Velcade® 3.5mg prašak za rastvor za injekciju
Informacije o izdavanju lekova
Lista RFZO
Režim izdavanja
Indikacija za RFZO
Smernice
Ostale informacije
Naziv leka
Sastav
Farmaceutski oblik
Proizvođač
Nosilac odobrenja
Poslednje ažuriranje SmPC-a
Koristite aplikaciju Mediately
Dobijte informacije o lekovima brže.
Više 36k ocene
SmPC - Velcade 3.5mg
Lek Velcade je indikovan kao monoterapija ili u kombinaciji sa pegilovanim lipozomalnim doksorubicinom ili deksametazonom za lečenje odraslih pacijenata sa progresivnim multiplim mijelomom koji su prethodno završili bar jedan terapijski protokol i kod kojih je izvršena transplantacija matičnih ćelija hematopoeze ili su nepodobni za nju.
Lek Velcade u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom, indikovan je u terapiji odraslih pacijenata obolelih od multiplog mijeloma koji prethodno nisu lečeni, a kod kojih se ne može primeniti visokodozna hemioterapija sa transplantacijom matičnih ćelija hematopoeze.
Lek Velcade u kombinaciji sa deksametazonom, ili sa deksametazonom i talidomidom je indikovan za indukcionu terapiju odraslih pacijenata obolelih od multiplog mijeloma koji prethodno nisu lečeni a kod kojih se može primeniti visokodozna hemioterapija sa transplantacijom matičnih ćelija hematopoeze.
Lek Velcade u kombinaciji sa rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom i prednizonom je indikovan za terapiju odraslih pacijenata obolelih od mantle ćelijskog limfoma koji prethodno nisu lečeni, a kod kojih se ne može primeniti transplantacija hematopoetskih matičnih ćelija.
Lečenje lekom Velcade se mora započeti pod nadzorom lekara iskusnog u lečenju pacijenata sa kancerom, međutim lek Velcade može primeniti zdravstveni radnik koji je iskusan u primeni hemioterapije. Lek Velcade mora rekonstituisati zdravstveni radnik (videti odeljak 6.6).
Doziranje za terapiju progresivnog multiplog mijeloma (pacijenti koji su prethodno primili najmanje jedan terapijski protokol)
Monoterapija
Lek Velcade 3,5 mg prašak za rastvor za injekciju se primenjuje intravenskom ili subkutanom injekcijom u preporučenoj dozi od 1,3 mg/m2 telesne površine dva puta nedeljno tokom dve nedelje (1., 4., 8. i 11. dan) u terapijskom ciklusu koji traje 21 dan. Ovaj period od 3 nedelje smatra se terapijskim ciklusom.
Preporučuje se da pacijenti nakon potvrđenog postignutog kompletnog odgovora, prime još dva dodatna ciklusa leka Velcade. Takođe se preporučuje da pacijenti koji reaguju na lek, ali kod kojih nije postignuta kompletna remisija, prime ukupno 8 terapijskih ciklusa leka Velcade. Najmanje 72 sata treba da prođe između uzastopnih doza leka Velcade.
Preporučeno prilagođavanje doze tokom lečenja i ponovnog započinjanja monoterapije
Terapija lekom Velcade se mora prekinuti pri pojavi bilo kakvih nehematoloških toksičnosti 3. stepena ili bilo kakvih hematoloških toksičnosti 4. stepena, osim neuropatije, kao što se objašnjava u daljem tekstu (pogledati takođe odeljak 4.4). Kada se povuku simptomi toksičnosti, lečenje lekom Velcade može da se započne ponovo sa dozom smanjenom za 25% (1,3 mg/m2 smanjeno na 1,0 mg/m2; 1,0 mg/m2 smanjeno na 0,7 mg/m2). Ukoliko se znaci toksičnosti ne povuku ili ukoliko se ponovo jave pri najnižoj dozi, treba razmotriti prekid terapije lekom Velcade, osim ako je korist od lečenja jasno veća od rizika.
Neuropatski bol i/ili periferna neuropatija
Pacijente kod kojih je bortezomib izazvao neuropatski bol i/ili perifernu neuropatiju treba lečiti kako je prikazano u Tabeli 1. (videti odeljak 4.4). Pacijenti sa već postojećom teškom neuropatijom mogu se lečiti lekom Velcade samo posle pažljive procene odnosa rizika i koristi terapije.
Tabela 1: Preporučeno* prilagođavanje doze u slučaju neuropatije izazvane bortezomibom
| Stepen periferne neuropatije | Prilagođavanje doze |
| Stepen 1 (asimptomatski; gubitak dubokih tetivnih refleksa ili parestezije) bez bola ili gubitka funkcija | Nije potrebno prilagođavanje doze |
| Stepen 1 sa bolom ili stepen 2 (umereni simptomi: ograničen uticaj na instrumentalne aktivnosti svakodnevnog života (eng. Activities of Daily Living, ADL**) | Smanjiti dozu leka Velcade na 1,0 mg/m2 iliPromeniti terapijski režim davanja leka Velcadena 1,3mg/m2 jednom nedeljno. |
| Stepen 2 sa bolom ili stepen 3 (teški simptomi: ograničena samostalna nega u ADL***)) | Prekinuti terapiju lekom Velcade dok se ne povuku simptomi toksičnosti. Kada se toksičnost povuče, započeti ponovo terapiju lekom Velcade, ali smanjiti dozu na 0,7 mg/m2 i lek davati jednom nedeljno. |
| Stepen 4 (životno ugrožavajuće posledice; indikovane urgentne intervencije) i/ili ozbiljna neuropatija autonomnog nervnog sistema. | Prekinuti terapiju lekom Velcade |
*Na osnovu prilagođavanja doze u kliničkim ispitivanjima faze II i III kod multiplog mijeloma i postmarketinškog iskustva Stepenovanje je zasnovano na Zajedničkim Toksičnim kriterijumima Nacionalnog instituta za rak (engl. NCI Common Toxicity Criteri CTCAE v 4.0)
** Instrumentalne ADL: odnosi se na spremanje obroka, kupovina namernica ili odeće, upotrebu telefona, upravljanje novcem, itd
*** Samostalna nega u ADL: odnosi se na kupanje, oblačenje i svlačenje, samostalno hranjenje, upotrebu toaleta, uzimanje lekova i da osoba nije vezana za krevet.
Kombinovana terapija sa pegilovanim lipozomalnim doksorubicinom
Lek Velcade 3,5 mg prašak za rastvor za injekciju se primenjuje intravenskom ili subkutanom injekcijom u preporučenoj dozi od 1,3 mg/m2 telesne površine dva puta nedeljno tokom dve nedelje (1, 4, 8. i 11. dan) u terapijskom ciklusu koji traje 21 dan. Ovaj period od 3 nedelje smatra se terapijskim ciklusom. Najmanje 72 sata treba da prođe između uzastopnih doza leka Velcade.
Pegilovani lipozomalni doksorubicin se primenjuje u dozi 30 mg/m2 u danu 4 terapijskog ciklusa leka Velcade kao jednočasovna intravenska infuzija nakon injekcije leka Velcade.
Može se primeniti do 8 ciklusa ove kombinovane terapije, sve dok bolest ne progredira i dok pacijenti dobro podnose terapiju. Pacijenti koji dostignu kompletan odgovor mogu nastaviti sa terapijom najmanje 2 ciklusa nakon prvog evidentiranja kompletnog odgovora, iako ovo može zahtevati davanje više od 8 ciklusa. Pacijenti kod kojih se nastavlja smanjivanje koncentracije paraproteina nakon 8 ciklusa, takođe mogu da nastave sa terapijom sve dok dobro podnose terapiju i nastavljaju sa odgovorom.
Za dodatne informacije koje se odnose na pegilovani lipozomalni doksorubicin videti odgovarajući Sažetak karakteristika leka.
Kombinacija sa deksametazonom
Lek Velcade 3,5 mg prašak za rastvor za injekciju se primenjuje intravenskom ili subkutanom injekcijom u preporučenoj dozi od 1,3 mg/m2 telesne površine dva puta nedeljno tokom dve nedelje (1, 4, 8. i 11. dan) u terapijskom ciklusu koji traje 21 dan. Ovaj period od 3 nedelje smatra se terapijskim ciklusom. Najmanje 72 sata treba da prođe između uzastopnih doza leka Velcade.
Deksametazon se primenjuje oralno u dozi od 20 mg u danima 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 i 12 terapijskog ciklusa leka Velcade.
Pacijenti koji dostignu odgovor ili imaju stabilnu bolest nakon 4 ciklusa ove kombinovane terapije mogu da nastave da primaju istu kombinaciju do maksimalno 4 dodatna ciklusa.
Za dodatne informacije koje se odnose na deksametazon videti odgovarajući Sažetak karakteristika leka.
Prilagođavanje doziranja kombinovane terapije kod pacijenata sa progresivnim multiplim mijelomom
Za prilagođavanje doziranja leka Velcade u kombinovanoj terapiji, slediti smernice za modifikaciju doziranja koje su prethodno opisane u delu za monoterapiju
Doziranje kod pacijenata sa prethodno nelečenim mutiplim mijelomom koji su nepodobni za transplantaciju hematopoetskim stem ćelijama
Kombinovana terapija sa melfalanom i prednizonom
Lek Velcade 3,5mg prašak za rastvor za injekciju se primenjuje intravenskom ili subkutanom injekcijom u kombinaciji sa oralnim melfalanom i oralnim predinsonom kako je prikazano u Tabeli 2. Period od 6 nedelja se smatra terapijskim ciklusom. U ciklusima 1 – 4, Velcade se primenjuje dva puta nedeljno (dan 1.; 4.; 8.; 11.; 22.; 25.; 29. i 32. dana). U ciklusima 5 – 9, Velcade se primenjuje jednom nedeljno (1.; 8.; 22. i 29. dana). Najmanje 72 sata treba da prođe između uzastopnih doza leka Velcade.
Melfalan i prednizon treba dati oralno u danima 1, 2, 3 i 4 u prvoj nedelji svakog terapijskog ciklusa leka Velcade.
Primenjuje se 9 terapijskih ciklusa ove kombinovane terapije.
Tabela 2 - Preporučeni dozni režim za lek Velcade u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom
Lek Velcade primenjen dva puta nedeljno (Ciklus 1-4)
| Nedelja | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 |
| Vc (1,3mg/m2) | Dan -- -- Dan1 4 | Dan Dan8 11 | pauza | Dan Dan22 25 | Dan Dan29 32 | pauza |
| M(9 mg/m2) P(60 mg/m2) | Dan Dan Dan Dan1 2 3 4 | -- -- | pauza | -- -- | -- -- | pauza |
Lek Velcade primenjen jednom nedeljno (Ciklus 5-9)
| Nedelja | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | |||
| Vc (1.3 mg/m2) | Dan1 | -- | -- | -- | Dan8 | pauza | Dan22 | Dan29 | pauza |
| M(9 mg/m2)P(60 mg/m2) | Dan1 | Dan2 | Dan3 | Dan4 | -- | pauza | -- | -- | pauza |
Vc = Velcade; M = melfalan, P= prednizon
Preporuka za prilagođavanje doziranja prilikom terapije i ponovnog započinjanja kombinovane terapije melfalanom i prednizonom
Pre započinjanja novog terapijskog ciklusa:
-
Broj trombocita mora biti ≥ 70 x 109/L i apsolutni broj neutrofila mora biti ≥1,0 x 109/L
-
Nehematološka toksičnost mora biti svedena do 1. stepena ili osnovnog nivoa
Tabela 3 – Podešavanje doze u toku narednih ciklusa leka Velcade u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom:
Toksičnost Podešavanje doze ili odlaganje Hematološka toksičnost u toku ciklusa: Razmotriti smanjenje doze melfalana za 25% u sledećem ciklusu. (izuzev dana 1) Terapiju lekom Velcade treba obustaviti Dozu leka Velcade treba smanjiti za 1 dozni nivo ciklusu nije primenjeno (≥ 3 doze u toku (od 1,3 mg/m2 na 1 mg/m2, ili od 1 mg/m2 na 0,7 dvonedeljne primene ili ≥ 2 doze u toku mg/m2) jednonedeljne primene) Stepen ≥ 3 nehematološke toksičnosti Terapiju lekom Velcade treba obustaviti sve dok se simptomi toksičnosti ne svedu do 1. stepena ili osnovnog nivoa. Zatim se terapija lekom Velcade može ponovo započeti sa dozom smanjenom za jedan dozni nivo (od 1,3 mg/m2 na 1 mg/m2, ili od 1 mg/m2 na 0,7 mg/m2). U slučaju neuropatskog bola izazvanog lekom Velcade i/ili periferne neuropatije, održavati i/ili prilagođavati terapijulekom Velcade kao što je označeno u Tabeli 1. -
Ukoliko je u toku prethodnog ciklusa zapažena produžena neutropenija stepena 4 ili trombocitopenija, ili trombocitopenija sa krvarenjem
-
Ukoliko je broj trombocita ≤30 × 109/L ili apsolutni broj neutrofila (engl. absolute neutrophil count, ANC) ≤0,75 x 109/L na dan primene leka Velcade
-
Ukoliko više doza leka Velcade u
Za dodatne informacije o melfalanu i prednizonu videti odgovarajući Sažetak karakteristika leka.
Doziranje kod pacijenata sa prethodno nelečenim mutiplim mijelomom koji su podobni za transplantaciju matičnih ćelija hematopoeze (indukciona terapija)
Kombinovana terapija sa deksametazonom
Lek Velcade 3,5mg prašak za rastvor za injekciju se primenjuje intravenskom ili subkutanom injekcijom u preporučenoj dozi od 1,3 mg/m2 telesne površine dva puta nedeljno tokom dve nedelje (1., 4., 8. i 11. dan) u terapijskom ciklusu koji traje 21 dan. Ovaj period od 3 nedelje smatra se terapijskim ciklusom. Najmanje 72 sata treba da prođe između uzastopnih doza leka Velcade.
Deksametazon se primenjuje oralno u dozi od 40mg u danima 1,2,3,4,8,9,10 i 11 terapijskog ciklusa leka Velcade.
Primenjuju se 4 terapijska ciklusa ove kombinovane terapije.
Kombinovana terapija sa deksametazonom i talidomidom
Lek Velcade 3,5mg prašak za rastvor za injekciju se primenjuje intravenskom ili subkutanom injekcijom u preporučenoj dozi bortezomiba od 1,3 mg/m2 telesne površine dva puta nedeljno tokom dve nedelje (1., 4., 8. i 11. dan) u terapijskom ciklusu koji traje 28 dana. Ovaj period od 4 nedelje smatra se terapijskim ciklusom. Najmanje 72 sata treba da prođe između uzastopnih doza leka Velcade.
Deksametazon se primenjuje oralno u dozi od 40 mg u danima 1,2,3,4, 8,9,10 i 11, terapijskog ciklusa leka Velcade.
Talidomid se primenjuje oralno u dozi od 50 mg dnevno u danima 1-14 i ukoliko se doza dobro podnosi, nakon toga povećati dozu na 100 mg od 15.-28. i nakon toga može da se poveća na 200 mg dnevno od 2. ciklusa (videti Tabelu 4).
Primenjuju se 4 terapijska ciklusa ove kombinovane terapije. Preporučuje se da pacijenti sa najmanje parcijalnim odgovorom dobiju 2 dodatna ciklusa.
Tabela 4: Doziranje leka Velcade u kombinovanoj terapiji kod pacijenata sa prethodno nelečenim mutiplim mijelomom koji su podobni za transplataciju matičnih ćelija hematopoeze
Vc+ Dx Ciklusi 1 do 4 Nedelja 1 2 3 Vc (1,3 mg/m2) Dan 1, 4 Dan 8, 11 Period bez leka Dx 40 mg Dan 1,2, 3, 4, Dan 8,9,10,11 - Vc +Dx +T Ciklus 1 Nedelja 1 2 3 4 Vc (1,3 mg/m2) Dan 1, 4 Dan 8, 11 Period bezleka Period bezleka T 50mg Dnevno Dnevno - - T 100mga - - Dnevno Dnevno Dx 40 mg Dan 1,2, 3, 4, Dan 8,9,10,11 - - Ciklus 2 do 4b Vc (1,3 mg/m2) Dan 1, 4 Dan 8, 11 Period bezleka Period bezleka T 200mga Dnevno Dnevno Dnevno Dnevno Dx 40 mg Dan 1,2, 3, 4, Dan 8,9,10,11 - - Vc=Velcade; Dx=deksametazon; T=talidomid
a Doza talidomida se može povećati na 100 mg od 3. nedelje 1. ciklusa samo ukoliko se 50 mg dobro podnosi i na 200 mg od 2. ciklusa ako se 100 mg dobro podnosi
b Do 6 ciklusa se može davati pacijentima koji dostignu najmanje parcijalan odgovor nakon 4 ciklusa.
Prilagođavanje doze kod pacijenata koji su podobni za transplantaciju
Za prilagodjavanje doziranja leka Velcade potrebno je pratiti smernice za izmenu doze koje su opisane za monoterapiju.
Dodatno, kada se lek Velcade primenjuje u kombinaciji sa drugim hemioterapeuticima, treba razmotriti adekvatno smanjenje doze ovih lekova u slučaju toksičnosti, a u skladu sa preporukama iz odgovarajućeg Sažetka karakteristika lekova.
Doziranje kod pacijenata sa prethodno nelečenim mantle ćelijskim limfomom (MCL, engl. mantle cell lymphoma)
Kombinovana terapija sa rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom i prednizonom (VcR-CAP)
Lek Velcade 3,5 mg prašak za rastvor za injekciju se primenjuje intravenskom ili subkutanom injekcijom u preporučenoj dozi od 1,3 mg/m2 telesne površine dva puta nedeljno tokom dve nedelje u danima 1, 4, 8, i 11. dana nakon čega sledi period odmora od 10 dana u periodu od 12.-21. dana. Ovaj period od 3 nedelje smatra se terapijskim ciklusom. Preporučuje se 6 ciklusa, a u slučaju da je prvi odgovor zabeležen u 6. ciklusu, mogu se primeniti dva dodatna ciklusa leka Velcade. Najmanje 72 sata treba da prođe između dve uzastopne doze leka Velcade.
Sledeći lekovi se primenjuju prvog dana svakog tronedeljnog terapijskog ciklusa lečenja lekom Velcade, kao intravenska infuzija: rituksimab 375 mg/m2, ciklofosfamid 750 mg/m2 i doksorubicin 50 mg/m2.
Prednizon se daje oralno u dozi od 100 mg/m2 u danima 1,2,3,4 i 5. dana svakog terapijskog ciklusa lečenja lekom Velcade.
Prilagodjavanje doze tokom terapije za pacijente sa prethodno nelečenim mantle ćelijskim limfomom
Pre početka novog terapijskog ciklusa:
-
-
Broj trombocita treba da bude ≥ 100000 ćelija/mikrolitru i apsolutni broj neutrofila (ANC) treba da bude ≥ 1500 ćelija/ mikrolitru
-
Broj trombocita treba da bude ≥ 75000 ćelija/mikrolitru kod pacijenata sa infiltracijom koštane srži ili sekvestracijom slezine.
-
Hemoglobin ≥ 8 g/dL
-
Nehematološke toksičnosti treba da se povuku do prvog stepena ili na početno stanje.
Terapija lekom Velcade se mora obustaviti na početku bilo koje nehematološke toksičnosti ≥ stepena 3, koje su povezane sa primenom leka Velcade (isključujući neuropatiju) ili hematološke toksičnosti ≥ stepena 3 (videti takođe odeljak 4.4). Za prilagođavanje doze videti Tabelu 5 u nastavku.
U skladu sa lokalnom standardnom praksom, faktori stimulacije kolonije granulocita mogu se primeniti za hematološke toksičnosti. Profilaksa upotrebom faktora stimulacije kolonije granulocita se treba uzeti u obzir u slučaju ponavljanog odlaganja primene terapijskog ciklusa. Treba razmotriti transfuziju trombocita za terapiju trombocitopenije kada je klinički opravdano.
Tabela 5: Prilagođavanje doze tokom terapije kod pacijenata sa prethodno nelečenim mantle ćelijskim limfomom
| Toksičnosti | Podešavanje doze ili odlaganje |
| Hematološka toksičnost | |
| < 10000 ćelija/mikrolitru | Terapiju lekom Velcade treba obustaviti do 2 nedelje dok se pacijentu ne dostigne apsolutni broj neutrofila (ANC)≥ 750 ćelija/mikrolitru i broj trombocita od≥ 25000 ćelija/ mikrolitru.dozni nivo (sa 1,3 mg/m2 na 1 mg/m2, ili sa 1 mg/m2 na 0,7 mg/m2). |
| < 750 ćelija/ mikrolitru u danu kada treba da se primeni lek Velcade (osim 1. dana svakogciklusa) | Terapiju lekom Velcade treba obustaviti |
| Nehematološke toksičnosti ≥ stepena 3 za koje se smatra da su povezane sa lekom Velcade | Terapiju lekom Velcade treba obustaviti dok se simptomi toksičnosti ne povuku do stepena 2 ili manje. Nakon toga, lek Velcade se može ponovo uvesti u dozi smanjenoj za jedan dozni nivo (sa 1,3 mg/m2 na 1 mg/m2, ili sa 1 mg/m2 na 0,7 mg/m2). Kod neuropatskog bola i/ili periferne neuropatije povezanih sa primenom leka Velcade, potrebno je obustaviti i/ili podesiti dozu lekaVelcade kako je navedeno u Tabeli 1. |
-
Neutropenija ≥ stepena 3 sa groznicom, neutropenija stepena 4 koja traje duže od 7 dana, broj trombocita
-
Ako se nakon obustave terapije lekom Velcade ne reši toksičnost, kako je prethodno definisano, primena leka Velcade se mora obustaviti.
-
Ako se reši toksičnost, tj. pacijent ima apsolutni broj neutrofila (ANC) ≥ 750 ćelija/ mikrolitru i broj trombocita ≥ 25000 ćelija/ mikrolitru, terapija lekom Velcade se može ponovo započeti dozom smanjenom za jedan
-
Ako je broj trombocita < 25000 ćelija/ mikrolitru ili apsolutni broj neutrofila (ANC)
Dodatno, kada se lek Velcade primenjuje u kombinaciji sa drugim hemioterapeuticima, treba razmotriti adekvatno smanjenje doze ovih lekova u slučaju pojave toksičnosti, a u skladu sa preporukama iz odgovarajućeg Sažetka karakteristika leka.
Posebnepopulacije
Stariji
Nema podataka koji bi ukazivali da je podešavanje doze neophodno kod pacijenata starijih od 65 godina sa mutiplim mijelomom ili mantle ćelijskim limfomom.
Nema kliničkih ispitivanja o upotrebi leka Velcade kod starijih pacijenata sa prethodno nelečenim multiplim mijelomom koji su podobni za visokodoznu hemioterapiju sa transplantacijom matičnih ćelija hematopoeze.
Zato se ne mogu preporučiti doze u ovoj populaciji.
U kliničkom ispitivanju sa pacijentima sa prethodno nelečenim mantle ćelijskim limfomom, 42,9% i 10,4% pacijenata izloženih leku Velcade je bilo starosti od 65-74 godina, odnosno ≥ 75 godina. Pacijenti starosti ≥ 75 godina, su oba režima, VcR-CAP kao i R-CHOP podnosili lošije (videti odeljak 4.8).
Oštećenje funkcije jetre
Kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre ne zahteva se prilagođavanje doze i treba primenjivati preporučeno doziranje. Kod pacijenata sa umerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre terapiju treba započeti sa nižom dozom leka Velcade koja iznosi 0,7 mg/m2 po injekciji tokom prvog terapijskog ciklusa, a nakon toga može se razmotriti povećanje doze do 1 mg/m2 ili dalje smanjenje doze do 0,5 mg/m2, na osnovu toga kako pacijent podnosi terapiju. (videti Tabelu 6 i odeljke 4.4. i 5.2).
Tabela 6: Preporučena modifikacija početne doze za lek Velcade kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre
| Stepen oštećenjafunkcije jetre* | Nivo bilirubina | SGOT (AST)koncentracije | Modifikacija početne doze |
| Blag | ≤ 1,0xULN | > ULN | Nema |
| ≥1,0x–1.5xULN | Bilo koje vrednosti | Nema | |
| Umeren | >1,5x–3xULN | Bilo koje vrednosti | Smanjiti dozu leka Velcade na 0,7 mg/m2 tokom prvog terapijskog ciklusa. Razmotriti povećanje doze do 1 mg/m2 ili dalje smanjenje doze do 0,5 mg/m2 tokom narednih ciklusa, na osnovu toga kako pacijent podnositerapiju. |
| Težak | >3xULN | Bilo koje vrednosti | Smanjiti dozu leka Velcade na 0,7 mg/m2 tokom prvog ciklusa. Razmotriti povećanje doze do 1 mg/m2 ili dalje smanjenje doze do 0,5 mg/m2 tokom narednih ciklusa, naosnovu toga kako pacijent podnosi terapiju. |
Skraćenice:
SGOT – serumska glutamat-oksaloacetatna transaminaza AST – aspartat aminotransferaza
ULN – gornja granica normalnog opsega
*Zasnovano na NCI klasifikaciji radne grupe za disfunkciju organa za kategorizaciju oštećenja funkcije jetre (blago, umereno, teško)
Oštećenje funkcije bubrega
Farmakokinetika bortezomiba se ne menja kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina (CrCl > 20 mL/min/1,73 m2); zato, kod ovih pacijenata, nije potrebno prilagođavati dozu. Nije poznato da li je farmakokinetika bortezomiba izmenjena kod pacijenata sa
teškim oštećenjem funkcije bubrega (CrCl < 20 mL/min/1,73 m2), koji nisu na dijalizi. S obzirom da se koncentracija leka Velcade može smanjiti tokom dijalize, lek treba primeniti nakon završene dijalize (videti odeljak 5.2).
Pedijatrijska populacija
Bezbednost i efikasnost leka Velcade kod dece mlađe od 18 godina nije utvrđena (videti odeljke 5.1 i 5.2). Trenutno dostupni podaci su opisani u odeljku 5.1, ali se ne mogu dati preporuke za doziranje.
Način primene
Lek Velcade 3,5 mg prašak za rastvor za injekciju je namenjen za intravensku ili supkutanu primenu. Lek Velcade 1 mg prašak za rastvor za injekciju je namenjen za intravensku primenu.
Lek Velcade se ne sme davati drugim načinima primene. Intratekalna primena je dovela do smrti.
Intravenska injekcija
Rekonstituisani rastvor leka Velcade od 3,5 mg se primenjuje u trajanju od 3-5 sekundi kao intravenska bolus injekcija kroz periferni ili centralni venski kateter, nakon čega se kateter ispira 9 mg/mL (0,9%) rastvorom natrijum hlorida za injekcije. Najmanje 72 sata treba da prođe između uzastopnih doza leka Velcade.
Supkutana injekcija
Rekonstituisani rastvor leka Velcade od 1 mg se primenjuje supkutano u predeo butina (leva ili desna butina) ili abdomena (sa leve ili desne strane). Rastvor treba dati injekcijom supkutano pod uglom od 45-90°. Treba menjati (rotirati) mesto primene injekcije prilikom davanja uzastopnih injekcija.
Ukoliko se jave lokalne reakcije na mestu supkutane primene leka Velcade, preporučuje se da se smanji koncentracija leka Velcade u rastvoru prilikom davanja leka supkutano (lek Velcade 3,5mg rekonstituisati da sadrži 1mg/mL umesto 2,5mg/mL) ili se preporučuje prebacivanje na intravensku primenu.
Kada se lek Velcade daje u kombinaciji sa drugim lekovima, pogledati Sažetke karakteristika tih lekova za instrukcije za primenu.
Preosetljivost na aktivnu supstancu, bor ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.
Akutna difuzna infiltrativna oboljenja pluća i perikarda.
Kada se lek Velcade daje u kombinaciji sa drugim lekovima, pogledajte Sažetke karakteristika ovih lekova za dodatne kontraindikacije.
Kada se lek Velcade daje u kombinaciji sa drugim lekovima, potrebno je pročitati Sažetke karakteristika ovih lekova pre započinjanja terapije lekom Velcade. Kada se primenjuje talidomid, posebnu pažnju usmeriti na testiranja na trudnoću i preventivne preporuke ukoliko je potrebno (videti odeljak 4.6).
Intratekalna primena
Dogodili su se smrtni ishodi prilikom zadesnog intratekalnog davanja leka Velcade. Lek Velcade 1mg prašak za rastvor za injekciju je samo za intravensku upotrebu, dok je lek Velcade 3,5mg za intravensku ili supkutanu upotrebu. Lek Velcade se ne sme primenjivati intratekalno.
Gastrointestinalna toksičnost
Gastrointestinalna toksičnost, uključujući mučninu, dijareju, povraćanje i opstipaciju, veoma često se javljaju kod lečenja lekom Velcade. Povremeno su prijavljivani slučajevi ileusa (videti odeljak 4.8), zbog toga, stanje pacijenata kod kojih se javi opstipacija treba pažljivo pratiti.
Hematološka toksičnost
Terapija lekom Velcade je veoma često povezana sa hematološkim poremećajima (trombocitopenija, neutropenija i anemija). U studijama sa pacijentima sa relapsom mutiplog mijeloma koji su lečeni lekom Velcade i kod pacijenata sa prethodno nelečenim MCL koji su lečeni lekom Velcade u kombinaciji sa rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom i prednizonom (VcR-CAP), jedna od najčešćih hematoloških toksičnosti je bila prolazna trombocitopenija. Broj trombocita je bio najniži
11. dana svakog terapijskog ciklusa lekom Velcade i tipično se vraćao na početne vrednosti do sledećeg ciklusa. Nije bilo dokaza o kumulativnoj trombocitopeniji. Najniži izmereni prosečan broj trombocita iznosio je približno 40% od početne vrednosti u studijama sa multiplim mijelomom sa jednim lekom i 50% u MCL studijama. Kod pacijenata sa uznapredovalim mijelomom težina trombocitopenije je bila povezana sa brojem trombocita pre lečenja: kod početnog broja trombocita
<75000/mikrolitru, 90% od 21 pacijenta imalo je broj trombocita ≤25000/mikrolitru tokom studije, uključujući 14% <10000/mikrolitru; za razliku od njih, kod početnog broja trombocita
>75000/mikrolitru, samo 14% od 309 pacijenata imalo je broj trombocita ≤ 25000/mikolitru tokom studije.
Kod pacijenata sa MCL (studija LYM-3002) javila se povećana incidenca (56,7% u odnosu na 5,8%) trombocitopenije ≥ stepena 3 u terapijskoj grupi koja je lečena lekom Velcade (VcR-CAP) u poređenju sa terapijskom grupom bez leka Velcade (rituksimab, ciklofosfamid, doksorubicin, vinkristin i prednizon (R-CHOP)). Obe grupe su bile slične u odnosu na ukupnu incidencu krvarenja svih stepena (6,3% u VcR-CAP grupi i 5% u R-CHOP grupi) kao i u odnosu na krvarenja Stepena 3 i više (VcR-CAP: 4 pacijenta (1,7%); R-CHOP: 3 pacijenta (1,2%). U VcR-CAP grupi, 22,5% pacijenata je dobijalo transfuziju trombocita u odnosu na 2,9% pacijenata u R-CHOP grupi.
Gastrointestinalna i intracerebralna krvarenja su bila prijavljena u vezi sa terapijom leka Velcade. Zato, broj trombocita treba proveriti pre svake doze leka Velcade. Terapiju treba prekinuti kada broj trombocita iznosi <25000/mikrolitru ili kada je u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom broj trombocita iznosi ≤30000/mikrolitru (videti odeljak 4.2). Potencijalnu korist od lečenja treba pažljivo proceniti u odnosu na rizik, posebno u slučaju umerene do teške trombocitopenije i faktora rizika u pogledu krvarenja.
Kompletna krvna slika sa leukocitnom formulom uključujući i broj trombocita treba da se prati tokom lečenja lekom Velcade. Treba razmotriti transfuziju trombocita za terapiju trombocitopenije kada je klinički opravdano. (videti odeljak 4.2).
Kod pacijenata sa MCL bila je primećena prolazna, reverzibilna neutropenija između ciklusa, bez dokaza o kumulativnoj neutropeniji. Broj neutrofila je bio najniži u 11. dana svakog Velcade terapijskog ciklusa i obično su se vraćali na početne vrednosti do sledećeg ciklusa. U studiji LYM- 3002, faktori stimulacije su bili primenjeni kod 78% pacijenata u VcR-CAP grupi i kod 61% pacijenata u R-CHOP grupi. Obzirom da su pacijenti sa neutropenijom u povećanom riziku od infekcije, treba ih pratiti na znake i simptome infekcije i lečiti ih bez odlaganja. U skladu sa lokalnom standardnom praksom, faktori stimulacije granulocita mogu se primeniti za hematološke toksičnosti. Profilaksa upotrebom faktora stimulacije granulocita se treba uzeti u obzir ukoliko se ponavlja odlaganje u primeni terapijskog ciklusa (videti odeljak 4.2)
Reaktivacija herpes zoster virusa
Preporučuje se upotreba antivirusne profilakse kod pacijenata koji su lečeni lekom Velcade. U kliničkom ispitivanju Faze III kod pacijenata sa prethodno ne lečenim multiplim mijelomom, ukupna incidenca reaktivacije herpes zoster virusa je bila češća kod pacijenata koji su lečeni Velcade+melfalan+prednizon u odnosu na pacijente koji su dobijali melfalan+prednizon (14% prema 4%)
Kod pacijenata sa MCL (studija LYM-3002), incidenca herpes zoster infekcije je bila 6,7% u VcR- CAP grupi i 1,2% u R-CHOP grupi (videti odeljak 4.8).
Hepatitis B Virus (HBV) reaktivacija i infekcija
Kada se ritukskimab primenjuje u kombinaciji sa lekom Velcade, HBV skrining se uvek mora obaviti kod pacijenata koji su pod rizikom od HBV infekcije pre započinjanja terapije. Nosioci hepatitisa B i pacijenti sa hepatitisom B u anamnezi se moraju pažljivo pratiti za kliničke i laboratoriske znake aktivne hepatitis B infekcije tokom i nakon terapije rituksimabom u kombinaciji sa lekom Velcade. Treba razmotriti antivirusnu profilaksu. Pročitajte Sažetak karakteristika leka za rituksimab za više informacija.
Progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML)
Veoma retki slučajevi sa nepoznatim uzrokom virusne infekcije John Cunningham (JC) koji su doveli do progresivne multifokalne leukoencefalopatije (PML) i smrti, prijavljeni su kod pacijenata lečenih lekom Velcade. Pacijenti kod kojih je dijagnostikovana PML su prethodno ili istovremeno dobijali imunosupresivnu terapiju. Naveći broj slučajeva je dijagnostikovan unutar 12 meseci od prve doze leka Velcade. Pacijente treba pratiti u regularnim intervalima na pojavu bilo kog novog ili pogoršanje postojećih neuroloških simptoma ili znakova koji mogu da nagoveste PML kao deo diferencijalne dijagnoze problema sa CNS-om. Ukoliko se sumnja na dijagnozu PML, pacijente treba uputiti kod specijaliste za PML i treba inicirati odgovarajuće dijagnostičke mere za PML. Ako se dijagnostikuje PML, obustaviti davanje leka Velcade.
Periferna neuropatija
Terapija lekom Velcade veoma često je udružena sa perifernom neuropatijom, uglavnom senzornom. Međutim, zabeleženi su i slučajevi teške motorne neuropatije sa ili bez senzorne periferne neuropatije. Incidenca periferne neuropatije raste na početku lečenja, a zapaženo je da dostiže maksimum tokom 5. ciklusa.
Preporučuje se pažljivo praćenje pacijenata na simptome neuropatije, kao što su osećaj žarenja, hiperestezija, hipoestezija, parestezija, nelagodnost, neuropatski bol ili slabost.
U Fazi III kliničkog ispitivanja kada se upoređivao lek Velcade primenjen intravenski u odnosu na primenjen supkutano, incidenca događaja periferne neuropatije stepena ≥2 je bila 24% kod pacijenata u grupi koja je primala lek supkutano u odnosu 41% grupe koja je primala lek intravenski. (p=0,0124). Periferne neuropatije stepena ≥3 su se javile kod 6% pacijenata koji su bili u grupi koja je lek primala supkutano u odnosu na 16% pacijenata koji su lek primali intravenski (p=0,0264). Incidenca svih stepena periferne neuropatije sa lekom Velcade primenjenim intravenski je bila niža u prethodnim ispitivanjima kada je lek Velcade bio primenjen intravenski nego u kliničkom ispitivanju MMY-3021.
Pacijente kod kojih se javi ili im se pogorša već postojeća periferna neuropatija, treba podvrgnuti neurološkom pregledu i kod njih može biti neophodna izmena doze, režima doziranja ili prelazak na supkutanu primenu(videti odeljak 4.2).
Neuropatija se leči suportivnim merama i drugim terapijskim metodama.
Treba razmotriti rano i redovno praćenje simptoma neuropatije koja zahteva hitno lečenje sa neurološkom evaluacijom kod pacijentata koji primaju lek Velcade u kombinaciji sa drugim lekovima za koje je poznato da su udruženi sa neuropatijom (na primer talidomid) i takođe treba razmotriti smanjenje doze ili obustavljanje terapije.
Pored periferne neuropatije, neuropatija autonomnog nervnog sistema može da doprinese pojavi nekih drugih neželjenih dejstava, kao što su posturalna hipotenzija i teška opstipacija sa ileusom. O neuropatiji autonomnog nervnog sistema i njenom uticaju na razvoj neželjenih reakcija postoji malo podataka.
Epileptični napadi
Napadi su retko beleženi kod pacijenata bez prethodne istorije napada ili epilepsije. Posebna pažnja je potrebna kod lečenja pacijenata sa bilo kakvim faktorima rizika za epileptičke napade.
Hipotenzija
Terapija lekom Velcade je često povezana sa ortostatskom/posturalnom hipotenzijom. U većini slučajeva, neželjene rekacije su po svojoj prirodi blaga do umerena i zapažaju se tokom celog toka lečenja. Pacijenti kod kojih se javila ortostatska hipotenzija prilikom upotrebe leka Velcade (primenjen intravenski) nisu imali znake ortostatske hipotenzije pre terapije ovim lekom. Većini pacijenata je bilo potrebno lečenje ortostatske hipotenzije. Mali broj pacijenata sa ortostatskom hipotenzijom imao je sinkope. Ortostatska/posturalna hipotenzija nije bila direktno izazvana bolusnom infuzijom leka Velcade. Mehanizam ovog događaja nije poznat, mada delimično može da bude posledica neuropatije autonomnog nervnog sistema. Neuropatija autonomnog nervnog sistema može biti povezana sa bortezomibom ili bortezomib može pogoršati neko već postojeće stanje, kao što je dijabetesna ili amiloidna neuropatija. Savetuje se oprez kod lečenja pacijenata sa sinkopom u anamnezi kada primaju lekove za koje se zna da izazivaju hipotenziju, kao i kod dehidriranih pacijenata usled ponovljenih dijareja ili povraćanja. Kod ortostatske/posturalne hipotenzije može se prilagoditi doza antihipertenziva, rehidrati pacijent ili primeniti mineralokortikosteroidi i/ili simpatomimetici. Pacijente treba uputiti da zatraže savet lekara ukoliko imaju simptome vrtoglavice, ošamućenosti ili napade nesvestice.
Sindrom posteriorne reverzibine encefalopatije (PRES)
Sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije (PRES) je prijavljen kod pacijenata koji su primali lek Velcade. Sindrom posteriorne reverzibine encefalopatije (PRES) je retko neurološko stanje koje je često reverzibilno, brzo se razvija, a simptomi bolesti uključuju epileptične napade, hipertenziju, glavobolju, letargiju, konfuziju, slepilo i druge vizuelne i neurološke poremećaje. Snimanje mozga, naročito MRI (magnetna rezonanca) se koristi za potvrđivanje dijagnoze. Kod pacijenata kod kojih se razvija sindrom posteriorne reverzibine encefalopatije (PRES), prekinuti sa terapijom leka Velcade.
Srčana insuficijencija
Tokom lečenja bortezomibom uočen je akutni nastanak ili pogoršanje kongestivne srčane insuficijencije, i/ili smanjenje ejekcione frakcije leve komore. Retencija tečnosti može biti predisponirajući faktor za nastanak znakova i simptoma srčane insuficijencije. Pacijente sa faktorima rizika za dobijanje srčanog oboljenja ili već postojećim srčanim oboljenjem treba pažljivo pratiti.
EKG ispitivanja Zabeleženi su izolovani slučajevi produženja QT-intervala u kliničkim studijama, ali uzročnost nije potvrdjena.
Plućne bolesti
Kod pacijenata na terapiji lekom Velcade, prijavljeni su retki slučajevi akutnih difuznih infiltrativnih oboljenja pluća nepoznate etiologije, kao što su pneumonitis, intersticijalna pneumonija, infiltracija
pluća i akutni respiratorni distres sindrom (ARDS) (videti odeljak 4.8). Neki od ovih događaja su bili fatalni. Pre započinjanja terapije preporučuje se radiografija grudnog koša da bi poslužio kao osnov za praćenje eventualnih postterapijskih promena na plućima.
U slučaju pojave novih ili pogoršanja već postojećih simptoma (npr. kašalj, dispneja), neophodno je obaviti hitnu dijagnostičku evaluaciju i pacijenta treba odgovarajuće lečiti. Pre nastavka terapije lekom Velcade treba dobro razmotriti odnos koristi i rizika.
U kliničkom ispitivanju (kod dva pacijenta) koji su dobijali visoke doze citarabina (2 g/m2 dnevno) kontinuiranom infuzijom u toku 24 sata sa danorubicinom i lek Velcade zbog relapsne akutne mijelocitne leukemije umrli su usled akutnog respiratornog distres sindroma (ARDS) u ranim fazama terapije i studija je završena. Zbog toga se ovaj režim, sa istovremenom primenom visokih doza citarabina (2 g/m2 dnevno) kontinuiranom infuzijom u toku 24 sata, ne preporučuje.
Oštećenje bubrega
Bubrežne komplikacije su česte kod pacijenata sa multiplim mijelomom. Pacijente sa insuficijencijom bubrega treba pažljivo pratiti (videti odeljke 4.2 i 5.2).
Oštećenje jetre
Metabolizam bortezomiba se odvija u jetri dejstvom jetrinih enzima. Izloženost bortezomibu je povećana kod pacijenata sa umerenom ili teškom insuficijencijom jetre; kod ovih pacijenata je potrebno smanjiti doze leka Velcade i potrebno ih je pažljivo pratiti u smislu ispoljavanja toksičnih efekata (videti odeljke 4.2 i 5.2).
Reakcije jetre
Retki slučajevi akutne insuficijencije jetre su zabeleženi kod pacijenata koji istovremeno primaju lek Velcade i druge lekove i koji imaju ozbiljna osnovna oboljenja. Zabeleženi su i porast enzima jetre, hiperbilirubinemija i hepatitis. Ove promene mogu biti reverzibilne posle prestanka primene bortezomiba (videti odeljak 4.8).
Sindrom lize tumora
Budući da je bortezomib citotoksičan lek koji može brzo da uništi maligne plazma ćelije i MCL ćelije, mogu se pojaviti komplikacije u vidu sindroma lize tumora. Pacijenti kod kojih postoji rizik od pojave sindroma lize tumora su oni sa velikom tumorskom masom pre lečenja. Ove pacijente treba pažljivo pratiti i preduzeti odgovarajuće mere opreza.
Mere opreza kod istovremene primene drugih lekova
Stanje pacijenata koji primaju bortezomib u kombinaciji sa jakim inhibitorima CYP3A4 treba pažljivo pratiti. Oprez je potreban kada se bortezomib kombinuje sa supstratima CYP3A4 ili CYP2C19 (videti odeljak 4.5).
Kod pacijenata koji primaju oralne hipoglikemike treba potvrditi normalnu funkciju jetre i stanje tih pacijenata treba pažljivo pratiti (videti odeljak 4.5).
Potencijalne reakcije posredovane imunskim kompleksima
Potencijalne reakcije posredovane imunim kompleksima, kao što su serumska bolest, poliartritis sa osipom i proliferativni glomerulonefritis, retko su prijavljivane. Terapiju bortezomibom treba prekinuti u slučaju pojave ozbiljnih reakcija.
Ispitivanja in vitro ukazuju da je bortezomib slab inhibitor citohrom P450 (CYP) izozima 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 i 3A4. Na osnovu ograničenog učešća (7%) CYP2D6 u metabolizmu bortezomiba, ne očekuje se da fenotip sporogmetabolizera CYP2D6 utiče na ukupnu raspoloživost bortezomiba.
Studija interakcije ''lek-lek'' je procenjivala uticaj ketokonazola, snažnog inhibitora CYP3A4, na farmakokintetiku bortezomiba (primenjenog intravenski), rezultati su pokazali povećanje srednje vrednosti PIK bortezomiba od 35% (CI90 [1,032 do 1,772]), bazirano na podacima na 12 pacijenata. Zbog toga je potrebno pažljivo praćenje pacijenata kada se bortezomib daje u kombinaciji sa jakim inhibitorom CYP3A4 (npr. ketokonazol, ritonavir).
Studija interakcije ''lek-lek'' je procenjivala uticaj omeprazola jakog CYP2C19 inhibitora, na farmakokinetiku bortezomiba (primenjenog intravenski), rezultati su pokazali da nije bilo značajnog uticaja na farmakokinetiku bortezomiba, bazirano na podacima na 17 pacijenata.
Studija interakcije ''lek-lek'' je procenjivala uticaj rifampicina, snažnog induktora CYP3A4 na farmakokinetiku bortezomiba (primenjenog intravenski), pokazano je da dolazi do srednjeg smanjenja vrednosti PIK bortezomiba od 45%. Ovi podaci su dobijeni na grupi od 6 pacijenata. Prema tome, istovremena primena leka Velcade sa snažnim induktorima CYP3A4 (rifampicin, karbamazepin, fenitoin, fenobarbiton i kantarion (St. John's Wort)) se ne preporučuje, jer efikasnost leka može biti oslabljena. U istoj studiji interakcije ''lek-lek'' procenjivan je efekat deksametazona, slabijeg induktora CYP3A4, na farmakokinetiku bortezomiba (primenjenog intravenski), pokazano je da nije bilo značajnog uticaja na farmakokinetiku bortezomiba, bazirano na podacima na 7 pacijenata.
Studija interakcije ''lek-lek'' je procenjivala je efekat melfalan-prednizon na farmakokinetiku bortezomiba (primenjenog intravenski), pokazano je da se srednja vrednost PIK bortezomiba povećava 17%, bazirano na podacima kod 21 pacijenta, što se ne smatra klinički značajnim.
Tokom kliničkih ispitivanja, hipoglikemija i hiperglikemija su bile prijavljene kao česte i povremene kod pacijenata sa dijabetesom koji primaju oralne hipoglikemike. Kod pacijenata na oralnim antidijabeticima koji primaju lek Velcade trebalo bi pažljivo pratiti koncentraciju glukoze u krvi i po potrebi prilagoditi dozu antidijabetika.
Kontracepcija kod žena i muškaraca
Zbog genotoksičnog potencijala bortezomiba (videti odeljak 5.3), žene u reproduktivnom periodu moraju da koriste efektivne metode kontracepcije i da izbegavaju trudnoću tokom terapije lekom Velcade kao i 8 meseci nakon završetka terapije. Pacijenti muškog pola treba da koriste efektivne metode kontracepcije i treba ih savetovati da ne planiraju potomstvo dok primaju lek Velcade i 5 meseci nakon završetka terapije (videti odeljak 5.3).
Trudnoća
Za lek Velcade ne postoje klinički podaci o izlaganju tokom trudnoće. Teratogeni potencijal bortezomiba nije u potpunosti ispitan.
U pretkliničkim ispitivanjima, bortezomib nije uticao na embrionalni/fetalni razvoj fetusa pacova i kunića, pri najvišim podnošljivim dozama po majku. Nisu sprovedena ispitivanja na životinjama koja bi utvrdila efekat leka na porođaj i postnatalni razvoj (videti odeljak 5.3). Lek Velcade se ne treba davati tokom trudnoće osim ukoliko kliničko stanje žene zahteva terapiju lekom Velcade.
Ukoliko se lek Velcade koristi tokom trudnoće ili ukoliko pacijentkinja ostane trudna dok prima ovaj lek, treba je obavestiti o potencijalnom riziku po fetus.
Talidomid je poznata humana teratogena aktivna supstanca koja izaziva teške životno ugrožavajuće defekte novorođenčeta. Talidomid je kontraindikovan tokom trudnoće i kod žena u generativnom periodu osim ukoliko nisu ispunjeni svi uslovi predviđeni talidomid programom prevencije trudnoće. Pacijenti koji primaju lek Velcade u kombinaciji sa talidomidom treba da se pridržavaju programa za sprečavanje trudnoće. Pogledati Sažetak karakteristika leka talidomida za dodatne informacije.
Dojenje
Nije poznato da li se bortezomib izlučuje u humanom mleku. Budući da postoji mogućnost ozbiljnih neželjenih rekacija leka Velcade na odojče, potrebno je prekinuti dojenje tokom primene leka Velcade.
Plodnost
Studije fertiliteta nisu sprovedene sa lekom Velcade (videti odeljak 5.3). Zbog genotoksičnog potencijala bortezomiba (videti odeljak 5.3), pacijenti muškog pola treba da zatraže savet o konzerviranju sperme i žene u reproduktivnom periodu treba da zatraže konsultacije o krioprezervaciji oocita pre započinjanja terapije.
Lek Velcade može da ima umeren uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Lek Velcade može izazvati zamor (veoma često), vrtoglavicu (često), sinkopu (povremeno) i ortostatsku/posturalnu hipotenziju ili zamagljen vid (često). Zbog toga, pacijenti na terapiji lekom Velcade, moraju biti oprezni pri vožnji ili rukovanju mašinama i treba im savetovati da ne voze i ne rukuju mašinama ako osete ove simptome (videti odeljak 4.8).
Sažetak bezbednosnog profila
Ozbiljne neželjene reakcije koje su povremeno prijavljivanje tokom terapije lekom Velcade uključuju srčanu insuficijenciju, sindrom lize tumora, plućnu hipertenziju, sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije, akutno difuzno infiltrativno oboljenje pluća i retko, autonomnu neuropatiju. Najčešće prijavljivane neželjene reakcije tokom terapije lekom Velcade su mučnina, dijareja, opstipacija, povraćanje, umor, pireksija, trombocitopenija, anemija, neutropenija, periferna neuropatija (uključujući i senzornu), glavobolja, parestezija, smanjen apetit, dispneja, osip, herpes zoster i mijalgija.
Tabelarni sažetak neželjenih dejstava
Multipli mijelom
U tabeli 7 navedena su neželjena dejstva za koja istraživači smatraju da imaju bar moguću ili verovatnu uzročno- posledičnu povezanost sa upotrebom leka Velcade. Spisak neželjenih reakcija je zasnovan na integrisanim podacima dobijenim od 5476 pacijenata od kojih su 3996 bili lečeni lekom Velcade 1,3mg/m2 i uključen u Tabelu 7.
Ukupno, lek Velcade je primenjen kod 3974 pacijenata sa multiplim mijelomom.
Neželjena dejstva su navedena prema organskim sistemima i učestalosti. Učestalost neželjenih dejstava je izražena kao: Veoma često (>1/10); Često (>1/100 do <1/10); Povremeno (>1/1000 do
<1/100); Retko (>1/10000 do <1/1000); Veoma retko (<1/10000), Nepoznate učestalosti (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka) uključujući pojedinačne prijave.
Unutar svake grupe, neželjena dejstva su navedena prema ozbiljnosti, po opadajućem redosledu. Tabela 7 je napravljana upotrebom verzije 14.1 MedDRA.
U tabelu su takođe uključeni postmarketinški podaci koji nisu uočeni u kliničkim ispitivanjima
Tabela 7: Neželjena dejstva kod pacijenata sa multipliom mijelomom lečenih lekom Velcade u kliničkim ispitivanjima, i sve neželjene reakcije iz posmarketinškog perioda bez obzira na indikaciju#
| Klasa sistema organa | Incidenca | Neželjena dejstva |
| Infekcije i infestacije | često: | herpes zoster (uključujući i diseminovani i oftalmičkioblik), pneumonija*, herpes simpleks* gljivična infekcija* |
| povremeno | infekcije*, bakterijske infekcije*, virusne infekcije*, sepsa*(uključujući septički šok), bronhopneumonija, herpes virus infekcija*, herpetični meningoencefalitis#, bakterijemija (uključujući stafilokoknu), čmičak, influenca, celulitis, infekcija povezana sa primenjenimmedicinskim sredstvom, infekcija kože*, infekcija uha*, stafilokokna infekcija, infekcija zuba* | |
| retko | meningitis (uključujući bakterijski), infekcija Epstein- Barr virusom, genitalni herpes, tonzilitis, mastoiditis,sindrom postvirusnog umora | |
| Neoplazme – benigne,maligne (uključujući ciste i polipe) | retko | maligna neoplazma, plazmocitna leukemija, karcinomrenalnih ćelija, masa, gljivična mikoza, benigna neoplazma* |
| Poremećaji krvi i limfnog sistema | veoma često | trombocitopenija*, neutropenija*, anemija* |
| često | leukopenija*, limfopenija* | |
| povremeno | pancitopenija*, febrilna neutropenija, koagulopatija*, leukocitoza*, limfadenopatija, hemolitična anemija# | |
| retko | diseminovana intravaskularna koagulacija, trombocitoza*, sindrom hiperviskoznosti, poremećaj trombocita NDA, trombotička mikroangiopatija (uključujući trombocitopenijsku purpuru)#, oboljenja krvi NDN, hemoragijska dijateza, limfocitnainfiltracija | |
| Poremećaji imunskog sistema | povremeno | angioedem#, hipersenzitivnost* |
| retko | anafilaktički šok, amiloidoza, reakcija preosetljivostiposredovana imunim kompleksima Tip III | |
| Poremećaj endokrinog sistema | povremeno | kušingov sindrom*, hipertireoidizam*, neadekvatna sekrecija antidiuretskog hormona |
| retko | hipotireoidizam | |
| Poremećaj metabolizma i ishrane | veoma često | smanjen apetit |
| često | dehidracija, hipokalemija*, hiponatremija*, abnormalna koncentracija glukoze u krvi*,hipokalcemija*, abnormalnost enzima* | |
| povremeno | sindrom lize tumora, nemogućnost dobrog rasta*, hipomagnezijemija*, hipofosfatemija*, hiperkalijemija*, hiperkalcemija*, hipernatremija*, abnormalna koncentracija mokraćne kiseline*,dijabetes melitus*, retencija tečnosti | |
| retko | hipermagnezijemija*, acidoza, elektrolitni disbalans*, preopterećenost tečnostima, hipohloremija*, hipovolemija, hiperhloremija, hiperfosfatemija*, metabolički poremećaji, deficijencija vitamina B kompleksa, deficijencija vitamina B12, giht, povećanapetit, netolerancija alkohola | |
| Psihijatrijski poremećaji | često | poremećaji raspoloženja*, anksioznost*, poremećajispavanja* |
| povremeno | mentalni poremećaji*, halucinacije*, psihotičniporemećaji* konfuzija*, uznemirenost | |
| retko | suicidalne ideacije*, poremećaj prilagođavanja, delirijum, smanjenje libida | |
| Poremećaji nervnog sistema | veoma često | neuropatije*, periferna senzorna neuropatija, disestezija* neuralgija* |
| često | motorna neuropatija*, gubitak svesti (uključujući sinkopu), vrtoglavica*, poremećaj ukusa*, letargija, glavobolja* | |
| povremeno | tremor, periferna senzo-motorna neuropatija, diskinezija*, poremećaji cerebelarne koordinacije i poremećaji ravnoteže*, oštećenje memorije (ne uključujući demenciju)*, encefalopatija*, sindrom reverzibilne posteriorne encefalopatije#, neurotoksičnost, epileptički napadi*, postherpetična neuralgija, poremećaj govora*, sindrom nemirnih nogu, migrena, ishijalgija, poremećaj pažnje,abnormalni refleksi*, parosmija | |
| retko | cerebralna hemoragija*, intrakranijalna hemoragija* (uključujući subarahnoidalnu)*, edem mozga, tranzitorni ishemijski atak, koma, disbalans autonomnog nervnog sistema, autonomna neuropatija, kranijalna paraliza*, paraliza*, pareza*, presinkopa, sindrom moždanog stabla, cerebrovaskularni poremećaji, lezija korena nerva, psihomotorna hiperaktivnost, kompresija kičmene moždine, nespecifični kognitivni poremećaji, motorna disfunkcija, nespecifični poremećaji nervnog sistema, radikulitis, balavljenje, hipotonija, Guillain-Barré-ovsindrom#, demijelinizirajuća polineuropatija# | |
| Poremećaji oka | često | otok oka*, abnormalan vid*, konjunktivitis* |
| povremeno | očna hemoragija*, infekcija očnog kapka*, halacion#, blefaritis#, zapaljenje oka*, diplopija, suve oči*, iritacija oka*, bol u oku, pojačano suzenje, iscedak izoka | |
| retko | kornealna lezija*, egzoftalmus, retinitis, skotom, poremećaj oka (uključujući očni kapak) NDN, stečeno zapaljenje očnih žlezda, fotofobija, fotopsija, optičkaneuropatija#, različiti stepeni oštećenja vida (do pojave slepila)* | |
| Poremećaji uha i labirinta | često | vertigo* |
| povremeno | disakuzija (uključujući tinitus)*, oštećenje sluha (dopojave gluvoće i uključujući gluvoću), nelagodnost u ušima* | |
| retko | Hemoragija u uhu, vestibularni neuronitis, nespecifičniporemećaji sluha | |
| Kardiološki poremećaji | povremeno | tamponada srca#, kardio-pulmonarni zastoj*, kardijalna fibrilacija (uključujući atrijalnu), srčana insuficijencija (uključujući insuficijenciju leve i desnekomore)*, aritmije*, tahikardija*, palpitacije, angina |
| pektoris, perikarditis (uključujući efuziju,perikardijalnu efuziju)*, kardiomiopatija*, ventrikularna disfunkcija*, bradikardija | ||
| retko | atrijalni flater, infarkt miokarda*, atrioventrikularni blok*, kardiovaskularni poremećaji (kardiogeni šok), Torsade de pointes, nestablina angina, poremećaji srčane valvule*, insuficijancija koronarnih arterija,sinusni arest | |
| Vaskularni poremećaji | često | hipotenzija*, ortostatska hipotenzija, hipertenzija* |
| povremeno | cerebrovaskularni događaj#, duboka venska tromboza*, hemoragija*, tromboflebitis (površinski), cirkulatorni kolaps (hipovolemijski šok), flebitis, crvenilo*, hematom (uključujući perirenalni)*, loša periferna cirkulacija*, vaskulitis, hiperemija(uključujući okularnu)* | |
| retko | periferna embolija, limfoedem, bledilo, eritromegalija,vazodilatacija, diskoloracija vena, insuficijencija vena | |
| Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji | često | dispnea*, epistaksa, infekcija gornjeg/donjegrespiratornog trakta*, kašalj* |
| povremeno | plućna embolija, pleuralna efuzija, edem pluća (uključujući akutni), plućna alveolarna hemoragija#, bronhospazam, hronična obstruktivna bolest pluća*, hipoksemija*, kongestija respiratornog trakta*,hipoksija, pleuritis*, štucanje, rinoreja, disfonija, vizing | |
| retko | respiratorni zastoj, akutni respiratorni disters sindrom, apnea, pneumotoraks, atelektaza, plućna hipertenzija, hemoptizija, hiperventilacija, ortopneja, pneumonija, respiratorna alkaloza, tahipnea, pulmonarna fibroza, bronhijalni poremećaji*, hipokapnija*, intersticijalna bolest pluća, infiltracija pluća, upala grla, suvo grlo, povećana sekrecija iz gornijh disajnih puteva, iritacijagrla, sindrom kašlja gornjih respiratornih puteva | |
| Gastrointestinalni poremećaji | veoma često | simptomi mučnine i povraćanja*, dijareja*,konstipacija |
| često | gastrointestinalna hemoragija (uključujući mukoznu)*, dispepsija, stomatitis*, abdominalna distenzija, orofaringealni bol*, abdominalni bol (uključujućigastrointestinalni bol i bol u slezini)*, oralni poremećaji*, nadimanje | |
| povremeno | pankreatitis (uključujući hronični)*, hematemeza, oticanje usana*, gastrointestinalna opstrukcija (uključujući ileus), nelagodnost u abdomenu, oralne ulceracije*, enteritis*, gastritis*, gingivalno krvarenje, gastroezofagealni refluks*, kolitis (uključujući kolitis izazvan klostridijum dificile)*, ishemijski kolitis#, gastrointestinalna inflamacija*, disfagija, sindrom iritabilnog kolona, nespecifični gastrointestinalini poremećaj, obložen jezik, poremećaj motiliteta gastrointestinalnog trakta*, poremećaj pljuvačnihžlezda | |
| retko | akutni pankreatitis, peritonitis*, edem jezika*, ascites,ezofagitis, heilitis, fekalna ikontinencija, atonija |
| analnog sfinktera, fekalom*, gastrointestinalna ulceracija i perforacija*, gingivalna hipertrofija, megakolon, rektalno pražnjenje, orofaringealni plikovi*, bolovi u usnama, peridontitis, analne fisure,izmena crevne dinamike, proktalgija, abnormalni feces | ||
| Hepatobilijarni poremećaji | često | abnormalnost enzima jetre* |
| povremeno | hepatotoksičnost (poremećaji jetre), hepatitis*, holestaza | |
| retko | insuficijencija jetre, hepatomegalija, Budd-Chiari sindrom, citomegalovirusni hepatitis, hepatičkahemoragija, holelitijaza | |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | često | osip*, pruritus*, eritem, suva koža |
| povremeno | Multiformni eritem, urtikarija, akutna febrilna neutrofilna dermatoza, toksična erupcija kože, toksična epidermalna nekoliza#, Stevens-Johnson sindrom #, dermatitis*, poremećaji dlake*, petehije, ekhimoze, lezije kože, purpra, kožni noduli*,psorijaza, hiperhidroza, noćno znojenje, dekubitalni ulkus#, akne*, plikovi*, poremećaj pigmentacije* | |
| retko | reakcije na koži, Jessner-ova limfocitna infiltracija, palmarno-plantarni sindrom eritrodisestezije, supkutana hemoragija, Livedo retikularis, induracija kože, papule, reakcija fotosenzitivnosti, seboreja, hladan znoj, nespecifični poremećaji kože, eritoza,kožni ulceri, poremećaj noktiju | |
| Poremećaji mišićno- koštanog sistema i vezivnog tkiva | veoma često | muskuloskeletni bol* |
| često | spazam mišića*, bol u ekstremitetima, slabost mišića | |
| povremeno | grčevi u mišićima, otok zglobova, artritis*, ukočenostzglobova, miopatija*, osećaj težine | |
| retko | rabdomioliza, sindrom temporomandibularnog zgloba, fistula, tečnost u zglobovima, bol u vilici, poremećaj kostiju, infekcije i zapaljenja mišićnoskeletnog ivezivnog tkiva*, sinovijalna cista | |
| Poremećaji bubrega i urinarnog sistema | često | oštećenje bubrega* |
| povremeno | akutna bubrežna isuficijencija, hronična renalna insuficijencija*, infekcija urinarnog trakta*, znaci i simptomi poremećaja urinarnog trakta*, hematurija*, urinarna retencija, poremećaj mokrenja*, proteinurija,azotemija, oligurija*, polakiurija | |
| retko | iritacija mokraćne bešike | |
| Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki | povremeno | vaginalna hemoragija, genitalni bol*, erektilna disfunkcija |
| retko | poremećaji testisa*, zapaljenje prostate, poremećajdojki kod žena, epididimalna osetljivost, epididimitis, pelvični bol, vulvalna ulceracija | |
| Kongenitalni, familijarnii genetski poremećaji | retko | aplazija, gastrointestinalna malformacija, ihtioza |
| Opšti poremećaji i reakcije na mestuprimene | veoma često | pireksija*, umor, astenija |
| često | edem (uključujući periferni), drhtavica, bol*,malaksalost* |
| povremeno | pogoršanje opšteg fizičkog stanja*, edem lica*, reakcije na mestu primene*, poremećaji mukoze*, bol u grudima, poremećaji hoda, osećaj hladnoće, ekstravazacija*, komplikacije povezane sa kateterom*, promene u osećaju žeđi*, nelagodnost u grudima,osećaj promene telesne temperature*, bol na mestu primene* | |
| retko | smrt (uključujući iznenadnu), multiorganska insuficijencija, krvarenje na mestu primene*, hernija (uključujući hijatus herniju)*, poremećaj zarastanja, zapaljenje, flebitis na mestu primene*, osetljivost,ulkus, iritabilnost, ne-kardijalni bol u grudima, bol na mestu katetera, osećaj stranog tela | |
| Ispitivanja | često | smanjenje telesne težine |
| povremeno | hiperbilirubinemija*, abnormalne analize proteina*, povećanje telesne mase, abnormalni rezultati analizekrvi*, povećan C reaktivni protein | |
| retko | abnormalni gasovi u krvi*, abnormalan EKG (uključujući produženi QT interval)*, abnormalan INR*, smanjen gastrički pH, povećana agregacija trombocita, povećanje troponina I, identifikacija virusai serologija*, abnormalne analize urina* | |
| Povrede, trovanja i procedurealne komplikacije | povremeno | pad, kontuzija |
| retko | transfuziona reakcija, prelomi*, rigor*, povreda lica, povreda zgloba, opekotine*, laceracija, proceduralnibol, povrede zračenjem* | |
| Hitne i medicinskeprocedure | retko | aktivacija makrofaga |
NDN= nije drugačije naznačeno
*Grupisanje više od jednog medicinskog termina prema MedDra #postmarketinška neželjena reakcija bez obzira na indikaciju
Mantle ćelijski limfom (MCL)
Bezbednosni profil leka Velcade kod 240 pacijenata sa MCL-om lečenih lekom Velcade u dozi od 1,3mg/m2 u kombinaciji sa rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom i prednizonom (VcR- CAP) u odnosu na 242 pacijenta lečenih rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom, vinkristinom i prednizonom [R CHOP] je bio relativno konzistentan kao i kod pacijenata sa mutiplim mijelomom sa glavnim razlikama koje su opisane ispod. Dodatne neželjene reakcije identifikovane sa upotrebom kombinovane terapije (VcR-CAP) su bile hepatitis B infekcija (<1%) i ishemija miokarda (1,3%). Slična incidenca ovih događaja u obe terapijske grupe, ukazale su da se ove neželjene reakcije ne mogu pripisati samo leku Velcade. Značajne razlike u studijama kod populacije pacijenata sa MCL u odnosu na pacijente sa multiplim mijelomom su bile ≥ 5% veća incidenca hematoloških neželjenih reakcija (netropenija, trombocitopenija, leukopenija, anemija, limfopenija), periferna senzorna neuropatija, hipertenzija, pireksija, pneumonija, stomatitis i poremećaji maljavosti.
Neželjene reakcije koje su identifikovane sa ≥1% incidence, slične ili veće incidence u grupi VcR- CAP i u najmanju ruku mogućom ili verovatnom uzročnom povezanošću sa komponentama VcR- CAP grupe, su navedeni u Tabeli 8 ispod. Takođe su uključene neželjene reakcije identifikovane u VcR-CAP grupi koje od strane istraživača smatrane najmanje mogućom ili verovatnom uzročnom povezanošću sa lekom Velcade na osnovu istorijskih podataka u ispitivanjima sa multiplim mijelomom.
Neželjena dejstva su navedena prema MedDRA konvenciji o učestalosti. Učestalost neželjenih dejstava je izražena kao: Veoma često (>1/10); Često (>1/100 do <1/10); Povremeno (>1/1000 do
<1/100); Retko (>1/10000 do <1/1000); Veoma retko (<1/10000), Nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka) uključujući pojedinačne prijave.
Unutar svake grupe, neželjena dejstva su navedene prema ozbiljnosti, po opadajućem redosledu. Tabela 8 je napravljana upotrebom verzije 16 MedDRA.
Tabela 8: Neželjene reakcije kod pacijenata sa mantle ćelijskim limfomom koji su lečeni VcR-CAP u kliničkom ispitivanju
| Klasa sistemaorgana | Incidenca | Neželjena dejstva |
| Infekcije i infestacije | Veoma često | pneumonija* |
| Često | sepsa*(uključujući septički šok), herpes zoster (uključujući i diseminovani i oftalmički oblik), herpes virus infekcija*, bakterijske infekcije*, infekcije gornjeg i donjeg respiratornog trakta*, gljivična infekcija*, herpessimpleks* | |
| Povremeno | hepatitis B, infekcija*, bronhopneumonija | |
| Poremećaji krvi i limfnog sistema | Veoma često | trombocitopenija*, febrilna neutropenija, neutropenija*,leukopenija*, anemija* limfopenija* |
| Povremeno | pancitopenija* | |
| Poremećajiimunskog sistema | Često | hipersenzitivnost* |
| Povremeno | anafilaktička reakcija | |
| Poremećaj metabolizma i ishrane | Veoma često | smanjen apetit |
| Često | hipokalijemija*, abnormalna koncentracija glukoze u krvi*, hiponatremija*, dijabetes melitus*, retencijatečnosti | |
| Povremeno | sindrom lize tumora, | |
| Psihijatrijski poremećaji | Često | poremećaji spavanja* |
| Poremećaji nervnog sistema | Veoma često | periferna senzorna neuropatija, disestezija* neuralgija* |
| Često | neuropatija*, motorna neuropatija*, gubitak svesti (uključujući sinkopu), encefalopatija*, periferna senzomotorna neuropatija, vrtoglavica*, poremećajukusa*, autonomna neuropatija | |
| Povremeno | disbalans autonomnog nervnog sistema | |
| Poremećaji oka | Često | abnormalan vid* |
| Poremećaji uha i labirinta | Često | disakuzija (uključujući tinitus)* |
| Povremeno | vertigo*, oštećenje sluha (do pojave gluvoće i uključujućigluvoću) | |
| Kardiološki poremećaji | Često | kardijalna fibrilacija (uključujući atrijalnu), aritmija*, srčana insuficijencija (uključujući insuficijenciju leve idesne komore)*, ishemija miokarda, ventrikularna disfunkcija* |
| povremeno | kardiovaskularni poremećaji (kardiogeni šok) | |
| Vaskularniporemećaji | Često | hipertenzija*, hipotenzija*, ortostatska hipotenzija |
| Respiratorni, torakalni i medijastinalniporemećaji | često | dispnea*, kašalj*, štucanje |
| Povremeno | akutni respiratorni distres sindrom, plućna embolija,pneumonitis, plućna hipertenzija, edem pluća (uključujući akutni) | |
| Gastrointestinalni poremećaji | Veoma često | simptomi mučnine i povraćanja*, dijareja*, stomatitis*, konstipacija |
| Često | gastrointestinalna hemoragija (uključujući mukoznu)*, abdominalna distenzija, dispepsija, orofaringealni bol*, gastritis*, oralne ulceracije*, nelagodost u abdomenu, disfagija, gastrointestinalna inflamacija*, abdominalni bol (uključujući gastrointestinalni i slezinski bol), poremećajiu ustima* | |
| Povremeno | kolitis (uključujući i kolitis izazvan Clostridium difficile)* | |
| Hepatobilijarni poremećaj | Često | hepatotoksičnost (poremećaji jetre) |
| Povremeno | insuficijencija jetre | |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | Veoma često | poremećaji maljavosti* |
| Često | pruritus*, dermatitis*, osip* | |
| Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva | Često | spazam mišića*, muskuloskeletni bol*, bol u ekstremitetima |
| Poremećaji bubrega i urinarnog sistema | Često | infekcija urinarnog trakta* |
| Opšti poremećaji i reakcije na mestuprimene | Veoma često | pireksija*, umor, astenija |
| Često | edem (uključujući periferni), drhtavica, bol na mestu primene*, malaksalost* | |
| Ispitivanja | Često | Hiperbilirubinemija*, abnormalne analize proteina*, smanjenje telesne mase, povećanje telesne mase |
*Grupsanje više od jednog termina na osnovu MeDRA Opis odabranih neželjenih reakcija
Reaktivacija virusa herpes zoster
Mutipli mijelom
Antivirusna profilaksa je primenjena kod 26% pacijenata koji primaju Vc+M+P. Incidenca javljanja herpes zoster virusa među pacijentima koji su primali Vc+M+C ali ne i antivirusnu terapiju je bila 17% dok se kod osoba koji su primale i anivirusnu terapiju herpes zoster javio u 3% slučaja.
Mantle ćelijski limfom
Antivirusna profilaksa je primenjena kod 137 od 240 pacijenata (57%) u VcR-CAP grupi. Incidenca javljanja herpes zoster virusa među pacijentima VcR-CAP grupe je bila 10,7% za pacijente koji nisu primali antivirusnu terapiju u odnosu na 3,6% za pacijente koji su je dobili (videti odeljak 4.4).
Hepatitis B virus (HBV)- reaktivacija i infekcija Mantle ćelijski limfom
HBV infekcija sa smrtnim ishodom se javila kod 0,8% (n=2) pacijenata u grupi koja nije primala lek Velcade (rituksimab, ciklofosfamid, doksorubicin, vinkristin, prednizon; R-CHOP) i 0,4% (n=1) pacijenata u grupi koja je primala lek Velcade u kombinaciji sa rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom i prednizonom (VcR-CAP). Ukupna incidenca hepatitis B infekcije je bila slična kod pacijenata koji su primali VcR-CAP terapiju ili R-CHOP terapiju (0,8% naspram 1,2%).
Periferna neuropatija u kombinovanim režimima doziranja
Multipli mijelom
U ispitivanjima u kojima je Velcade primenjen kao indukciona terapija u kombinaciji sa deksamentazonom (studija IFM-2005-01), i talidomidom-deksametazonom (studija MMY-3010), incidenca periferne neuropatije u kombinovanim režimima doziranja je predstavljena u tabeli u nastavkiu:
Tabela 9: Incidenca periferne neuropatije tokom indukcione terapije po toksičnosti i prekid terapije zbog periferne neuropatije
| IFM-2005-01 VDDx | VcDx | MMY-3010TDx | VcTDx | |
| (N=239) | (N=239) | (N=126) | (N=130) | |
| Incidenca of PN (%) | ||||
| Svi stepeni PN | 3 | 15 | 12 | 45 |
| ≥ Stepen 2 PN | 1 | 10 | 2 | 31 |
| ≥ Stepen 3 PN | < 1 | 5 | 0 | 5 |
| Prestanak terapije zbog PN (%) | < 1 | 2 | 1 | 5 |
| VDDx=vincristin, doxorubicin, | deksametazon; | VcDx=Velcade, | deksametazon; | TDx=talidomid, |
deksametazon; VcTDx=Velcade, talidomid, deksametazon; PN=periferna neuropatija
Napomena: Periferna nuropatija uključuje sledeće termine: periferna neuropatija, periferna motorna neuropatija, periferna senzorna neuropatija i polineuropatija
Mantle ćelijski limfom
U kliničkom ispitivanju LYM-3002 u kojem je Velcade primenjen sa rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom i prednizonom (R-CAP), incidenca periferne neuropatije u kombinovanim režimima doziranja je predstavljena u tabeli u nastavku:
Tabela 10: Incidenca periferne neuropatije u kliničkom ispitivanju LYM-3002 prema toksičnosti i prekidu terapije zbog periferne neuropatije
| VcR-CAP | R-CHOP | |
| (N=240) | (N=242) | |
| Incidenca PN (%) | ||
| Svi stepeni PN | 30 | 29 |
| ≥ Stepen 2 PN | 18 | 9 |
| ≥ Stepen 3 PN | 8 | 4 |
| Prestanak terapije zbog PN (%) | 2 | <1 |
| VcR-CAP=Velcade, rituksimab, | ciklofosfamid, | doksorubicin, prednizon; R-CHOP=rituksimab, |
ciklofosfamid, doksorubicin, vinkristin i prednizon; PN=periferna neuropatija
Periferna nuropatija uključuje sledeće termine: periferna senzorna neuropatija, periferna neuropatija, periferna motorna neuropatija, i periferna senzomotorna meuropatija
Stariji pacijenti sa MCL
U grupi pacijenata koji su primali VcR-CAP, 49% i 10,4% je bilo starosti 65-74 godina i starosti ≥ 75 godina. Iako su pacijenti starosti ≥ 75 godina iz obe grupe (VcR-CAP i R-CHOP) lošije podnosili terapiju, ozbiljni neželjeni događaji su bili 68% u grupi sa VcR-CAP u odnosu na 42% u R-CHOP grupi.
Značajne razlike u bezbednosnom profilu leka Velcade kao monoterapije, primenjenog supkutano u odnosu na intravensku primenu:
U Fazi III ispitivanja pacijenata koji su primali lek Velcade supkutano u odnosu na intravensku primenu, pacijenti koji su primali lek supkutano su imali 13% manju ukupnu incidencu urgentnih neželjenih reakcija koje su bile stepena 3 ili većeg stepena toksičnosti, i 5% manju incidencu ukidanja terapije lekom Velcade. Ukupna incidenca javljanja dijareje, gastrointestinalnog i abdominalnog bola, astenična stanja, infekcije gornjeg respiratornog trakta i periferne neuropatija bila je 12-15% manja u grupi koja je dobijala lek supkutano u odnosu na grupu koja je primala lek intravenski. U dodatku, incidenca periferne neuropatije stepena 3 ili većeg je bila 10% manja, a ukidanje leka zbog periferne neuropatije je bilo 8% manje u grupi koja je dobijala lek supkutano u odnosu na grupu koja je lek primala intravenski.
Šest procenata pacijenata je imalo neželjene reakcije na mestu supkutane primene leka, najčešće crvenilo. Medijana vremena, za koje su se povukla neželjena dejstva, je iznosila 6 dana, prilagođavanje doze se izvršilo kod 2 pacijenta. Dva (1%) pacijenta su imala teške reakcije; 1 slučaj svraba i 1 slučaj crvenila.
Incidenca smrtnog ishoda je bila 5% u grupi koja je dobijala lek supkutano, a u grupi koja je lek primala intravenski je bila 7%. Incidenca smrtnog ishoda zbog ’’progresije bolesti’’ je bila kod 18% pacijenata koji su primali lek supkutano u odnosu na 9% u grupi koja je lek primala intravenski.
Ponovljeno lečenje kod pacijenata sa relapsom multiplog mijeloma
U kliničkoj studiji, u kojoj je lek Velcade ponovo primenjen kod 130 pacijenata sa relapsom multiplog mijeloma a koji su prethodno imali najmanje parcijalan odgovor na režimu lečenja koji je uključivao lek Velcade, najčešće prijavljeni neželjeni efekti svih stepena javili su se kod najmanje 25% pacijenata i bili su trombocitopenija (55%), neuropatija (40%), anemija (37%), dijareja (35%) i konstipacija (28%). Periferna neuropatija svih gradusa i periferna neuropatija gradusa >3 bila je primećena kod 40% odnosno 8,5 pacijenata.
Prijavljivanje neželjenih reakcija
Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):
Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd
Republika Srbija
fax: +381 (0)11 39 51 131
website: www.alims.gov.rs
e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs
Kod pacijenata je prekomerno doziranje, koje je bilo veće od dvostruke preporučene doze, bilo povezano sa nastankom simptomatske hipotenzije i trombocitopenije sa fatalnim ishodima. Videti odeljak 5.3 o pretkliničkim farmakološkim ispitivanjima kardiovaskularne bezbednosti.
Ne postoji nijedan poznat specifičan antidot za lek Velcade. U slučaju predoziranja, treba pratiti vitalne znake pacijenta i primeniti odgovarajuće suportivne mere kako bi se održao krvni pritisak (na
primer, dati tečnost, vazokonstriktore i/ili inotropna sredstva) i telesna temperatura (videti odeljke 4.2 i 4.4).
Farmakološki podaci - Velcade 3.5mg
Farmakoterapijska grupa: Antineoplastici; Ostali antineoplastici ATC šifra: L01XG01
Mehanizam dejstva
Bortezomib je inhibitor proteazoma. Specifično je sintetisan da inhibira himotripsinu sličnu aktivnost kod proteazoma 26S u ćelijama sisara. Proteazom 26S je veliki proteinski kompleks koji razgradjuje ubikvitinirane proteine. Putanja ubikvitin-proteazom igra veoma značajnu ulogu u usklađivanju razgradnje specifičnih proteina, čime održava homeostazu u ćeliji. Inhibicija proteazoma 26S sprečava ovu ciljnu proteolizu i deluje na višestruke signalne kaskade unutar ćelije, što na kraju rezultira smrću tumorske ćelije.
Bortezomib je visoko selektivan za proteazom. Pri koncentracijama od 10 mikromolova, bortezomib ne inhibira nijedan od brojnih ispitivanih receptora i proteaza i selektivniji je više od 1500 puta za proteazom nego za njegov sledeći poželjan enzim. Kinetika inhibicije proteazoma je procenjivana in vitro, i pokazalo se da se bortezomib disocira iz proteazoma sa t½ od 20 minuta, što pokazuje da je inhibicija proteazoma bortezomibom reverzibilna.
Inhibicija proteazoma posredovana bortezomibom deluje na tumorske ćelije na više načina, uključujući, iako to nije jedini način, menjanje regulatornih proteina koji kontrolišu progresiju ćelijskog ciklusa i aktiviranje nuklearnog faktora kapa B (NF-kB). Inhibicija proteazoma za rezultat ima zaustavljanje ćelijskog ciklusa i apoptozu. NF-kB je transkripcioni faktor čija je aktivacija potrebna za mnoge aspekte tumorogeneze, uključujući rast ćelija i preživljavanje, angiogenezu, interakcije izmedju ćelija i metastaziranje. Kod mijeloma, bortezomib utiče na sposobnost ćelija mijeloma da stupaju u interakciju sa mikrookruženjem koštane srži.
Eksperimenti su pokazali da je bortezomib citotoksičan za niz vrsta tumorskih ćelija i da su tumorske ćelije osetljivije na pro-apoptotične efekte inhibicije proteazoma nego zdrave ćelije. Bortezomib dovodi do smanjenja rasta tumora in vivo kod mnogih pretkliničkih modela tumora, uključujući i multipli mijelom.
Podaci dobijeni iz in vitro, ex-vivo i animalnih modela ispitivanja sa bortezomibom ukazuju na povećanu osteoblastnu diferencijaciju i aktivnost kao i inhibiciju osteoklastne funkcije. Ovi efekti su posmatrani kod pacijenata sa multiplim mijelomom koji su imali i uznapredovalo osteolitičko oboljenje i lečeni su bortezomibom.
Klinička efikasnost kod pacijenata sa prethodno nelečenim multiplim mijelomom
Prospektivno, multicentrično, randomizovano (1:1), otvoreno kliničko ispitivanje faze III (MMY- 3002 VISTA) u koje je uključeno 682 pacijenta sprovedeno je radi utvrđivanja da li lek Velcade (1,3mg/m2 primenjen intravenski) u kombinaciji sa melfalanom (9mg/m2) i prednizonom (60mg/m2) dovodi do usporavanja TTP- vremena do progresije u poređenju sa melfalanom (9mg/m2) i prednizonom (60mg/m2) kod pacijenata obolelih od multiplog mijeloma koji prethodno nisu lečeni. Terapija je primenjivana maksimalno u 9 ciklusa (oko 54 nedelje), a prekidana je i ranije ukoliko je dolazilo do napredovanja bolesti ili ukoliko je toksičnost bivala neprihvatljiva. Medijana starosti pacijenata u kliničkom ispitivanju je bila 71 godinu, 50% su bili muškarci, 88% su bili pripadnici bele rase , a prosečan Kamofsky performance status skor pacijanata je bio 80. Pacijanti su imali IgG/IgA/ mijelome lakih lanaca u 63%/25/8%, prosečno hemoglobin je bio 105g/L a prosečno broj
trombocita 221,5x109/L. Slične proporcije pacijenata su imale klirens kreatinina < 30mL/min (3% u svakoj grupi)
U trenutku prethodno vremenski određene privremene (interim) analize podataka, primarni parametar praćenja i vreme do progresije je postignut, a pacijentima iz grupe M+P ponuđena je terapija Vc+M+P. Medijana vremena praćenja je iznosilo 16,3 meseci. Finalno ažuriranje podataka o preživljavanju je urađeno je nakon medijane vremena praćenja od 60,1 meseci. Statistički značajna razlika u preživljavanju u korist Vc+M+P terapijske grupe (HR= 0,695; p= 0,00043) je dobijena uprkos narednim terapijama koje su uključivale lek Velcade. Medijana vremena preživljavanja u terapijskoj grupi koja je primala Vc+M+P bila je 56,4 meseci u poređenju sa 43,1 mesec u grupi koja je primala M+P. Rezultati efikasnosti su prikazani u Tabeli 11.
Tabela 11 – Rezultati efikasnosti dobijeni finalnim ažuriranjem podataka o preživljavanju u kliničkom ispitivanju VISTA
| Parametar praćenja efikasnosti | Vc+M+Pn=344 | M+Pn=338 |
| TTP-vreme do progresije –Događaji n (%) | 101 (29) | 152 (45) |
| Medijanaa (95% CI) | 20,7 mes(17,6; 24,7) | 15,0 mes(14,1; 17,9) |
| Hazard ratiob(95% CI) | 0,54(0,42; 0,70) | |
| p-vrednost c | 0,000002 | |
| Preživljavanje bez progresijeDogađaji n (%) | 135 (39) | 190 (56) |
| Medijanaa (95% CI) | 18,3 mes(16.6; 21.7) | 14,0 meseci(11,1; 15,0) |
| Hazard ratiob(95% CI) | 0,61(0,49; 0,76) | |
| p-vrednost c | 0,00001 | |
| Ukupno preživljavanje *Događaji (smrtnost) n (%) | 176 (51,2) | 211 (62,4) |
| Medijanaa (95%CI) | 56,4 mes(52,8; 60,9 ) | 43,1(35,3; 48,3) |
| Hazard ratiob(95% CI) | 0,695(0,567; 0,852) | |
| p-vrednost c | 0,00043 | |
| Stepen odgovorapopulacijae n = 668 | n=337 | n=331 |
| CRf n (%) | 102 (30) | 12 (4) |
| PRf n (%) | 136 (40) | 103 (31) |
| nCR n (%) | 5 (1) | 0 |
| CR + PRf n (%) | 238 (71) | 115 (35) |
| p-vrednostd | <10-10 | |
| Smanjenje M-proteina u serumupopulacijag n=667 | n=336 | n=331 |
| ≥90% n (%) | 151 (45) | 34 (10) |
| Vreme (koje protekne) do prvog odgovora kod CR + PR | ||
| Parametar praćenja efikasnosti | Vc+M+Pn=344 | M+Pn=338 |
| Medijana | 1,4 meseci | 4,2 meseci |
| Prosečnoa trajanje odgovora | ||
| CRf | 24.0 meseci | 12,8 meseci |
| CR + PRf | 19,9 meseci | 13,1 meseci |
| Vreme do naredne terapijeDogađaji n (%) | 224 (65,1) | 260 (76,9) |
| Medijanaa (95% CI) | 27.0 meseci(24,7; 31,1) | 19.2 meseci(17,0; 21,0) |
| Hazard ratiob (HR)b (95% CI) | 0,557(0,462; 0,671) | |
| p-vrednost c | <0,000001 | |
a Kaplan-Meier-ova procena.
b procena hazard ratio (HR) zasniva se na Cox-ovom proporcionalnom modelu rizika prilagođenom faktorima stratifikacije: beta –2-mikroglobulinu, albuminu i regionu. Vrednost HR manja od 1 ukazuje na prednost primene VMP.
c Nominalna p-vrednost zasnovana na stratifikovanom log-rank testu prilagođenom za faktore stratifikacije: beta-2-mikroglobulin, albumin i region.
d p-vrednost za stepen odgovora RR (CR+PR) iz Cochran-Mantel-Haenszel-ovog hi-kvadrat testa prilagođenog za faktore stratifikacije.
e Populacija ispitanika kod kojih je postignut odgovor na terapiju uključuje pacijente kod kojih je bolest bila merljiva na početku ispitivanja.
f CR=potpuni odgovor (compete response); PR=delimičan odgovor (partial response), EBMT kriterijumi
g svi randomizovani ispitanici sa sekretornom formom
*Ažuriranje podataka na osnovu medijane vremena praćenja 60,1 meseci. CI=interval pouzdanosti
Pacijenti koji su kvalifikovani da se podvrgnu transplantaciji matičnih ćelija
Dva randomizovana, otvorena, multicentična ispitivanja Faze III (IFM-2005-01, MMY-3010) su sprovedena da bi se pokazala bezbednost i efikasnost leka Velcade u dvostrukim i trostrukim kombinacijama sa drugim hemioterapeutskim lekovima kao indukciona terapija pre transpantacije matičnih ćelija kod pacijenata sa prethodno nelečenim multiplim mijelomom.
U ispitivanju IFM-2005-01, lek Velcade je kombinovan sa deksametazonom (VcDx, n=240) u uporedjenju sa vinkristin-doksorubicin-deksametazonom (VDDx, n=242). Pacijenti u VcDx grupi su primali četiri 21. dnevna ciklusa, svaki ciklus se sastojao od leka Velcade (1,3mg/m2 primenjen intravenski dva puta nedeljno u danim 1,4,8 i 11) i oralnim deksametazonom (40mg na dan u danima 1 do 4 i danima 9 do 12, u ciklusima 1 i 2 i u danim 1 do 4 u ciklusima 3 i 4).
Autologna transplantacija matičnih ćelija je urađena kod 198 (82%) pacijenata u VDDx grupi i kod 208 (87%) pacijenata u VcDx grupi; većina pacijenata je bila podvrgnuta jednoj transplantaciji. Demografske i osnovne karakteristike bolesti pacijenata su bile slične u obe terapijske grupe. Medijana starosti pacijenata u studiji je iznosila 57 godina, 55% su bili muškarci i 48% pacijenata su imali visok citogenetski rizik. Medijana dužine trajanja terapije je bila 13 nedelja za VDDx grupu i 11nedelja za VcDx grupu. Medijana broja ciklusa koje su primile obe grupe je bila 4 ciklusa. Primarni parametar praćenja efikasnosti ispitivanja je bio postindukcioni stepen odgovora (CR +nCR). Statistički značajna razlika (CR+nCR) je bila zabeležena u korist grupe koja je dobijala lek Velcade u kombinaciji sa deksametazonom. Sekundarni parametri praćenja efikasnosti su uključivali
postindukcione i posttransplantacione stepene odgovora (CR + nCR, CR+nCR+VGPR +PR), vreme preživljavanja bez progresije i ukupno preživljavanje. Glavni rezultati efikasnosti su predstavljeni u tabeli 12.
Tabela 12. Rezulati efikasnosti iz kliničkog ispitivanja IFM-2005-01
| Parametri praćenja | VcDx | VDDx | ukupan odgovor (OR); 95% CI; P vrednosta |
| IFM-2005-01 | N=240 (ITTpopulacija) | N=242 (ITT populacija) | |
| Stepen odgovora(RR) (nakon indukcije)*CR+nCR CR+nCR+VGPR+PR% (95% CI) | 14,6 (10,4; 19,7)77,1 (71,2; 82,2) | 6,2 (3,5; 10,0)60,7 (54,3; 66,9) | 2,58 (1,37; 4,85); 0,0032,18 (1,46; 3,24);< 0,001 |
| Stepen odgovora(RR)b (nakon transplantacije) CR+nCR CR+nCR+VGPR+PR% (95% CI) | 37,5 (31,4; 44,0)79,6 (73,9; 84,5) | 23,1 (18,0; 29,0)74,4 (68,4; 79,8) | 1,98 (1,33; 2,95); 0,0011,34 (0,87; 2,05); 0,179 |
CI=interval pouzdanosti , CR= kompletan odgovor; nCR- skoro kompletan odgovor; ; ITT=populacija pacijenata sa namerom za lečenje, RR= stepen odgovora; Vc=Velcade; VcDx= Velcade, deksametazon; VDDx=vinkristin, doksorubicin, deksametazon; VGPR=veoma dobar parcijalni odgovor; PR=parcijalni odgovor, OR= odnos verovatnoća..
* Primarni parameter praćenja
a OR se zasniva na Mantel-Haenszel- ovoj proceni uobičajenog odnosa verovatnoća prilagođenog za stratifikovane tabele; p-vrednost zasnovana na Cochran-Mantel-Haenszel-ovom testu
b Odnosi se na stepen odgovora nakon druge transplantacije za ispitanike kod koji je rađena druga transplantacija (42/240 (18%) u VcDx grupi i 52/242 (21%) u VDDx grupi.
Napomena: An OR < 1 indikuje prednost za indukcionu terapiju koja sadrži Vc.
U kliničkom ispitivanju MMY-3010, indukciona terapija sa lekom Velcade u kombinaciji sa talidomidom i deksamentazonom (VcTDx, n=130) je upoređivana sa terapijom talidomid- deksametazon (TDx, n=127). Pacijenti u VcTDx grupi su primali šest 4-nedeljnih ciklusa, pri čemu se svaki sastojao od leka Velcade (1,3mg/m2 primenjen dva puta nedeljno danima 1,4,8 i 11 pri čemu je sledio 17 dnevni period bez leka od 12. dana do 28. dana), deksametazona (40mg primenjen per os u danima 1 do 4 i danima 8 do 11) i talidomida (primenjen per os 50mg dnevno u danima 1-14, povećan na 100mg u danima 15 do 28 i nakon toka 200mg dnevno).
Autologa transpantacija matičnih ćelija je urađena kod 105 (81%) pacijenata u VcTDx grupi i kod 78(61%) pacijenata u TDx grupi. Demografske i osnovne karakteristike bolesti pacijenata su bile slične u obe terapijske grupe. Pacijenti u grupi VcTDx su imali medijanu starosti 57 godina u odnosu na grupu TDx koja je imala medijanu 56 godina, 99% prema 98% su bili pripadnici bele rase , i 58% prema 54% su bili muškarci. U VcTDx grupi 12% pacijenata je bilo klasifikovano kao citogenetski visoko rizično, dok je visok rizik imalo 16% pacijenata u TDx grupi. Medijana dužine trajanja terapije je bila 24 nedelje, medijana broja primljenih terapijskih cikusa je bio 6,0 i bio je konzistentan u terapijskim grupama.
Primarni parametri praćenja efikasnosti ovog kliničkog ispitivanja su bili postindukcioni i posttransplatacioni stepeni odgovora (CR+nCR). Statistički značajna razlika u CR+nCR je zabeležena u korist grupe koja je primala lek Velcade u kombinaciji sa deksametazonom i talidomidom. Sekundarni parametri praćenja efikasnosti su uključivali preživljavanje bez progresije i ukupno preživljavanje. Glavni rezultati efikasnosti su predstavljeni u tabeli 13.
Tabela 13: Rezultati efikasnosti iz kliničkog ispitivanja MMY-3010
| Parametri praćenja | VcTDx | TDx | Ukupan odgovor (OR); 95% CI; P vrednosta |
| MMY-3010 | N=130 (ITTpopulacija) | N=127(ITTpopulacija) | |
| *Stepen odgovora(RR) (nakon indukcije) CR+nCRCR+nCR+PR % (95% CI) | 49,2 (40,4; 58,1)84,6 (77,2; 90,3) | 17,3 (11,2; 25,0)61,4 (52,4; 69,9) | 4,63 (2,61; 8,22);< 0,001a3,46 (1,90; 6,27);< 0,001a |
| *Stepen odgovora(RR) (nakon transplantacije) CR+nCRCR+nCR+PR % (95% CI) | 55,4 (46,4; 64,1)77,7 (69,6; 84,5) | 34,6 (26,4; 43,6)56,7 (47,6; 65,5) | 2,34 (1,42; 3,87); 0,001a2,66 (1,55; 4,57);< 0,001a |
CI=interval pouzdanosti, CR= kompletan odgovor; nCR- skoro kompletan odgovor; ITT= namera za lečenje; RR= stepen odgovora; Vc=Velcade; VcTDx= Velcade, talidomid, deksametazon; TDx=talidomid, deksametazon; PR=parcijalni odgovor; OR= stepen ukupnog odgovora
* Primarni parameter praćenja
a OR se zasniva na Mantel-Haenszel- ovoj proceni uobičajenog odnosa verovatnoća prilagođenog za stratifikovane tabele; p-vrednost zasnovana na Cochran-Mantel-Haenszel-ovom testu
Napomena: OR < 1 indikuje prednost za indukcionu terapiju koja sadrži Vc. Klinička efikasnost kod pacijenata sa relapsom ili refraktornim multiplim mijelomom
Bezbednost i efikasnost leka Velcade (primenjivan intravenski) procenjivane su u dva klinička ispitivanja sa preporučenom dozom od 1,3 mg/m2: randomizovana, komparativna studija faze III, (APEX), u odnosu na deksametazon (Dex), kod 669 pacijenata sa relapsom ili refraktornim multiplim mijelomom koji su prethodno primili 1-3 linije terapije i studija faze II sa jednom grupom od 202 pacijenta sa relapsom multiplog mijeloma i refraktornim multiplim mijelomom, koji su prethodno primili najmanje dve linije terapije, a u toku poslednje bolest je napredovala.
U studiji faze III, terapija lekom Velcade značajno je produžila vreme do progresije bolesti, značajno je produžila preživljavanje i značajno je povećala stopu odgovora, u poređenju sa terapijom deksametazonom (videti Tabelu 14), kod svih pacijenata, kao i kod pacijenata koji su primili jednu prethodnu liniju terapije. Kao rezultat prethodno planirane međuanalize, grupa koja je primala deksametazon je obustavljena na preporuku komiteta za praćenje podataka i svim pacijentima randomizovanim da primaju deksametazon je tada ponuđen lek Velcade, bez obzira na status bolesti. Usled ovog ranog prelaska, medijana vremena praćenja kod preživelih pacijenata iznosi 8,3 meseca. i kod pacijenata koji su bili refraktorni na poslednju prethodnu terapiju i kod onih koji nisu bili refraktorni, ukupno preživljavanje je bilo značajno duže a procenat odgovora je bio značajno veći u grupi koja je primala lek Velcade.
Od 669 uključenih pacijenata, 245 (37%) bili su stari 65 godina ili više. Parametri odgovora kao i vreme do progresije bolesti su ostali značajno bolji kod leka Velcade nezavisno od godina starosti. Bez obzira na nivoe beta 2-mikroglobulina na početku, svi parametri praćenja efikasnosti (vreme do
progresije bolesti i ukupno preživljavanje, kao i procenat odgovora) bili su značajno poboljšani u grupi koja je primala lek Velcade.
U refraktornoj populaciji u studiji faze II, odgovor je procenjivao nezavisni odbor, a kriterijumi za odgovor su preuzeti od Evropske grupe za transplantaciju kostne srži (European Bone Marrow Transplant Group). Medijana preživljavanja svih uključenih pacijenata iznosila je 17 meseci (opseg
<1 do 36+ meseci). Ovo preživljavanje je bilo veće od medijane preživljavanje od šest do devet meseci koje su predvideli konsultanti- klinički istraživači za sličnu populaciju pacijenata. Prema rezultatima multivarijatne analize, stepan odgovora nije zavisio od vrste mijeloma, opšteg stanja pacijenta , delecije hromozoma 13, kao ni od broja i vrste prethodnih terapija; kod pacijenata koji su prethodno lečeni sa 2 do 3 linije terapije, stepen odgovora bio je 32% (10/32), a kod pacijenata koji su primili više od 7 prethodnih linija terapije, stepen odgovora iznosio je 31% (21/67).
Tabela 14: Rezime ishoda iz kliničkih ispitivanja faze III (APEX) i faze II
| Faza III | Faza III | Faza III | Faza II | ||||
| Svi pacijenti | 1 prethodna linija terapije | >1 prethodne linije terapije | ≥ 2 prethodne linijeterapije | ||||
| Dogadjaji vezani zavreme | Velcade n=333a | Dex n=336a | Velcade n=132a | Dex n=119a | Velcade n=200a | Dex n=217a | Velcade n=202a |
| Vreme do progresije, dani[95% CI] | 189b [148,211] | 106b [86,128] | 212d [188,267] | 169d [105,191] | 148b[129, 192] | 87b [84,107] | 210[154, 281] |
| 1 godišnje preživljavanje% [95% CI] | 80d [74,85] | 66d [59,72] | 89d [82,95] | 72d [62,83] | 73[64,82] | 62[53,71] | 60 |
| Najbolji odgovor (%) | Velcade n=315c | Dex n=312c | Velcade n=128 | Dex n=110 | Velcade n=187 | Dex n=202 | Velcade n=193 |
| CR | 20 (6) b | 2 (<1)b | 8 (6) | 2 (2) | 12 (6) | 0 (0) | (4)** |
| CR + nCR | 41 (13)b | 5 (2) b | 16 (13) | 4 (4) | 25 (13) | 1 (<1) | (10)** |
| CR+nCR+ PR | 121(38) b | 56 (18)b | 57 (45) d | 29 (26)d | 64 (34) b | 27 (13)b | (27)** |
| CR + nCR+ PR+MR | 146(46) | 108 (35) | 66 (52) | 45 (41) | 80 (43) | 63 (31) | (35)** |
| Medijana trajanja odgovoradani (meseci) | 242(8,0) | 169(5,6) | 246 (8,1) | 189(6,2) | 238 (7,8) | 126 (4,1) | 385* |
| Vreme doodgovoraCR + PR(dani) | 43 | 43 | 44 | 46 | 41 | 27 | 38* |
aITT populacija (Intent to Treat Population)
bp-vrednost iz stratifikovanog log-rank testa; analiza po liniji terapije isključuje stratifikaciju u smislu prethodnih terapija; p<0.0001
cPopulacija koja reaguje uključuje pacijente koji su na početku imali merljivu bolest i koji su primili najmanje 1dozu proučavanog leka.
dp-vrednost iz Cochran-Mantel-Haenszel hi-kvadrat testa podešenog u smislu faktora stratifikacije; analiza po liniji terapije isključuje stratifikaciju u smislu terapijske istorije
*CR+PR+MR **CR=CR, (IF-); nCR=CR (IF+)
NA = ne primenjuje se, NE = nije procenjeno TTP = vreme do progresije
CI = interval pouzdanosti Vc=Velcade; Dex=deksametazon
CR – kompletna remisija; nCR – nekompletna remisija; PR – delimičan odgovor; MR – minimalan odgovor
U studiji faze II, pacijenti koji nisu postigli optimalnu reakciju na terapiju samo lekom Velcade bili su u stanju da prime veliku dozu deksametazona u kombinaciji sa lekom Velcade.
Protokol je omogućavao pacijentima da primaju deksametazon ukoliko su imali reakciju manju od optimalne na terapiju samo lekom Velcade. Ukupno 74 pacijenta koje je bilo moguće procenjivati primali su deksametazon u kombinaciji sa lekom Velcade. Osamnaest procenata pacijenata postigli su, ili su imali poboljšanu reakciju (MR (11%) ili PR (7%)) sa kombinovanim lečenjem.
Klinička efikasnost supkutane primene leka Velcade kod pacijenata sa relapsnim/refraktornim multiplim mijelomom
Otvorenim randomiziranim ne-inferiornim kliničkim ispitivanjem Faze III upoređivana je efikasnost i bezbednost supkutane primene u odnosu na intravensku primenu leka VLECADE. U ovo ispitivanje je bilo uključeno 222 pacijenta sa relapsnim/refraktornim mijelomom, koji su bili randomizirani u odnosu 2:1 da primaju 1,3mg/m2 leka Velcade ili supkutanim ili intravenskim putem 8 ciklusa. Pacijentima koji nisu dostigli optimani odgovor (manje od kompletnog odgovora(CR)), kada su dobijali lek Velcade tokom 4 ciklusa, bilo je dozvoljeno da primaju deksametazon 20mg dnevno, dan pre i dan posle primene leka Velcade. Pacijenti koji su na početku imali stepen ≥2 periferne neuropatije ili broj trombocita <50000/mikrolitar su bili isključeni. Kod ukupno 218 pacijenata bila je moguća procena odgovora.
Ovo ispitivanje je dostiglo primarni parametar praćenja ne-inferiornosti za kompletan odgovor (CR+PR) nakon 4 ciklusa kada je lek Velcade primenjivan kao monoterapija i supkutano i za intravensku primenu, 42% u obe grupe. U dodatku, sekundarni odgovori i vreme da se dostigne cilj u efikasnosti su bili konzistentni i za supkutanu i intravensku primenu (Tabela15).
Tabela 15: Sažetak analize efikasnosti upoređujući supkutani i intravenski način primene leka Velcade
Velcade intravenska primena
Velcade supkutana primena
| Populacija kod koje je procenjenodgovor | n=73 | n=145 |
| Stepen odgovora(RR) u 4 ciklusu n (%) | ||
| ORR (CR+PR) | 31 (42) | 61 (42) |
| p-valuea | 0,00201 | |
| CR n (%) | 6 (8) | 9 (6) |
| PR n (%) | 25 (34) | 52 (36) |
| nCR n (%) | 4 (5) | 9 (6) |
| Velcade intravenska primena | Velcade supkutana primena | |
| Stepen odgovora(RR)u 8 ciklusu n (%) | ||
| ORR (CR+PR) | 38 (52) | 76 (52) |
| p-valuea | 0,0001 | |
| CR n (%) | 9 (12) | 15 (10) |
| PR n (%) | 29 (40) | 61 (42) |
| nCR n (%) | 7 (10) | 14 (10) |
| Intent to Treat Populationb | n=74 | n=148 |
| TTP-vreme do progresije, meseci | 9,4 | 10,4 |
| (95% CI) | (7,6; 10,6) | (8,5; 11,7) |
| Hazard ratio (HR) (95% CI)c p-valued | 0,839 (0,564; 1,249)0,38657 | |
| Vreme do progresije, meseci | 8,0 | 10,2 |
| (95% CI) | (6,7; 9,8) | (8,1; 10,8) |
| Hazard ratio (HR) (95% CI)c p-valued | 0,824 (0,574; 1,183)0,295 | |
| 1 godišnje preživljavanje (%)e | 76,7 | 72,6 |
| (95% CI) | (64,1; 85,4) | (63,1; 80,0) |
ap-vrednost za ne-inferiornu hipotezu u kojoj je SC primena održava najmanje 60% stepena odgovora IV primene
b222 ispitanika je bilo uključeno u studiju , 221 ispitanik je bio lečen lekom Velcade
c Procena Hazard ratio (HR) je zasnovana na Cox modelu, prilagođena stratifikacijskim faktorima:
ISS postavka I broj prethodnih linja
dLog rank test prilagođen stratifikacijskim faktorima: ISS postavka I broj prethodnih linja
epMedijana trajanja praćenja je bila 11,8 meseci
Lek Velcade u kombinovanoj terapiji sa pegilovanim lipozomalnim doksorubicinom (ispitvanje DOXIL MMY-3001)
Randomizovano, otvoreno, multicentrično kliničko ispitivanje faze III sa paralelnim grupama je sprovedeno je kod 646 pacijenata i poredilo je bezbednost i efikasnost leka Velcade sa pegilovanim lipozomalnim doksorubicinom u odnosu na monoterapiju lekom Velcade kod pacijenata sa multiplim mijelomom koji su dobijali prethodno najmanje jedan terapijski protokol i koji nisu progredirali tokom uzimanja terapije zasnovane na antraciklinima. Primarni parametar praćenja efikasnosti je bilo vreme do progresije (TTP) dok su sekundarni parametri praćenja efikasnosti bili ukupno preživljavanje (OS) ili ukupni stepen odgovora ORR (CR +PR), koristeći kriterijume EBMT grupe (European Group for Blood and Marrow Transplantation).
Protokolom definisana interim analiza (zasnovana na 249 TTP događaja) je bila okidač za prevremeni završetak ispitivanja efikasnosti. Ova interim analiza je pokazala da se TTP rizik smanjio za 45% (95% CI; 29-57%, p< 0,0001) kod pacijenata koji su lečeni kombinovanom terapijom sa lekom Velcade i pegilovanim lipozomalnim doksorubicinom. Medijana TTP je bila 6,5 meseci za pacijente koji su dobijali lek Velcade kao monoterapiju u odnosu na 9,3 meseca kod pacijenata koji su dobijali kombinovanu terapiju sa lekom Velcade i lipozomalnim doksorubicinom. Ovim rezultatima, mada ne završenim, konstituisana je protokolom definisana finalna analiza.
Finalna analiza ukupnog preživljavanja (OS) izvršena nakon medijane vremena praćenja od 8,6 godina je pokazala da nema značajne razlike u ukupnom preživljavanju (OS) između ove dve grupe. Medijana vremena preživljavanja (OS) u grupi pacijenata koja je primala Velcade kao monoterapiju je bilo 30,8 meseci (95%CI; 25,2-36,5 meseci) i 33,0 meseci (95% CI; 28.9-37,1 meseci) u grupi pacijenata koja je primala lek Velcade u kombinavonoj terapiji sa pegilovanim lipozomalnim doksorubicinom.
Lek Velcade u kombinovanoj terapiji sa deksametazonom
U nedostatku studija u kojima se direktno poredi terapija lekom Velcade sa kombinovanom terapijom Velcade deksametazon kod pacijenata sa progresivnim multiplim mijelomom, urađena je statistička analiza uporednih parova (matched-pair analysis) sa ciljem da se uporede rezultati iz nerandomizovane grupe pacijenata koji su primali Velcade sa deksametazonom (otvoreno ispitivanje faze II, MMY-2045) u grupama pacijenata koji bili leceni lekom Velcade kao monoterapijom u razlicitim randomizovanim studijama faze III (M34101-039 [APEX] i DOXIL MMY-3001), u istoj indikaciji.
Analiza uporednih parova je statistička metoda u kojoj se pacijenti u terapijskoj grupi (npr. lek Velcade u kombinaciji sa deksametazonom) i pacijenti u komparativnoj grupi (npr. lek Velcade) učine uporedivim u uzimajući u obzir varijabilne faktore pri čemu se pacijenti individualno uparuju. Na ovaj nacin se minimiziraju efekti uočenih promenljivih faktora kada se procenjuju efekti terapije uz upotrebu nerandomizovanih podataka.
Sto dvadestet sedam parova pacijenata je identifikovano. Analiza je pokazala poboljšanje ORR (CR+PR) (odds odnos 3,769; 95% CI 2,045-6,947; p<0,001) PFS (hazard ratio 0,511; 95% CI 0,309-
0,845; p=0,008), TTP (hazard ratio 0,385; 95% CI 0,212-0,698; p=0,001) za lek Velcade u kombinaciji sa deksametazonom u odnosu na monoterapiju lekom Velcade.
Dostupne su ograničene informacije o ponovljenom lečenju relapsa multiplog mijeloma lekom Velcade.
Ispitivanje MMY-2036 (RETRIVE) je bilo ispitivanje faze II, otvoreno, dizajnirano sa jednom grupom, da bi se ustanovila efikasnost i bezbednost ponovljene terapije lekom Velcade. 130 pacijenata (≥ 18 godina starosti) sa multiplim mijelomom koji su prethodno imali najmanje parcijalan odgovor na režimu lečenja koji je uključivao lek Velcade ponovo su lečeni do pojave progresije. Najmanje 6 meseci nakon prethodne terapije, započeto je davanje leka Velcade u poslednjoj odgovarajućoj dozi od 1,3mg/m2 (n=93) ili ≤ 1,0mg/m2 (n=37) u danima 1,4,8 i 11 svake 3 nedelje do maksimalno 8 ciklusa ili kao monoterapije ili u kombinaciji sa deksametazonom u skladu sa standardnom lečenja. Deksametazon je bio primenjen u kombinaciji sa lekom Velcade kod 83 pacijenata u ciklusu 1 sa dodatnim brojem od 11 pacijenata koji su primali deksametazon tokom ponovnog lečenja lekom Velcade.
Primarni parametar praćenja je bio najbolji potvrđen odgovor na ponovljenu terapiju u skladu sa EBMT kriterijumom. Ukupan najbolji odgovor (CR + PR), za ponovljenu terapiju kod 130 pacijenata je bio 38,5% (95% CI: 30,1; 47,4).
Klinička efikasnost terapije kod pacijenata sa prethodno nelečenim mantle ćelijskim limfomom (MCL)
Randomizovanim, otvorenim kliničkim ispitivanjem LYM-3002, faze III poredila se klinička efikasnost i bezbednost terapije lekom Velcade u kombinaciji sa rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom i prednizonom (VcR-CAP; n=243) u odnosu na terapiju rituksimabom, cikofosfamidom, doksorubicinom, vinkristinom i prednizonom (R-CHOP; n= 244) kod odraslih pacijenata sa MCL-om (stepen II, III ili IV) koji prethodno nisu lečeni. Pacijenti u VcR-CAP grupi su
primali lek Velcade (1,3mg/m2; u 1,4,8,11 dana, period odmora 12-21 dana), rituksimab 375mg/m2
i.v. prvog dana; ciklofosfamid 750mg/m2 i.v. prvog dana; doksorubicin 50mg/m2 i.v. prvog dana; i prednizon 100mg/m2 oralno 1. do 5. dana Velcade terapijskg ciklusa koji traje 21 dan. Pacijentima kojima je prvi odgovor zabeležen u 6 ciklusu, primenjena su dva dodatna terapijska ciklusa.
Primarni parametar praćenja efikasnosti je bilo preživljavanje bez progresije (PFS) zasnovano na izveštaju Nezavisnog komiteta za procenu (engl. Indipendet Review Commitiee, IRC). Sekundarni parametri praćenja su uključivali: vreme do progresije (TTP), vreme do sledeće anti-limfom terapije (TNT), trajanje intervala bez terapije (TFI), ukupni stepen odgovora (ORR) i stepen kompletogn odgovora (CR/CRu), ukupno preživljavanje (OS) i trajanje odgovora.
Demografski podaci i osnovne karakteristike bolesti su bile uopšteno dobro balansirane između dve terapijske grupe: medijana starost pacijenata je bila 66 godina, 74% su bili muškog pola, 66% su bili pripadnici bele rase i 32% azijati, 69% pacijenata je imalo pozitivan aspirat koštane srži i/ili pozitivnu biospiju koštane srži na MCL, 54% pacijenata je imalo skor Internacionalnog Prognostičkog Faktora (engl. International prognostic Index, IPI) ≥ 3 i 76% je imalo stadijum IV bolesti. Trajanje terapije (medijana=17 nedelja) i trajanje praćenja (medijana=40 meseci) je bilo komparabilno u obe terapijske grupe. Medijana od 6 ciklusa primili su pacijenti u obe terapijske grupe sa 14% ispitanika u VcR grupi i 17% pacijenata u R-CHOP grupi koji su dobili još dva dodatna ciklusa. Većina pacijenata u obe grupe je završila terapiju, 80% u VcR-CAP grupi i 82% u R-CHOP grupi. Efikasnost je prikazana u Tabeli 16:
Tabela 16: Rezultati efikasnosti iz studije LYM-3002
| Parametar praćenja efikasnosti | VcR-CAP | R-CHOP | |
| n: ITT pacijenti | 243 | 244 | |
| Preživljavanje bez progresije (IRC)a | |||
| Događaji n (%) | 133 (54,7%) | 165 (67,6%) | HRb (95% CI)= 0,63 (0,50;0,79)p-vrednostd < 0,001 |
| Medijanac (95% CI) (meseci) | 24,7 (19,8;31,8) | 14,4 (12;16,9) | |
| Stepen odgovora | |||
| n: odgovori: procenjivanipacijenti | 229 | 228 | |
| Ukupni kompletni odgovori (CR+CRu)f n(%) | 122 (53,3%) | 95 (41,7%) | ORe (95% CI)=1,688 (1,148;2,481)p-vrednostg=0,007 |
| Ukupni odgovori(CR+CRu+PR)h n(%) | 211 (92,1%) | 204 (89,5%) | ORe (95% CI)=1,428 (0,749;2,722)p-vrednostg=0,275 |
a Na osnovu izveštaja Nezavisnog komiteta za procenu (IRC) (samo radiološki podaci)
b Procena hazard ratio (HR) je zasnovana na Cox modelu, prilagođena stratifikacijskim faktorima: IPI rizik i stepen bolesti. Odnos rizika < 1 indikuje prednost terapijiVcR-CAP.
c Na osnovu Kaplan-Meier procene
d Na osnovu Log rank testu stratifikovanog IPI faktorom i stepenom bolesti
e Koristi se Mantel-Haenszel procena ukupnog odgovora za stratifikovane tabele, sa IPI rizikom i stadijumom bolesti kao stratifikacijskim faktorima. Ukupan odgovor (OR) > 1 ukazuje na prednost za VcR-CAP.
f Uključuje sve CR+CRu, od strane IRC, koštane srži i LDH.
g p-vrednost iz Cochran-Mantel-Haenszel hi-kvadrat testa sa IPI rizikom i stepenom bolesti kao stratifikacijskim faktorima
h Uključuje sve radiološke odgovore CR+CRu+PR od strane IRC bez provere koštane srži i LDH.
CR= kompletan odgovor; CRu =nepotvrđen kompletan odgovor; PR=parcijalni odgovor; CI=interval poverenja, HR= Hazard ratio; RR= stepen odgovora; ITT= populačija namenjena za lečenje
Medijana preživljavanja bez progresije (PFS) prema izveštaju istraživača je bila 30,7 meseci u VcR- CAP grupi i 16,1 meseci u R-CHOP grupi (Hazard ratio (HR)=0,51; p<0,001). Statistički značajna korist (p<0,001) za VcR-CAP grupu u odnosu na R-CHOP grupu je bila primećena za vreme do progresije (TTP) (medijana 30,5 u odnosu na 16,1 mesec), TNT (medijana 44,5 u odnosu na 24,8 meseci) TFI (medijana 40,6 u odnosu na 20,5 meseci). Medijana trajanja kompletnog odgovora je bila 42,1 mesec u VcR-CAP grupi naspram 18 meseci u R-CHOP grupi. Trajanje ukupnog odgovora je bilo 21,4 mesec duže u VcR-CAP grupi (medijana 36,5 meseci u odnosu na 15,1 mesec u R-CHOP grupi).
Finalna analiza ukupnog preživljavanja (OS) je izvršena nakon medijane vremena praćenja od 82 meseca. Medijana ukupnog preživaljavanja je iznosila 90,7 meseci u VcR-CAP grupi u poređenju sa 55,7 meseci u R-CHOP grupi (HR=0,66; p=0,001). Uočena razlika finalnih medijana ukupnog preživaljavanja između dve terapijske grupe je iznosila 35 meseci.
Pacijenti koji su prethodno lečeni od amiloidoze lakih lanaca (AL)
Faza I/II otvorenog ispitivanja bez randomizacije je sprovedena sa ciljem da se odredi bezbednost i efikasnost primene leka Velcade kod pacijenata koji su prethodno bili lečeni od amiloidoze lakih lanaca. Tokom ispitivanja nije bilo novih neželjenih bezbednosnih događaja, i primena leka Velcade, u suštini, nije dovela do pogoršanja oštećenja ciljnih organa (srca, bubrega i jetre).
U jednoj istraživačkoj analizi efikasnosti, od 49 pacijenata su se mogli proceniti i koji su jednom nedeljno primali 1,6mg/m 2 i dva puta nedeljno 1,3mg/m2, 67,3% pacijenata je odgovorilo na terapiju (uključujući i 28,6% sa CR) što je praćeno merenjem hematološkog odgovora (M-protein). Prilikom primene ovih doza, kombinovana jednogodišnja stopa preživljavanja je bila 88,1%.
Pedijatrijska populacija
Evropska agencija za lekove je izuzela obavezu podnošenja rezultata ispitivanja Velcade u svim podgrupama pedijatrijske populacije sa multiplimm mijelomom i mantle ćelijskim limfomom (videti odeljak 4.2 za informacije o upotrebi kod dece).
Kliničko ispitivanje faze II u kojem su se ispitivali aktivnost, bezbednost i farmakokinetika a sprovedeno je od strane Grupe za dečiju onkologiju, procenjivalo je aktivnost dodavanja bortezomiba u ponovo uvedenu hemioterapiju sa više lekova kod pedijatrijskih mladih odraslih pacijenata sa limfoidnim malignim oboljenjima (pre-B ćelijska akutna limfoblastna leukemija (ALL), T-ćelijska akutna limfoblastna leukemija i T-ćelijski limfoblastni limfom (LL)). Efektivno ponovo uvođenje
režima hemioterapije sa više lekova je primenjeno u 3 bloka. Lek Velcade je bio primenjen samo u bloku 1 i 2 da bi se izbeglo potencijalno preklapanje toksičnosti sa zajedno primenjenim lekovima u bloku 3.
Kompletan odgovog (CR) je bio evaluiran na kraju bloka 1. Kod pacijenata sa B-ALL sa relapsom unutar 18 meseci od dijagnoze (N=27) stopa CR je bila 67% (95% CI: 46, 84); stopa četvoromesečnog preživljavanja bez događaja je bila 44% (95% CI: 26, 62). Kod pacijenata sa B- ALL sa relapsom između 18-36 meseci od dijagnoze (n=33) stopa CR je bila 79% (95% CI61,91) i stopa četvoromesečnog preživljavanja bez događaja je bila 73% (95% CI:54,85). Stopa CR kod prvog relapsa kod pacijenata sa T-ćelijskim ALL (n=22) je bila 68% (95% CI: 45, 86) sa stopom četvoromesečnog preživljavanja od 67% (95% CI: 42, 83). Prijavljeni podaci o efikasnosti se smatraju nepotpuni. (videti odeljak 4.2).
Za ispitivanje bezbednosti, bilo je uključeno 140 pacijenata sa ALL ili LL prosečnog uzrasta od 10 godina (raspon od 1 do 26). Nije bilo novih bezbednosnih podataka kada je lek Velcade dodat standardnoj osnovnoj pedijatrijskoj hemoterapiji za pre-B ćelijsku ALL. Sledeće navedene neželjene reakcije(Gradusa ≥ 3) su bile zabeležene u većoj incidenci sa režimom kome je dodat lek Velcade u odnosu na kontrolnu studiju kada je terapijski režim davan samostalno: u bloku 1 periferna senzorna neuropatija (3% u odnosu na 0%); ileus (2,1% u odnosu na 0%); hipoksija (8% u odnosu na 2%). Nije bilo dostupnih informacija o mogućim posledicama ili stopama povlačenja periferne neuropatije u ovom ispitivanju. Takođe su zabeležene veće incidence infekcija sa gradusom ≥3 neutropenije (24% u odnosu na 19% u 1. bloku i 22% u odnosu na 11% u 2. Bloku), povišen ALT (17% u odnosu na 8% u 2. bloku), hipokalemija (18% u odnosu na 6% u 1. bloku i 21% u odnosu na 12% u 2.bloku) i hiponatremija (12% u odnosu na 5% u 1.bloku i 4% u odnosu na 0 u 2.bloku).
Resorpcija
Kod 11 pacijenata sa multiplim mijelomom i klirensom kreatinina većim od 50 mL/min, nakon primene bortezomiba u dozi od 1,0 mg/m2 i 1,3 mg/m2, u vidu bolusne intravenske injekcije, prosečne maksimalne koncentracije bortezomiba u plazmi nakon prve doze su bile 57 i 112 nanograma/mL. Prosečne maksimalne koncentracije bortezomiba u plazmi pri narednim doziranjima kretale su se u opsegu od 67 nanograma/mLdo 106 nanograma/mL za dozu leka od 1,0 mg/m2, odnosno od 89 nanograma/mL do 120 nanograma/mL za dozu leka 1,3 mg/m2.
Nakon primene 1,3mg/m2 doze intravenskog bolusa ili supkutane injekcije kod pacijenata sa multiplim mijelomom (n=14 u intravenoznoj grupi, n=17 u supkutanoj grupi) ukupna izloženost nakon ponovljenih doza primene (PIKlast) je bila ekvivalentna pri supkutanoj i inravenskoj primeni. Cmax nakon supkutane primene (20,4 nanograma/mL) je bio niži od intravenskog (223 nanograma/mL). Odnos geometrijskih sredina PIKlast je bio 0,99 i 90% intervali poverenja su bili 80,18%-122,80%.
Distibucija
Kod pacijenata sa multiplim mijelomom nakon primene pojedinačne ili ponovljene intravenske doze od 1,0 mg/m2 i 1,3 mg/m2, prosečan volumen distribucije bortezomiba kretao se od 1659 litara do 3294 litara, što ukazuje da se bortezomib u velikom stepenu distribuira u periferna tkiva. U rasponu koncentracija bortezomiba od 0,01 do 1,0 mikrogram/mL, vezivanje za proteine u humanoj plazmi in vitro u proseku je iznosilo 82,9%. Procenat vezivanja bortezomiba za proteine plazme nije zavisio od koncentracije.
Biotransformacija
Ispitivanja in vitro sa humanim mikrozomima jetre i humanim cDNA citohrom P450 izozimima pokazuju da se bortezomib primarno oksidativno metaboliše preko enzima citohroma P450, 3A4, 2C19 i 1A2. Glavni metabolički put je prevođenje bortezomiba u dva metabolita bez bora
(deboronizacija) koji nakon toga podležu hidroksilaciji. Hidroksilacijom nastaje nekoliko metabolita. Metaboliti bortezomiba bez bora su neaktivni kao inhibitori proteozoma 26S.
Eliminacija
Poluvreme eliminacije (t1/2) bortezomiba nakon multiplog doziranja iznosi 40-193 sata. Bortezomib se brže eliminiše nakon prve doze u odnosu na naredne. Ukupan srednji klirens je bio 102 i 112L/h nakon prve doze u dozama od 1mg/m2 i 1,3mg/ m2 i između 15 do 32 L/h i 18 do 32 L/h za naredne doze u dozama od 1mg/ m2 i 1,3mg/ m2
Specijalne populacije
Oštećenje funkcije jetre
Uticaj oštećenja funkcije jetre na farmakokinetiku bortezomiba procenjen je u studiji faze I, tokom prvog ciklusa, uključujući 61 pacijenta prvenstveno sa solidnim tumorima i različitim stepenom oštećenja funkcije jetre, koji su primali doze bortezomiba u opsegu od 0,5 do 1,3 mg/m2.
Kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre, nije bilo promene vrednosti dozno- normalizovanih PIK bortezomiba, u poređenju sa pacijentima sa normalnom funkcijom jetre. Međutim, kod pacijenata sa umerenom ili teškom insuficijencijom jetre, srednje vrednosti dozno- normalizovanih PIK bile su povećane za približno 60%. Kod pacijenata sa umerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre preporučuju se niže početne doze leka i ove pacijente je potrebno pažljivo pratiti (videti odeljak 4.2 Tabela 2).
Oštećenje funkcije bubrega
Farmakokinetičko ispitivanje je sprovedeno kod pacijenata sa različitim stepenom oštećenja funkcije bubrega koji su, prema vrednosti klirensa kreatinina, klasifikovani u sledeće grupe: Normalna funkcija bubrega (CrCL>60 mL/min/1,73 m2, n=12), blago (CrCL=40-59 mL/min/1,73 m2, n=10), umereno (CrCL=20-39 mL/min/1,73 m2, n=9) i teško (CrCL<20 mL/min/1,73 m2, n=3)) oštećenje funkcije bubrega . U ispitivanje je bila uključena i grupa od 8 pacijenata koji su bili na dijalizi i kojima je lek primenjivan nakon dijalize. Pacijenti su intravenski primali Velcade u dozi od 0,7 mg/m2 do 1,3 mg/ m2 dva puta nedeljno. Izloženost leku Velcade (dozno-normalizovani PIK i Cmax) je bila komparabilna među svim grupama (videti odeljak 4.2).
Godine starosti
Farmakokinetika bortezomiba je bila određena nakon primene bolusa u dozi od 1,3mg/m2 dva puta nedeljno kod 104 pedijatrijska pacijenta (uzrasta 2-16 godina) sa akutnom limfoblastnom leukemijom (ALL) ili akutnom mijeloidnom leukemijom (AML). Za osnovu populacione farmakokinetičke analize, klirens bortezomiba se povećava sa porastom površine tela (BSA). Geometrijska sredina (%CV) klirensa je bila 7,79 (25%)L/h/m2, volumen distribucije u stanju dinamičke ravnoteže je bio 834 (39%)L/h/m2, poluvreme eliminacije je bilo 100 (44%) sati. Nakon korekcije za efekat BSA, druge demografske karakteristike kao sto su godine starosti, telesna masa i pol nisu imale klinički značajan efekat na klirens bortezomiba. Normalizovani BSA klirens bortezomiba kod pedijatrijskih pacijenata je bio sličan onim zabeleženim kod odraslih.
Farmaceutski podaci - Velcade 3.5mg
Neotvorena staklena bočica 3 godine
Rok upotrebe nakon rekonstitucije:
Pripremljen rastvor upotrebiti odmah nakon pripreme. Ukoliko se ne upotrebi odmah, vreme čuvanja i uslovi čuvanja pripremljenog rastvora su odgovornost korisnika. Međutim, dokazana je hemijska i fizička stabilnost pripremljenog rastvora u toku 8 sati na temperaturi do 25°C ako se pre primene čuva u originalnoj bočici i/ili špricu. Ukupno vreme čuvanja pripremljenog leka, pre primene ne sme preći 8 sati.
Čuvati na temperaturi do 30°C, u originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti. Za uslove čuvanja leka nakon rekonstitucije videti odeljak 6.3.
Unutrašnje pakovanje je bočica od bezbojnog stakla tip I (10mL) sa sivim čepom od bromobutil gume i aluminijumskom kapicom i zaštitnim plastičnim poklopcem plave boje.
Bočica se nalazi u providnom blister pakovanju.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 bočica i Uputstvo za lek.
(i druga uputstva za rukovanje lekom)
Samo za jednokratnu upotrebu.
Bortezomib je citotoksičan agens. Zbog toga je, potreban oprez prilikom rukovanja i pripreme leka Velcade. Preporučuje se nošenje rukavica i zaštitne odeće da bi se sprečio kontakt sa kožom.
Obavezno je strogo pridržavanje aseptičnih uslova tokom rukovanja lekom Velcade, jer lek ne sadrži konzervans.
Nenamerna intratekalna primena leka Velcade dovela je do smrtnih ishoda. Lek Velcade, 1mg davati samo intravenski, dok se lek Velcade 3,5 mg može primenjivati intravenski ili supkutano. Lek Velcade se ne sme primenjivati intratekalno.
Instrukcije za rekonstituciju
Lek Velcade mora rekonstituisati zdravstveni radnik.
Intravenska injekcija
Sadržaj svake bočice od 10 mL se mora pažljivo rastvoriti sa 3,5 mL (0,9%) rastvora natrijum-hlorida za infuziju koncentracije 9 mg/mL, uz korišćenje šprica odgovarajuće veličine, bez uklanjanja čepa bočice. Rastvaranje liofiliziranog praška gotovo je za manje od 2 minuta.
Nakon rekonstitucije, jedan mililitar pripremljenog rastvora za injekciju, sadrži 1 mg bortezomiba. Rastvor je bistar i bezbojan, sa krajnjom vrednošću pH od 4 do 7.
Pre primene vizuelno pregledati rastvor na prisutnost stranih čestica ili na promenu boje. Ukoliko se zapaze čestice u rastvoru ili promena boje, rastvor se mora odbaciti.
Supkutana injekcija
Sadržaj svake bočice od 10mL se mora pažljivo rastvoriti sa 1,4mL (0,9%), rastvora natrijum-hlorida za infuziju koncentracije 9mg/mL uz korišćenje šprica odgovarajuće veličine, bez uklanjanja čepa bočice. Rastvaranje liofiliziranog praška gotovo je za manje od 2 minuta.
Nakon rekonstitucije, jedan mililitar pripremljenog rastvora, sadrži 2,5 mg bortezomiba. Rastvor je bistar i bezbojan, sa krajnjom vrednošću pH od 4 do 7. Pre primene vizuelno pregledati rastvor na prisutnost stranih čestica ili na promenu boje. Ukoliko se zapaze čestice u rastvoru ili promena boje, rastvor se mora odbaciti.
Postupak pravilnog odlaganja
Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.