IBRANCE® 100mg film tableta
Informacije o izdavanju lekova
Lista RFZO
Režim izdavanja
Interakcije sa
Ograničenja
Ostale informacije
Naziv leka
Sastav
Farmaceutski oblik
Proizvođač
Nosilac odobrenja
Poslednje ažuriranje SmPC-a
Koristite aplikaciju Mediately
Dobijte informacije o lekovima brže.
Više 36k ocene
SmPC - IBRANCE 100mg
Lek IBRANCE je indikovan za lečenje lokalno uznapredovalog ili metastatskog karcinoma dojke, pozitivnog na hormonski receptor (HR) i negativnog na receptor humanog epidermalnog faktora rasta 2 (HER2):
-
u kombinaciji sa inhibitorom aromataze;
-
u kombinaciji sa fulvestrantom kod žena koje su prethodno primale endokrinu terapiju (videti odeljak 5.1).
Kod žena u premenopauzi ili perimenopauzi, endokrinu terapiju treba kombinovati sa agonistom hormona oslobađanja luteinizirajućeg hormona (agonistom LHRH).
Terapiju lekom IBRANCE treba započeti i sprovoditi pod nadzorom lekara sa iskustvom u primeni antikancerskih lekova.
Doziranje
Preporučena doza je 125 mg palbocikliba jednom dnevno tokom 21 uzastopnog dana, nakon čega sledi pauza u uzimanju leka od 7 dana (režim 3/1), što predstavlja kompletan ciklus od 28 dana. Terapija lekom IBRANCE treba da traje sve dok pacijent ima kliničku korist od terapije, odnosno do pojave neprihvatljive toksičnosti.
Kada se primenjuje istovremeno sa palbociklibom, inhibitor aromataze treba primenjivati u skladu sa rasporedom doziranja navedenom u njegovom Sažetku karakteristika leka. Terapija žena u premenopauzi/perimenopauzi kombinacijom palbocikliba i inhibitora aromataze uvek zahteva primenu agonista hormona oslobađanja luteinizirajućeg hormona (agonistom LHRH) (videti odeljak 4.4).
Kada se primenjuje istovremeno sa palbociklibom, preporučena doza fulvestranta je 500 mg intramuskularno na Dan 1., 15., 29. i jednom mesečno po isteku tog perioda. Molimo, videti Sažetak karakteristika leka za fulvestrant. Pre početka terapije kombinacijom palbocikliba i fulvestranta, kao i tokom trajanja terapije, žene u premenopauzi/perimenopauzi treba da primaju agoniste LHRH u skladu sa lokalnom kliničkom praksom.
Pacijente treba savetovati da uzimaju svoju dozu leka u približno isto vreme svakog dana. Ako je pacijent povratio ili propustio da uzme dozu, ne treba da uzima dodatnu dozu tog dana. Sledeću propisanu dozu treba da uzme u uobičajeno vreme.
Prilagođavanje doze
Dozu leka IBRANCE treba prilagoditi na osnovu individualne bezbednosti i podnošljivosti.
Zbrinjavanje nekih neželjenih reakcija može da zahteva privremeno obustavljanje/odlaganje uzimanja leka i/ili smanjenje doze ili trajni prestanak uzimanja leka u skladu sa shemom za smanjivanje doze, kao što je navedeno u Tabelama 1, 2 i 3 (videti odeljke 4.4 i 4.8).
Tabela 1. Prilagođavanje doze leka IBRANCE u slučaju neželjenih reakcija| Nivo doze | Doza |
| Preporučena doza | 125 mg dnevno |
| Prvo smanjenje doze | 100 mg dnevno |
| Drugo smanjenje doze | 75 mg dnevno* |
*Ako je potrebno dodatno smanjenje doze ispod 75 mg dnevno, terapiju treba obustaviti.
Kompletnu krvnu sliku treba pratiti pre početka terapije lekom IBRANCE i na početku svakog ciklusa, kao i 15-tog dana prva 2 ciklusa i onda kada je to klinički indikovano.
Kod pacijenata koji su u prvih 6 ciklusa razvili neutropeniju najviše gradusa 1 ili 2, za naredne cikluse treba pratiti kompletnu krvnu sliku na svaka tri meseca, pre početka ciklusa i kada je to klinički indikovano.
Terapija lekom IBRANCE se preporučuje kod pacijenata kod kojih je ukupan broj neutrofila (engl. absolute neutrophil counts - ANC) ≥ 1000/mm3, a broj trombocita ≥ 50000/mm3.
Tabela 2. Prilagođavanje doze leka IBRANCE i postupci lečenja kod hematološke toksičnosti| CTCAE gradus | Prilagođavanja doze |
| Gradus 1 ili 2 | Nije potrebno prilagođavati dozu. |
| Gradus 3a | 1. dan ciklusa:Obustaviti primenu leka IBRANCE sve do oporavka na gradus ≤ 2 i ponoviti kompletnu krvnu sliku u roku od 1 nedelje. Nakon oporavka na gradus ≤ 2, započeti novi ciklus primenom iste doze.15. dan prva 2 ciklusa:Ukoliko se 15-og dana ustanovi gradus 3, nastaviti primenu leka IBRANCE u trenutnoj dozi kako bi se dovršio ciklus i ponoviti kompletnu krvnu sliku 22. dana.Ukoliko se 22-og dana ustanovi gradus 4, videti u nastavku navedene smernice za prilagođavanje doze za gradus 4.Razmotriti smanjenje doze u slučaju produženog oporavka (više od 1 nedelje) od neutropenije gradusa 3 ili rekurentne neutropenije gradusa 3 prvog dana narednih ciklusa. |
| Gradus 3 ANCb(< 1000 do 500/mm3)+ povišena telesna temperatura ≥ 38,5ºCi/ili infekcija | U bilo kom trenutku:Obustaviti primenu leka IBRANCE sve do oporavka na gradus ≤ 2. Nastaviti sa primenom naredne manje doze. |
| Gradus 4a | U bilo kom trenutku:Obustaviti primenu leka IBRANCE sve do oporavka na gradus ≤ 2. Nastaviti sa primenom naredne manje doze. |
Gradusi definisani prema CTCAE verzija 4.0.
ANC = ukupan broj neutrofila (engl. absolute neutrophil counts); CTCAE = Kriterijumi standardne terminologije za neželjene događaje (engl. Common Terminology Criteria for Adverse Events); LLN = donja granica normale (engl. lower limit of normal).
a Ova tabela važi za sve hematološke neželjene reakcije izuzev limfopenije (osim ako je povezana sa kliničkim događajima, npr. oportunističke infekcije).
b ANC: Gradus 1: ANC < LLN – 1500/mm3; gradus 2: ANC 1000 – < 1500/mm3; gradus 3: ANC 500 –
< 1000/mm3; gradus 4: ANC < 500/mm3.
Tabela 3. Prilagođavanje doze leka IBRANCE i postupci kod lečenja nehematološke toksičnosti| CTCAE gradus | Prilagođavanja doze |
| Gradus 1 ili 2 | Nije potrebno prilagođavati dozu. |
| Nehematološka toksičnost gradusa ≥ 3 (perzistentna uprkos lečenju) | Obustaviti primenu leka sve do smanjenja simptoma na: gradus ≤ 1;gradus ≤ 2 (ako ne predstavlja bezbednosni rizik za pacijenta) Nastaviti sa primenom naredne manje doze. |
Gradusi definisani prema CTCAE verzija 4.0.
CTCAE = Kriterijumi standardne terminologije za neželjene događaje (engl. Common Terminology Criteria for Adverse Events).
Primenu leka IBRANCE treba trajno obustaviti kod pacijenata sa teškom intersticijalnom bolesti pluća/pneumonitisom (videti odeljak 4.4).
Posebne populacije
Stariji pacijenti
Nije potrebno prilagođavanje doze leka IBRANCE kod pacijenta životnog doba ≥ 65 godina (videti odeljak 5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Nije potrebno prilagođavanje doze leka IBRANCE kod pacijenata sa blagim ili umerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klasa A i B). Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klasa C), preporučena doza leka IBRANCE je 75 mg jednom dnevno pri režimu 3/1 (videti odeljke 4.4 i 5.2).
Oštećenje funkcije bubrega
Nije potrebno prilagođavanje doze leka IBRANCE kod pacijentkinja sa blagim, umerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina [CrCl] ≥ 15 mL/min). Nema dovoljno dostupnih podataka kod pacijenata kojima je potrebna hemodijaliza da bi se dale preporuke za prilagođavanje doze u ovoj populaciji pacijenta (videti odeljke 4.4 i 5.2).
Pedijatrijska populacija
Bezbednost i efikasnost leka IBRANCE kod dece i adolescenata uzrasta < 18 godina nisu utvrđene. Nema dostupnih podataka.
Način primene
Lek IBRANCE je namenjen za oralnu upotrebu. Tablete se mogu uzimati sa ili bez hrane (videti odeljak 5.2). Palbociklib ne treba uzimati sa grejpfrutom ili sokom od grejpfruta (videti odeljak 4.5).
Lek IBRANCE tablete treba progutati cele (ne smeju se žvakati, mrviti ili deliti pre nego što se progutaju). Tablete ne treba uzimati ako su polomljene, napukle ili na drugi način oštećene.
Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1. Upotreba preparata koji sadrže kantarion (videti odeljak 4.5).
Žene u premenopauzi/perimenopauzi
Primena leka IBRANCE u kombinaciji sa inhibitorom aromataze kod žena u premenopauzi/perimenopauzi zahteva ablaciju jajnika ili supresiju jajnika primenom LHRH agonista zbog mehanizma dejstva inhibitora aromataze. Primena palbocikliba u kombinaciji sa fulvestrantom kod žena u premenopauzi/perimenopauzi ispitivana je samo kada se istovremeno primenjuju i LHRH agonisti.
Teška visceralna bolest
Efikasnost i bezbednost palbocikliba nisu ispitivane kod pacijenata sa teškom visceralnom bolešću (videti odeljak 5.1).
Hematološki poremećaji
Kod pacijenata kod kojih se razvije neutropenija gradusa 3 ili 4 potrebno je obustaviti terapiju, smanjiti dozu ili odložiti započinjanje ciklusa terapije. Takođe je potrebno obezbediti odgovarajuće praćenje (videti odeljke 4.2 i 4.8).
Intersticijalna bolest pluća/pneumonitis
Kod pacijenata lečenih lekom IBRANCE u kombinaciji sa endokrinom terapijom mogu se javiti teška, životno ugrožavajuća ili sa smrtnim ishodom intersticijalna bolest pluća i/ili pneumonitis.
U okviru kliničkih studija (PALOMA-1, PALOMA-2, PALOMA-3) 1,4% pacijentkinja lečenih lekom IBRANCE je imalo intersticijalnu bolest pluća/pneumonitis bilo kog gradusa, 0,1% pacijentkinja je imalo gradusa 3, a nisu prijavljeni slučajevi gradusa 4 ili slučajevi sa smrtnim ishodom. Dodatni slučajevi intersticijalne bolesti pluća/pneumonitisa su primećeni nakon stavljanja leka u promet, sa prijavljenim smrtnim ishodom (videti odeljak 4.8).
Pacijente je potrebno pratiti zbog moguće pojave plućnih simptoma koji ukazuju na intersticijalnu bolest pluća/pneumonitis (npr. hipoksija, kašalj, dispneja). Kod pacijentkinja koji imaju nove respiratorne simptome ili kod kojih se respiratorni simptomi pogoršavaju i za koje se sumnja da su razvili intersticijalnu bolest pluća/pneumonitis, terapiju lekom IBRANCE treba odmah obustaviti i proceniti stanje pacijenta. Primenu leka IBRANCE treba trajno prekinuti kod pacijenata sa teškom intersticijalnom bolesti pluća ili pneumonitisom (videti odeljak 4.2).
Infekcije
Pacijenti na terapiji lekom IBRANCE mogu biti podložni razvoju infekcija zbog mijelosupresivnog dejstva leka.
Učestalija prijava infekcija kod pacijentkinja na terapiji lekom IBRANCE zabeležena je u randomizovanim kliničkim studijama u poređenju sa pacijentkinjama iz uporedne grupe. Infekcije gradusa 3 su prijavljene kod 5,6%, a gradusa 4 kod 0,9% pacijentkinja na terapiji lekom IBRANCE u bilo kojoj kombinaciji (videti odeljak 4.8).
Pacijente je potrebno pratiti zbog moguće pojave znaka i simptoma infekcije i lečiti na odgovarajući način (videti odeljak 4.2).
Lekari treba da upozore pacijente da odmah prijave epizode povišene telesne temperature. Oštećenje funkcije jetre
Lek IBRANCE treba primenjivati sa oprezom kod pacijenata sa umerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre uz pažljivo praćenje znakova toksičnosti (videti odeljke 4.2 i 5.2).
Oštećenje funkcije bubrega
Lek IBRANCE treba primenjivati sa oprezom kod pacijenata sa umerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega, uz pažljivo praćenje znakova toksičnosti (videti odeljke 4.2 i 5.2).
Istovremena terapija sa CYP3A4 inhibitorima ili induktorima
Snažni CYP3A4 inhibitori mogu dovesti do povećane toksičnosti palbocikliba (videti odeljak 4.5). Istovremenu primenu snažnih CYP3A inhibitora treba izbegavati tokom terapije palbociklibom. Istovremena primena se može uzeti u obzir samo nakon pažljive procene mogućih koristi i rizika. Ako je istovremena primena sa snažnim CYP3A inhibitorima neophodna, dozu leka IBRANCE treba smanjiti na 75 mg jednom dnevno. Nakon prekida primene snažnog inhibitora, dozu leka IBRANCE treba povećati (posle perioda od 3–5 poluvremena eliminacije inhibitora) na dozu koja je primenjivana pre početka terapije snažnim inhibitorom CYP3A (videti odeljak 4.5).
Istovremena primena CYP3A induktora može dovesti do smanjene izloženosti palbociklibu i time do izostanka efikasnosti leka. Iz tog razloga treba izbegavati istovremenu primenu palbocikliba sa snažnim CYP3A4 induktorima. Nije potrebno prilagođavanje doze prilikom istovremene primene palbocikliba sa umerenim CYP3A induktorima (videti odeljak 4.5).
Žene u reproduktivnom periodu ili njihovi partneri
Žene u reproduktivnom periodu, kao i njihovi muški partneri, moraju da koriste visokoefektivne metode kontracepcije tokom terapije lekom IBRANCE (videti odeljak 4.6).
Palbociklib se primarno metaboliše putem CYP3A i enzima sulfotransferaze SULT2A1. Palbociklib pokazuje slabu i vremenski zavisnu CYP3A inhibiciju u in vivo uslovima.
Uticaj drugih lekova na farmakokinetiku palbocikliba
Uticaj CYP3A inhibitora
Istovremena primena višestrukih doza itrakonazola od po 200 mg sa jednom dozom palbocikliba od 125 mg povećala je ukupnu izloženost palbociklibu (PIKinf) za približno 87% i maksimalnu koncentraciju (Cmax) palbocikliba za približno 34%, u odnosu na jednu dozu palbocikliba od 125 mg koja je primenjena kao monoterapija.
Istovremenu primenu snažnih CYP3A inhibitora, uključujući klaritromicin, indinavir, itrakonazol, ketokonazol, lopinavir/ritonavir, nefazodon, nelfinavir, posakonazol, sakvinavir, telaprevir, telitromicin i vorikonazol, kao i grejpfrut i sok od grejpfruta treba izbegavati (videti odeljke 4.2 i 4.4).
Nije potrebno prilagođavanje doze prilikom istovremene primene sa blagim i umerenim CYP3A inhibitorima.
Uticaj CYP3A induktora
Istovremena primena višestrukih doza rifampicina od po 600 mg sa jednom dozom palbocikliba od 125 mg smanjila je vrednosti PIKinf palbocikliba za 85%, i Cmax palbocikliba za 70%, u odnosu na jednu dozu palbocikliba od 125 mg koja je primenjena samostalno.
Istovremenu primenu snažnih CYP3A induktora, uključujući karbamazepin, enzalutamid, fenitoin, rifampicin i kantarion treba izbegavati (videti odeljke 4.3 i 4.4).
Istovremena primena višestrukih dnevnih doza od 400 mg modafinila, umerenog CYP3A induktora, sa jednom dozom leka IBRANCE od 125 mg smanjila je vrednosti PIKinf palbocikliba za 32% i Cmax palbocikliba za 11% u odnosu na jednu dozu leka IBRANCE od 125 mg koja je primenjena samostalno. Nije potrebno prilagođavanje doze prilikom istovremene primene sa umerenim CYP3A induktorima (videti odeljak 4.4).
Uticaj lekova za poremećaje aciditeta
U slučaju primene natašte, istovremena primena višestrukih doza inhibitora protonske pumpe (IPP) rabeprazola sa jednom dozom IBRANCE tableta od 125 mg nije imala uticaja na brzinu i stepen resorpcije palbocikliba u poređenju sa jednom dozom leka IBRANCE od 125 mg koja je primenjena samostalno.
Ne očekuje se da će antagonisti H2-receptora ili lokalni antacidi imati klinički značajno dejstvo na izloženost palbociklibu, s obzirom na to da je dejstvo antagonista H2-receptora i lokalnih antacida na želudačni pH slabije nego dejstvo inhibitora protonske pumpe.
Uticaj palbocikliba na farmakokinetiku drugih lekova
Palbociklib pokazuje slabu, vremenski zavisnu CYP3A inhibiciju prilikom primene dnevne doze od 125 mg u stanju ravnoteže. Istovremena primena višestrukih doza palbocikliba sa midazolamom povećala je vrednosti PIKinf midazolama za 61% i Cmax midazolama za 37%, u poređenju sa primenom samo midazolama.
Lek IBRANCE može da poveća izloženost lekovima sa uskim terapijskim indeksom koji su supstrati CYP3A (npr. alfentanil, ciklosporin, dihidroergotamin, ergotamin, everolimus, fentanil, pimozid, hinidin, sirolimus i takrolimus), pa može biti potrebno smanjenje doze ovih lekova.
Lek-lek interakcije palbocikliba i letrozola
Podaci iz procene interakcija lekova u okviru kliničkog ispitivanja kod pacijentkinja sa karcinomom dojke, ukazuju na to da nema interakcija između palbocikliba i letrozola kada se ova dva leka primenjuju istovremeno.
Uticaj tamoksifena na izloženost palbociklibu
Podaci iz procene interakcija lekova kod zdravih muških ispitanika ukazuju na to da su izloženosti palbociklibu bile uporedive prilikom istovremene primene jedne doze palbocikliba sa višestrukim dozama tamoksifena i prilikom primene palbocikliba kao monoterapije.
Lek-lek interakcije palbocikliba i fulvestranta
Podaci iz kliničkog ispitivanja kod pacijentkinja sa karcinomom dojke ukazuju na to da nema klinički značajnih interakcija između palbocikliba i fulvestranta kada se ova dva leka primenjuju istovremeno.
Interakcije palbocikliba i oralnih kontraceptiva
Ispitivanja interakcija palbocikliba i oralnih kontraceptiva nisu sprovedena (videti odeljak 4.6).
In vitro ispitivanja sa transporterima
Na osnovu in vitro podataka, očekuje se da palbociklib inhibira intestinalni transport posredovan P-glikoproteinom (P-gp), kao i transport koji je posredovan proteinom rezistencije na karcinom dojke (BCRP). Iz tog razloga istovremena primena palbocikliba sa lekovima koji su supstrati P-gp (npr. digoksin, dabigatran, kolhicin) ili BCRP (npr. pravastatin, rosuvastatin, sulfasalazin) može da poveća njihovo terapijsko dejstvo i neželjene reakcije.
Na osnovu in vitro podataka, smatra se da palbociklib može da inhibira preuzimanje organskog katjonskog transportera OCT1 i time da poveća izloženost lekovima koji su supstrati ovog transportera (npr. metformin).
Žene u reproduktivnom periodu/Kontracepcija kod muškaraca i žena
Žene u reproduktivnom periodu koje primaju ovaj lek, kao i njihovi muški partneri, treba da koriste odgovarajuće kontraceptivne metode (npr. dvostruka mehanička kontracepcija) tokom terapije i najmanje 3 nedelje nakon završetka terapije (kod žena), odnosno 14 nedelja (kod muškaraca) (videti odeljak 4.5).
Trudnoća
Nema podataka ili su podaci o primeni palbocikliba kod trudnica ograničeni. Ispitivanja na životinjama su pokazala reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3). Primena leka IBRANCE se ne preporučuje tokom trudnoće, kao ni kod žena u reproduktivnom periodu koje ne koriste kontracepciju.
Dojenje
Uticaj palbocikliba na lučenje mleka, njegovo prisustvo u mleku i uticaj na odojče nisu ispitivani kod ljudi ni životinja. Nije poznato da li se palbociklib izlučuje u majčino mleko. Pacijentkinje koje su na terapiji palbociklibom ne smeju da doje.
Plodnost
U pretkliničkim reproduktivnim studijama nije zabeležen uticaj na estrogeni ciklus (kod ženki pacova) ili parenje i plodnost kod pacova (ženki ili mužjaka). Međutim, ne postoje klinički podaci o plodnosti kod ljudi. Nalazi muških reproduktivnih organa (degeneracija seminifernih tubula testisa, epididimalna hipospermija, manja pokretljivost spermatozoida i smanjena gustina sperme, kao i smanjena sekrecija iz prostate) u pretkliničkim ispitivanjima bezbednosti leka ukazuju da terapija palbociklibom može imati negativan uticaj na plodnost kod muškaraca (videti odeljak 5.3). Iz tog razloga muškarci treba da razmotre prezervaciju sperme pre početka terapije lekom IBRANCE.
Lek IBRANCE ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Međutim, lek IBRANCE može da izazove zamor, pa je potreban oprez prilikom upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.
Sažetak bezbednosnog profila
Ukupni profil bezbednosti leka IBRANCE zasniva se na objedinjenim podacima kod 872 pacijentkinje sa HR-pozitivnim, HER2-negativnim, uznapredovalim ili metastatskim karcinomom dojke koje su primale palbociklib u kombinaciji sa endokrinom terapijom (N=527 u kombinaciji sa letrozolom i N=345 u kombinaciji sa fulvestrantom) u randomizovanim kliničkim studijama.
Najčešće (≥ 20%) neželjene reakcije bilo kog gradusa kod pacijentkinja koje su primale palbociklib u randomizovanim kliničkim studijama bile su neutropenija, infekcije, leukopenija, zamor, mučnina, stomatitis, anemija, dijareja, alopecija i trombocitopenija. Najčešće (≥ 2%) neželjene reakcije na palbociklib gradusa ≥ 3 bile su neutropenija, leukopenija, infekcije, anemija, povećanje vrednosti aspartat aminotransferaze (AST), zamor i povećanje vrednosti alanin aminotransferaze (ALT).
Smanjenje ili modifikovanje doze usled bilo koje neželjene reakcije zabeleženo je kod 38,4% pacijentkinja koje su primale lek IBRANCE u randomizovanim kliničkim studijama, bez obzira na to sa kojim lekom je kombinovan.
Trajni prekid terapije usled bilo koje neželjene reakcije zabeležen je kod 5,2% pacijentkinja koje su primale lek IBRANCE u randomizovanim kliničkim studijama, bez obzira na to sa kojim lekom je kombinovan.
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
U Tabeli 4 prikazane su neželjene reakcije dobijene na osnovu objedinjenih podataka iz 3 randomizovane studije. Medijana trajanja terapije palbociklibom iznosila je 14,8 meseci u trenutku finalne analize objedinjenih podataka za ukupno preživljavanje (engl. Overall survival, OS).
U Tabeli 5 su prikazana odstupanja u laboratorijskim nalazima koja su zabeležena u objedinjenim podacima prikupljenim iz 3 randomizovana ispitivanja.
Neželjene reakcije su navedene prema klasifikaciji sistema organa i kategorijama učestalosti. Kategorije učestalosti definisane su kao: veoma često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do < 1/10) i povremeno (≥ 1/1000 do
< 1/100).
Tabela 4. Neželjene reakcije dobijene na osnovu objedinjenih podataka iz 3 randomizovane studije (N=872)| Klasa sistema organa UčestalostPreporučeni termina (PT) | Svi gradusi n (%) | Gradus 3 n (%) | Gradus 4 n (%) |
| Infekcije i infestacijeVeoma čestoInfekcijeb | 516 (59,2) | 49 (5,6) | 8 (0,9) |
| Poremećaji krvi i limfnog sistemaVeoma čestoNeutropenijac Leukopenijad Anemijae TrombocitopenijafČestoFebrilna neutropenija | 716 (82,1) | 500 (57,3) | 97 (11,1) |
| 424 (48,6) | 254 (29.1) | 7 (0,8) | |
| 258 (29,6) | 45 (5,2) | 2 (0,2) | |
| 194 (22,2) | 16 (1,8) | 4 (0,5) | |
| 12 (1,4) | 10 (1,1) | 2 (0,2) | |
| Poremećaji metabolizma i ishraneVeoma čestoSmanjenje apetita | 152 (17,4) | 8 (0,9) | 0 (0,0) |
| Poremećaji nervnog sistemaČestoDizgeuzija | 79 (9,1) | 0 (0,0) | 0 (0,0) |
| Poremećaji okaČestoZamućenje vida Pojačana sekrecija suza Suvoća očiju | 48 (5,5)59 (6,8)36 (4,1) | 1 (0,1)0 (0,0)0 (0,0) | 0 (0,0)0 (0,0)0 (0,0) |
| Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećajiČestoEpistaksaIntersticijalna bolest pluća/pneumonitis *,i | 77 (8,8)12 (1,4) | 0 (0,0)1 (0,1) | 0 (0,0)0 (0,0) |
| Gastrointestinalni poremećajiVeoma čestoStomatitisg Mučnina Dijareja Povraćanje | 264 (30,3)314 (36,0)238 (27,3)165 (18,9) | 8 (0,9)5 (0,6)9 (1,0)6 (0,7) | 0 (0,0)0 (0,0)0 (0,0)0 (0,0) |
| Poremećaji kože i potkožnog tkivaVeoma često Osiph Alopecija Suvoća kožePovremenoKutani lupus erythemathosus* | 158 (18,1) | 7 (0,8) | 0 (0,0) |
| 234 (26,8) | N/A | N/A | |
| 93 (10,7) | 0 (0,0) | 0 (0,0) | |
| 1 (0,1) | 0 (0,0) | 0 (0,0) | |
| Opšti poremećaji i reakcije na mestu primeneVeoma čestoZamor Astenija Pireksija | 362 (41,5)118 (13,5)115 (13,2) | 23 (2,6)14 (1,6)1 (0,1) | 2 (0,2)1 (0,1)0 (0,0) |
| Ispitivanja |
| Klasa sistema organa UčestalostPreporučeni termina (PT) | Svi gradusi n (%) | Gradus 3 n (%) | Gradus 4 n (%) |
| Veoma čestoPovećane vrednosti ALT Povećane vrednosti AST | 92 (10,6)99 (11,4) | 18 (2,1)25 (2,9) | 1 (0,1)0 (0,0) |
ALT = alanin aminotransferaza; AST = aspartat aminotransferaza; N/n = broj pacijenata; N/A=nije primenljivo.
* Neželjena reakcija primećena nakon stavljanja leka u promet
a Preporučeni termini (PT) navedeni su u skladu sa MedDRA 17.1.
b Infekcije obuhvataju sve preporučene termine sadržane u delu Infekcije i infestacije u sklopu Klase sistema organa.
c Neutropenija obuhvata sledeće preporučene termine: Neutropenija, smanjen broj neutrofila.
d Leukopenija obuhvata sledeće preporučene termine: Leukopenija, smanjen broj leukocita.
e Anemija obuhvata sledeće preporučene termine: Anemija, smanjena koncentracija hemoglobina, smanjena vrednost hematokrita.
f Trombocitopenija obuhvata sledeće preporučene termine: Trombocitopenija, smanjen broj trombocita.
g Stomatitis obuhvata sledeće preporučene termine: Aftozni stomatitis, heilitis, glositis, glosodinija, ulceracije usta, upala sluzokože, bol u ustima, orofaringealna nelagoda, orofaringealni bol, stomatitis.
h Osip obuhvata sledeće preporučene termine: Osip, makulopapularni osip, pruritični osip, eritematozni osip, papularni osip, dermatitis, akneiformni dermatitis, toksična erupcija na koži.
i Intersticijalna bolest pluća/pneumonitis uključuju svaki prijavljeni preporučeni termin koji je obuhvaćen Standardizovanim MedDRA upitnikom za intersticijalnu bolest pluća (uži pojmovi)
Tabela 5. Odstupanja u laboratorijskim nalazima koja su zabeležena u objedinjenim podacima prikupljenim iz 3 randomizovane studije (N=872)| Lek IBRANCE u kombinaciji saletrozolom ili fulvestrantom | Komparativne grupe* | |||||
| Odstupanja u laboratorijskim nalazima | Svi gradusi% | Gradus 3% | Gradus 4% | Svi gradusi% | Gradus 3% | Gradus 4% |
| Smanjen broj leukocita | 97,4 | 41,8 | 1,0 | 26,2 | 0,2 | 0,2 |
| Smanjen broj neutrofila | 95,6 | 57,5 | 11,7 | 17,0 | 0,9 | 0,6 |
| Anemija | 80,1 | 5,6 | N/A | 42,1 | 2,3 | N/A |
| Smanjen broj trombocita | 65,2 | 1,8 | 0,5 | 13,2 | 0,2 | 0,0 |
| Povećane vrednosti AST | 55,5 | 3,9 | 0,0 | 43,3 | 2,1 | 0,0 |
| Povećane vrednosti ALT | 46,1 | 2,5 | 0,1 | 33,2 | 0,4 | 0,0 |
AST=aspartat aminotransferaza; ALT=alanin aminotransferaza; N=broj pacijenata; N/A - nije primenljivo.
Napomena: Laboratorijski nalazi su definisani prema ozbiljnosti na osnovu gradusa NCI CTCAE (engl. National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events - Kriterijumi standardne terminologije za neželjene događaje Nacionalnog instituta za kancer) verzija 4.0
* letrozol ili fulvestrant
Opis odabranih neželjenih reakcija
Generalno, neutropenija bilo kog gradusa prijavljena je kod 716 (82,1%) pacijentkinja koje su primale lek IBRANCE bez obzira u kojoj kombinaciji, s tim što je neutropenija gradusa 3 prijavljena kod 500 (57,3%) pacijentkinja, a neutropenija gradusa 4 kod 97 (11,1%) pacijentkinja (videti Tabelu 4).
Medijana vremena do prve epizode neutropenije bilo kog gradusa iznosila je 15 dana (12-700 dana), a medijana trajanja neutropenije gradusa ≥ 3 iznosila je 7 dana u 3 randomizovane kliničke studije.
Febrilna neutropenija prijavljena je kod 0,9% pacijentkinja koje su primale lek IBRANCE u kombinaciji sa fulvestrantom, kao i kod 1,7% pacijentkinja koje su primale palbociklib u kombinaciji sa letrozolom.
Febrilna neutropenija je prijavljena kod približno 2% pacijentkinja koje su bile izložene leku IBRANCE u svim kliničkim studijama.
Prijavljivanje neželjenih reakcija
Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):
Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd
Republika Srbija
fax: +381 (0)11 39 51 131
website: www.alims.gov.rs
e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs
Farmakološki podaci - IBRANCE 100mg
Palbociklib je visoko selektivni, reverzibilni inhibitor ciklin-zavisnih kinaza (engl. cyclin-dependent kinases, CDK) 4 i 6. Ciklin D1 i CDK4/6 predstavljaju deo silaznog toka višestrukog signalnog puta koji dovodi do proliferacije ćelija.
Farmakodinamsko dejstvo
Inhibicijom CDK4/6, palbociklib smanjuje proliferaciju ćelija blokadom progresije ćelije iz G1 u S fazu ćelijskog ciklusa. Testiranje palbocikliba u panelu molekularno profilisanih ćelijskih linija karcinoma dojke pokazalo je visoku aktivnost protiv luminalnih karcinoma dojke, naročito kod karcinoma dojke pozitivnog na estrogenske receptore (ER). U testiranim ćelijskim linijama, gubitak retinoblastoma (Rb) je bio povezan sa gubitkom aktivnosti palbocikliba. Međutim, u studiji praćenja na novim uzorcima tumora, nije primećena veza između ekspresije RB1 i odgovora tumora. Slično tome, nije primećena veza kada se ispitivao odgovor na palbociklib u in vivo modelima na ksenograftovima dobijenim od pacijenta [PDX (engl. patient derived xenografts) modeli]. Dostupni klinički podaci su navedeni u odeljku o kliničkoj efikasnosti i bezbednosti (videti odeljak 5.1).
Srčana elektrofiziologija
Uticaj palbocikliba na QT interval korigovan za srčani ritam (QTc) procenjen je na osnovu vremenski povezane promene elektrokardiograma (EKG) koji je procenjivao promenu u odnosu na početnu vrednost, kao i na osnovu odgovarajućih farmakokinetičkih podataka kod 77 pacijentkinja sa uznapredovalim
karcinomom dojke. Palbociklib nije produžio QTc interval ni do kakve klinički značajne mere pri preporučenoj dozi od 125 mg dnevno (režim 3/1).
Klinička efikasnost i bezbednost
Randomizovana studija faze 3 PALOMA-2: lek IBRANCE u kombinaciji sa letrozolom
Efikasnost kombinovane terapije palbociklibom i letrozolom u poređenju sa primenom letrozola i placeba procenjena je u međunarodnoj, randomizovanoj, dvostruko slepoj, placebo kontrolisanoj multicentričnoj studiji sa paralelnim grupama kod žena sa ER-pozitivnim, HER2-negativnim, lokalno uznapredovalim karcinomom dojke koji nije bio pogodan za resekciju ili radioterapiju u cilju postizanja izlečenja ili metastatskim karcinomom dojke koje nisu prethodno primale sistemsku terapiju za uznapredovalu bolest.
Ukupno 666 žena u postmenopauzi bilo je randomizovano u odnosu 2:1 u grupu koja je primala palbociklib i letrozol ili u grupu koja je primala placebo i letrozol i bile su stratifikovane prema lokalizaciji bolesti (visceralna u odnosu na nevisceralna), intervalu bez bolesti od završetka (neo)adjuvantnog lečenja do ponovne pojave bolesti (de novo metastaze ≤ 12 meseci, u odnosu na > 12 meseci), i prema tipu prethodne (neo)adjuvantne terapije za lečenje karcinoma (prethodna hormonska terapija u odnosu na odsutnost prethodne hormonske terapije). Pacijentkinje sa uznapredovalom simptomatskom, visceralno raširenom bolešću koje su pod rizikom od razvoja životno ugrožavajućih komplikacija u kratkom roku (uključujući pacijentkinje sa masivnim nekontrolisanim izlivima (plućnim, perikardijalnim, peritonealnim), plućnim limfangitisom i jetrom koja je zahvaćena preko 50%), nisu bile pogodne za uključivanje u studiju.
Pacijentkinje su nastavile da primaju dodeljenu terapiju do objektivne progresije bolesti, simptomatskog pogoršanja, neprihvatljive toksičnosti, smrti ili povlačenja pristanka, šta god se dogodilo prvo. Prelazak iz jedne grupe u drugu nije bio dozvoljen.
Pacijentkinje su bile dobro uparene prema osnovnim demografskim i prognostičkim karakteristikama između grupe koja je primala palbociklib i letrozol i grupe koja je primala placebo i letrozol. Medijana starosti pacijentkinja uključenih u ovu studiju bila je 62 godine (raspon 28–89); 48,3% pacijentkinja je bilo na hemioterapiji, a 56,3% na antihormonskoj terapiji u sklopu (neo)adjuvantnog lečenja pre postavljanja dijagnoze uznapredovalog karcinoma dojke, dok 37,2% pacijentkinja nije primalo prethodnu sistemsku terapiju u sklopu (neo)adjuvantnog lečenja. Većina pacijentkinja (97,4%) je imala metastatsku bolest na početku lečenja, 23,6% pacijentkinja je imalo samo metastaze na kostima, a 49,2% pacijentkinja je imalo visceralne metastaze.
Primarni parametar praćenja studije bilo je preživljavanje bez progresije bolesti (engl. Progression Free Survival, PFS) prema proceni istraživača u skladu sa kriterijumima za procenu odgovora kod solidnih tumora (engl. Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST) verzija 1.1. Sekundarni parametri praćenja efikasnosti su uključivali objektivni odgovor (engl. Objective Response, OR), odgovor kliničke koristi (engl. Clinical Benefit Response, CBR), bezbednost i promenu kvaliteta života (engl. Quality of Life, QoL).
U trenutku preseka rezultata, 26. februara 2016., studija je dostigla primarni cilj u poboljšavanju PFS. Uočeni odnos rizika (engl. hazard ratio, HR) iznosio je 0,576 (95% interval pouzdanosti [CI]: 0,46; 0,72) u korist primene palbocikliba i letrozola, sa jednostranom p-vrednošću stratifikovanog log-rank testa od
<0,000001. Ažurirana analiza primarnog i sekundarnih parametara praćenja izvršena je nakon dodatnih 15 meseci praćenja (datum preseka rezultata - 31. maj 2017.). Zabeleženo je ukupno 405 PFS događaja, 245 događaja (55,2%) u grupi koja je primala palbociklib i letrozol i 160 (72,1%) u komparativnoj grupi.
U Tabeli 6. su prikazani rezultati efikasnosti zasnovani na primarnoj i ažuriranoj analizi iz PALOMA-2 studije, procenjeni od strane istraživača i nezavisnom procenom.
Tabela 6. PALOMA-2 (populacija planirana za lečenje, engl. intent-to-treat population, ITT) – rezultati efikasnosti zasnovani na primarnom i ažuriranom datumu preseka podataka| Primarna analiza | Ažurirana analiza | ||||||
| (presek 26. februara 2016.) | (presek 31. maja 2017.) | ||||||
| Lek IBRANCE | Placebo | Lek IBRANCE | Placebo | ||||
| plus letrozol | plus letrozol | plus letrozole | plus letrozole | ||||
| (N = 444) | (N = 222) | (N = 444) | (N = 222) | ||||
| Preživljavanje bez progresije bolesti prema proceni istraživača | |||||||
| Broj događaja (%) | 194 (43,7) | 137 (61,7) | 245 (55,2) | 160 (72,1) | |||
| Medijana | PFS | [meseci | 24,8 (22,1; NE) | 14,5 (12,9; 17,1) | 27,6 (22,4; 30,3) | 14,5 (12,3; 17,1) | |
| (95% CI)] | |||||||
| Odnos rizika[(95% CI) i | 0,576 (0,463; 0,718); p<0,000001 | 0,563 (0,461; 0,687); p<0,000001 | |||||
| p-vrednost] | |||||||
| Preživljavanje bez progresije bolesti prema nezavisnoj proceni | |||||||
| Broj događaja (%) | 152 (34,2) | 96 (43,2) | 193 (43,5) | 118 (53,2) | |||
| Medijana | PFS | [meseci | 30,5 (27,4; NE) | 19,3 (16,4; 30,6) | 35,7 (27,7; 38,9) | 19,5 (16,6; 26,6) | |
| (95% CI)] | |||||||
| Hazard ratio (95% CI) i | 0,653 (0,505; 0,844); p=0,000532 | 0,611 (0,485; 0,769); p=0,000012 | |||||
| jednostrana p-vrednost | |||||||
| OR* [% (95% CI)] | 46,4 (41,7; 51,2) | 38,3 (31,9; 45,0) | 47,5 (42,8; 52,3) | 38,7(32,3; 45,5) | |||
| OR* merljiva bolest | 60,7 (55,2; 65,9) | 49,1 (41,4; 56,9) | 62,4 (57,0; 67,6) | 49,7 (42,0; 57,4) | |||
| [% (95% CI)] | |||||||
| CBR* [% (95% CI)] | 85,8 (82,2; 88,9) | 71,2 (64,7; 77,0) | 85,6 (82,0; 88,7) | 71,2 (64,7; 77,0) | |||
N = broj pacijentkinja; CI (engl. confidence interval) = interval pouzdanosti; NE (engl. not estimable)= nije procenjivo; OR (engl. objective response) = objektivni odgovor; CBR (engl. clinical benefit Response) = odgovor kliničke koristi; PFS (engl. progression-free survival) = preživljavanje bez progresije bolesti.
* Rezultati sekundarnih parametara praćenja su zasnovani na potvrđenim i nepotvrđenim odgovorima u skladu sa RECIST 1.1.
Kaplan-Meier krive za PFS na osnovu ažuriranih podataka od datuma preseka 31. maj 2017. su prikazane na Slici 1.
Slika1. Kaplan-Meier kriva za preživljavanje bez progresije bolesti (procena istraživača, populacija planirana za lečenje) – PALOMA-2 studija (31. maj 2017.)PAL=palbociklib; LET=letrozol; PCB=placebo.
Serija analiza PFS u okviru prethodno definisanih podgrupa sprovedena je na osnovu prognostičkih faktora i početnih karakteristika sa ciljem da se utvrdi interna konzistentnost u terapijskom dejstvu. Smanjenje rizika od progresije bolesti ili smrti u korist grupe koja je primala palbociklib i letrozol zabeleženo je u svim pojedinačnim podgrupama pacijentkinja definisanim prema faktorima stratifikacije i početnim karakteristikama u primarnoj i ažuriranoj analizi.
Na osnovu preseka podataka od 31. maja 2017., ovo smanjenje rizika nastavlja da se uočava kod sledećih podgrupa: (1) pacijentkinje sa visceralnim metastazama (HR od 0,62 [95% CI: 0,47; 0,81], medijana preživljavanja bez progresije bolesti [mPFS] 19,3 meseca u odnosu na 12,3 meseci) ili bez visceralnih metastaza (HR od 0,50 [95% CI: 0,37; 0,67], mPFS 35,9 meseci u odnosu na 17,0 meseci) i (2) pacijentkinje sa metastazama samo na kostima (HR od 0,41 [95% CI: 0,26; 0,63], mPFS 36,2 meseci u odnosu na 11,2 meseci) ili sa metastazama koje nisu samo na kostima (HR od 0,62 [95% CI: 0,50; 0,78], mPFS 24,2 meseci u odnosu na 14,5 meseci). Slično tome, smanjenje rizika za progresiju bolesti ili smrt u grupi koja je primala palbociklib i letrozol je zabeleženo kod 512 pacijentkinja čiji su tumori imunohistohemijskim testiranjem bili pozitivni na ekspresiju Rb proteina (HR od 0,543 [95% CI: 0,433; 0,681], mPFS 27,4 meseci u odnosu na 13,7 meseci). Kod 51 pacijentkinje čiji su tumori imunohistohemijskim testiranjem bili negativni na ekspresiju Rb proteina, razlika između terapijskih grupa nije bila statistički značajna (HR od 0,868 [95% CI: 0,424; 1,777], mPFS je iznosila 23,2 meseci u odnosu na 18,5 meseci za grupu koja je primala palbociklib i letrozol u odnosu na grupu koja je primala placebo i letrozol.
Dodatne mere efikasnosti (OR ili vreme do odgovora [engl. time to response, TTR]) procenjene u podgrupama pacijentkinja sa ili bez visceralne bolesti na osnovu preseka podataka od 31. maja 2017. prikazane su u Tabeli 7.
Tabela 7. Rezultati efikasnosti kod pacijentkinja sa ili bez visceralne bolesti iz PALOMA-2 studije (populacija planirana za lečenje (ITT); presek podataka od 31. maja 2017.)| Visceralna bolest | Bez visceralne bolesti | |||||
| Lek | Placebo | Lek | Placebo | |||
| IBRANCE | plus letrozol | IBRANCE | plus letrozol | |||
| plus letrozol | (N=110) | plus letrozol | (N=112) | |||
| (N=214) | (N=230) | |||||
| OR [% (95% CI)] | 59,8 | 46,4 | 36,1 | 31,3 | ||
| (52,9; 66,4) | (36,8; 56,1) | (29,9; 42,7) | (22,8; 40,7) | |||
| TTR, | medijana | [meseci | 5,4 | 5,3 | 3,0 | 5,5 |
| (opseg)] | (2,0, 30,4) | (2,6; 27,9) | (2,1; 27,8) | (2,6; 22,2) | ||
N=broj pacijentkinja; CI= interval pouzdanosti; OR=objektivni odgovor zasnovan na potvrđenim i nepotvrđenim odgovorima na osnovu RECIST 1.1; TTR=vreme do prvog odgovora tumora
Nakon analize ažuriranih podataka medijana vremena od randominizacije do druge naredne terapije je bila 38,8 meseci u grupi koja je primala palbociklib i letrozol i 28,8 meseci u grupi koja je primala placebo i letrozol, HR 0,73 (95% CI: 0,58; 0,91).
Randomizovana studija faze 3 PALOMA-3: lek IBRANCE u kombinaciji sa fulvestrantom
Efikasnost kombinovane terapije palbociklibom i fulvestrantom u poređenju sa primenom fulvestranta i placeba procenjena je u međunarodnoj, randomizovanoj, dvostruko slepoj, multicentričnoj studiji sa paralelnim grupama kod žena sa HR-pozitivnim, HER2-negativnim, lokalno uznapredovalim karcinomom dojke koji nije bio pogodan za resekciju ili radioterapiju u cilju postizanja izlečenja ili metastatskim karcinomom dojke nezavisno od menopauzalnog statusa, čija je bolest progredirala nakon prethodne endokrine terapije u okviru neo (adjuvantnog) ili metastatskog lečenja.
Ukupno 521 pre/peri/postmenopauzalna žena čija je bolest progredirala tokom ili unutar 12 meseci od završetka adjuvantne endokrine terapije, odnosno tokom ili unutar 1 meseca od prethodne endokrine terapije za uznapredovalu bolest, bila je randomizovana u odnosu 2:1 u grupu koja je primala palbociklib i fulvestrant ili u grupu koja je primala placebo i fulvestrant i bila je stratifikovana prema dokumentovanoj osetljivosti na prethodnu hormonsku terapiju, menopauzalnom statusu pri ulasku u studiju (pre/perimenopauzalne žene u odnosu na postmenopauzalne žene) i prisustvu visceralnih metastaza. Pre/perimenopauzalne žene primale su LHRH agonist goserelin. Pacijentkinje sa uznapredovalom/metastatskom simptomatskom, visceralno raširenom bolešću koje su pod rizikom od razvoja životno ugrožavajućih komplikacija u kratkom roku (uključujući pacijentkinje sa masivnim nekontrolisanim izlivima (plućnim, perikardijalnim, peritonealnim), plućnim limfangitisom i jetrom koja je zahvaćena preko 50%), nisu bile pogodne za uključivanje u studiju.
Pacijentkinje su nastavile da primaju dodeljenu terapiju do objektivne progresije bolesti, simptomatskog pogoršanja, neprihvatljive toksičnosti, smrti ili povlačenja pristanka, šta god se dogodilo prvo. Prelazak iz jedne grupe u drugu nije bio dozvoljen.
Pacijentkinje su bile dobro uparene prema osnovnim demografskim i prognostičkim karakteristikama između grupe koja je primala palbociklib i fulvestrant i grupe koja je primala placebo i fulvestrant. Medijana starosti pacijentkinja uključenih u ovu studiju iznosila je 57 godina (raspon 29–88). U svakoj terapijskoj grupi većina pacijentkinja je pripadala beloj rasi, imala dokumentovanu osetljivost na prethodnu hormonsku terapiju i bila u postmenopauzi. Približno 20% pacijentkinja bile su u pre/perimenopauzi. Sve pacijentkinje su prethodno primile sistemsku terapiju i većina pacijentkinja u svakoj terapijskoj grupi prethodno je primila režim hemioterapije za primarnu dijagnozu. Više od polovine (62%) imalo je ECOG PS 0, kod 60% pacijentkinja postojale su visceralne metastaze, a 60% je prethodno primilo više od jednog režima hormonske terapije za primarnu dijagnozu.
Primarni parametar praćenja studije bilo je preživljavanje bez progresije bolesti (PFS) prema proceni istraživača u skladu sa RECIST 1.1. Suportivne analize PFS zasnivale su se na nezavisnoj centralnoj
radiološkoj proceni. Sekundarni parametri praćenja su uključivali OR, CBR, OS, bezbednost i vreme do pogoršanja (engl. time-to-deterioration, TTD) u parametru praćenja bola.
Studija je dostigla primarni cilj produžetka PFS prema proceni istraživača u međuanalizi sprovedenoj na 82% planiranih PFS događaja; rezultati su premašili prethodno definisanu Haybittle-Peto granicu efikasnosti (α (alfa)=0,00135), pokazujući statistički značajan produžetak PFS i klinički značajan terapijski uticaj.
Novije ažurirani podaci o efikasnosti prikazani su u Tabeli 8.
Nakon praćenja od 45 meseci, izvršena je finalna analiza OS na osnovu 310 događaja (60% randomizovanih pacijentkinja). Uočena je razlika od 6,9 meseci u medijani OS u grupi koja je primala palbociklib i fulvestrant u poređenju sa grupom koja je primala placebo i fulvestrant; ovaj rezultat nije bio statistički značajan pri prethodno definisanom stepenu značaja od 0,0235 (jednostrano). U grupi koja je primala placebo i fulvestrant, 15,5% randomizovanih pacijentkinja je primalo palbociklib i druge CDK inhibitore kao narednu terapiju nakon progresije bolesti.
Rezultati PFS prema proceni istraživača i finalnih podataka OS iz PALOMA-3 studije su prikazani u Tabeli
8. Odgovarajuće Kaplan-Meier krive su prikazane na Slikama 2 i 3.
Tabela 8. Rezultati efikasnosti iz PALOMA-3 studije (procena istraživača, populacija planirana za lečenje (ITT))| Ažurirana analiza(datum preseka – 23. oktobar 2015.) | ||
| Lek IBRANCEplus fulvestrant (N=347) | Placebo plus fulvestrant(N=174) | |
| Preživljavanje bez progresije bolesti (engl.Progression-free survival, PFS) | ||
| Broj događaja (%) | 200 (57,6) | 133 (76,4) |
| Medijana [meseci (95% CI)] | 11,2 (9,5; 12,9) | 4,6 (3,5; 5,6) |
| Odnos rizika (95% CI) i p-vrednost | 0,497 (0,398; 0,620), p<0,000001 | |
| Sekundarni parameri praćenja efikasnosti | ||
| OR [% (95% CI)] | 26,2 (21,7; 31,2) | 13,8 (9,0; 19,8) |
| OR (merljiva bolest) [% (95% CI)] | 33,7 (28,1; 39,7) | 17,4 (11,5; 24,8) |
| CBR [% (95% CI)] | 68,0 (62,8; 72,9) | 39,7 (32,3; 47,3) |
| Finalno ukupno preživljavanje (OS)(datum preseka - 13. april 2018.) | ||
| Broj događaja (%) | 201 (57,9) | 109 (62,6) |
| Medijana [meseci (95% CI)] | 34,9 (28,8; 40,0) | 28,0 (23,6; 34,6) |
| Hazard ratio (95% CI) i p-vrednost† | 0,814 (0,644; 1,029)*p=0,0429†* | |
CBR=odgovor kliničke koristi; CI=interval pouzdanosti; N=broj pacijentkinja; OR=objektivni odgovor. Rezultati sekundarnih parametara praćenja su zasnovani na potvrđenim i nepotvrđenim odgovorima u skladu sa RECIST 1.1.
* Nije statistički značajno.
† Jednostrana p-vrednost iz log-rank testa stratifikovanog prisustvom visceralnih metastaza i osetljivošću na prethodnu endokrinu terapiju po randomizaciji.
palbociclib+fulvestrant
placebo+fulvestrant
(%) 1 Probability Survival Progression-Free00
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22
palbociklib+fulvestrant
placebo+fulvestrant
Verovatnoća preživljavanja bez progresije bolesti (%)
Slika 2. Kaplan-Meier kriva preživljavanja bez progresije bolesti (procena istraživača, populacija planirana za lečenje (ITT) – PALOMA-3 studija (datum preseka 23. oktobar 2015.)| Broj pacijentkinja pod rizikomPAL+FUL 347 276 245 | 215 | Vreme (mese189 168 | ci)137 | 69 | 38 | 12 | 2 | 1 | ||
| PCB+FUL 174 112 | 83 | 62 | 51 | 43 | 29 | 15 | 11 | 4 | 1 | |
Number of patients at risk
PAL+FUL 347 276 245 215 189 168 137 69 38 12 2 1
PCB+FUL 174 112 83 62 51 43 29 15 11 4 1
FUL=fulvestrant; PAL=palbociklib; PCB=placebo.
Smanjenje rizika od progresije bolesti ili smrti u grupi koja je primala palbociklib i fulvestrant zabeleženo je u svim pojedinačnim podgrupama pacijentkinja definisanim prema faktorima stratifikacije i početnim karakteristikama. To je bilo očigledno za žene u pre/perimenopauzi (HR od 0,46 [95% CI: 0,28; 0,75]) i žene u postmenopauzi (HR od 0,52 [95% CI: 0,40; 0,66]), pacijentkinje sa metastatskom bolešću na visceralnom mestu (HR od 0,50 [95% CI: 0,38; 0,65]) i metastatskom bolešću na nevisceralnom mestu (HR od 0,48 [95% CI: 0,33; 0,71]). Korist je takođe primećena nezavisno od toga da li je broj linija prethodne terapije za metastatsku bolest iznosio 0 (HR od 0,59 [95% CI: 0,37; 0,93]), 1 (HR od 0,46 [95% CI: 0,32; 0,64]), 2 (HR
od 0,48 [95% CI: 0,30; 0,76]) ili ≥ 3 (HR od 0,59 [95% CI: 0,28; 1,22]).
palbociclib+fulvestrant placebo+fulvestrant
Slika 3. Kaplan-Meier kriva ukupnog preživljavanja (populacija planirana za lečenje (ITT)) – PALOMA-3 studija (datum preseka 13. april 2018.)| PAL+FUL 347 | 321 | 286 | 247 | 209 | 165 | 148 | 126 | 17 |
| PCB+FUL 174 | 155 | 135 | 115 | 86 | 68 | 57 | 43 | 7 |
(%)
Probability
Survival
Overall
Time (Month)
Number of patients at risk
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
palbociklib+fulvestrant
placebo+fulvestrant
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54
Broj pacijentkinja pod rizikom Vreme (meseci)
Verovatnoća ukupnog preživljavanja (%)
FUL=fulvestrant; PAL=palbociklib; PCB=placebo.
Dodatne mere efikasnosti (OR i TTR) procenjene u podgrupama pacijentkinja sa ili bez visceralne bolesti prikazani su u Tabeli 9.
Tabela 9. Rezultati efikasnosti kod pacijentkinja sa ili bez visceralne bolesti iz PALOMA-3 studije (populacija planirana za lečenje (ITT)| Visceralna bolest | Bez visceralne bolesti | |||
| Lek IBRANCEplus fulvestrant (N=206) | Placebo plus fulvestrant(N=105) | Lek IBRANCEplus fulvestrant (N=141) | Placebo plus fulvestrant(N=69) | |
| OR [%, (95% CI)] | 35,0 | 13,3 | 13,5 | 14,5 |
| (28,5; 41,9) | (7,5; 21,4) | (8,3; 20,2) | (7,2; 25,0) | |
| TTR, medijana [meseci (raspon)] | 3,8(3,5; 16,7) | 5,4(3,5; 16,7) | 3,7(1,9; 13,7) | 3,6(3,4; 3,7) |
N=broj pacijentkinja; CI= interval pouzdanosti; OR=objektivni odgovor zasnovan na potvrđenim i nepotvrđenim odgovorima na osnovu RECIST 1.1; TTR=vreme do prvog odgovora tumora
Simptomi koje su prijavile pacijentkinje procenjeni su primenom upitnika o kvalitetu života (engl. Quality of Life Questionnaire, QLQ)-C30 Evropske organizacije za istraživanje i lečenje karcinoma (engl. European Organisation for Research and Treatment, EORTC) i njenog Modula za karcinom dojke (EORTC QLQ- BR23). Ukupno 335 pacijentkinja iz grupe koja je primala palbociklib i fulvestrant, kao i 166 pacijentkinja iz grupe koja je primala samo fulvestrant popunilo je upitnik na početku i prilikom barem jedne posete nakon početka lečenja.
Vreme do pogoršanja je prethodno definisano kao vreme od početne vrednosti do prve pojave povećanja od
≥10 poena u odnosu na početnu vrednost u ocenama simptoma bola. Dodavanje palbocikliba fulvestrantu rezultiralo je korišću povezanoj sa simptomima zbog značajnog odlaganja vremena do pogoršanja simptoma
bola u poređenju sa primenom placeba i fulvestranta (medijana 8,0 meseci u odnosu na 2,8 meseci; HR = 0,64 [95% CI: 0,49; 0,85]; p <0,001).
Evropska agencija za lekove izuzela je od obaveze podnošenje rezultata ispitivanja leka IBRANCE u svim podgrupama pedijatrijske populacije u lečenju karcinoma dojke (videti odeljak 4.2 za informacije o upotrebi u pedijatrijskoj populaciji).
Farmakokinetika palbocikliba je okarakterisana kod pacijenata sa solidnim tumorima, uključujući uznapredovali karcinom dojke, kao i kod zdravih dobrovoljaca.
Resorpcija
Vrednost Cmax palbocikliba obično se postiže između 4 i 12 sati (vreme potrebno da se dostigne maksimalna koncentracija [Tmax]) nakon oralne primene IBRANCE tableta. Srednja vrednost apsolutne bioraspoloživosti palbocikliba nakon oralne doze od 125 mg iznosi 46%. U rasponu doza od 25 mg do 225 mg, vrednost površine ispod krive (PIK) i Cmax se generalno povećavaju proporcionalno sa dozom. Stanje ravnoteže se postiže u roku od 8 dana nakon ponovljenog doziranja jednom dnevno. Palbociklib se kumuluje nakon ponovljene primene jednom dnevno sa medijanom odnosa kumulacije od 2,4 (raspon 1,5–4,2).
Dejstvo hrane
Vrednosti PIKinf i Cmax palbocikliba povećani su za 22% odnosno 26% kada se lek IBRANCE, tablete uzimaju uz visokokalorijski obrok sa visokim sadržajem masti (približno 800 do 1000 kalorija od kojih je 150 kalorija iz proteina, 250 kalorija iz ugljenih hidrata i 500 do 600 kalorija iz masti) i za 9% odnosno 10% kada se lek IBRANCE, tablete uzimaju uz obrok sa standardnim sadržajem kalorija i umerenim sadržajem masti (približno 500 do 700 kalorija od kojih je 75 do 105 kalorija iz proteina, 250 do 350 kalorija iz ugljenih hidrata i 175 do 245 kalorija iz masti) u poređenju sa uzimanjem leka IBRANCE tableta ujutru natašte. Na osnovu ovih rezultata, tablete palbocikliba mogu da se uzimaju sa hranom ili bez nje.
Distribucija
Vezivanje palbocikliba za proteine humane plazme in vitro iznosi ~85% i nije zavisno od koncentracije. In vivo, srednja vrednost frakcije nevezanog (fu) palbocikliba u humanoj plazmi se postepeno povećavala sa pogoršanjem funkcije jetre. Nije postojao očigledan trend promene srednje vrednosti fu palbocikliba sa pogoršanjem funkcije bubrega. In vitro, preuzimanje palbocikliba od strane humanih hepatocita odvija se uglavnom pasivnom difuzijom. Palbociklib nije supstrat OATP1B1 ili OATP1B3.
Biotransformacija
In vitro i in vivo studije ukazuju na to da palbociklib podleže obimnom metabolizmu u jetri kod ljudi. Nakon oralne primene pojedinačne doze od 125 mg [14C]palbocikliba kod ljudi, glavni primarni metabolički putevi za palbociklib uključuju oksidaciju i sulfonaciju, sa acilacijom i glukuronidacijom koje doprinose kao manje značajni putevi. Palbociklib je bio glavna cirkulišuća supstanca poreklom od leka.
Većina aktivne supstance se izlučuje u obliku metabolita. U fecesu, glavna komponenta poreklom od leka je bio konjugat palbocikliba sa sulfamidnom kiselinom i predstavlja 25,8% primenjene doze. In vitro studije na humanim hepatocitima, frakcijama jetrenog citosola i S9, kao i na rekombinantnim enzimima sulfotransferaze (SULT), ukazale su da su u metabolizam palbocikliba pretežno uključeni CYP3A i SULT2A1.
Eliminacija
Geometrijska srednja vrednost prividnog oralnog klirensa (CL/F) palbocikliba iznosi 63 L/h, a srednja vrednost poluvremena eliminacije u plazmi iznosi 28,8 sati kod pacijentkinja sa uznapredovalim karcinomom dojke. Kod 6 zdravih muških ispitanika koji su primili pojedinačnu oralnu dozu [14C]palbocikliba, medijana od 92% ukupne primenjene radioaktivne doze eliminisana je za 15 dana; feces (74% doze) je bio glavni put izlučivanja, dok je 17% doze pronađeno u urinu. Putem fecesa i urina u obliku nepromenjenog palbocikliba se izlučilo 2%, odnosno 7% primenjene doze.
In vitro, palbociklib u klinički značajnim koncentracijama nije inhibitor CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 i 2D6, niti induktor CYP1A2, 2B6, 2C8 i 3A4.
In vitro procene ukazuju na to da palbociklib u klinički značajnim koncentracijama ima mali potencijal da inhibira aktivnost transportera organskog anjona (OAT)1, OAT3, transportera organskog katjona (OCT)2, polipeptidnog transportera organskog anjona (OATP)1B1, OATP1B3 i eksportne pumpe za žučne soli (BSEP).
Posebne populacije
Starost, pol i telesna masa
Na osnovu populacione farmakokinetičke analize 183 pacijenta sa karcinomom (50 muškaraca i 133 žena, u rasponu starosti od 22 do 89 godina i sa rasponom telesne mase od 38 do 123 kg), pol nije imao uticaj na izloženost palbociklibu, a starost i telesna masa nisu imale klinički značajan uticaj na izloženost palbociklibu.
Pedijatrijska populacija
Farmakokinetika palbocikliba nije procenjena kod pacijenata uzrasta < 18 godina.
Oštećenje funkcije jetre
Podaci iz farmakokinetičke studije kod ispitanika sa različitim stepenom funkcije jetre pokazuju da se izloženost nevezanom palbociklibu (nevezani PIKinf) smanjila za 17% kod ispitanika sa blagim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klase A), a povećala za 34% kod ispitanika sa umerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klase B) i 77% kod ispitanika sa teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klase C), u poređenju sa ispitanicima sa očuvanom funkcijom jetre. Najveća izloženost nevezanom palbociklibu (nevezani Cmax) se povećala za 7% kod blagog, 38% kod umerenog i 72% kod teškog oštećenja funkcije jetre u poređenju sa ispitanicima sa očuvanom funkcijom jetre. Dodatno, na osnovu populacione farmakokinetičke analize koja je uključivala 183 pacijenta sa uznapredovalim karcinomom, od kojih je 40 pacijenata imalo blago oštećenje funkcije jetre na osnovu klasifikacije Nacionalnog instituta za kancer (engl. National Cancer Institute - NCI) (ukupna koncentracija bilirubina ≤ gornja granica normalne vrednosti [engl. Upper limit of normal, ULN] i aspartat aminotransferaza (AST) > ULN ili ukupna koncentracija bilirubina > 1,0 do 1,5 x ULN i bilo koja vrednost AST), utvrđeno je da blago oštećenje funkcije jetre nema uticaj na farmakokinetiku palbocikliba.
Oštećenje funkcije bubrega
Podaci dobijeni iz farmakokinetičke studije sprovedenih kod ispitanika sa različitim stepenom funkcije bubrega pokazuju da se ukupna izloženost palbociklibu (PIKinf) povećala za 39% kod ispitanika sa blagim (60 mL/min≤CrCl<90 mL/min), 42% kod ispitanika sa umerenim (30 mL/min≤CrCl <60 mL/min) i 31% kod ispitanika sa teškim (CrCl <30 mL/min) oštećenjem funkcije bubrega, u poređenju sa ispitanicima sa očuvanom funkcijom bubrega (CrCl ≥90 mL/min). Najveća izloženost palbociklibu (Cmax) se povećala za 17% kod blagog, 12% kod umerenog i 15% kod teškog oštećenja funkcije bubrega, u poređenju sa ispitanicima sa očuvanom funkcijom bubrega. Dodatno, na osnovu populacione farmakokinetičke analize koja je uključivala 183 pacijenta sa uznapredovalim karcinomom, od kojih je 73 pacijenata imalo blago oštećenje funkcije bubrega, a 29 pacijenata umereno oštećenje funkcije bubrega, utvrđeno je da blago i
umereno oštećenje funkcije bubrega nema uticaj na farmakokinetiku palbocikliba. Farmakokinetika palbocikliba nije ispitivana kod pacijenata kojima je potrebna dijaliza.
Etnička pripadnost
U farmakokinetičkoj studiji kod zdravih dobrovoljaca vrednosti PIKinf i Cmax palbocikliba bile su 30%, odnosno 35% veće kod ispitanika japanskog porekla u poređenju sa vrednostima kod ispitanika neazijskog porekla nakon pojedinačne oralne doze. Međutim, ovaj nalaz se nije konzistentno ponavljao u narednim studijama kod pacijenata japanskog ili azijskog porekla sa karcinomom dojke nakon višestrukog doziranja. Na osnovu analize kumulativne farmakokinetike, podataka o bezbednosti i efikasnosti dobijenih od azijske i neazijske populacije, smatra se da nije potrebno prilagođavanje doze na osnovu azijske rasne pripadnosti.
Farmaceutski podaci - IBRANCE 100mg
IBRANCE, 75 mg, film tablete
Jezgro tablete:
celuloza, mikrokristalna; silicijum-dioksid, koloidni; krospovidon;
magnezijum-stearat; ćilibarna kiselina.
Film (obloga) tablete: hipromeloza (E464); titan-dioksid (E171); triacetin;
indigo karmin aluminijum lak (E132); gvožđe (III)-oksid, crveni (E172).
IBRANCE, 100 mg, film tablete
Jezgro tablete:
celuloza, mikrokristalna; silicijum-dioksid, koloidni; krospovidon;
magnezijum-stearat; ćilibarna kiselina.
Film (obloga) tablete: hipromeloza (E464); titan-dioksid (E171); triacetin;
indigo karmin aluminijum lak (E132); gvožđe (III)-oksid, žuti (E172).
IBRANCE, 125 mg, film tablete
Jezgro tablete:
celuloza, mikrokristalna; silicijum-dioksid, koloidni; krospovidon;
magnezijum-stearat; ćilibarna kiselina.
Film (obloga) tablete:
hipromeloza (E464); titan-dioksid (E171); triacetin;
indigo karmin aluminijum lak (E132); gvožđe (III)-oksid, crveni (E172).
Ovaj lek ne zahteva posebne temperaturne uslove čuvanja. Čuvati u originalnom blisteru radi zaštite od vlage.
IBRANCE, 75 mg, film tablete IBRANCE, 100 mg, film tablete IBRANCE, 125 mg, film tablete
Unutrašnje pakovanje leka je blister (PVC/OPA/Al/PVC/Al) koji sadrži 7 film tableta (po jedna film tableta u svakom polju blistera).
Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija sa 3 blistera (ukupno 21 film tableta) i Uputstvo za lek.