Dapira 5mg film tableta

Farmakoterapijska grupa: Lekovi koji se upotrebljavaju u dijabetesu, inhibitori natrijum-glukoznog kotransportera 2 (SGLT2)

ATC šifra: A10BK01 Mehanizam dejstva

Dapagliflozin je visokopotentan (Kⁱ 0,55 nM), selektivan i reverzibilan inhibitor SGLT2.

Inhibicija SGLT2 od strane dapagliflozina smanjuje reapsorpciju glukoze iz glomerularnog filtrata u proksimalnim tubulima bubrega, uz istovremeno smanjenje reapsorpcije natrijuma, koje dovodi do izlučivanja glukoze urinom i osmotske diureze. Dapagliflozin povećava količinu natrijuma koja pristiže u distalne tubule, čime povećava tubuloglomerularnu povratnu spregu i smanjuje intraglomerularni pritisak. Ovo u kombinaciji sa osmotskom diurezom dovodi do smanjenja preopterećenja volumenom, sniženog krvnog pritiska, i manjeg prethodnog i naknadnog opterećenja, što može povoljno da deluje na remodelovanje srca i dijastolnu funkciju, kao i očuvanje funkcije bubrega. Povoljno dejstvo dapagliflozina na srce i bubrege ne zavisi samo od efekta smanjenja koncentracije glukoze u krvi i nije ograničeno na pacijente sa dijabetesom, što je pokazano u DAPA-HF, DELIVER i DAPA-CKD studijama. Drugi efekti uključuju povećanje hematokrita i smanjenje telesne mase.

Dapagliflozin poboljšava koncentraciju glukoze u plazmi, natašte i postprandijalno, smanjenjem reapsorpcije glukoze u bubrezima, što dovodi do izlučivanja glukoze urinom. Ovakvo izlučivanje glukoze (glikozurično dejstvo) je vidljivo nakon prve doze, traje tokom 24-časovnog doznog intervala i održava se tokom trajanja terapije. Količina glukoze koja se uklanja putem bubrega ovim mehanizmom zavisi od koncentracije glukoze u krvi i GFR. Zbog toga, kod osoba sa normalnom vrednosti glukoze u krvi, dapagliflozin ima malu sposobnost izazivanja hipoglikemije. Dapagliflozin ne narušava normalnu endogenu proizvodnju glukoze u okviru odgovora na hipoglikemiju. Dapagliflozin deluje nezavisno od sekrecije i dejstva insulina. U kliničkim studijama sa dapagliflozinom je zabeleženo poboljšanje procene modela homeostaze za funkciju beta-ćelija (HOMA beta-cell).

SGLT2 je selektivno eksprimiran u bubregu. Dapagliflozin ne inhibira druge transportere glukoze koji su od značaja za transport glukoze u periferna tkiva i on je > 1400 puta selektivniji za SGLT2 u odnosu na SGLT1, glavni transporter u crevima koji je odgovoran za resorpciju glukoze.

Farmakodinamski efekti

Kod zdravih ispitanika i pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2, nakon primene dapagliflozina, primećeno je povećanje količine glukoze izlučene urinom. Kod ispitanika sa dijabetes melitusom tip 2, koji su tokom 12

nedelja primali dapagliflozin u dozi od 10 mg dnevno, urinom se izlučivalo približno 70 g glukoze dnevno (što odgovara 280 kcal/dan). Znaci održivog izlučivanja glukoze zabeleženi su kod pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2 koji su primali dapagliflozin u dozi od 10 mg dnevno u trajanju do 2 godine.

Ovo izlučivanje glukoze urinom podstaknuto dapagliflozinom, takođe dovodi do osmotske diureze i povećanja zapremine urina kod pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2. Povećanje zapremine izlučenog urina kod ispitanika sa dijabetes melitusom tip 2 na terapiji dapagliflozinom u dozi od 10 mg se održavalo tokom 12 nedelja i iznosilo je približno 375 ml/dan. Povećanje zapremine izlučenog urina bilo je povezano sa blagim i prolaznim povećanjem izlučivanja natrijuma urinom, koje nije bilo udruženo sa promenama koncentracija natrijuma u serumu.

Izlučivanje mokraćne kiseline urinom je takođe bilo privremeno povećano (tokom 3-7 dana) i praćeno održivim smanjenjem koncentracije mokraćne kiseline u serumu. Nakon 24 nedelje, smanjenje koncentracije mokraćne kiseline u serumu se kretalo od -48,3 do -18,3 mikromola/l (od -0,87 do -0,33 mg/dl).

Klinička efikasnost i bezbednost Dijabetes melitus tip 2

Poboljšanje kontrole glikemije i smanjenje kardiovaskularnog i bubrežnog morbiditeta i mortaliteta su sastavni deo terapije dijabetes melitusa tip 2.

Sprovedeno je četrnaest dvostruko slepih, randomizovanih, kontrolisanih kliničkih studija, koje su obuhvatile 7056 odraslih ispitanika sa dijabetes melitusom tip 2, od kojih je 4737 ispitanika lečeno dapagliflozinom, u cilju procene glikemijske efikasnosti i bezbednosti dapagliflozina. Dvanaest studija je obuhvatilo period lečenja od 24 nedelje, 8 je bilo sa dugotrajnim produžecima u rasponu od 24 do 80 nedelja (do ukupnog trajanja studije od 104 nedelje), u jednoj studiji lečenje je trajalo 28 nedelja, dok je jedna studija trajala 52 nedelje sa dugotrajnim produžecima od 52 i 104 nedelje (ukupno trajanje studije 208 nedelja). Srednja vrednost trajanja dijabetesa bila je u rasponu od 1,4 do 16,9 godina. Pedeset procenata (50%) je imalo blago oštećenje funkcije bubrega, a 11% umereno oštećenje funkcije bubrega. Pedeset i jedan procenat (51%) ispitanika je bilo muškog pola, 84% pripadnika bele rase, 8% azijskog porekla, 4% osoba crne rase i 4% pripadnika drugih rasnih grupa. Osamdeset i jedan procenat (81%) ispitanika imao je indeks telesne mase (engl. body mass index, BMI) ≥ 27. Dodatno, dve 12-nedeljne, placebo kontrolisane studije sprovedene su kod pacijenata sa neadekvatno kontrolisanim dijabetes melitusom tip 2 i hipertenzijom.

U studiji kardiovaskularnih ishoda (DECLARE), primena dapagliflozina u dozi od 10 mg poređena je sa placebom kod 17160 pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2 i ustanovljenim kardiovaskularnim oboljenjem ili bez njega, u cilju procene efekata na kardiovaskularne i bubrežne događaje.

Kontrola glikemije Monoterapija

U cilju procene bezbednosti i efikasnosti monoterapije dapagliflozinom, sprovedena je dvostruko slepa, placebo kontrolisana studija u trajanju od 24 nedelje (uz dodatni period produžetka studije) kod pacijenata sa neadekvatno kontrolisanim dijabetes melitusom tip 2. Terapija dapagliflozinom jednom dnevno je dovela do statistički značajnih (p < 0,0001) smanjenja HbA1c u poređenju sa placebom (tabela 2).

U periodu produžetka studije, smanjenja HbA1c održala su se do 102. nedelje (prilagođena srednja vrednost promene u odnosu na početnu vrednost iznosila je -0,61% kod primene dapagliflozina u dozi od 10 mg, odnosno -0,17% za placebo).

Tabela 2. Rezultati u 24. nedelji (LOCF^a) placebom kontrolisane studije dapagliflozina kao monoterapije

Monoterapija Dapagliflozin

10 mg

Placebo

Razlika u odnosu na placebo^c (95% interval pouzdanosti)

Ispitanici (%) kod kojih je postignut:

HbA1c < 7%

Prilagođeno u odnosu na početnu vrednost

Telesna masa (kg)

-0,66^*

(-0,96; -0,36)

50,8^$ 31,6

^a LOCF: (engl. Last Observation Carried Forward) prenos poslednjih zabeleženih vrednosti (pre primene terapije za hitnu korekciju neregulisane glikemije kod ispitanika kod kojih je ista primenjena)

b Svi randomizovani ispitanici koji su primenili najmanje jednu dozu leka iz dvostruko slepe studije tokom kratkotrajnog dvostruko slepog perioda

c Srednja vrednost najmanjih kvadrata prilagođena za početnu vrednost

* p-vrednost <0,0001 u odnosu na placebo

$ Nije procenjena statistička značajnosti zbog sekvencijalnog testiranja za sekundarne parametre praćenja

Dodatak terapiji (kombinovana terapija)

U 52-nedeljnoj studiji neinferiornosti sa aktivnom kontrolom (sa periodima produžetka od 52 i 104 nedelje), dapagliflozin je ispitan kao dodatak terapiji metforminom u poređenju sa sulfonilureom (glipizidom) kao dodatnom terapijom metforminu, kod ispitanika sa neadekvatnom kontrolom glikemije (HbA1c > 6,5% i ≤ 10%). Rezultati su pokazali slično srednje smanjenje HbA1c u odnosu na početnu vrednost do 52. nedelje, u poređenju sa glipizidom, čime je pokazana neinferiornost (tabela 3). U 104. nedelji korigovana srednja promena HbA1c u odnosu na početnu vrednost iznosila je -0,32% za dapagliflozin i -0,14% za glipizid. U

208. nedelji, korigovana srednja promena HbA1c u odnosu na početnu vrednost bila je -0,10% za dapagliflozin i 0,20% za glipizid. U 52, 104. i 208. nedelji, značajno manji udeo ispitanika u grupi lečenoj dapagliflozinom (3,5%, 4,3%, odnosno 5,0%) je imao najmanje jedan događaj hipoglikemije u poređenju sa grupom na terapiji glipizidom (40,8%, 47,0%, odnosno 50,0%). U 104. i 208. nedelji, udeo ispitanika koji je ostao u studiji bio je 56,2%, odnosno 39,7% u grupi lečenoj dapagliflozinom i 50,0%, odnosno 34,6% u grupi na terapiji glipizidom.

Tabela 3. Rezultati u 52. nedelji (LOCF^a) u aktivno kontrolisanoj studiji koja je poredila dapagliflozin i glipizid kao dodatak terapiji metforminom

Parametar Dapagliflozin + metformin Glipizid + metformin N^b 400 401

^aLOCF (engl. Last Observation Carried Forward): prenos poslednjih zabeleženih vrednosti

bRandomizovani i lečeni ispitanici kod kojih je sprovedeno merenje efikasnosti na početku studije i najmanje jedno merenje nakon početka studije

cSrednja vrednost najmanjih kvadrata prilagođena za početnu vrednost

dNeinferiornost u odnosu na glipizid + metformin

*p-vrednost < 0,0001

Dapagliflozin kao dodatak terapiji metforminom, glimepiridom, metforminom i sulfonilureom, sitagliptinom (sa metforminom ili bez njega) ili insulinom doveo je do statistički značajnog smanjenja HbA1c nakon 24 nedelje, u poređenju sa ispitanicima koji su primali placebo (p < 0,0001; tabele 4, 5 i 6).

Smanjenja HbA1c zabeležena u 24. nedelji održavala su se u studijama koje su ispitivale lek u okviru kombinovane terapije (glimepirid i insulin) tokom 48 nedelja (glimepirid) i 104 nedelje (insulin). Nakon dodavanja terapiji sitagliptinom (sa metforminom ili bez njega), korigovana srednja promena u 48. nedelji, u odnosu na početnu vrednost je iznosila -0,30% za dapagliflozin u dozi od 10 mg, odnosno 0,38% za placebo. U studiji koja je ispitala lek kao dodatak terapiji metforminom, smanjenja HbA1c održala su se do 102. nedelje (prilagođena srednja promena u odnosu na početnu vrednost iznosila je -0,78% za dapagliflozin u dozi od 10 mg, odnosno 0,02% za placebo). Kao dodatak terapiji insulinom (sa dodatnim oralnim hipoglikemicima ili bez njih), u 104. nedelji, korigovana srednja promena HbA1c u odnosu na početnu vrednost, iznosila je -0,71% za dapagliflozin u dozi od 10 mg, odnosno -0,06% za placebo. Kod ispitanika koji su bili na terapiji dapagliflozinom u dozi od 10 mg, u 48. i 104. nedelji doza insulina ostala je stabilna u poređenju sa početnom, uz prosečnu dozu od 76 IU/dan. U grupi koja je primala placebo u 48. nedelji zabeleženo je srednje povećanje doze insulina od 10,5 IU/dan u poređenju sa početnom (srednja vrednost prosečne doze 84 IU/dan), dok je u 104. nedelji zabeleženo srednje povećanje od 18,3 IU/dan u poređenju sa početnom (srednja vrednost prosečne doze 92 IU/dan). Udeo ispitanika koji je ostao u studiji u 104. nedelji iznosio je 72,4% u grupi koja je lečena dapagliflozinom u dozi od 10 mg i 54,8% u grupi koja je primala placebo.

Tabela 4. Rezultati 24-nedeljne (LOCF^a) placebom kontrolisane studije dapagliflozina kao dodatka kombinovanoj terapiji metforminom ili sitagliptinom (sa metforminom ili bez njega)

Dodatak u kombinovanoj terapiji Metformin¹ DPP-4 inhibitor

(sitagliptin²) ± metformin¹

Dapagliflozin 10 mg

Placebo Dapagliflozin

10 mg

Placebo

N^b 135 137 223 224

HbA1c (%)

Početna vrednost (srednja) 7,92 8,11 7,90 7,97

Promena u odnosu na početnu vrednost^c -0,84 -0,30 -0,45 0,04

Razlika u odnosu na placebo^c (95% interval pouzdanosti)

Ispitanici (%) kod kojih je postignut: HbA1c < 7%

-0,54^*

(-0,74; -0,34)

-0,48^*

(-0,62; -0,34)

Prilagođeno u odnosu na početnu vrednost 40,6^** 25,9

Telesna masa (kg)

1Metformin ≥ 1500 mg dnevno

2Sitagliptin 100 mg dnevno

aLOCF (engl. Last Observation Carried Forward): Prenos poslednjih zabeleženih vrednosti (pre primene terapije za hitnu regulaciju glikemije kod ispitanika kod kojih je ista primenjena)

bSvi randomizovani ispitanici koji su uzeli najmanje jednu dozu leka iz dvostruko slepe studije tokom kratkotrajnog dvostruko slepog perioda

cSrednja vrednost najmanjih kvadrata prilagođena za početnu vrednost

*p-vrednost < 0,0001 u odnosu na placebo + oralni lek za smanjenje koncentracije glukoze

**p-vrednost < 0,05 u odnosu na placebo + oralni lek za smanjenje koncentracije glukoze

Tabela 5. Rezultati 24-nedeljne placebom kontrolisane studije dapagliflozina kao dodatka u kombinovanu terapiji sulfonilureom (glimepiridom) ili metforminom i sulfonilureom

Dodatak u kombinovanoj terapiji

Sulfonilurea (glimepirid¹)

Sulfonilurea+ metformin2

Dapagliflozin Placebo Dapagliflozin Placebo

1Glimepirid 4 mg/dan

2Metformin (formulacije sa trenutnim ili produženim dejstvom) ≥1500 mg dnevno u kombinaciji sa maksimalnom podnošljivom dozom sulfoniluree, koja mora biti najmanje polovina maksimalne doze, tokom najmanje 8 nedelja pre uključivanja

aRandomizovani i lečeni ispitanici kod kojih je sprovedeno merenje efikasnosti na početku studije i najmanje jedno merenje nakon početka studije

bKolone 1 i 2, HbA1c analiziran pomoću LOCF (videti fusnotu d); kolone 3 i 4, HbA1c analiziran pomoću LRM (videti fusnotu e) cSrednja vrednost najmanjih kvadrata prilagođena za početnu vrednost

^dLOCF (engl. Last Observation Carried Forward): prenos poslednjih zabeleženih vrednosti (pre primene terapije za hitnu regulaciju glikemije kod ispitanika kod kojih je ista primenjena)

^eLRM (engl. Longitudinal Repeated Measures): longitudinalna analiza ponovljenih merenja

*p-vrednost < 0,0001 u odnosu na placebo + oralni lek za smanjenje koncentracije glukoze

Tabela 6. Rezultati 24-nedeljne (LOCF^a) placebom kontrolisane studije dapagliflozina u kombinaciji sa insulinom (samostalno ili sa oralnim lekovima za smanjenje koncentracije glukoze)

Parametar

Dapagliflozin 10 mg + insulin ± oralni lekovi za smanjivanje koncentracije glukoze²

Placebo + insulin ± oralni lekovi za smanjivanje koncentracije glukoze²

N^b 194 193

HbA1c (%)

Ispitanici sa redukcijom srednje dnevne doze insulina od najmanje 10% (%)

19,7^** 11,0

^aLOCF (engl. Last Observation Carried Forward): Prenos poslednjih zabeleženih vrednosti (pre ili na dan prvog povećanja doze insulina, ukoliko je potrebno)

bSvi randomizovani ispitanici koji su uzeli najmanje jednu dozu leka iz dvostruko slepe studije tokom kratkotrajnog dvostruko slepog perioda

cSrednja vrednost najmanjih kvadrata prilagođena za početnu vrednost i prisustvo oralnog leka za smanjenje koncentracije glukoze

*p-vrednost < 0,0001 u odnosu na placebo + insulin ± oralni lek za smanjenje koncentracije glukoze

**p-vrednost < 0,05 u odnosu na placebo + insulin ± oralni lek za smanjenje koncentracije glukoze

1Povećanje doze insulina (uključujući kratkodelujući, srednjedugodelujući i bazalni insulin) bilo je dozvoljeno samo ukoliko su ispitanici ispunili prethodno definisane kriterijume za glukozu u plazmi natašte

2Pedeset procenata ispitanika je na početku primalo monoterapiju insulinom; 50% ih je uz insulin primalo 1 ili 2 oralna leka za smanjenje koncentracije glukoze: u poslednje navedenoj grupi 80% ispitanika je primalo samo metformin, njih 12% je koristilo metformin u kombinaciji sa sulfonilureom, dok su ostali primali druge oralne lekove za smanjenje koncentracije glukoze.

Kombinovana terapija sa metforminom kod pacijenata koji prethodno nisu lečeni

Ukupno 1236 pacijenata sa neadekvatno kontrolisanim dijabetes melitusom tip 2 (HbA1c ≥ 7,5% i ≤ 12%), koji ranije nisu primali terapiju učestvovalo je u dve aktivno kontrolisane studije u trajanju od 24 nedelje, u cilju procene efikasnosti i bezbednosti dapagliflozina (5 mg ili 10 mg) u kombinaciji sa metforminom kod pacijenata koji prethodno nisu primali terapiju, u poređenju sa terapijom pojedinačnim komponentama.

Terapija dapagliflozinom u dozi od 10 mg u kombinaciji sa metforminom (do 2000 mg dnevno) dovela je do značajnih poboljšanja HbA1c u poređenju sa pojedinačnim komponentama (tabela 7) i dovela do većih smanjenja glukoze u plazmi natašte (engl. fasting plasma glucose, FPG) (u poređenju sa pojedinačnim komponentama) i telesne mase (u poređenju sa metforminom).

Tabela 7. Rezultati 24-nedeljne (LOCF^a) u aktivno kontrolisanoj studiji kombinovane terapije dapagliflozina i metformina kod pacijenata koji ranije nisu primali terapiju

Parametar

Dapagliflozin 10 mg + metformin

Dapagliflozin 10 mg

Metformin

Nb 211^b 219^b 208^b

HbA1c (%)

^aLOCF (engl. Last Observation Carried Forward): prenos poslednjih zabeleženih vrednosti (pre primene terapije za hitnu regulaciju glikemije ispitanika kod kojih je ista primenjena).

bSvi randomizovani pacijenti koji su uzeli najmanje jednu dozu leka iz dvostruko slepe studije tokom kratkotrajnog dvostruko slepog perioda.

cSrednja vrednost najmanjih kvadrata korigovana za početnu vrednost.

*p-vrednost < 0,0001

Kombinovana terapija sa eksenatidom sa produženim oslobađanjem

U 28-nedeljnoj, dvostruko slepoj studiji sa aktivnim komparatorom kao kontrolom, kombinacija dapagliflozina i eksenatida sa produženim oslobađanjem (agonist GLP-1 receptora) je poređena sa monoterapijom dapagliflozinom i monoterapijom eksenatidom sa produženim oslobađanjem kod ispitanika sa neadekvatnom kontrolom glikemije tokom monoterapije metforminom (HbA1c ≥ 8% i ≤ 12%). Kod svih terapijskih grupa je zabeleženo smanjenje HbA1c u odnosu na početne vrednosti. U grupi koja je primala kombinovanu terapiju dapagliflozinom u dozi od 10 mg i eksenatidom sa produženim oslobađanjem su zabeležena superiorna smanjenja HbA1c u odnosu na početne vrednosti, u poređenju sa monoterapijom dapagliflozinom i monoterapijom eksenatidom sa produženim oslobađanjem (tabela 8).

Tabela 8. Rezultati 28-nedeljne studije dapagliflozina i eksenatida sa produženim oslobađanjem u poređenju sa primenom pojedinačnih komponenti u kombinaciji sa metforminom (intent to treat pacijenti)

Parametar

Dapagliflozin 10 mg QD + eksenatid sa produženim oslobađanjem 2 mg jednom nedeljno

Dapagliflozin 10 mg QD +

placebo jednom nedeljno

Eksenatid sa produženim oslobađanjem 2 mg jednom nedeljno + placebo jednom dnevno

N 228 230 227

HbA1c (%)

Srednja razlika u promeni u odnosu na početnu vrednost između kombinacije i monoterapije (95% CI)

-0,59^*

(-0,84; -0,34)

-0,38^**

(-0,63; -0,13)

Ispitanici (%) kod kojih je postignut HbA1c < 7%

Telesna masa (kg)

44,7 19,1 26,9

Početna vrednost (srednja) 92,13 90,87 89,12

Promena u odnosu na početnu vrednost^a -3,55 -2,22 -1,56

Srednja razlika u promeni u odnosu na početnu vrednost između kombinacije i monoterapije (95% CI)

QD=jednom dnevno, QW=jednom nedeljno, N=broj pacijenata, CI=interval pouzdanosti.

-1,33^*

(-2,12; -0,55)

-2,00^*

(-2,79; -1,20)

^aPrilagođena srednja vrednost dobijena metodom najmanjih kvadrata i razlika između terapijskih grupa u promeni od početnih vrednosti u 28. nedelji dobijene su primenom mešovitog modela sa ponovljenim merenjima (engl. mixed model with repeated measures, MMRM), uključujući lečenje, region, početni HbA1c stratum (< 9,0% ili ≥ 9,0%), nedelju i interakciju lečenja po nedeljama kao fiksne faktore i početnu vrednost kao kovarijantu

*p < 0,001; **p < 0,01

P-vrednosti su sve p-vrednosti prilagođene za multiplicitet

Analize isključuju merenja nakon primene terapije za hitnu regulaciju glikemije i nakon prevremenog prekida primene ispitivanog leka.

Glukoza u plazmi natašte

Dapagliflozin u dozi od 10 mg kao monoterpaija ili dodatak terapiji metforminom, glimepiridom, metforminom i sulfonilureom, sitagliptinom (sa metforminom ili bez njega) ili insulinoma je doveo do statistički značajnih smanjenja koncentracije glukoze u plazmi natašte (FPG) (-1,90 do -1,20 mmol/l [ -34,2 do -21,7 mg/dl]) u poređenju sa placebom (-0,33 do 0,21 mmol/l [-6,0 do 3,8 mg/dl]). Ovaj efekat je zabeležen u prvoj nedelji terapije i održao se u studijama produženim do 104. nedelje.

Kombinovana terapija dapagliflozinom u dozi od 10 mg i eksenatidom sa produženim oslobađanjem dovela je do značajno većeg smanjenja FPG u 28. nedelji: -3,66 mmol/l (-65,8 mg/dl), u poređenju sa -2,73 mmol/l (-49,2 mg/dl) za monoterapiju dapagliflozinom (p < 0,001) i -2,54 mmol/l (-45,8 mg/dl) za monoterapiju eksenatidom (p < 0,001).

U posebnoj studiji kod pacijenata sa dijabetes melitusom koji su imali eGFR ≥ 45 do < 60 ml/min/1,73 m², primena dapagliflozina je dovela do smanjenja FPG u 24. nedelji: -1,19 mmol/l (-21,46 mg/dl), u poređenju sa -0,27 mmol/l (-4,87 mg/dl) za placebo (p = 0,001).

Postprandijalne koncentracije glukoze

Primena dapagliflozina u dozi od 10 mg, kao dodatak terapiji glimepiridom, nakon 24 nedelje je dovela do statistički značajnih smanjenja koncentracije glukoze 2 sata nakon obroka, koja su se održala do 48. nedelje.

Primena dapagliflozina u dozi od 10 mg, kao dodatak terapiji sitagliptinom (sa metforminom ili bez njega), nakon 24 nedelje je dovela do smanjenja koncentracije glukoze 2 sata nakon obroka, koja su se održala do

48. nedelje.

Kombinovana terapija dapagliflozinom u dozi od 10 mg i eksenatidom sa produženim oslobađanjem, nakon 28 nedelja je dovela do značajno većeg smanjenja koncentracije glukoze 2 sata nakon obroka, u poređenju sa monoterapijom ovim lekovima.

Telesna masa

Primena dapagliflozina u dozi od 10 mg, kao dodatak terapiji metforminom, glimepiridom, metforminom i sulfonilureom, sitagliptinom (sa metforminom ili bez njega) ili insulinom, nakon 24 nedelje, dovela je do statistički značajnog smanjenja telesne mase (p < 0,0001, tabele 4 i 5). Ovi efekti su se održali u dugotrajnim studijama. Nakon 48 nedelja, razlika između dapagliflozina, kao dodatak sitagliptinu (sa metforminom ili bez njega), i placeba je iznosila -2,22 kg. Nakon 102 nedelje, razlika između dapagliflozina, kao dodatak metforminu u poređenju sa placebom je bila -2,14 kg, a razlika između dapagliflozina, kao dodatak insulin, i placeba bila je -2,88 kg.

Kao dodatak terapiji metforminom u aktivno kontrolisanoj studiji neinferiornosti, nakon 52 nedelje, primena dapagliflozina je dovela do statistički značajnog smanjenja telesne mase, u poređenju sa glipizidom, od -4,65 kg (p < 0,0001; tabela 3), što se održalo tokom 104 (-5,06 kg) i 208 nedelja (-4,38 kg).

Kombinacija dapagliflozina u dozi od 10 mg i eksenatida sa produženim oslobađanjem pokazala je značajno veća smanjenja telesne mase u poređenju sa monoterapijom bilo kojim od ova dva leka (tabela 8).

U 24-nedeljnoj studiji sprovedenoj kod 182 ispitanika sa dijabetesom, čiji je telesni sastav procenjen dvoenergetskom rendgenskom apsorpciometrijom (engl. dual energy X-ray absorptiometry, DXA), je pokazala da primena dapagliflozina u dozi od 10 mg i metformina, u poređenju sa placebom i metforminom, dovodi do smanjenja telesne mase i mase masnog tkiva izmerenog primenom DXA, a ne do smanjenja mase nemasnog tkiva ili gubitka tečnosti. U podstudiji koja je obuhvatila snimanje magnetnom rezonancom, terapija dapagliflozinom i metforminom dovela je do smanjenja brojčane vrednosti visceralnog masnog tkiva, u odnosu na terapiju placebom i metforminom.

Krvni pritisak

U unapred definisanoj analizi objedinjenih podataka iz 13 placebom kontrolisanih studija, u 24. nedelji, terapija dapagliflozinom u dozi od 10 mg je dovela do smanjenja sistolnog krvnog pritiska od -3,7 mmHg, u odnosu na početnu vrednost, a dijastolnog od -1,8 mmHg u poređenju saodnosu na početne vrednosti, dok je primena placeba dovela do promena od -0,5 mmHg za sistolni i -0,5 mmHg za dijastolni krvni pritisak. Slična smanjenja primećena su do 104 nedelje.

Kombinovana terapija dapagliflozinom u dozi od 10 mg i eksenatidom sa produženim oslobađanjem dovela je do značajno većeg smanjenja sistolnog krvnog pritiska u 28. nedelji (-4,3 mmHg), u poređenju sa monoterapijom dapagliflozinom (-1,8 mmHg; p < 0,05) i monoterapijom eksenatidom sa produženim oslobađanjem (-1,2 mmHg; p < 0,01).

U dve 12-nedeljne, placebo kontrolisane studije, ukupno 1062 ispitanika sa neadekvatno kontrolisanim dijabetes melitusom tip 2 i hipertenzijom (uprkos prethodnoj stabilnoj terapiji ACE-inhibitorima ili ARB u jednoj studiji i ACE-inhibitorima ili ARB uz dodatni antihipertenziv u drugoj studiji) je primilo dapagliflozin u dozi od 10 mg ili placebo. U obe studije, u 12. nedelji, primena dapagliflozina u dozi od 10 mg i standardne antidijabetesne terapije, dovela je do poboljšanja HbA1c u proseku za 3,1 i smanjila placebom korigovan sistolni krvni pritisak u proseku za 4,3 mmHg.

U posebnoj studiji kod pacijenata sa dijabetes melitusom koji su imali eGFR ≥ 45 do < 60 ml/min/1,73 m², terapija dapagliflozinom pokazala je smanjenje sistolnog krvnog pritiska u sedećem položaju u 24. nedelji: - 4,8 mmHg u poređenju sa -1,7 mmHg za placebo (p < 0,05).

Kontrola glikemije kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega CKD 3A (eGFR ≥ 45 do < 60 ml/min/1,73 m²)

Efikasnost dapagliflozina je procenjena u posebnoj studiji kod pacijenata sa dijabetesom, koji su imali eGFR

≥ 45 do < 60 ml/min/1,73 m² i neadekvatnom kontrolom glikemije u okviru standardne zdravstvene nege. Terapija dapagliflozinom dovela je do smanjenja HbA1c i telesne mase, u poređenju sa placebom (tabela 9).

Tabela 9. Rezultati u 24. nedelji placebom kontrolisane studije dapagliflozina kod pacijenata sa dijabetesom koji su imali eGFR ≥ 45 do < 60 ml/min/1,73 m²

Dapagliflozin^a 10

mg Placebo

N^b 159 161

HbA1c (%)

(95% interval pouzdanosti) (-2,15; -0,69)

aMetformin ili metformin-hidrohlorid bili su deo standardne zdravstvene nege kod 69,4% pacijenata u grupi koja je primala dapagliflozin i 64,0% pacijenata u grupi koja je primala placebo

bSrednja vrednost najmanjih kvadrata prilagođena za početnu vrednost

cIzvedeno iz srednje vrednosti najmanjih kvadrata prilagođene za početnu vrednost

*p < 0,001

Pacijenti sa početnim HbA1c ≥ 9%

U unapred definisanoj analizi ispitanika sa početnim HbA1c ≥ 9,0%, primena dapagliflozinom u dozi od 10 mg dovela je do statistički značajnih smanjenja HbA1c u 24. nedelji, u vidu monoterapije (korigovana srednja promena u odnosu na početnu vrednost: -2,04% za dapagliflozin u dozi od 10 mg i 0,19% za placebo) i kao dodatak terapiji metforminom (prilagođena srednja promena u odnosu na početnu vrednost: - 1,32% za dapagliflozin i -0,53% za placebo).

Kardiovaskularni i bubrežni ishodi

DECLARE (engl. Dapagliflozin Effect on Cardiovascular Events) studija je internacionalna, multicentrična, randomizovana, dvostruko slepa, placebom kontrolisana klinička studija, sprovedena u cilju procene efekata dapagliflozina, u odnosu sa placebo, kao dodatka osnovnoj terapiji, na kardiovaskularne ishode, kada se primenjuje kao dodatak postojećoj osnovnoj studiji. Svi pacijenti su imali dijabetes melitus tip 2 i najmanje dva dodatna kardiovaskularna faktora rizika (starost ≥ 55 kod muškaraca ili ≥ 60 godina kod žena i jedan ili više od sledećih faktora: dislipidemija, hipertenzija ili aktivno pušenje) ili ustanovljeno kardiovaskularno oboljenje.

Od 17160 randomizovanih pacijenata, 6974 (40,6%) je imalo ustanovljeno kardiovaskularno oboljenje, a 10186 (59,4%) nije. Nakon randomizacije, 8582 pacijenta su primila dapagliflozin u dozi od 10 mg, a 8578 placebo i praćeni su tokom medijane od 4,2 godine.

Srednja vrednost starosne dobi ispitane populacije je bila 63,9 godina, a 37,4% pacijenata je bilo ženskog pola. Ukupno 22,4% ispitanika je imalo dijabetes ≤ 5 godina, a prosečno trajanje dijabetesa bilo je 11,9 godina. Srednja vrednost HbA1c bila je 8,3%, a srednja vrednost BMI 32,1 kg/m².

Na početku studije, 10,0% pacijenata je imalo srčanu insuficijenciju u anamnezi. Srednja vrednost eGFR iznosila je 85,2 mL/min/1,73 m², 7,4% pacijenata je imalo eGFR < 60 ml/min/1,73 m², a 30,3% pacijenata mikro- ili makroalbuminuriju (UACR ≥ 30 do ≤ 300 mg/g, odnosno > 300 mg/g).

Većina pacijenata (98%) je na početku studije koristila jedan ili više antidijabetika, uključujući metformin (82%), insulin (41%) i sulfonilureu (43%).

Primarni parametri praćenja bili su vreme do prve pojave velikog kardiovaskularnog neželjenog događaja (engl. major adverse cardiovascular event, MACE), koji čine smrt zbog kardiovaskularnog uzroka, infarkt miokarda ili ishemijski moždani udar, kao i vreme do prve pojave događaja koga čine hospitalizacija zbog srčane insuficijencije ili smrt zbog kardiovaskularnog uzroka. Sekundarni parametri praćenja bili su renalni zbirni parametar praćenja i smrtnost zbog bilo kog uzroka.

Veliki kardiovaskularni neželjeni događaji

Dapagliflozin u dozi od 10 mg pokazao je neinferiornost u odnosu na placebo u pogledu događaja koji se sastojao od smrti zbog kardiovaskularnog uzroka, infarkt miokarda ili ishemijskog moždanog udara (jednostrani p < 0,001).

Srčana insuficijencija ili smrt zbog kardiovaskularnog uzroka

Dapagliflozin u dozi od 10 mg pokazao je superiornost u odnosu na placebo u prevenciji događaja koji se sastojao od hospitalizacija zbog srčane insuficijencije ili smrti zbog kardiovaskularnog uzroka (slika 1). Razlika u terapijskom dejstvu rezultat je hospitalizacije zbog srčane insuficijencije, dok u pogledu smrti zbog kardiovaskularnog uzroka nije bilo razlike (slika 2).

Terapijska korist dapagliflozina u odnosu na placebo zabeležena je i kod pacijenata sa ustanovljenim kardiovaskularnim oboljenjem i bez njega, kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom na početku studije i bez nje i bila je konzistentna u svim ključnim podgrupama, uključujući one prema starosti, polu, funkciji bubrega (eGFR) i regionu.

Slika 1. Vreme do prve pojave hospitalizacije zbog srčane insuficijencije ili smrti zbog kardiovaskularnog uzroka

Pacijenti pod rizikom predstavljaju broj pacijenata pod rizikom na početku perioda. HR (engl. Hazard Ratio), CI = interval pouzdanosti.

Rezultati za primarne i sekundarne parametre praćenja prikazani su na slici 2. Superiornost dapagliflozina u odnosu na placebo nije pokazana za MACE (p = 0,172). Zbog toga renalni zbirni parametar praćenja i smrtnost zbog bilo kog uzroka nisu testirani u okviru postupka potvrdnog testiranja.

Slika 2: Terapijski efekti za primarne zbirne parametre praćenja i njihove komponente, kao i sekundarne parametre praćenja i komponente

Renalni zbirni parametar praćenja definisan je kao: održivo potvrđeno smanjenje eGFR za ≥ 40% na eGFR < 60 ml/min/1,73 m² i/ili završni stadijum bolesti bubrega (dijaliza ≥ 90 dana ili transplantacija bubrega, održivi potvrđeni eGFR < 15 ml/min/1,73 m²) i/ili smrt zbog bubrežnog ili kardiovaskularnog uzroka.

p-vrednosti su dvostrane. p-vrednosti za sekundarne parametre praćenja i pojedinačne komponente su nominalne. Vreme do prvog događaja analizirano je primenom Koksovog modela proporcionalnih rizika. Broj prvih događaja za pojedinačne komponente predstavlja stvaran broj prvih događaja za svaku komponentu i njihov zbir ne odgovara broju događaja u zbirnom parametru praćenja.

CI = interval pouzdanosti.

Nefropatija

Dapagliflozin je smanjio učestalost događaja zbirnog parametra praćenja koji je obuhvatio potvrđeno održivo smanjenje eGFR, završni stadijum bolesti bubrega i smrt zbog bubrežnog ili kardiovaskularnog uzroka. Razlika između grupa proizilazi iz smanjenog broja događaja renalnih komponenti: održivog smanjenja eGFR, završnog stadijuma bolesti bubrega i smrti zbog bubrežnog uzroka (slika 2).

Odnos rizika (engl. hazard Ratio, HR) za vreme do nefropatije (održivo smanjenje eGFR, završni stadijum bolesti bubrega i smrt zbog bubrežnog uzroka) iznosio je 0,53 (95% CI 0,43; 0,66) za dapagliflozin u odnosu na placebo.

Dodatno, dapagliflozin je smanjio nove pojave održive albuminurije (HR 0,79 [95% CI 0,72; 0,87]) i doveo do veće regresije makroalbuminurije (HR 1,82 [95% CI 1,51; 2,20]) u poređenju sa placebom.

Srčana insuficijencija

DAPA-HF studija: srčana insuficijencija sa smanjenom ejekcionom frakcijom (LVEF ≤ 40%)

DAPA-HF (engl. Dapagliflozin And Prevention of Adverse outcomes in Heart Failure) je internacionalna, multicentrična, randomizovana, dvostruko slepa, placebom kontrolisana studija sprovedena kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom (New York Heart Association [NYHA] funkcionalne klase II – IV) sa smanjenom ejekcionom frakcijom (ejekciona frakcija leve komore [engl. left ventricular ejection fraction, LVEF] ≤ 40%), u cilju procene efekta dodavanja dapagliflozina na postojeću standradnu terapiju, u odnosu na placebo, na učestalost smrti zbog kardiovaskularnog uzroka i pogoršanja srčane insuficijencije.

Od 4744 pacijenta, 2373 je randomizovano da prima dapagliflozin u dozi od 10 mg i 2371 da prima placebo, a medijana praćenja iznosila je 18 meseci. Prosečna starost ispitivane populacije je bila 66 godina, a 77% pacijenata je bilo muškog pola.

Na početku studije, 67,5% pacijenata je klasifikovano u NYHA klasu II, 31,6% klasu III i 0,9% klasu IV, medijana vrednosti LVEF je iznosila 32%; 56% srčanih insuficijencija je bilo ishemijske etiologije, 36% neishemijske, a 8% nepoznate. U svakoj terapijskoj grupi 42% pacijenata je imalo dijabetes melitus tip 2 u anamnezi, a dodatnih 3% pacijenata u svakoj grupi je klasifikovano kao obolelo od dijabetes melitusa tip 2, na osnovu HbA1c ≥ 6,5% prilikom uključivanja u studiju i randomizacije. Pacijenti su bili na standardnoj terapiji; 94% pacijenata je lečeno ACE-inhibitorima, ARB, ili inhibitorima angiotenzinskog receptora i neprilizina (engl. angiotensin receptor-neprilysin inhibitor, ARNI, 11%), 96% beta blokatorima, 71% antagonistima mineralokortikoidnih receptora (engl. mineralocorticoid receptor antagonist, MRA), 93% diureticima, a 26% je imalo implantabilno medicinsko sredstvo (sa funkcijom defibrilatora).

U studiju su uključeni pacijenti sa eGFR u trenutku uključivanja ≥ 30 ml/min/1,73 m². Srednja vrednost eGFR je iznosila 66 ml/min/1,73 m², 41% pacijenata je imalo eGFR < 60ml/min/1,73 m², a 15% eGFR < 45 ml/min/1,73 m².

Smrt zbog kardiovaskularnog uzroka i pogoršanje srčane insuficijencije

Dapagliflozin je bio superioran u odnosu na placebo u prevenciji primarnog zbirnog parametra praćenja smrti zbog kardiovaskularnog uzroka, hospitalizacije zbog srčane insuficijencije ili hitne posete zbog srčane insuficijencije (HR 0,74 [95% CI 0,65; 0,85], p<0,0001). Efekat je zabeležen rano i održao se tokom trajanja studije (slika 3).

Slika 3: Vreme do prve pojave zbirnog parametra praćenja smrti zbog kardiovaskularnog uzroka, hospitalizacije zbog srčane insuficijencije ili hitne posete zbog srčane insuficijencije

Hitna poseta zbog srčane insuficijencije je definisana kao hitan, neplaniran pregled od strane lekara, npr. u hitnoj službi, koji je zahtevao lečenje zbog pogoršanja srčane insuficijencije (osim lečenja koje uključuje samo povećanje doze oralnih diuretika). Pacijenti pod rizikom predstavljaju broj pacijenata pod rizikom na početku perioda.

Sve tri komponente primarnog zbirnog parametra praćenja su pojedinačno doprinele efektu lečenja (slika 4). Broj hitnih poseta zbog srčane insuficijencije je bio mali.

Slika 4: Efekti terapije na primarni zbirni parametar praćenja, njegove komponente i smrtnost zbog bilo kog uzroka.

Hitna poseta zbog srčane insuficijencije je definisana kao hitan, neplaniran pregled od strane lekara, npr. u hitnoj službi, koji je zahtevao lečenje zbog pogoršanja srčane insuficijencije (osim lečenja koje uključuje samo povećanje doze oralnih diuretika).

Broj prvih događaja za pojedinačne komponente predstavlja stvaran broj prvih događaja za svaku komponentu i njihov zbir ne odgovara broju događaja zbirnog parametra praćenja.

Stope događaja su prikazane kao broj ispitanika sa događajem na 100 pacijent-godina praćenja. p-vrednosti za pojedinačne komponente i smrtnost zbog bilo kog uzroka su nominalne.

Dapagliflozin je takođe smanjio ukupan broj hospitalizacija zbog srčane insuficijencije (prve i rekurentne) i smrti zbog kardiovaskularnog uzroka; zabeleženo je 567 događaja u grupi na terapiji dapagliflozinom u odnosu na 742 događaja u placebo grupi (odnos stopa 0,75 [95% CI 0,65; 0,88]; p=0,0002).

Terapijska korist dapagliflozina je uočena kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom i dijabetes melitusom tip 2, kao i kod onih bez dijabetesa. Dapagliflozin je smanjio primarni zbirni parameter učestalosti smrti zbog kardiovaskularnog uzroka i pogoršanja srčane insuficijencije uz HR od 0,75 (95% CI 0,63; 0,90) kod pacijenata sa dijabetesom i 0,73 (95% CI 0,60; 0,88) kod pacijenata bez dijabetesa.

Terapijska korist dapagliflozina u odnosu na placebo za primarni parametar praćenja je takođe bila konzistentna kroz ostale ključne podgrupe, uključujući istovremenu terapiju za srčanu insuficijenciju, funkciju bubrega (eGFR), starost, pol i region.

Ishodi prema prijavama pacijenata – simptomi srčane insuficijencije

Terapijski efekti dapagliflozina na simptome srčane insuficijencije su procenjeni ukupnim skorom za simptome u upitniku o kardiomiopatiji Kanzas Sitija (engl. Total Symptom Score of the Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire, KCCQ-TSS) koji kvantifikuje učestalost i težinu simptoma srčane insuficijencije, uključujući zamaranje, periferni edem, dispneu i ortopneu. Skor je u rasponu od 0 do 100, pri čemu veći skor predstavlja bolji zdravstveni status.

Terapija dapagliflozinom je dovela do statistički i klinički značajne koristi kod simptoma srčane insuficijencije u odnosu na placebo, koja je izmerena promenom vrednosti KCCQ-TSS u 8. mesecu u odnosu na početne vrednosti (Win Ratio 1,18 [95% CI 1,11; 1,26]; p < 0,0001). Dobijenim rezultatima su doprineli i učestalost simptoma i opterećenje simptomima. Korist je uočena i u poboljšanju simptoma srčane insuficijencije, kao i u prevenciji pogoršanja simptoma srčane insuficijencije.

U analizama pacijenata koji su odgovorili na primenjeni tretman, udeo pacijenata sa klinički značajnim poboljšanjem u KCCQ-TSS (definisano kao 5 ili više poena) u 8. mesecu u odnosu na početne vrednosti je bio veći u grupi koja je primala dapagliflozin u poređenju sa placebom. Udeo pacijenata sa klinički značajnim pogoršanjem (definisano kao 5 ili više poena) je bio manji u grupi koja je primala dapagliflozin u poređenju sa placebom. Koristi uočene sa dapagliflozinom su se održale i kod primene konzervativnijih graničnih vrednosti, koje podrazumevaju veću razliku za klinički značaj (tabela 10).

Tabela 10. Broj i procenat pacijenata sa klinički značajnim poboljšanjem i pogoršanjem u KCCQ-TSS u 8. mesecu

Promena u odnosu na početne vrednosti u 8. mesecu:

Dapagliflozin 10 mg

n^a=2086

Placebo n^a=2062

Pogoršanje

n (%) sa pogoršanjem^d

n (%) sa pogoršanjem^d

Odnos rizika^cf

(95% CI) p-vrednost

≥ 5 poena 537 (25,7) 693 (33,6) ^0,84

(0,78; 0,89)

≥ 10 poena 395 (18,9) 506 (24,5) ^0,85

(0,79; 0,92)

< 0,0001

< 0,0001

a Broj pacijenata sa određenim KCCQ-TSS ili koji su preminuli pre 8. meseca.

b Broj pacijenata kod kojih je zabeleženo poboljšanje od najmanje 5, 10 ili 15 poena u odnosu na početne vrednosti. Pacijenti koji su preminuli pre određenog trenutka preseka se računaju kao pacijenti bez poboljšanja.

^c Za poboljšanje, Odds ratio > 1 pokazuje prednost dapagliflozina u dozi od 10 mg.

d Broj pacijenata kod kojih je uočeno pogoršanje od najmanje 5 ili 10 poena u odnosu na početne vrednosti. Pacijenti koji su preminuli pre određenog trenutka preseka se računaju kao pacijenti sa pogoršanjem.

^e Za pogoršanje, Odds ratio < 1 pokazuje prednost dapagliflozina u dozi od 10 mg.

f p-vrednosti su nominalne.

Nefropatija

Bilo je nekoliko događaja renalnog zbirnog parametra praćenja (potvrđeno održivo smanjenje vrednosti eGFR ≥ 50%, završni stadijum bolesti bubrega ili smrt zbog bubrežnog uzroka); incidenca je iznosila 1,2% u grupi na dapagliflozinu i 1,6% u placebo grupi.

DELIVER studija: srčana insuficijencija sa ejekcionom frakcijom leve komore > 40%

DELIVER (engl. Dapagliflozin Evaluation to Improve the LIVEs of Patients with PReserved Ejection Fraction Heart Failure) studija je internacionalna, multicentrična, randomizovana, dvostruko slepa, placebom kontrolisana studija kod pacijenata starosti ≥ 40 godina sa srčanom insuficijencijom (NYHA klase II – IV), LVEF > 40% i dokazom strukturne bolesti srca, u cilju procene efekta dapagliflozina u poređenju sa placebom na učestalost smrti zbog kardiovaskularnog uzroka i pogoršanja srčane insuficijencije.

Od 6263 pacijenta, 3131 je randomizacijom raspoređeno u grupu na terapiji dapagliflozinom u dozi od 10 mg i 3132 u placebo grupu, a medijana praćenja iznosila je 28 meseci. Studija je obuhvatila 654 (10%) pacijenta sa subakutnom srčanom insuficijencijom (definisani kao randomizovani tokom hospitalizacije zbog srčane insuficijencije ili u roku od 30 dana nakon otpuštanja). Prosečna starost ispitivane populacije je bila 72 godine, a 56% pacijenata je bilo muškog pola.

Na početku studije, 75% pacijenata je klasifikovano u NYHA klasu II, 24% klasu III i 0,3% klasu IV. Medijana LVEF je bila 54%, 34% pacijenata je imalo LVEF ≤ 49%, 36% pacijenata LVEF 50-59%, a 30% pacijenata LVEF ≥ 60%. U svakoj terapijskoj grupi, 45% pacijenata je imalo dijabetes melitus tip 2 u

anamnezi. Osnovna terapija je uključivala ACE-inhibitore/ARB/ARNI (77%), beta-blokatore (83%), diuretike (98%) i MRA (43%).

Prosečna vrednost eGFR je bila 61 ml/min/1,73 m², 49% pacijenata je imalo eGFR < 60 ml/min/1,73 m², 23% eGFR < 45 ml/min/1,73 m², a 3% eGFR < 30 ml/min/1,73 m².

Dapagliflozin je pokazao superiornost u odnosu na placebo u smanjenju učestalosti primarnog zbirnog parametra praćenja smrti zbog kardiovaskularnog uzroka, hospitalizacije zbog srčane insuficijencije ili hitne posete zbog srčane insuficijencije (HR 0,82 [95% CI 0,73; 0,92]; p=0,0008) (slika 5).

Slika 5: Vreme do prve pojave zbirnog parametra praćenja smrti zbog kardiovaskularnog uzroka, hospitalizacije zbog srčane insuficijencije ili hitne posete zbog srčane insuficijencije

Hitna poseta zbog srčane insuficijencije je definisana kao hitan, neplaniran pregled od strane lekara, npr. u hitnoj službi, koji je zahtevao lečenje zbog pogoršanja srčane insuficijencije (osim lečenja koje uključuje samo povećanje doze oralnih diuretika). Pacijenti pod rizikom predstavljaju broj pacijenata pod rizikom na početku perioda.

Slika 6 predstavlja doprinos sve tri komponente primarnom zbirnom parametru praćenja terapijskog efekta.

Slika 6: Terapijski efekti za primarni zbirni parametar praćenja i njegove komponente

Hitna poseta zbog srčane insuficijencije je definisana kao hitan, neplaniran pregled od strane lekara, npr. u hitnoj službi, koji je zahtevao lečenje zbog pogoršanja srčane insuficijencije (osim lečenja koje uključuje samo povećanje doze oralnih diuretika).

Broj prvih događaja za pojedinačne komponente predstavlja stvaran broj prvih događaja za svaku komponentu i njihov zbir ne odgovara broju događaja zbirnog parametra praćenja.

Stope događaja su prikazane kao broj ispitanika sa događajem na 100 pacijent-godina praćenja.

Smrt zbog kardiovaskularnog uzroka, ovde prikazana kao komponenta primarnog parametra praćenja, je takođe testirana kao sekundarni parametar praćenja uz formalnu kontrolu greške tipa 1.

Dapagliflozin je pokazao superiornost u odnosu na placebo u smanjenju ukupnog broja događaja srčane insuficijencije (definisanih kao prva i rekurentna hospitalizacija zbog srčane insuficijencije ili hitna poseta zbog srčane insuficijencije) i smrti zbog kardiovaskularnog uzroka; bilo je 815 događaja u grupi na terapiji dapagliflozinom, u odnosu na 1057 događaja u placebo grupi (Rate ratio 0,77 [95% CI 0,67; 0,89]; p=0,0003).

Terapijska korist dapagliflozina u odnosu na placebo za primarni parametar praćenja zabeležena je u podgrupama pacijenata sa LVEF ≤ 49%, 50–59% i ≥ 60%. Efekti su takođe bili konzistentni u drugim ključnim podgrupama prema npr. starosti, polu, NYHA klasi, nivou N-terminalnog pro-B tipa natriuretskog peptida (NT-proBNP), subakutnom statusu i statusu dijabetes melitusa tip 2.

Ishodi prema prijavama pacijenata – simptomi srčane insuficijencije

Terapija dapagliflozinom je dovela do statistički značajnog poboljšanja, u odnosu na placebo, simptoma srčane insuficijencije, izmerenog promenom vrednosti KCCQ-TSS u 8. mesecu u odnosu na početne vrednosti (Win Ratio 1,11 [95% CI 1,03; 1,21]; p=0,0086). Dobijenim rezultatima su doprineli učestalost simptoma kao i opterećenje simptomima.

U analizama pacijenata koji su odgovorili na primenjenu terapiju, udeo pacijenata sa umerenim (≥ 5 poena) ili velikim (≥ 14 poena) pogoršanjem KCCQ-TSS u 8. mesecu u odnosu na početne vrednosti je bio manji u grupi koja je primala dapagliflozin; kod 24,1% pacijenata na terapiji dapagliflozinom, u odnosu na 29,1% pacijenata na placebu, se javilo umereno pogoršanje (Odds Ratio 0,78 [95% CI 0,64; 0,95]), dok je 13,5% pacijenata na terapiji dapagliflozinom, u odnosu na 18,4% pacijenata na placebu, iskusilo veliko pogoršanje (Odds Ratio 0,70 [95% CI 0,55; 0,88]). Udeo pacijenata sa malim do umerenim poboljšanjem (≥ 13 poena) ili velikim poboljšanjem (≥ 17 poena) nije se razlikovao između terapijskih grupa.

Srčana insuficijencija u DAPA-HF i DELIVER studijama

U objedinjenoj analizi DAPA-HF i DELIVER studija, HR za dapagliflozin u odnosu na placebo za zbirni parametar praćenja, smrti zbog kardiovaskularnog uzroka, hospitalizacije zbog srčane insuficijencije ili hitne posete zbog srčane insuficijencije, bio je 0,78 (95% CI 0,72; 0,85), p < 0,0001. Terapijski efekat je bio konzistentan u rasponu vrednosti LVEF, bez slabljenja efekta od strane LVEF.

U unapred definisanoj analizi objedinjenih podataka na nivou pojedinačnih ispitanika iz DAPA-HF i DELIVER studija, dapagliflozin je, u poređenju sa placebo, smanjio rizik od smrti zbog kardiovaskularnog uzroka (HR 0,85 [95% CI 0,75; 0,96], p=0,0115). Obe studije su doprinele efektu.

Hronična bolest bubrega

Studija procene efekata dapagliflozina na bubrežne ishode i mortalitet zbog kardiovaskularnog uzroka kod pacijenata sa hroničnom bolešću bubrega (engl. The Study to Evaluate the Effect of Dapagliflozin on Renal Outcomes and Cardiovascular Mortality in Patients with Chronic Kidney Disease, DAPA-CKD) je internacionalna, multicentrična, randomizovana, dvostruko slepa, placebom kontrolisana studija sprovedena kod pacijenata sa hroničnom bolešću bubrega (engl. Chronic Kidney Disease, CKD), eGFR ≥ 25 do ≤ 75 ml/min/1,73 m² i albuminurijom (UACR ≥ 200 i ≤ 5000 mg/g), u cilju procene efekta dodavanja dapagliflozina na postojeću standardnu terapiju u odnosu na placebo, na učestalost zbirnog parametra praćenja, koji je obuhvatao održivo smanjenje vrednosti eGFR za ≥ 50 %, završni stadijum bolesti bubrega (definisan kao održiva eGFR < 15 ml/min/1,73 m², hronična dijaliza ili transplantacija bubrega) i smrt zbog kardiovaskularnog ili bubrežnog uzroka.

Od 4304 pacijenta, 2152 je randomizacijom raspoređeno u grupu na terapiji dapagliflozinom u dozi od 10 mg i 2152 u placebo grupu, a medijana praćenja iznosila je 28,5 meseci. Terapija je nastavljena ukoliko je tokom studije vrednost eGFR pala ispod 25 ml/min/1,73 m² i mogla se nastaviti u slučajevima kada je bila potrebna dijaliza.

Srednja vrednost starosno ispitivane populacije je bila 61,8 godina, a 66,9% pacijenata je bilo muškog pola. Srednja vrednost eGFR na početku studije iznosila je 43,1 ml/min/1,73 m², a medijana vrednosti UACR 949,3 mg/g; 44,1% pacijenata je imalo eGFR 30 do < 45 ml/min/1,73 m², a njih 14,5% eGFR < 30 ml/min/1,73 m². 67,5% pacijenata je imalo dijabetes melitus tip 2. Pacijeni su primali standardnu terapiju (engl. standard of care, SOC); 97,0% pacijenata je lečeno inhibitorom angiotensin-konvertujućeg enzima (ACE-inhibitorom) ili blokatorima receptora angiotenzina (engl. angiotensin receptor blocker, ARB).

Na osnovu preporuke nezavisnog odbora za praćenje podataka, studija je zbog efikasnosti prekinuta pre planirane analize. Dapagliflozin je pokazao superiornost u odnosu na placebo u prevenciji primarnog zbirnog parametra praćenja, održivog smanjenja vrednosti eGFR za ≥ 50%, dostizanja završnog stadijuma bolesti bubrega i smrti zbog kardiovaskularnog ili bubrežnog uzroka. Na osnovu Kaplan-Meier-ove krive za vreme do prve pojave primarnog zbirnog parametra praćenja, terapijski efekat je bio vidljiv počev od 4. meseca i održao se do kraja studije (slika 7).

Slika 7: Vreme do prve pojave primarnog zbirnog parametra praćenja, održivog smanjenja eGFR ≥ 50%, završnog stadijuma bolesti bubrega ili smrti zbog kardiovaskularnog ili bubrežnog uzroka

Pacijenti pod rizikom predstavljaju broj pacijenata pod rizikom na početku perioda.

Sve četiri komponente primarnog zbirnog parametra praćenja su pojedinačno doprinele efektu terapije. Dapagliflozin je takođe smanjio učestalost zbirnog parametra praćenja, održivog smanjenja eGFR za ≥ 50%, završnog stadijuma bolesti bubrega ili smrti zbog bubrežnog uzroka, kao i zbirnog parametara praćenja smrti zbog kardiovaskularnog uzroka i hospitalizacije zbog srčane insuficijencije. Terapija dapagliflozinom je poboljšala ukupno preživljavanje kod pacijenata sa hroničnom bolešću bubrega, uz značajno smanjenje smrtnosti zbog bilo kog uzroka (slika 8).

Slika 8: Terapijski efekti na primarni i sekundarne zbirne parametre praćenja, njihove pojedinačne komponente i smrtnost zbog bilo kog uzroka

Broj prvih događaja za pojedinačne komponente predstavlja stvaran broj prvih događaja za svaku komponentu i njihov zbir ne odgovara broju događaja zbirnog parametra praćenja.

Stope događaja su prikazane kao broj ispitanika sa događajem na 100 pacijent-godina praćenja.

Procene odnosa rizika nisu navedene za podgrupe sa manje od ukupno 15 događaja u obe studijske grupe zajedno.

Terapijska korist dapagliflozina je bila konzistentna kod pacijenata sa hroničnom bolešću bubrega i dijabetes melitusom tip 2, kao i kod onih bez dijabetesa. Dapagliflozin je smanjio primarni zbirni parametar praćenja održivog smanjenja vrednosti eGFR za ≥ 50%, dostizanja završnog stadijuma bolesti bubrega ili smrti zbog

kardiovaskularnog ili bubrežnog uzroka, uz HR od 0,64 (95% CI 0,52; 0,79) kod pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2 i 0,50 (95% CI 0,35; 0,72) kod pacijenata bez dijabetesa.

Terapijska korist dapagliflozina, u odnosu na placebo, kod primarnog parametra praćenja je takođe bila konzistentna u ostalim ključnim podgrupama, uključujući vrednost eGFR, starost, pol i region.

Pedijatrijska populacija

Dijabetes melitus tip 2

U kliničkoj studiji sprovedenoj kod dece i adolescenata uzrasta 10 do 24 godine sa dijabetes melitusom tip 2, 39 pacijenata je randomizovano da prima dapagliflozin u dozi od 10 mg, a 33 pacijenta da prima placebo, kao dodatak terapiji metforminom, insulinom ili kombinacijom metformina i insulina. U trenutku randomizacije, 74% pacijenata bilo je uzrasta < 18 godina. Prilagođena srednja promena vrednosti HbA1c za dapagliflozin u odnosu na placebo, od početne vrednosti do 24. nedelje, iznosila je -0,75% (95% CI -1,65; 0,15). U starosnoj grupi < 18 godina, prilagođena srednja promena vrednosti HbA1c za dapagliflozin u odnosu na placebo iznosila je -0,59% (95% CI -1,66; 0,48). U starosnoj grupi ≥18 godina, srednja promena vrednosti HbA1c u odnosu na početnu vrednost iznosila je -1,52% u grupi koja je primala dapagliflozin (n=9) i 0,17% u grupi koja je primala placebo (n=6). Efikasnost i bezbednost bile su slične onima zabeleženim kod odrasle populacije koja je primala dapagliflozin. Bezbednost i podnošljivost dodatno su potvrđene u 28-nedeljnom produžetku studije radi praćenja bezbednosti.

Srčana insuficijencija i hronična bolest bubrega

Evropska agencija za lekove je izuzela od obaveze podnošenja rezultata studija sa dapagliflozinom u svim podgrupama pedijatrijske populacije u prevenciji kardiovaskularnih događaja kod pacijenata sa hroničnom srčanom insuficijencijom i terapiji hronične bolesti bubrega (videti odeljak 4.2 za informacije o upotrebi u pedijatrijskoj populaciji).

Resorpcija

Dapagliflozin se brzo i dobro resorbuje nakon oralne primene. Maksimalne koncentracije dapagliflozina u plazmi vrednost (C^max) se obično postižu u roku od 2 sata nakon primene leka natašte. Geometrijske srednje vrednosti C^max i AUC^τ dapagliflozina u stanju dinamičke ravnoteže, nakon primene doza od 10 mg jednom dnevno, iznosile su 158 nanograma/ml, odnosno 628 nanograma h/ml. Apsolutna oralna bioraspoloživost dapagliflozina nakon primene doze od 10 mg iznosi 78%. Primena leka uz obrok sa velikim sadržajem masti smanjila je vrednost C^max dapagliflozina do 50% i produžila T^max za približno 1 sat, ali nije dovela do promene vrednosti AUC-a u poređenju sa vrednošću dobijenom natašte. Ove promene se ne smatraju klinički značajnim. Zbog toga se dapagliflozin može uzimati sa hranom ili bez nje.

Distribucija

Približno 91% dapagliflozina se vezuje za proteine. Vezivanje za proteine nije se izmenilo kod različitih bolesti (npr. oštećenja funkcije jetre ili bubrega). Srednja vrednost volumena distribucije dapagliflozina u stanju dinamičke ravnoteže iznosila je 118 litara.

Biotransformacija

Dapagliflozin se u velikoj meri metaboliše, prvenstveno do dapagliflozin 3-O-glukuronida, koji je neaktivan metabolit. Ni dapagliflozin 3-O-glukuronid ni drugi metaboliti, ne doprinose hipoglikemijskom efektu. Formiranje dapagliflozin 3-O-glukuronida je posredovano UGT1A9, enzimom koji je prisutan u jetri i bubrezima, dok metabolizam posredovan CYP izoenzimima predstavlja malo zastupljen put klirensa kod ljudi.

Eliminacija

Nakon pojedinačne oralne doze od 10 mg dapagliflozina, kod zdravih ispitanika srednja vrednost terminalnog poluvremena eliminacije (t^1/2) dapagliflozina iz plazme iznosila je 12,9 sati. Srednja vrednost ukupnog sistemskog klirensa intravenski primenjenog dapagliflozina iznosila je 207 ml/min. Dapagliflozin i srodni metaboliti prvenstveno se eliminišu putem urina, od čega manje od 2% kao dapagliflozin u

neizmenjenom obliku. Nakon primene [¹⁴C]-dapagliflozina u dozi od 50 mg, izlučeno je 96% leka, od čega 75% urinom i 21% fecesom. Približno 15% primenjene doze je izlučeno fecesom u neizmenjenom obliku.

Linearnost

Izloženost dapagliflozinu povećavala se proporcionalno povećanju doze dapagliflozina u rasponu doza od 0,1 do 500 mg i njegova farmakokinetika se nije menjala sa vremenom nakon ponovljenih dnevnih doza primenjivanih tokom perioda do 24 nedelje.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije bubrega

U stanju ravnoteže (20 mg dapagliflozina jednom dnevno tokom 7 dana), kod ispitanika sa dijabetes melitusom tip 2 i blagim, umerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega (određeno klirensom joheksola iz plazme), srednja vrednost sistemske izloženosti dapagliflozinu bila je 32%, 60%, odnosno 87% viša nego kod ispitanika sa dijabetes melitusom tip 2 i normalnom funkcijom bubrega. Izlučivanje glukoze putem urina u stanju ravnoteže tokom 24 sata je u velikoj meri zavisilo od funkcije bubrega, pa se kod ispitanika sa dijabetes melitusom tip 2 izlučivalo 85, 52, 18 i 11 g glukoze/dan kod normalne funkcije, blagog, umerenog, odnosno teškog oštećenja funkcije bubrega. Nije poznat uticaj hemodijalize na izloženost dapagliflozinu. Efekat smanjene funkcije bubrega na sistemsku izloženost procenjen je u populacionom farmakokinetičkom modelu. U skladu sa prethodnim rezultatima, modelom predviđena vrednost AUC je bila veća kod pacijenata sa hroničnom bolešću bubrega nego kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega i nije se značajno razlikovala kod pacijenata sa hroničnom bolešću bubrega sa ili bez dijabetes melitusa tip 2.

Oštećenje funkcije jetre

Kod ispitanika sa blagim ili umerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klase A i B), srednja vrednost C^max dapagliflozina bila je do 12% veća, a srednja vrednost AUC do 36% veća nego kod podudarnih zdravih kontrolnih ispitanika. Ove razlike nisu smatrane klinički značajnim. Kod ispitanika sa teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klasa C), srednja vrednost C^max dapagliflozina bila je 40% veća, a srednja vrednost AUC 67% veća nego kod podudarnih zdravih kontrolnih ispitanika.

Stariji pacijenti (≥ 65 godina)

Nema klinički značajnog povećanja izloženosti isključivo usled starosti kod ispitanika starih do 70 godina. Međutim, može se očekivati povećana izloženost usled smanjenja funkcije bubrega povezanog sa starošću. Nema dovoljno podataka da bi se doneli zaključci o izloženosti pacijenata starijih od 70 godina.

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetika i farmakodinamika (glikozurija) kod dece sa dijabetes mellitusom tip 2 uzrasta 10-17 godina su bile slične onima koje su zapažene kod odraslih pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2.

Pol

Procenjeno je da je srednja vrednost AUC^ss dapagliflozina kod žena oko 22% veća nego kod osoba muškog pola.

Rasa

Nije bilo klinički značajnih razlika u sistemskoj izloženosti između pripadnika bele, crne ili žute rase.

Telesna masa

Utvrđeno je da se izloženost dapagliflozinu smanjuje sa povećanjem telesne mase. Posledično, izloženost leku kod pacijenata sa malom telesnom masom može biti nešto veća, a kod pacijenata sa većom telesnom masom nešto manja. Međutim, ove razlike u izloženosti nisu smatrane klinički značajnim.

Jezgro tablete:

Celuloza, mikrokristalna; Manitol (E421); Krospovidon;

Silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni; Magenezijum-stearat.

Film obloga tablete:

Opadry White YS sastava:

• Hipromeloza;

• Makrogol

• Titan-dioksid (E171)

• Polisorbat 80

Gvožđe (III)-oksid, žuti (E172)

Nije primenljivo.

2 godine

Lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Unutrašnje pakovanje je Al/Al blister koji sadrži 10 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 3 blistera sa po 10 film tableta (ukupno 30 film tableta) i Uputstvo za lek.

(i druga uputstva za rukovanje lekom)

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.