Percarnil® Trio 10mg+2.5mg+10mg film tableta

Lek Percarnil Trio je indikovan za lečenje esencijalne hipertenzije, kao supstituciona terapija kod pacijenata čiji je krvni pritisak kontrolisan fiksnom kombinacijom perindopril/indapamida i amlodipina, datim u istim

dozama.

Doziranje

Jedna film tableta leka Percarnil Trio dnevno kao pojedinačna doza. Najbolje je uzeti ujutru, pre obroka.

Kombinacija fiksnih doza nije pogodna kao inicijalna terapija.

Ukoliko je potrebno izmeniti doziranje, titraciju treba izvršiti individualnim komponentama. Posebne populacije

Oštećenje funkcije bubrega (videti odeljak 4.3 i 4.4)

Terapija je kontraindikovana kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina < 30 mL/min).

Kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina 30 - 60 mL/min) kontraindikovana je primena leka Percarnil Trio u dozama 10 mg/2,5 mg/5 mg i 10 mg/2,5 mg/10 mg. Kod pacijenata sa klirensom kreatinina jednakim ili većim od 60 mL/min nije potrebno prilagođavanje doze. Preporučljivo je da se prvo započne terapija sa odgovarajućom dozom slobodnih komponenata kombinacije. Uobičajeno medicinsko praćenje uključuje čestu kontrolu koncentracija kreatinina i kalijuma.

Istovremena upotreba perindoprila sa aliskirenom je kontraindikovana kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega (GFR < 60 mL/min/1,73 m²) (videti odeljak 4.3).

Promene u koncentraciji amlodipina u serumu nisu bile povezane sa stepenom oštećenja funkcije bubrega. Zato se preporučuje normalno doziranje. Amlodipin se ne može ukloniti dijalizom (videti odeljak 5.2).

Oštećenje funkcije jetre (videti odeljke 4.3, 4.4 i 5.2)

Kod teškog oštećenja funkcije jetre, lek Percarnil Trio je kontraindikovan.

Kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije jetre, lek Percarnil Trio treba davati uz oprez s obzirom na to da nema preporuka za doziranje amlodipina kod ovih pacijenata.

Stariji pacijenti (videti odeljak 4.4)

Eliminacija perindoprilata je smanjena kod starijih pacijenata (videti odeljak 5.2).

Terapiju treba započeti nakon uzimanja procene odgovora krvnog pritiska i funkcije bubrega.

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost fiksnih kombinacija perindopril/indapamid/amlodipin kod dece i adolescenata nije utvrđena. Podaci nisu raspoloživi.

Način primene

Za oralnu upotrebu.

• Preosetljivost na aktivne supstance, druge sulfonamide, derivate dihidropiridina, bilo koji ACE inhibitor ili na bilo koju od pomoćnih supstanci leka navedenih u odeljku 6.1;

• Podaci o angioedemu u anamnezi (Qiuncke-ov edem) povezanim sa prethodnom terapijom ACE inhibitorima (videti odeljak 4.4);

• Pacijenti na dijalizi;

• Pacijenati sa nelečenom dekompenzovanom srčanom insuficijencijom;

• Teška insuficijencija bubrega (klirens kreatinina ispod 30 mL/min);

• Umerena insuficijencija bubrega (klirens kreatinina ispod 60 mL/min) za doze leka Percarnil Trio koje sadrže kombinaciju perindoprila i indapamida u dozama od 10 mg/2,5 mg (odnosno lek Percarnil Trio 10 mg/2,5 mg/5 mg i 10 mg/2,5 mg/10 mg);

• Hereditarni/idiopatski angioedem;

• Drugi i treći trimestar trudnoće (videti odeljke 4.4 i 4.6);

• Hepatička encefalopatija;

• Teška insuficijencija jetre;

• Hipokalemija;

• Teška hipotenzija;

• Šok, uključujući i kardiogeni šok;

• Opstrukcija izlaznog trakta leve ventrikule (npr. stenoza aorte velikog stepena);

• Hemodinamički nestabilna srčana insuficijencija nakon preživljenog akutnog infarkta miokarda;

• Istovremena primena leka Percarnil Trio sa lekovima koji sadrže aliskiren kod pacijenata sa dijabetes melitusom ili oštećenjem funkcije bubrega (GFR < 60 mL/min/1,73 m²) (videti odeljke 4.5 i 5.1);

• Istovremena primena sa sakubitrilom/valsartanom. Terapija lekom Percarnil Trio se ne sme započeti pre nego što protekne 36 sati od poslednje doze sakubitrila/valsartana (videti odeljke 4.4 i 4.5);

• Ekstrakorporalna terapija koja dovodi do kontakta krvi sa negativno naelektrisanim povšinama (videti odeljak 4.5);

• Značajna bilateralna stenoza bubrežnih arterija ili stenoza renalne arterije jedinog bubrega u funkciji (videti odeljak 4.4).

Sva upozorenja koja se odnose na pojedinačne komponente, a navedena u nastavku su primenljiva na lek Percarnil Trio kao fiksnu kombinaciju.

Posebna upozorenja

Litijum:

Upotreba litijuma sa kombinacijom perindoprila i indapamida obično se ne preporučuje (videti odeljak 4.5).

Dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteron sistema (RAAS):

Postoje dokazi da istovremena primena ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena povećava rizik od nastanka hipotenzije, hiperkalemije i smanjene funkcije bubrega (uključujući akutnu insuficijenciju bubrega). Dvostruka blokada RAAS-a kombinovanom primenom ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena se zbog toga ne preporučuje (videti odeljke 4.5 i 5.1).

Ako se terapija dvostrukom blokadom smatra apsolutno neophodnom, sme se sprovoditi samo pod nadzorom specijaliste i uz pažljivo praćenje funkcije bubrega, koncentracije elektrolita i vrednosti krvnog pritiska.

ACE inhibitori i blokatori angiotenzin II receptora ne smeju se primenjivati istovremeno kod pacijenata sa dijabetesnom nefropatijom.

Lekovi koji štede kalijum, suplementi kalijuma ili supstituenti soli koji sadrže kalijum:

Kombinacija perindoprila i lekova koji štede kalijum, suplemenata kalijuma ili zamena soli koji sadrže kalijum se obično ne preporučuje (videti odeljak 4.5).

Neutropenija/agranulocitoza/trombocitopenija/anemija:

Neutropenija/agranulocitoza, trombocitopenija i anemija su prijavljivane kod pacijenata koji su bili na terapiji ACE inhibitorima. Kod pacijenata sa očuvanom funkcijom bubrega i bez drugih faktora koji mogu dovesti do komplikacija, neutropenija se retko javlja. Perindopril treba koristiti sa velikim oprezom kod pacijenata sa kolagenim vaskularnim oboljenjima, na terapiji imunosupresivima, terapiji sa alopurinolom ili prokainamidom, ili kombinacijom ovih faktora koji mogu da dovedu do komplikacija, posebno ukoliko već postoji oštećenje funkcije bubrega. Kod nekih od ovih pacijenata razvile su se ozbiljne infekcije koje u nekoliko slučajeva nisu odgovorile na intenzivnu antibiotsku terapiju. Ukoliko se perindopril koristi kod takvih pacijenata, preporučuje se periodično praćenje broja leukocita i pacijentima treba preporučiti da prijave svaki znak infekcije (npr. zapaljenje grla, povišenu telesnu temperaturu) (videti odeljak 4.8).

Renovaskularna hipertenzija

Postoji povećani rizik od hipotenzije i insuficijencije bubrega kada se pacijenti sa bilateralnom stenozom bubrežnih arterija ili sa stenozom arterije jedinog bubrega u funkciji leče ACE inhibitorima (videti odeljak 4.3). Terapija diureticima može biti faktor koji dodatno doprinosi ovome. Gubitak funkcije bubrega se može javiti i samo sa manjim promenama u kreatininu u serumu, čak i kod pacijenata sa unilateralnom stenozom bubrežne arterije.

Hipersenzitivnost/angioedem:

Angioedem lica, ekstremiteta, usana, jezika, glotisa i/ili larinksa je retko prijavljivan kod pacijenata koji su primali inhibitore angiotenzin konvertujućeg enzima, uključujući perindopril. Ovo se može dogoditi u bilo koje vreme u toku terapije. U ovim slučajevima, terapija perindoprilom se momentalno prekida i treba uvesti odgovarajuće praćenje kako bi se osigurao potpuni oporavak od simptoma pre otpuštanja pacijenta. U slučajevima kada edem zahvati samo lice i usne, otok se generalno povlači bez terapije, mada se antihistaminici mogu primeniti za ublažavanje simptoma.

Angioedem povezan sa edemom larinksa može biti sa smrtnim ishodom. U slučaju kada su otokom zahvaćeni jezik, glotis ili larinks može doći do opstrukcije disajnih puteva, pa brzo treba primentiti odgovarajuću terapiju koja može uključivati supkutano primenjeni rastvor adrenalina 1:1000 (0,3 mL – 0,5 mL) i/ili mere za oslobađanje disajnih puteva.

Prijavljeno je da je mogućnost nastanka angioedema kod pripadnika crne rase koja prima ACE inhibitore češća u odnosu na populaciju koja nije crne rase.

Pacijenti sa angioedemom u istoriji bolesti koji nije povezan sa primenom ACE inhibitora, imaju povećan rizik za pojavu angioedema ukoliko primaju ACE inhibitore (videti odeljak 4.3).

Retko je prijavljivan intestinalni angioedem kod pacijenata koji su na terapiji ACE inhibitorima. Kod ovih pacijenata se javljao bol u stomaku (sa mučninom i povraćanjem ili bez njih); ponekad bez oticanja lica i sa normalnim vrednostima C-1 esteraze. Angioedem je dijagnostikovan procedurama koje uključuju CT ili ultrazvuk abdomena ili pri operativnom zahvatu, a simptomi se povlače po ukidanju terapije ACE inhibitorima. Intestinalni angioedem treba razmatrati u okviru diferencijalne dijagnoze kod pacijenata koji su na terapiji ACE inhibitorima i prijavljuju bol u stomaku.

Kombinacija perindoprila sa sakubitrilom/valsartanom je kontraindikovana usled povećanog rizika od nastanka angioedema (videti odeljak 4.3). Terapija kombinacijom sakubitril/valsartan se ne sme uključivati dok se ne navrši 36 sati od uzimanja poslednje doze perindoprila. Ukoliko se terapija sa sakubitrilom/valsartanom prekine, terapija perindoprilom se ne sme započinjati dok se ne navrši 36 sati nakon poslednje doze sakubitrila/valsartana (videti odeljke 4.3 i 4.5). Istovremena primena ACE inhibitora sa NEP inhibitorima (npr. racekadotril), mTOR inhibitorima (npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus) i gliptina (npr. linagliptin, saksagliptin, sitagliptin, vildagliptin) može povećati rizik od nastanka angioedema (npr. oticanje disajnih puteva ili jezika, sa oštećenjem respiratorne funkcije ili bez njega) (videti odeljak 4.5). Prema tome, potreban je oprez pre započinjanja terapije sa racekadotrilom, mTOR inhibitorima (npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus) i gliptina (npr. linagliptin, saksagliptin, sitagliptin, vildagliptin) kod pacijenata koji već uzimaju ACE inhibitore.

Anafilaktoidna reakcija tokom desenzibilizacije:

Bilo je izolovanih izveštaja o pacijentima koji su imali trajne, životno ugrožavajuće anafilaktoidne reakcije dok su primali ACE inhibitore, tokom terapije desenzibilizacije otrovom opnokrilaca (pčela, osa). ACE inhibitore treba sa oprezom primenjivati kod desenzibilizovanih pacijenata sa alergijom, i izbegavati njihovu primenu kod pacijenata koji su trenutno na imunoterapiji otrovima. Međutim, ove reakcije se mogu sprečiti privremenom obustavom ACE inhibitora najmanje 24 sata pre postupka desenzibilizacije kod pacijenata koji zahtevaju i ACE inhibitore i desenzibilizaciju.

Anafilaktoidna reakcija tokom LDL afereze:

Kod pacijenata koji su na terapiji ACE inhibitorima, retko se javljaju životno ugrožavajuće anafilaktoidne reakcije prilikom afereze lipoproteina male gustine (LDL) dekstran-sulfatom. Ove reakcije se izbegavaju privremenom obustavom ACE inhibitora pre svake afereze.

Pacijenti na hemodijalizi:

Anafilaktoidne reakcije su prijavljivane kod pacijenata na hemodijalizi membranama visoke propustljivosti (npr. AN 69^®) istovremeno lečenih ACE inhibitorima. Kod ovih pacijenata treba uzeti u obzir korišćenje drugog tipa dijaliznih membrana ili primenu druge grupe antihipertenzivnih lekova.

Primarni aldosteronizam:

Pacijenti sa primarnim hiperaldosteronizmom obično ne reaguju na antihipertenzivne lekove koji deluju putem inhibicije renin-angiotenzin sistema. Zbog toga se ne preporučuje primena ovog leka.

Trudnoća:

Upotreba ACE inhibitora se ne sme započeti u toku trudnoće. Ukoliko se terapija ACE inhibitorom smatra neophodnom, pacijentkinje koje planiraju trudnoću treba da pređu na terapiju drugim antihipertenzivima koji imaju utvrđen bezbedonosni profil za primenu tokom trudnoće. Terapija ACE inhibitorima se ukida odmah po otkrivanju trudnoće, i ukoliko je neophodno, započinje sa drugom terapijom (videti odeljak 4.3 i 4.6).

Hepatička encefalopatija:

Kod oštećene funkcije jetre, tiazidni diuretici i tiazidima slični diuretici mogu uzrokovati, posebno u slučaju elektolitnog disbalansa, hepatičnu encefalopatiju, koja može progredirati u hepatičnu komu. Ako se to dogodi, potrebno je odmah prekinuti primenu diuretika.

Fotosenzitivnost:

Slučajevi fotosenzitivnosti su prijavljivani kod pacijenata koji su uzimali tiazide i tiazidima- slične diuretike (videti odeljak 4.8). Ukoliko se pojavi reakcija fotosenzitivnosti u toku terapije, terapiju treba prekinuti. Ukoliko je neophodno ponovo započeti primenu diuretika, potrebno je zaštititi izložene delove kože od sunčeve svetlosti ili veštačkog UVA zračenja.

Posebne predostrožnosti za primenu

Funkcija bubrega

• U slučajevima teške insuficijencije bubrega (klirens kreatinina ispod 30 mL/min), terapija je kontraindikovana.

• Kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina ispod 60 mL/min) kontraindikovana je primena leka Percarnil Trio koji sadrži kombinaciju perindoprila/indapamida u dozama od 10 mg/2,5 mg (odnosno Percarnil Trio 10 mg/2,5 mg/5 mg i 10 mg/2,5 mg/10 mg).

• Kod izvesnog broja hipertenzivnih pacijenata, bez prethodno postojećih jasnih renalnih lezija, a kod kojih analize krvi pokažu funkcionalnu insuficijenciju bubrega, treba prekinuti sa terapijom i eventualno je početi ponovo ili sa manjom dozom ili samo sa jednom aktivnom supstancom. Kod ovih pacijenata uobičajeno medicinsko praćenje treba da uključi čestu kontrolu koncentracije kalijuma i kreatinina, dve nedelje nakon početka terapije, a zatim svaka 2 meseca tokom stabilnog terapijskog perioda. Oštećenje funkcije bubrega je uglavnom prijavljeno kod pacijenata sa teškom srčanom insuficijencijom ili insuficijencijom bubrega, uključujući stenozu renalne arterije. Upotreba ovog leka se ne preporučuje kod bilateralne stenoze renalne arterije, kao i kod pacijenata sa stenozom arterije jedinog bubrega koji je u funkciji.

• Rizik od arterijske hipotenzije i/ili insuficijencije bubrega (u slučaju srčane insuficijencije, gubitka vode i elektrolita itd): značajna stimulacija renin-angiotenzin-aldosteron sistema prilikom upotrebe perindoprila je posebno zapažena za vreme izraženog gubitka vode i elektrolita (zato dijeta bez natrijuma ili produžena terapija diureticima) kod pacijenata čiji je krvni pritisak inicijalno bio nizak, u slučaju stenoze renalne arterije, kongestivnog oboljenja srca ili ciroze sa edemom i ascitom. Blokiranje ovog sistema inhibitorima angiotenzin konvertujućeg enzima, tako može izazvati, posebno u vreme prve primene i tokom prve dve nedelje terapije, iznenadni pad vrednosti krvnog pritiska i/ili povećanje vrednosti kreatinina u plazmi, što ukazuje na funkcionalnu insuficijenciju bubrega. Povremeno, mada retko, ovo može biti akutno i sa promenljivim vremenom nastanka.

  U ovakvim slučajevima, terapiju treba započeti manjim dozama i postepeno ih povećavati. Kod pacijenata sa ishemijskom bolešću srca ili cerebrovaskularnom ishemijskom bolešću, značajan pad krvnog pritiska može rezultovati infarktom miokarda ili cerebrovaskularnim insultom.

• Tiazidni diuretici i diuretici slični tiazidima u potpunosti su efektivni jedino kada je funkcija bubrega očuvana ili blago oštećena (koncentracija kreatinina manja od približno 25 mg/L, odnosno 220 mikromola/L za odrasle).

  Kod starijih pacijenata koncentracija kreatinina u plazmi treba da bude usklađena sa godinama, telesnom masom i polom.

  Hipovolemija koja je posledica gubitka vode i natrijuma izazvanih diureticima, na početku terapije izaziva redukciju glomerularne filtracije. Rezultat može biti povećanje koncentracije uree i kreatinina u krvi. Ova prolazna funkcionalna insuficijencija bubrega nema neželjene posledice kod pacijenata sa očuvanom funkcijom bubrega, ali može pogoršati već postojeće oštećenje funkcije

  bubrega.

• Pacijenti koji pate od insuficijencije bubrega mogu uzimati amlodipin u uobičajenim dozama. Promene u koncentracijama amlodipina u plazmi nisu dovedene u vezu sa stepenom insuficijencije bubrega.

• Dejstvo leka Percarnil Trio nije testiran kod pacijenata sa insuficijencijom bubrega. Kod insuficijencije bubrega doze leka Percarnil Trio treba da budu jednake onima u kojima bi pojedinačne komponente bile uzimane odvojeno.

  Hipotenzija i gubitak vode i natrijuma:

• Postoji rizik od iznenadne hipotenzije u prisusutvu prethodnog smanjenja koncentracije natrijuma u krvi (uglavnom kod osoba sa stenozom renalne arterije). Iz tog razloga, treba sprovesti sistematsko testiranje na kliničke znake gubitka vode i elektrolita, koji mogu nastati kao posledica postojeće dijareje ili povraćanja. Kod takvih pacijenata treba redovno pratiti koncentraciju elektrolita u plazmi. Značajna hipotenzija može zahtevati intravensku infuziju fiziološkog rastvora. Prolazna hipotenzija ne predstavlja kontraindikaciju za nastavak lečenja. Posle uspostavljanja zadovoljavajućeg volumena krvi i krvnog pritiska, terapija se može ponovo započeti, ili redukovanom dozom ili samo jednom aktivnom supstancom.

• Smanjenje koncentracije natrijuma može biti asimptomatsko u početku, pa je zato neophodno redovno testiranje. Testiranje treba češće obavljati kod starijih i kod pacijenata sa cirozom (videti odeljke 4.8 i 4.9). Svaka terapija diureticima može izaizvati hiponatremiju, ponekad sa veoma ozbiljnim posledicama. Hiponatremija sa hipovolemijom može biti odgovorna za dehidraciju i ortostatsku hipotenziju. Istovremeni gubitak hloridnih jona može dovesti do sekundarne kompenzatorne metaboličke alkaloze: učestalost i stepen ovog dejstva su mali.

  Koncentracija kalijuma:

• Kombinacija perindoprila sa indapamidom i amlodipinom ne sprečava pojavu hipokalemije, posebno kod pacijenata sa dijabetesom ili pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega. Kao sa bilo kojim antihipertenzivnim lekom koji sadrži diuretik, treba sprovoditi redovnu kontrolu koncentracije kalijuma u plazmi.

• Kod nekih pacijenata na terapiji ACE inhibitorima, uključujući i perindopril, uočena je povećana koncentracija kalijuma u serumu. ACE inhibitori mogu uzrokovati hiperkalemiju zato što oni inhibiraju oslobađanje aldosterona. Ovo dejstvo obično nije značajno kod pacijenata sa očuvanom funkcijom jetre. Faktori rizika koji dovode do hiperkalemije uključuju insuficijenciju bubrega, pogoršanje funkcije bubrega, životno doba (preko 70 godina), dijabetes melitus, interkurentne događaje, posebno dehidraciju, akutnu srčanu dekompenzaciju, metaboličku acidozu i istovremenu primenu diuretika koji štede kalijum (npr. spironolakton, eplerenon, triamteren, amilorid), suplemente kalijuma ili supstituente za so koji sadrže kalijum. Rizik je povećan i kod onih pacijenata koji uzimaju lekove koji povećavaju koncentraciju kalijuma u serumu (npr. heparin, kotrimoksazol – poznat i kao trimetoprim/sulfametoksazol) i posebno antagoniste aldosterona ili blokatore angiotenzin receptora. Upotreba suplemenata kalijuma, diuretika koji štede kalijum ili soli koje sadrže kalijum, naročito kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega može dovesti do značajnog povećanja koncentracije kalijuma u serumu. Hiperkalemija može prouzrokovati teške aritmije, ponekad sa smrtnim ishodom. Diuretike koji štede kalijum i blokatore angitenzinskih receptora treba kotistiti sa oprezom kod pacijenata koji koriste ACE inhibitore, uz praćenje koncentracije kalijuma u serumu i funkcije bubrega. Ukoliko je istovremena upotreba prethodno navedenih lekova neophodna i ne može se izbeći, treba je sprovoditi uz veliki oprez i često praćenje koncentracije kalijuma u serumu (videti odeljak 4.5).

• Smanjenje kalijuma sa hipokalemijom je veliki rizik kod upotrebe tiazidnih diuretika i diuretika sličnih tiazidima. Hipokalemija može izazvati poremećaj mišića. Prijavljeni su slučajevi rabdomiolize uglavnom u vezi sa teškom hipokalemijom. Rizik od pojave smanjene koncentracije kalijuma (< 3,4 mmol/L) treba sprečiti u nekim veoma rizičnim populacijama, kao što su starije osobe i/ili slabo uhranjene osobe, bez obzira na to da li uzimaju više lekova ili ne, pacijenti sa cirozom praćenom edemom i ascitesom, kao i pacijenti sa koronarnom bolešću i pacijenti sa insuficijencijom srca.

U ovim slučajevima hipokalemija povećava kardiotoksičnost srčanih glikozida i rizik od poremećaja srčanog ritma.

Pacijenti kod kojih je prisutan produžen QT interval takođe podležu riziku, bez obzira na to da li je uzrok kongenitalni ili jatrogeni. Hipokalemija, kao i bradikardija, deluju kao faktori koji pospešuju

nastanak teških poremećaja ritma, posebno pojavu torsades de pointes, što može imati smrtni ishod. U svim slučajevima je neophodno češće kontrolisanje koncentracije kalijuma. Prvo merenje koncentracije kalijuma u plazmi treba uraditi u prvoj nedelji nakon početka terapije. Ako je utvrđena mala koncentracija kalijuma, neophodna je korekcija. Hipokalemija koja je povezana sa malom koncentracijom magnezijuma u serumu može biti refraktorna na terapiju, osim ukoliko se ne koriguje koncentracija magnezijuma u serumu.

Koncentracija kalcijuma:

Tiazidni diuretici i tiazidima slični diuretici mogu smanjiti izlučivanje kalcijuma urinom i dovesti do blagog i prolaznog povećanje koncentracije kalcijuma u plazmi. Značajno povećanje koncentracije kalcijuma može biti povezano sa nedijagnostikovanim hiperparatireoidizmom. U ovim slučajevima, terapija se prekida do ispitivanja paratiroidne funkcije (videti odeljak 4.8).

Serumski magnezijum

Tiazidni diuretici i tiazidima-slični diuretici uključujući indapamid, pokazali su povećanje izlučivanja magnezijuma urinom, koje može dovesti do hipomagnezemije (videti odeljke 4.5 i 4.8).

Renovaskularna hipertenzija:

Terapija za renovaskularnu hipertenziju je revaskularizacija. Ipak, ACE inhibitori mogu biti korisni kod pacijenata sa renovaskularnom hipertenzijom koji čekaju korektivnu hiruršku intervenciju ili kod pacijenata kod kojih hirurška intervencija nije moguća.

Ako je lek Percarnil Trio propisan pacijentima sa potvrđenom ili suspektnom stenozom bubrežne arterije, terapiju treba započeti u bolničkim uslovima sa malom dozom, dok bi funkciju bubrega i koncentraciju kalijuma trebalo pratiti, jer se kod nekih pacijenata može razviti funkcionalna insuficijencija bubrega koja je reverzibina kada se terapija prekine.

Kašalj:

Tokom primene inhibitora angiotenzin konvertujućeg enzima zabeleženi su slučajevi pojave suvog kašlja. On je karakterističan po svojoj upornosti i po tome što nestaje kada se prestane sa terapijom. Treba uzeti u obzir jatrogenu etiologiju u slučaju pojave ovog simptoma. Ukoliko ipak postoji razlog za propisivanje inhibitora angiotenzin konvertujućeg enzima, nastavak terapije može biti razmotren.

Ateroskleroza:

Rizik od pojave hipotenzije postoji kod svih pacijenata, ali bi posebno trebalo obratiti pažnju na pacijente sa ishemijskom bolešću srca ili insuficijencijom cerebralne cirkulacije i započeti terapiju manjim dozama.

Hipertenzivna kriza:

Bezbednost i efikasnost primene amlodipina u hipertenzivnoj krizi nisu utvrđene.

Srčana insuficijencija/teška srčana insuficijencija:

Pacijente sa srčanom insuficijencijom treba lečiti sa oprezom.

U dugotrajnoj, placebom kontrolisanoj studiji kod pacijenata sa teškom insuficijencijom srca (klasa III i IV prema NYHA klasifikaciji) učestalost pojave edema pluća je bila veća u grupi koja je primala amlodipin nego u grupi koja je primala placebo. Blokatore kalcijumskih kanala, uključujući amlodipin, treba davati sa oprezom kod pacijenta sa kongestivnom srčanom insuficijencijom, jer mogu povećati rizik od pojave kardiovaskularnih događaja i mortaliteta. Kod pacijenata sa teškom srčanom insuficijencijom (IV stepen), terapiju treba započeti pod medicinskim nadzorom i to smanjenom početnom dozom. Kod pacijenata sa hipertenzijom i sa srčanom insuficijencijom, ne treba obustavljati terapiju beta blokatorima, već samo dodati ACE inhibitor terapiji beta blokatorom.

Stenoza aortnog i mitralnog zaliska /hipertofična kardiomiopatija:

ACE inhibitore treba sa oprezom koristiti kod pacijenata sa opstrukcijom protoka krvi u levoj komori.

Pacijenti sa dijabetesom:

Kod pacijenata sa insulin-zavisnim dijabetes melitusom (spontana tendencija za povećanje koncentracije kalijuma), terapiju treba započeti u manjim inicijalnim dozama i pod medicinskim nadzorom. U toku prvog meseca terapije ACE inhibitorima kod pacijenata sa dijabetesom lečenih oralnim antidijabeticima ili insulinom, treba redovno pratiti koncentraciju glukoze u krvi.

Praćenje koncentracije glukoze u krvi je značajno za pacijente sa dijabetesom, posebno kada je koncentracija kalijuma mala.

Etničke razlike:

Kao i drugi ACE inhibitori, perindopril je manje efikasan u snižavanju krvnog pritiska kod pacijenata crne rase nego onih koji nisu crne rase, verovatno zbog učestalije pojave smanjene vrednosti renina kod populacije crne rase sa povišenim krvnim pritiskom.

Hirurgija/anestezija:

Inhibitori angiotenzin konvertujućeg enzima mogu dovesti do hipotenzije kada se primenjuje anestezija, posebno kada se kao anestetik koristi lek sa hipotenzivnim potencijalom.

Zbog toga se preporučuje da se terapija inhibitorima angiotenzin konvertujućeg enzima dugog dejstva kao što je perindopril prekine, ukoliko je moguće jedan dan pre hirurške intervencije.

Oštećenje funkcije jetre:

Upotreba ACE inhibitora je retko bila povezana sa sindromom koji počinje sa holestatskom žuticom i progredira u fulminantnu hepatičku nekrozu, a (ponekad) i smrt. Mehanizam nastanka ovog sindroma nije poznat. Kod pacijenata kod kojih dođe do pojave žutice ili do izraženog povećanja enzima jetre u toku terapije ACE inhibitorima, treba ukinuti primenu ACE inhibitora, i obezbediti odgovarajuće medicinsko praćenje ovih pacijenata (videti odeljak 4.8).

Poluvreme eliminacije amlodipina je produženo, dok su vrednosti PIK veće kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre. Ne postoje preporuke za doziranje, zato amlodipin kod ovih pacijenata treba primenjivati u manjim dozama i uz oprez, kako pri njegovom uvođenju u terapiju, tako i pri povećanju njegove doze. Kod pacijenata sa težim oštećenjem funkcije jetre, neophodna je sporija titracija doze, kao i pažljiv monitoring pacijenta.

Dejstvo kombinacije perindopril/indapamid/amlodipin, nije bilo ispitivano kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre. Uzimajući u obzir dejstvo svake pojedinačne komponente ove fiksne kombinacije, lek Percarnil Trio je kontraindikovan kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre, dok ga pacijentima sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije jetre treba primenjivati uz oprez.

Mokraćna kiselina:

Verovatnoća za pojavu napada gihta može biti povećana kod pacijenata sa hiperurikemijom.

Stariji pacijenti:

Pre početka terapije treba ispitati funkciju bubrega i koncentraciju kalijuma u krvi. Početnu dozu leka treba zatim prilagođavati prema tome na koji način se menjaju vrednosti krvnog pritiska, posebno u slučajevima gubitka vode i elektrolita, da bi se izbegao iznenadni nastanak hipotenzije.

Kod starijih pacijenata dozu amlodipina treba oprezno povećavati (videti odeljke 4.2 i 5.2).

Pomoćne supstance:

Lek Percarnil Trio sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po film tableti, tj. suštinski je „bez natrijuma“.

Horoidalna efuzija, akutna miopija i sekundarni glaukom zatvorenog ugla

Sulfonamid ili derivati sulfonamida mogu uzrokovati idiosinkratsku reakciju koja može dovesti do horoidalne efuzije uz oštećenje vidnog polja, prolazne miopije i akutnog glaukoma zatvorenog ugla. Simptomi uključuju akutnu pojavu smanjene oštrine vida i bol u oku i obično se javljaju unutar nekoliko sati do nekoliko nedelja od početka uzimanja leka. Nelečeni akutni glaukom zatvorenog ugla može dovesti do trajnog gubitka vida. Primarna terapija je obustava primene leka što je pre moguće. Hitno medicinsko ili hirurško lečenje se može razmotriti ukoliko intraokularni pritisak ostane nekontrolisan. Faktori rizika za razvoj akutnog glaukoma zatvorenog ugla mogu biti anamnestički podataci o alergijama na sulfonamide ili peniciline.

Sportisti

Sportisti treba da imaju u vidu da ovaj lek sadrži aktivnu supstancu koja može dovesti do pozitivne reakcije kod testiranja na doping testu.

Podaci dobijeni iz kliničkih ispitivanja su pokazali da je dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteron sistema (RAAS) kombinovanom primenom ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena povezana sa većom učestalošću neželjenih događaja kao što su hipotenzija, hiperkalemija i smanjena funkcija bubrega (uključujući akutnu insuficijenciju bubrega) u poređenju sa primenom samo jednog leka koji deluje na RAAS (videti odeljke 4.3, 4.4 i 5.1).

Lekovi koji povećavaju rizik od nastanka angioedema:

Istovremena primena ACE inhibitora sa sakubitrilom/valsartanom je kontraindikovana zbog povećanog rizika od nastanka angioedema (videti odeljke 4.3 i 4.4).

Primena sakubitrila/valsartana se ne sme započinjati do 36 sati nakon uzimanja poslednje doze terapije perindoprilom. Terapija perindoprilom se ne sme započinjati tokom 36 sati nakon poslednje doze sakubitrila/valsartana (videti odeljke 4.3 i 4.4).

Istovremena primena ACE inhibitora sa racekadotrilom, mTOR inhibitorima (npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus) i gliptinima (npr. linagliptin, saksagliptin, sitagliptin, vildagliptin) može dovesti do povećanog rizika od nastanka angioedema (videti odeljak 4.4).

Lekovi koji dovode do hiperkalemije:

Iako koncentracija kalijuma u serumu obično ostaje u okviru referentnih vrednosti, hiperkalemija se može javiti kod nekih pacijenata koji uzimaju lek Percarnil Trio. Neki lekovi ili terapijske grupe lekova mogu povećati pojavu hiperkalemije: aliskiren, soli kalijma, diuretici koji štede kalijum (npr. spironolakton, triamteren ili amilorid), ACE inhibitori, antagonisti angiotenzin II receptora, NSAIL, heparini, imunosupresivni lekovi, kao što su ciklosporin ili takrolimus, trimetoprim ili kotrimoksazol (trimetoprim/sulfametoksazol), jer je poznato da trimetoprim deluje kao diuretik koji štedi kalijum kao amilorid. Kombinacija ovih lekova povećava rizik od nastanka hiperkalemije. Zato se kombinacija leka Percarnil Trio sa prethodno pomenutim lekovima ne preporučuje. Ukoliko je potrebna istovremena primena, treba ih koristiti sa oprezom uz često praćenje koncentracije kalijuma u serumu.

Istovremena primena koja je kontraindikovana (videti odeljak 4.3):

Aliskiren: Kod pacijenata sa dijabetesom ili pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega, povećan je rizik od hiperkalemije, pogoršanja funkcije bubrega i kardiovaskularnog morbiditeta i mortaliteta.

Ekstrakorporalne terapije: Ekstrakorporalne terapije koje dovode do kontakta krvi sa negativno naelektrisanim površinama poput dijalize ili hemofiltracije sa određenim membranama visokog fluksa (npr. poliakrilonitrilne membrane) i afereza lipoproteina male gustine dekstran-sulfatom usled povećanog rizika od teških anafilaktoidnih reakcija (videti odeljak 4.3). Ukoliko je takva terapija neophodna, treba razmotriti upotrebu druge vrste dijaliznih membrana ili druge grupe antihipertenzivnih lekova.

Istovremena primena koja se ne preporučuje

Komponenta Poznata interakcija

sa sledećim lekom

Interakcija sa drugim lekovima

perindopril/ indapamid

Litijum Reverzibilno povećanje koncentracije litijuma u serumu i toksičnosti je prijavljeno tokom istovremene uporebe litijuma sa ACE inhibitorima. Upotreba kombinacije perindoprila sa indapamidom uz litijum se ne preporučuje, ali ukoliko se upotreba kombinacije pokaže kao neophodna, treba pažljivo pratititi koncentraciju litijuma (videti odeljak 4.4).

perindopril Aliskiren Kod pacijenata koji ne spadaju u grupu onih sa dijabetesom

ili oštećenjem funkcije bubrega, rizik od hiperkalemije, pogoršanja funkcije bubrega i kardiovaskularnog morbiditeta i mortaliteta je povećan (videti odeljak 4.4).

Istovremena terapija sa ACE inhibitorima i

blokatorima

U literaturi je prijavljeno da je kod pacijenata sa utvrđenom

aterosklerozom, srčanom insuficijencijom ili dijabetesom sa krajnjim oštećenjem organa, istovremena terapija sa ACE

angiotenzin II receptora inhibitorima i antagonistima angiotenzin II receptora povezana sa većom učestalošću hipotenzije, sinkope, hiperkalemije i pogoršanja funkcije bubrega (uključujući akutnu insuficijenciju bubrega) u poređenju sa primenom samo jednog leka koji deluje na renin-angiotenzin-aldosteron sistem. Dvostruka blokada (npr. uporednom primenom ACE inhibitora i antagoniste angiotenzin II receptora) treba da bude limitirana samo na individualne slučajeve uz redovno praćenje funkcije bubrega, koncentracije kalijuma i krvnog pritiska (videti odeljak 4.4).

Estramustin Postoji rizik od pogoršanja neželjenih dejstava, kao što je angioneurotski edem (angioedem)

Lekovi koji štede kalijum (triamteren, amilorid...), kalijum (soli)

Hiperkalemija (potencijalno sa smrtnim ishodom) naročito u kombinaciji sa insuficijencijom bubrega (aditivno hiperkalemijsko dejstvo).

Kombinacija perindoprila sa prethodno pomenutim lekovima nije preporučljiva (videti odeljak 4.4). Ako je i pored toga, uporedna primena ovih lekova indikovana, onda je treba sprovoditi uz oprez i uz često praćenje koncentracije kalijuma u serumu. Za upotrebu spironolaktona u srčanoj insuficijenciji, videti„Istovremene primene koje zahtevaju posebnu pažnju“.

amlodipin Dantrolen (infuzija) Kod životinja se uočavaju ventrikularne fibrilacije sa

smrtnim ishodom i kardiovaskularni kolaps povezan sa hiperkalemijom nakon primene verapamila i intravenski dantrolena. Usled rizika od pojave hiperkalemije preporučuje se izbegavanje uzimanja blokatora kalcijumskih kanala kao što je amlodipin kod pacijenata podložnih malignoj hipertermiji kao i u lečenju maligne hipertermije.

Grejpfrut ili sok od grejpfruta

Bioraspoloživost može biti povećana kod nekih pacijenata,

što može rezultirati pojačanim dejstvom smanjenja krvnog pritiska.

Istovremene primene koje zahtevaju posebnu pažnju

Komponenta Poznata interakcija Interakcija sa drugim lekovima sa sledećim lekom

perindopril/

indapamid

Baklofen Pojačava antihipertenzivno dejstvo. Kontrolisati krvni pritisak

i prilagoditi dozu antihipertenziva ako je neophodno

Nesteroidni antiinflamatorni lekovi (uključujući acetilsalicilnu kiselinu u velikim dozama)

perindopril Antidijabetici (insulin,

oralni hipoglikemici)

Kada se ACE inhibitori primenjuju istovremeno sa NSAIL (npr. acetilsalicilna kiselina u dozama koje imaju antiinflamatorno dejstvo, COX-2 inhibitori i neselektivni NSAIL) može doći do smanjenja antihipertenzivnog dejstva. Istovremena primena ACE inhibitora i NSAIL mogu dovesti do pogoršanja funkcije bubrega uključujući i akutnu insuficijenciju bubrega, kao i do povećanja koncentracije kalijuma u serumu, naročito kod pacijenata sa već postojećom oslabljenom funkcijom bubrega. Ovu kombinaciju treba primenjivati sa oprezom, posebno kod starijih pacijenata. Pacijente treba na odgovarajući način hidrirati, a treba razmotriti i praćenje funkcije bubrega nakon uvođenja istovremene terapije, i povremeno nakon toga.

Epidemiološke studije su pokazale da istovremena primena ACE inhibitora i antidijabetika (insulin ili oralni hipoglikemici) može dovesti do povećanog dejstva na smanjenje koncentracije glukoze u krvi uz rizik od pojave hipoglikemije. Ova pojava je izgleda češća tokom prvih nedelja kombinovane terapije i kod pacijenata sa oštećenjem

Diuretici koji ne štede kalijum

Diuretici koji štede kalijum (eplerenon, spironolakton)

indapamid Lekovi koji izazivaju

torsades de pointes

Amfotericin B (i.v. način primene), glukokortikoidi i mineralokortikoidi

funkcije bubrega.

Pacijenti na terapiji diureticima, naročito oni kod kojih je zapremina telesne tečnosti i/ili soli smanjena, mogu doživeti izrazito smanjenje krvnog pritiska nakon započinjanja terapije ACE inhibitorom. Mogućnost hipotenzivnog dejstva može se smanjiti obustavom primene diuretika, povećanim unosom tečnosti ili elektrolita, pre početka terapije sa malim i rastućim dozama perindoprila.

U slučaju arterijske hipertenzije, kada je prethodna terapija diureticima mogla uzrokovati smanjenje koncentracije elektrolita/tečnosti, mora se isključiti diuretik pre uvođenja ACE inhibitora u kom slučaju se diuretik koji ne štedi kalijum može kasnije ponovo uvesti, ili započeti terapiju malom dozom ACE inhibitora i postepeno je povećavati.

Kod srčane insuficijencije lečene diureticima, primenu ACE inhibitora treba započeti sa veoma malom dozom, po mogućstvu nakon smanjenja doze diuretika koji ne štedi kalijum.

U svim slučajevima, funkcija bubrega (koncentracija kreatinina) se mora pratiti tokom prvih nekoliko nedelja terapije ACE inhibitorom.

U slučaju terapije eplerenonom ili spironolaktonom u dozama od 12,5 mg do 50 mg na dan i sa malim dozama ACE inhibitora:

U terapiji srčane insuficijencije klase II-IV (prema NYHA klasifikaciji) sa ejekcionom frakcijom <40%, prethodno lečenom ACE inhibitorima i diureticima Henleove petlje, postoji rizik od pojave hiperkalemije, potencijalno sa smrtnim ishodom, naročito u slučaju nepridržavanja propisanih preporuka vezanih za primenu ove kombinacije.

Pre početka primene ove kombinacije, treba proveriti da kod pacijenta nisu prisutne hiperkalemija i oštećenja funkcije bubrega.

Preporučuje se pažljivo praćenje kalemije i kreatinemije jednom nedeljno tokom prvog meseca terapije, a potom jednom mesečno.

Zbog rizika od pojave hipokalemije, indapamid treba oprezno primenjivati sa lekovima koji izazivaju torsades de pointes, kao što su, ali nisu ograničeni na:

• antiaritmici klase IA (hinidin, hidrohinidin, dizopiramid);

• antiaritmici klase III (amjodaron, dofetilid, ibutilid, bretilijum, sotalol);

• neki neuroleptici:

  Fenotiazini (npr. hlorpromazin, ciamemazin, levomepromazin, tioridazin, trifluoperazin), benzamidi (npr. amisulpirid, sulpirid, sultoprid, tiaprid), butirofenoni (npr. droperidol, haloperidol), ostali neuroleptici (pimozid);

• drugi lekovi kao što su bepridil, cisaprid, difemanil, i.v. eritromicin, halofantrin, mizolastin, moksifloksacin, pentamidin, sparfloksacin, i.v. vinkamin, metadon, astemizol, terfenadin.

Prevencija male koncentracije kalijuma i korekcija ako je neophodno: monitoring QT intervala.

Povećavaju rizik od male koncentracije kalijuma (aditivno dejstvo). Neophodno je praćenje koncentracije kalijuma i, po potrebi, njeno korigovanje; poseban oprez je neophodan u slučaju terapije kardiotoničnim glikozidima. Treba koristiti

(sistemska primena), tetrakosaktid, stimulantni laksativi Kardiotonični

glikozidi

nestimulantne laksative.

Hipokalemija i/ili hipomagnezemija potencira toksično dejstvo kardiotoničnih glikozida. Treba pratiti koncentraciju kalijuma, magnezijuma i EKG, i ukoliko je potrebno, ponovo proceniti terapiju.

Alopurinol Istovremena terapija sa indapamidom može dovesti do povećanja incidence reakcija hipersenzitivnosti na alopurinol.

amlodipin Induktori CYP3A4 Nakon istovremene primene poznatih induktora CYP3A4,

koncentracije amlodipina u plazmi mogu varirati. Takođe, krvni pritisak treba pratiti i razmotriti prilagođavanje doze kako tokom tako i nakon istovremene primene sa lekovima koji su naročito jaki induktori CYP3A4 (npr. rifampicin, kantarion - Hypericum perforatum).

Inhibitori CYP3A4 Istovremena upotreba amlodipina sa jakim ili umerenim inhibitorima CYP3A4 (inhibitori proteaze, azolni antifungalni lekovi, makrolidi kao što je eritromicin ili klaritromicin, verapamil ili diltiazem) može dovesti do povećanja izloženosti amlodipinu. Klinički značaj ovih farmakokinetičkih varijacija može da bude izraženiji kod starijih pacijenata. Kliničko praćenje i prilagođavanje doze mogu biti neophodni.

Postoji povećani rizik od hipotenzije kod pacijenata koji primaju klaritromicin sa amlodipinom. Pažljivo praćenje je preporučeno kada se amlodipin primenjuje sa klaritromicinom.

Istovremena primena koja zahteva izvesnu pažnju:

Komponenta Poznata interakcija Interakcija sa drugim lekovima sa sledećim lekom

perindopril/

indapamid/ amlodipin

Imipraminu slični antidepresivi

(triciklični), neuroleptici

Drugi antihipertenzivni lekovi

Kortikosteroidi, tetrakosaktid

Povećano antihipertenzivno dejstvo i povećanje rizika od

ortostatske hipotenzije (aditivno dejstvo).

Upotreba drugih antihipertenzivnih lekova može dodatno sniziti krvni pritisak.

Smanjenje antihipertenzivnog dejstva (retencija soli i vode izazvana kortikosteroidima).

perindopril Antihipertenzivni lekovi i vazodilatatori Alopurinol, citostatici ili imunosupresivi, sistemski kortikosteroidi ili prokainamid

Istovremena primena sa nitroglicerinom i drugim nitratima, ili drugim vazodilatatorima može dodatno sniziti krvni pritisak. Istovremena primena sa ACE inhibitorima može povećati rizik od nastanka leukopenije.

Anestetici ACE inhibitori mogu pojačati hipotenzivno dejstvo nekih anestetičkih lekova.

Diuretici (tiazidni diuretici ili diuretici Henleove petlje)

Prethodna terapija velikim dozama diuretika može dovesti do smanjenja volumena tečnosti i rizika od hipotenzije na početku terapije perindoprilom.

Simpatomimetici Simpatomimetici mogu da umanje antihipertenzivno dejstvo ACE inhibitora.

Zlato Retko su zabeležene nitritoidne reakcije (simptomi

Jodirana kontrastna sredstva

iznad 15 mg/L (135 mikromol/L) kod muškaraca i 12 mg/L (110 mikromol/L) kod žena.

U slučajevima dehidratacije izazvane diureticima postoji povećan rizik od akutne insuficijencije bubrega, posebno kada se koriste velike doze jodiranih kontrastnih sredstava. Treba sprovoditi rehidrataciju pre primene jodiranih jedinjenja.

Kalcijum (soli) Rizik od povećanja koncentracije kalcijuma zbog smanjene eliminacije kalcijuma urinom.

Ciklosporin Rizik od povećanja koncentracije kreatinina bez promena cirkulišuće koncentracije ciklosporina, čak i kada nema gubitka vode i soli.

amlodipin Atorvastatin, digoksin, varfarin

U kliničkim studijama interakcija, amlodipin nije imao uticaja na farmakokinetiku atorvastatina, digoksina ili varfarina.

Takrolimus Postoji rizik od povećane koncentracije takrolimusa u krvi kada se istovremeno primenjuje sa amlodipinom. Da bi se sprečila toksičnost takrolimusa, prilikom primene amlodipina kod pacijenata koji su na terapiji takrolimusom treba pratiti koncentracije takrolimusa u krvi i prilagoditi dozu takrolimusa kada je to potrebno.

Mehanistička meta

rapamicina (mTOR) inhibitora

mTOR inhibitori kao što su sirolimus, temsirolimus i

everolimus su supstrati za CYP3A. Amlodipin je slap inhibitor CYP3A. Sa istovremenom upotrebom mTOR inhibitora, amlodipin može povećati izloženost mTOR inhibitorima.

Ciklosporin Studije interakcija između ciklosporina i amlodipina nisu sprovedene kod zdravih dobrovoljaca, kao ni kod drugih populacija osim kod pacijenata kod kojih je izvršena transplantacija bubrega, gde je primećeno varijabilno povećanje koncentracija ciklosporina (u proseku 0% - 40%). Kod pacijenata na amlodipinu kod kojih je izvršena transplantacija bubrega treba razmotriti praćenje koncentracija ciklosporina, a dozu ciklosporina treba smanjiti po potrebi.

Simvastatin Istovremena primena ponovljenih doza od 10 mg amlodipina sa 80 mg simvastatina je rezultovala povećanjem bioraspoloživosti simvastatina od 77%, u poređenju sa simvastatinom datim bez amlodipina. Dozu simvastatina bi kod pacijenata koju uzimaju amlodipin trebalo ograničiti na 20

mg na dan.

Na osnovu podataka o dejstvu pojedinačnih aktivnih supstanci na trudnoću i dojenje, primena leka Percarnil Trio se ne preporučuje tokom prvog trimestra trudnoće. Lek Percarnil Trio je kontraindikovan tokom drugog i trećeg trimestra trudnoće.

Primena leka Percarnil Trio je kontraindikovana tokom dojenja. Odluka o tome da li da se prekine dojenje ili da se prekine terapija lekom Percarnil Trio mora se doneti uzimajući u obzir korist od terapije za majku.

Trudnoća:

Ne preporučuje se primena ACE inhibitora tokom prvog trimestra trudnoće (videti odeljak 4.4). Primena ACE inhibitora je kontraindikovana tokom drugog i trećeg trimestra trudnoće (videti odeljak 4.3 i 4.4).

Perindopril:

Na osnovu epidemioloških podataka vezanih za rizik od teratogenosti usled izloženosti ACE inhibitorima tokom prvog trimestra trudnoće, nije se mogao doneti konačan zaključak, ali malo povećanje rizika se ne

može isključiti. Ukoliko nastavak terapije ACE inhibitorima nije neophodan, pacijentkinje koje planiraju trudnoću treba da pređu na drugu terapiju, koja ima utvrđen bezbednosni profil za primenu tokom trudnoće. Kada se trudnoća utvrdi, terapiju ACE inhibitorima treba odmah obustaviti, i treba započeti sa drugom terapijom.

Primena ACE inhibitora tokom drugog i trećeg trimestra trudnoće izaziva fetotoksičnost (smanjena funkcija bubrega, oligohidramnion, usporeno okoštavanje lobanje) i neonatalne toksičnosti (insuficijencija bubrega, hipotenzija, hiperkalemija) (videti odeljak 5.3).

Ukoliko su ACE inhibitori upotrebljavani od drugog trimestra trudnoće, preporučuje se ultrazvučno praćenje funkcije bubrega i lobanje.

Odojčad, čije su majke uzimale ACE inhibitore, treba pažljivo pratiti zbog moguće pojave hipotenzije (videti odeljak 4.3 i 4.4).

Indapamid:

Nema podataka ili su podaci o primeni indapamida kod trudnica ograničeni (manje od 300 ishoda trudnoće). Produžena izloženost tiazidima tokom trećeg trimestra trudnoće može smanjiti volumen plazme majke, kao i uteroplacentarni protok krvi, što može uzrokovati fetoplacentarnu ishemiju i usporavanje rasta. Dodatno, prijavljeni su retki slučajevi hipoglikemije i trombocitopenije kod novorođenčadi koja su bila izložena leku neposredno pred rođenje.

Studije na životinjama ne ukazuju na direktna ili indirektna štetna dejstva u pogledu reproduktivne toksičnosti (videti odeljak 5.3).

Amlodipin:

Bezbednost primene amlodipina tokom trudnoće kod ljudi nije utvrđena.

U ispitivanjima na životinjama primećena je reproduktivna toksičnost pri velikim dozama (videti odeljak 5.3).

Dojenje:

Primena leka Percarnil Trio se ne preporučuje tokom perioda dojenja.

Perindopril:

S obzirom na to da podaci u vezi upotrebe perindoprila tokom dojenja nisu dostupni, primena perindoprila se ne preporučuje tokom perioda dojenja, već se preporučuje terapija lekovima sa bolje utvrđenim bezbednosnim profilom, naročito tokom dojenja novorođenčeta ili prevremeno rođenih beba.

Indapamid:

Nema dovoljno podataka o izlučivanju indapamida/metabolita u majčino mleko. Može doći do preosetljivosti na derivate sulfonamida i hipokalemije. Ne može se isključiti rizik po novorođenčad/odojčad. Indapamid je srodan tiazidnim diureticima koji su bili povezani sa smanjenjem ili čak prestankom laktacije kada se primenjuju tokom dojenja.

Amlodipin:

Amlodipin se izlučuje u majčino mleko. Udeo doze koju dobije odojče u odnosu na dozu koju primi majka se procenjuje sa interkvartilnim rasponom na 3–7%, a maksimalno 15%. Dejstvo amlodipina na odojče nije poznato.

Plodnost

Zajedničko za perindopril i indapamid:

Ispitivanja reproduktivne toksičnosti nisu pokazale uticaj na plodnost kod ženki i mužjaka pacova (videti odeljak 5.3). Dejstvo na plodnost kod ljudi se ne očekuje.

Amlodipin:

Reverzibilne biohemijske promene u glavi spermatozoida su prijavljene kod nekih pacijenata koji su bili na terapiji blokatorima kalcijumskih kanala. Klinički podaci koji se odnose na potencijalno dejstvo amlodipina na plodnost su nedovoljni. U jednoj studiji na pacovima su primećena neželjena dejstva na plodnost mužjaka (videti odeljak 5.3).

Nisu sprovođene studije uticaja fiksne kombinacije perindopril/indapamid/amlodipin na sposobnost upravljanja vozilom i rukovanja mašinama.

Perindopril i indapamid ne utiču na sposobnost upravljanja vozilom i rukovanja mašinama, ali kod nekih pacijenata može doći do individualnih reakcija povezanih sa padom krvnog pritiska.

Amlodipin može imati mali ili umeren uticaj na sposobnost upravljanja vozilom i rukovanja mašinama. Ako pacijent pati od vrtoglavice, glavobolje, slabosti, zamora ili mučnine, njegova sposobnost reagovanja može biti smanjena. Kao rezultat toga, sposobnost upravljanja vozilom i rukovanja mašinama može biti smanjena. Potreban je oprez, naročito na početku terapije.

Sažetak bezbednosnog profila

Najčešće prijavljivane neželjene reakcije pri upotrebi perindoprila, indapamida i amlodipina pojedinačno su: hipokalemija, vrtoglavica, glavobolja, parestezija, somnolencija, disgeuzija, oštećenje vida, diplopija, tinitus, vertigo, palpitacije, crvenilo lica, hipotenzija (i događaji povezani sa hipotenzijom), kašalj, dispneja, gastrointestinalni poremećaji (bol u abdomenu, konstipacija, dijareja, dispepsija, mučnina, povraćanje, promene u ritmu pražnjenja creva), pruritus, osip, makulopapularni osip, mišićni spazmi, otok zglobova, astenija, edem i zamor.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

U toku terapije perindoprilom, indapamidom ili amlodipinom primećena su sledeća neželjena dejstva, pri čemu je učestalost definisana na sledeći način:

Veoma često (≥1/10), često (≥1/100 do <1/10), povremeno (≥1/1000 do <1/100), retko (≥1/10000 do

<1/1000), veoma retko (<1/10000); nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

* Učestalost izračunata iz kliničkih ispitivanja za neželjene događaje, zabeležene iz spontanih prijava.

Opis određenih neželjenih reakcija

U toku faze II i faze III studija koje su upoređivale indapamid u dozi 1,5 mg i 2,5 mg, analize koncentracije kalijuma u serumu su pokazale dozno-zavisan efekat indapamida:

• Indapamid 1,5 mg: Koncentracije kalijuma u plazmi <3,4 mmol/L je zabeležena kod 10% pacijenata i <3,2 mmol/L kod 4% pacijenata posle 4 do 6 nedelja terapije. Posle 12 nedelja terapije, glavni pad u koncentraciji kalijuma u plazmi je bio 0,23 mmol/L.

• Indapamid 2,5 mg: Koncentracije kalijuma u plazmi <3,4 mmol/L je zabeležena kod 25% pacijenata i <3,2

mmol/L kod 10% pacijenata posle 4 do 6 nedelja terapije. Posle 12 nedelja terapije, srednja vrednost pada koncentracije kalijuma u plazmi je bio 0,41 mmol/L.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 (0)11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Ne postoje podaci o predoziranju fiksnom kombinacijom lekova perindopril/indapamid/amlodipin kod ljudi.

Perindopril/indapamid kombinacija:

Simptomi

Najčešća neželjena reakcija u slučajevima predoziranja je hipotenzija, ponekad udružena sa mučninom, povraćanjem, grčevima, vrtoglavicom, pospanošću, mentalnom konfuzijom, oligurijom koja može da se pogorša do anurije (usled hipovolemije). Mogu se javiti poremećaji vode i elektrolita (smanjene koncentracije natrijuma, smanjene koncentracije kalijuma).

Terapija

Prva mera koju treba preduzeti je brza eliminacija unetog leka (lekova) gastričnom lavažom i/ili primenom aktivnog uglja, a zatim uspostavljanje ravnoteže vode i elektrolita u specijalizovanim centrima dok se ne vrate na normalne vrednosti.

Ukoliko dođe do značajne hipotenzije, pacijenta treba postaviti u ležeći položaj sa spuštenom glavom. Ukoliko je neophodno, može se dati intravenska infuzija fiziološkog rastvora ili se može primeniti neki drugi metod koji dovodi do ekspanzije volumena.

Perindoprilat, aktivni oblik perindoprila, može se ukloniti dijalizom (videti odeljak 5.2).

Amlodipin

Iskustva sa namernim predoziranjem amlodipinom kod ljudi su ograničena.

Simptomi

Dostupni podaci ukazuju da kod velikog predoziranja može nastati izražena periferna vazodilatacija i moguća refleksna tahikardija. Bilo je prijava izražene i verovatno dugotrajne sistemske hipotenzije uključujući stanje šoka sa smrtnim ishodom.

Prijavljeni su retki slučajevi nekardiogenog edema pluća kao posledice predoziranja amlodipinom, koji se može manifestovati sa odloženim početkom (24-48 sati nakon ingestije) i zahtevati respiratornu podršku. Rano uvedene mere reanimacije (uključujući hipervolemiju) radi održavanja perfuzije i minutnog volumena srca mogu biti od koristi.

Terapija

Klinički značajna hipotenzija usled predoziranja amlodipinom zahteva aktivnu kardiovaskulnu podršku uključujući učestalo praćenje srčane i respiratorne funkcije, podizanje ekstremiteta i praćenje volumena cirkulišuće tečnosti i izlučivanja mokraće.

Vazokonstriktor može biti koristan za ponovno uspostavljanje vaskularnog tonusa i krvnog pritiska, pod uslovom da nema kontraindikacija za njegovu primenu. Intravenski primenjen kalcijum-glukonat može biti

od koristi prilikom otklanjanja dejstva blokade kalcijumskih kanala.

Gastrična lavaža može biti korisna u nekim slučajevima. Kod zdravih dobrovoljaca je pokazano da upotreba aktivnog uglja do 2 sata nakon primene 10 mg amlodipina smanjuje resorpciju amlodipina.

S obzirom na to da se amlodipin u velikom procentu vezuje za proteine plazme, ne može se očekivati korist od dijalize.