Farmakoterapijska grupa: kombinacije penicilina, uključujući i kombinacije sa inhibitorima beta- laktamaze ATC šifra: J01CR02 Mehanizam dejstva

Amoksicilin je polusintetski penicillin (beta laktamski antibiotik) koji inhibira jedan ili više enzima (koji se nazivaju penicillin-vezujući proteini, PBP) u biosintetskom putu bakterijskog peptidoglikana, koji je integralna strukturna komponenta bakterijskog ćelijskog zida. Inhibicija sinteze peptidoglikana dovodi do slabljenja ćelijskog zida, što je obično praćeno lizom ćelije i ćelijskom smrću.

Amoksicilin je podložan degradaciji beta laktamazama, koje stvaraju rezistentne bakterije i stoga spektar aktivnosti amoksicilina kao monoterapije ne uključuje mikroorganizme koji stvaraju navedene enzime.

Klavulanska kiselina je beta laktam strukturno srodan penicilinima. Ona inaktivira pojedine beta-laktamaze, na taj način sprečavajući inaktivaciju amoksicilina. Klavulanska kiselina u monoterapiji ne pokazuje antibakterijsko dejstvo od kliničkog značaja.

Farmakokinetički/farmakodinamski odnos

Smatra se da je vreme izloženosti koncentracijama većim od minimalne inhibitorne koncentracije (T>MIK) odlučujući činilac efikasnosti amoksicilina.

Mehanizam nastanka rezistencije

Dva osnovna mehanizma za nastanak rezistencije na amoksicilin/klavulansku kiselinu su:

Inaktivacija onim bakterijskim beta laktamazama koje nisu inhibirane klavulanskom kiselinom, uključujući klasu B, C i D.
Oštećenje PBP, koje smanjuje afinitet antibakterijskog leka prema ciljnoj stukturi.

Nepropustljivost bakterija ili mehanizama efluks pumpe može prouzrokovati ili doprineti nastanku bakterijske rezistencije, posebno kod Gram negativnih bakterija.

Granice osetljivosti

MIK granice osetljivosti za amoksicilin/klavulansku kiselinu su vrednosti određene od strane Evropske

komisije za ispitivanje antimikrobne osetljivosti (engl.European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, EUCAST)

Mikroorganizam	Granice osetljivosti (mikrogrm/mL)
	Osetljiv	Intermedijeran	Rezistentan
Haemophilus influenzae1	≤ 1	-	> 1
Moraxella catarrhalis1	≤ 1	-	> 1
Staphylococcus aureus2	≤ 2	-	> 2
Koagulaza negativne stafilokoke2	≤ 0,25		> 0,25
Enterococcus1	≤ 4	8	> 8
Streptococcus A, B, C, G5	≤ 0,25	-	> 0.25
Streptococcus pneumoniae3	≤ 0,5	1-2	> 2
Enterobacteriaceae1,4	-	-	> 8
Gram negativni Anaerobes1	≤ 4	8	> 8
Gram pozitivni Anaerobes1	≤ 4	8	> 8
Granice osetljivosti nezavisne od vrste1	≤ 2	4-8	> 8
1 Prijavljene vrednosti odnose se na koncentracije amoksicilina. U cilju ispitivanja osetljivosti, koncentracija klavulanske kiseline je fiksna i iznosi 2 mg/L. 2 Prijavljene vrednosti odnose se na koncentracije oksacilina. 3 Granične vrednosti osetljivosti navedene u tabeli zasnovane su na granicama osetljivosti na ampicilin. 4 Granica rezistentnosti R>8 mg/L obezbeđuje da su svi izolati sa postojećim mehanizmima rezistencije prijavljeni kao rezistentni. 5 Granične vrednosti osetljivosti navedene u tabeli zasnovane su na granicama osetljivosti na benzilpenicilin.

Prevalenca rezistentnosti može varirati u zavisnosti od geografskog podneblja i vremenskog razdoblja za navedene vrste mikroorganizama, pa je poželjno postojanje lokalnih informacija o rezistentnosti, posebno prilikom primene leka u terapiji teških infekcija. Ukoliko je neophodno, kada je prevalenca rezistencije na lokalnom nivou takva da se dovodi u pitanje korist primene leka u terapiji pojedinih tipova infekcija, trebalo bi potražiti savet eksperta.

Često osetljive vrste Aerobni Gram pozitivni mikroorganizmi

Enterococcus faecalis Gardnerella vaginalis

Staphylococcus aureus (osetljiv na meticilin) £

Koagulaza negativne stafilokoke (osetljive na meticilin)

Streptococcus agalactiae Streptococcus pneumoniae1

Streptococcus pyogenes i ostale beta-hemolitičke streptokoke

Streptococcus viridans grupa

Aerobni Gram negativni mikroorganizmi Capnocytophaga spp. Eikenella corrodens Haemophilus influenzae2 Moraxella catarrhalis Pasteurella multocida Anaerobni mikroorganizmi Bacteroides fragilis Fusobacterium nucleatum Prevotella spp.

Vrste kod kojih stečena rezistencija može predstavljati problem

Aerobni Gram pozitivni mikroorganizmi Enterococcus faecium $ Aerobni Gram negativni mikroorganizmi Escherichia coli Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Proteus vulgaris

Prirodno rezistentni mikroorganizmi

Aerobni Gram negativni mikroorganizmi Acinetobacter sp. Citrobacter freundii Enterobacter sp. Legionella pneumophila Morganella morganii Providencia spp. Pseudomonas sp. Serratia sp. Stenotrophomonas maltophilia Ostali mikroorganizmi Chlamydophila pneumoniae Chlamydophila psittaci Coxiella burnetti Mycoplasma pneumoniae

$ Prirodno intermedijerno osetljivi u odsustvu stečenog mehanizma rezistencije. £ Sve meticilin-rezistentne stafilokoke su rezistentne na amoksicilin/klavulansku kiselinu. 1 Infekciju bakterijom Streptococcus pneumoniae koja je rezistentna na penicillin ne bi trebalo lečiti navedenom formulacijom amoksicilina/klavulanske kiseline (videti odeljke 4.2 i 4.4). 2 U pojedinim zemljama EU prijavljena je pojava sojeva sa sniženom osetljivošću, sa učestalošću višom od 10%.