Glucophage® XR 750mg tableta sa produženim oslobađanjem

• Smanjenje rizika za pojavu ili odlaganje pojave tip 2 dijabetes melitusa kod odraslih, pacijenata koji su gojazni ili sa predijabetesom (registrovanom hiperglikemijom natašte, (Impaired Fasting Glucose, IFG) i/ili poremećajem tolerancije na glukozu (Impaired Glucose Tolerance, IGT) i/ili povećanom koncentracijom glikoziliranog hemoglobina (HbA1C)), a koji:

  • imaju visok rizik za razvoj tip 2 dijabetes melitusa (videti odeljak 5.1) i

  • i dalje napreduju prema tipu 2 dijabetes melitusa, uprkos sprovođenju značajne promene životnog stila u periodu od 3 do 6 meseci.

    Terapija lekom Glucophage XR u ovoj grupi pacijenata mora da bude zasnovana na proceni rizika koja obuhvata odgovarajuće mere glikemijske kontrole uključujući i dokaze o visokom kardiovaskularnom riziku (videti odeljak 5.1).

    Sa izmenom životnog stila treba nastaviti i kada se započne terapija metforminom, osim ako pacijent nije u stanju da to učini iz zdravstvenih razloga.

• Terapija tip 2 dijabetes melitusa kod odraslih, pogotovu kod gojaznih pacijenata kod kojih dijetetski režim i vežba ne daju adekvatnu kontrolu glikemije. Lek Glucophage XR može da se primenjuje kao monoterapija ili u kombinaciji sa drugim oralnim antidijabeticima ili sa insulinom.

Odrasli sa normalnom funkcijom bubrega (GFR (brzina glomerularne filtracije) ≥ 90 mL/min)

Monoterapija kod smanjenja rizika za pojavu ili odlaganje ispoljavanja tip 2 dijabetes melitusa kod odraslih pacijenata sa povećanom telesnom masom ili predijabetesom:

• Terapiju metforminom treba razmotriti samo u slučaju kada preporučena izmena životnog stila u periodu od 3 do 6 meseci nije dovela do adekvatne glikemijske kontrole.

• Terapiju treba započeti sa jednom tabletom leka Glucophage XR jačine 500 mg jednom dnevno uz večernji obrok.

• Nakon 10 do 15 dana, dozu treba prilagoditi na osnovu izmerenih vrednosti koncentracije glukoze u krvi (vrednosti OGTT i/ili FPG i/ili HbA1C treba da su u okviru normalnih granica). Postepeno povećavanje doze može poboljšati gastrointestinalnu podnošljivost. Maksimalna preporučena doza je 2000 mg jednom dnevno uz večernji obrok.

• Preporučuje se redovno praćenje (svakih 3 do 6 meseci) glikemijskog statusa (vrednosti OGTT i/ili FPG i/ili HbA1C) kao i faktora rizika kako bi se procenilo da li terapija treba da se nastavi, promeni ili prekine.

• Odluka da se ponovo proceni terapija je takođe neophodna ako pacijent naknadno sprovede poboljšanja u ishrani i/ili fizičku aktivnost, ili ako promene u zdravstvenom stanju dozvoljavaju povećane intervencije na životni stil.

  Monoterapija kod tip 2 dijabetes melitusa i kombinacija sa drugim oralnim antidijabitecima:

• Uobičajena početna doza leka Glucophage XR je jedna tableta jačine 500mg jednom dnevno uz večernji obrok.

• Nakon 10 do 15 dana, dozu treba prilagoditi na osnovu izmerenih vrednosti koncentracije glukoze u krvi. Postepeno povećavanje doze može poboljšati gastrointestinalnu podnošljivost. Maksimalna preporučena doza je je 2000 mg dnevno.

• Dozu treba povećavati sa 500 mg svakih 10-15 dana, do maksimalno 2000 mg jednom na dan, uz večernji obrok. Ukoliko se glikemijska kontrola ne postigne sa 2000 mg Glucophage XR dnevno, potrebno je razmotriti primenu 1000 mg leka Glucophage XR dva puta na dan, obe doze uz hranu. Ukoliko se glikemijska kontrola ni tada ne postigne, pacijente treba prebaciti na terapiju metforminom pomoću tableta sa trenutnim oslobađanjem do maksimalne dnevne doze 3000 mg.

• Kod pacijenata koji su već na terapiji metformin tabletama, uobičajena doza leka Glucophage XR treba da bude ekvivalenentna dnevnoj dozi metformin tableta sa trenutnim oslobađanjem. Kod pacijenata koji primenjuju metformin-hidrohlorid u dozi većoj od 2000 mg na dan, ne preporučuje se prelazak na terapiju lekom Glucophage XR.

• Ukoliko se namerava prelazak sa nekog drugog oralnog antidijabetika, potrebno je prekinuti terapiju tim lekom i početi sa primenom leka Glucophage XR, u dozama navedenim u tekstu iznad.

• Lek Glucophage XR jačine 750 mg i 1000 mg namenjen je pacijentima koji su već na terapiji metformin tabletama (sa produženim ili sa trenutnim oslobađanjem).

• Doza leka Glucophage XR jačine 750 mg ili 1000mg treba da je ekvivalentna dnevnoj dozi tableta metformina (sa produženim ili trenutnim oslobađanjem), do maksimalno 1500 mg ili 2000 mg, primenjeno uz večernji obrok.

  Kombinacija sa insulinom:

  Metformin i insulin mogu se primenjivati u kombinovanoj terapiji radi postizanja bolje regulacije glikemije. Uobičajena početna doza leka Glucophag XR je jedna tableta jačine 500 mg jednom dnevno sa večernjim obrokom, dok se doziranje insulina prilagođava na osnovu izmerenih koncentracija glukoze u krvi.

  Za pacijente koji su već na kombinovanoj terapiji metfrominom i insulinom, doza leka Glucophage XR jačine 750 mg ili 1000 mg treba da bude ekvivalentna dnevnoj dozi metfromin tableta, do maksimalno 1500 mg ili 2000 mg metformin-hidrohlorida, primenjeno uz večernji obrok, dok se doziranje insulina prilagođava na osnovu izmerenih koncentracija glukoze u krvi.

  Stariji pacijenti:

  S obzirom na to da renalna funkcija kod starijih pacijenata može biti smanjena, doziranje metformina bi trebalo prilagođavati u odnosu na renalnu funkciju. Neophodna je redovna procena renalne funkcije (videti odeljak 4.4).

  Benefit u smanjenju rizika ili odlaganju ispoljavanja tip 2 dijabetes melitusa nije utvrđena kod pacijenata od 75 godina i starijih (videti odeljak 5.1) pa se započinjanje terapije metforminom ne preporučuje kod ovih pacijenata (videti odeljak 4.4).

  Oštećenje funkcije bubrega:

  Potrebno je proceniti vrednost GFR pre početka terapije lekovima koji sadrže metformin i najmanje jednom godišnje nakon toga. Kod pacijenata sa povećanim rizikom za dalju progresiju oštećenja renalne funkcije i kod starijih pacijenata, potrebno je renalnu funkciju proveravati ičešće, npr. svakih 3-6 meseci.

  GFR (mL/min)	Ukupna maksimalna dnevna doza	Dodatna razmatranja
  60 - 89	2000 mg	Može se razmotriti redukcija doze u odnosu na smanjenje funkcije bubrega.
  45 - 59	2000 mg	Faktori koji mogu da povećaju rizik od laktatne acidoze (videti odeljak 4.4) moraju biti razmotreni pre započinjanja terapije metforminom.Početna doza je najviše polovina maksimalne doze.
  30 - 44	1000 mg
  < 30	-	Metformin je kontraindikovan.

  Pedijatrijska populacija:

  Zbog nedostaka relevantnih podataka, lek Glucophage XR ne treba primenjivati u ovoj populaciji.

• Preosetljivost na metformin ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

• Bilo koji tip akutne metabobličke acidoze (kao što je laktatna acidoza, dijabetesna ketoacidoza)

• Diajabetesna pred-koma.

• Teška insuficijencija bubrega (GFR < 30mL/min).

• Akutna stanja sa potencijalom da promene renalnu funkciju kao što su:

  • dehidratacija,

  • teška infekcija,

  • šok.

• Bolesti koje mogu da izazovu hipoksiju tkiva (naročito akutne bolesti, ili pogoršanje hronične bolesti) kao što su:

  • dekompenzovana srčana insuficijenicija

  • respiratorna insuficijencija,

  • nedavni infarkt miokarda,

  • šok.

• Insuficijencija jetre, akutna intoksikacija alkoholom, alkoholizam.

Laktatna acidoza:

Laktatna acidoza je veoma retka ali ozbiljna metabolička komplikacija, koja najčešće nastaje kod akutnog pogoršanja renalne funkcije ili kardiorespiratorne bolesti ili sepse. Nakupljanje metformina nastaje kod akutnog pogoršanja funkcije bubrega i povećava rizik od laktatne acidoze.

U slučaju dehidratacije (teška dijareja ili povraćanje, febrilno stanje ili smanjen unos tečnosti), potrebno je privremeno obustaviti metformin, a preporuka je da se kontaktira zdravstveni radnik.

Lekovi koji mogu da dovedu do akutnog oštećenja funkcije bubrega (kao što su antihipertenzivi, diuretici i NSAIL ( nesteroidni antiinflamatorni lekovi)) treba oprezno da se daju pacijentima na terapiji metforminom. Ostali faktori rizika za laktatnu acidozu su prekomerni unos alkohola, hepatička insuficijencija, neadekvatno regulisan dijabetes, ketoza, produženo gladovanje i bilo koje drugo stanje povezano sa hipoksijom, kao i istovremeno korišćenje lekova koji mogu da prouzrokuju laktatnu acidozu (videti odjeljke 4.3 i 4.5).

Potrebno je informisati pacijente i/ili osobe koje neguju pacijente o rizicima od laktatne acidoze. Laktatna acidoza se karakteriše acidoznom dispnejom, abdominalnim bolom, mišićnim grčevima, astenijom i hipotermijom koja je praćena komom. U slučaju sumnje na pojavu ovih simptoma, pacijent treba da prekine uzimanje metformina i potraži hitnu medicinsku pomoć. Dijagnostički laboratorijski nalazi su: snižen pH krvi (< 7,35), povećane vrednosti laktata u plazmi (> 5 mmol/L) i povećan anjonski „gap” i odnos vrednosti laktata i piruvata.

Renalna funkcija:

Potrebno je izmeriti GFR (brzinu glomeluralne filtracije) pre početka terapije i redovno je pratiti nakon toga (videti odjeljak 4.2). Metformin je kontraindikovan kod pacijenata kod kojih je GFR < 30 mL/min, i treba da se privremeno obustavi kod stanja koja menjaju funkciju bubrega (vidjeti odjeljak 4.3).

Srčana funkcija

Pacijenti sa srčanom insuficijencijom imaju veći rizik za nastanak hipoksije i renalne insuficjencije. Kod pacijenata sa stabilnom hroničnom srčanom insuficijencijom, metformin se može koristiti uz redovno praćenje srčane i renalne funkcije.

Kod pacijenata sa akutnom i nestabilnom srčanom insuficijencijom, metformin je kontraindikovan (videti odeljak 4.3).

Stariji pacijenti:

Usled ograničenih podataka o terapijskoj efikasnosti u smanjenju rizika ili odlaganju ispoljavanja tip 2 dijabetes melitusa kod pacijenata od 75 godina i starijih, započinjanje terapije metforminom se ne preporučuje kod ovih pacijenata.

Primena kontrastnih sredstava sa jodom:

Intravaskularna primena kontrastnih sredstava sa jodom može dovesti do kontrastom indukovane nefropatije, što može izazvati akumulaciju metformina i povećati rizik za nastanak laktatne acidoze. Uzimanje

metformina treba prekinuti pre, odnosno za vreme snimanja, i ne treba ga ponovo uzimati najmanje 48 sati nakon snimanja, a uvesti ga ponovo u terapiju tek nakon reevaluacije renalne funkcije i potvrde da je renalna funkcija normalna (videti odeljke 4.2 i 4.5).

Operacija:

Metformin treba isključiti iz terapije za vreme operacije koja podrazumeva upotrebu opšte, spinalne ili epiduralne anestezije i ne treba ga ponovo koristiti 48 sati posle operacije ili do potpunog uspostavljanja unosa hrane oralnim putem pod uslovom da je procenjena funkcija bubrega i da je utvrđeno da je stabilna.

Ostale mere opreza:

Svi pacijenti treba da nastave sa svojim režimom ishrane koji uključuje ravnomeran raspored unosa ugljenih hidrata u toku dana. Gojazni pacijenti treba da nastave sa svojom niskokalorijskom dijetom.

Dijabetes treba redovno pratiti uobičajenim laboratorijskim testovima.

Metformin može da smanji nivoe vitamina B12 u serumu. Rizik od nastanka niskog nivoa vitamina B12 povećava se sa povećanjem doze metformina, trajanjem lečenja i/ili kod pacijenata sa faktorima rizika za koje je poznato da uzrokuju nedostatak vitamina B12. U slučaju sumnje na nedostatak vitamina B12 (kao što je anemija ili neuropatija), potrebno je pratiti nivoe vitamina B12 u serumu. Periodično praćenje vitamina B12 u serumu može biti potrebno kod pacijenata sa faktorima rizika za nedostatak vitamina B12. Terapiju metforminom treba nastaviti sve dok se dobro podnosi i nije kontraindikovana, a nedostatak vitamina B12 treba lečiti adekvatnom korektivnom terapijom u skladu sa važećim smernicama.

Metformin sam po sebi nikada ne izaziva hipoglikemiju, mada se preporučuje oprez kada se koristi u kombinaciji sa insulinom ili drugim oralnim antidijabeticima (npr. derivatima sulfonilureje ili meglitinidima).

Omotač tablete se može naći u fecesu. Pacijentima treba objasniti da je to normalna pojava.

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po dozi, što znači da je suštinski „bez natrijuma”.

Ne preporučuje se istovremena upotreba sa:

Alkoholom:

Intoksikacija alkoholom je povezana sa povećanim rizikom od laktatne acidoze, posebno u slučajevima gladovanja, malnutricije ili hepatičke insuficijencije.

Kontrastna sredstva koja sadrže jod:

Metformin se mora isključiti iz terapije pre ili u vreme procedure snimanja i ne treba ga ponovo koristiti najmanje 48 sati posle procedure snimanja, pod uslovom da je ponovo procenjena funkcija bubrega i da je utvrđeno da je stabilna (videti odeljak 4.2 i 4.4).

Kombinacije koje zahtevaju oprez prilikom istovremene upotrebe:

Neki lekovi mogu negativno uticati na funkciju bubrega, što može povećati rizik od laktatne acidoze, npr. NSAIL (nesteroidni antiinflamatorni lekovi), uljučujući selektivne inhibitore ciklooksigenaze tip II (COX II inhibitore), ACE inhibitore, antagoniste angiotenzin II receptora i diuretike, naročito one koji deluju na nivou Henleove petlje. Kad se započinje terapija ili ako se ovi lekovi već koriste u kombinaciji sa metforminom, neophodna je stroga kontrola funkcije bubrega.

Lekovi koji imaju intrinzičku hiperglikemijsku aktivnost, npr. glukokortikoidi (sistemska i lokalna primena), i simpatomimetici

Potrebna je češća kontrola koncentracije šećera u krvi, pogotovo na početku terapije. Ukoliko je neophodno, dozu metformina treba prilagoditi tokom terapije drugim lekom i nakon prestanka upotrebe tog leka.

Transporteri organskih katjona (OCT)

Metformin je supstrat i za OCT1 i za OCT2 transportere. Istovremena primena metformina sa

• Inhibitorima OCT1 (kao što je verapamil) može smanjiti efikasnost metformina.

• Induktorima OCT1 (kao što je rifampicin) može povećati gastrointestinalnu resorpciju i efikasnost metformina.

• Inhibitorima OCT2 (kao što su cimetidin, dolutegravir, ranolazin, trimetoprim, vandetanib, izavukonazol) može smanjiti eliminaciju metformina putem bubrega i tako dovesti do porasta koncentracije metformina u plazmi.

• Inhibitorima i OCT1 i OCT2 (kao što su krizotinib, olaparib) može izmeniti efikasnost i renalnu eliminaciju metformina.

Stoga se savetuje oprez, naročito kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega, kad se ovi lekovi primenjuju istovremeno sa metforminom, pošto se može povećati koncentracija metformina u plazmi. Ukoliko je to potrebno, može se razmotriti prilagođavanje doze metformina, s obzirom da inhibitori/induktori OCT-a mogu izmeniti efikasnost metformina.

Trudnoća

Nekontrolisana hiperglikemija u perikoncepcijskom periodu ili tokom trudnoće povezana je sa povećanim rizikom od kongenitalnih anomalija, gubitka trudnoće, hipertenzije izazvane trudnoćom, preeklampsije i perinatalnog mortaliteta. Tokom trudnoće, važno je održavati nivo glukoze u krvi što je moguće bliže normalnim vrednostima, kako bi se redukovao rizik od neželjenih posledica izazvanih hiperglikemijom kod majke i kod deteta.

Metformin prolazi placetu u koncentraciji koja može biti ista kao kod majke.

Velika količina podataka o trudnicama (više od 1000 ishoda izloženih trudnoća) iz kohortne studije zasnovane na registrima, i publikacija (meta-analize, kliničke studije i registri) ne ukazuje na povećan rizik od kongenitalnih anomalija niti fetalne/neonatalne toksičnosti nakon izlaganja metforminu u perikoncepcijskom periodu i/ili tokom trudnoće.

Postoje ograničeni i nejasni dokazi o efektu metformina na dugoročni ishod telesne težine dece izložene in utero. Čini se da metformin ne utiče na motorički i socijalni razvoj dece uzrasta do 4 godine koja su bila izložena metforminu tokom trudnoće, iako su podaci o dugoročnim efektima ograničeni.

Ako je klinički potrebno, primena metformina se može razmotriti tokom trudnoće ili kod žena koje planiraju trudnoću kao dopunska terapija ili alternativa insulinu.

Dojenje

Metformin se izlučuje u mleko dojilja. Nisu primećena neželjena dejstva kod novorođenčadi/odojčadi koja doje. Ipak, usled ograničenih podataka, dojenje nije preporučeno tokom terapije metforminom. Odluku o prekidu dojenja treba doneti uzimajući u obzir korist dojenja i potencijalna neželjena dejstva na dete.

Plodnost

Plodnost kod pacova muškog i ženskog pola nije bila promenjena nakon primene visokih doza metformina, kao što je 600 mg/kg/dan, što je približno tri puta više od maksimalne preporučene dnevne doze kod čoveka, računato prema površini tela.

Metformin kao monoterapija ne izaziva hipoglikemiju, tako da ne utiče na sposobnost upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama.

Međutim, pacijente treba upozoriti na rizik od hipoglikemije, kada se metformin koristi u kombinaciji sa drugim antidijabeticima (npr. derivatima sulfonilureje, insulinom, meglitinidom).

Podaci prikupljeni u periodu nakon puštanja leka u promet i iz kontrolisanih kliničkih ispitivanja, su pokazali da su neželjena dejstva kod pacijenata lečenih lekom Glucophage XR bila slična onim kod pacijenata lečenih lekom Glucophage, film tableta sa trenutnim oslobađanjem.

Na početku terapije, najčešće neželjene reakcije su mučnina, povraćanje, dijareja, abdominalni bol i gubitak apetita koji prolaze spontano u većini slučajeva.

Sledeće neželjene reakcije se mogu javiti tokom terapije lekom Glucophage XR.

Učestalost je definisana kao: veoma često (≥1/10); često (≥1/100 do <1/10); povremeno (≥1/1000 do

<1/100); retko (≥1/10000 do <1/1000); veoma retko (<1/10000).

U okviru svake grupe, neželjene reakcije su prikazane od ozbiljnijih ka manje ozbiljnim neželjenim reakcijama.

Poremećaji metabolizma i ishrane:

Često:

• Smanjenje/nedostatak vitamina B12 (videti odeljak 4.4).

Veoma retko:

• Laktatna acidoza (videti odeljak 4.4).

  Poremećaji nervnog sistema:

  Često:

• Poremećaj čula ukusa

  Gastrointestinalni poremećaji:

  Veoma često:

• Gastrointestinalni poremećaji kao što su mučnina, povraćanje, dijareja, abdominalni bol i gubitak apetita. Ova neželjena dejstva se javljaju najčešće tokom početka terapije i prolaze spontano u većini slučajeva. Postepeno povećavanje doze može poboljšati gastrointestinalnu podnošljivost.

  Hepatobilijarni poremećaji:

  Veoma retko:

  • Izolovani slučajevi poremećaja testova funkcije jetre ili hepatitisa koji prolaze nakon isključenja metformina iz upotrebe.

    Poremećaji kože i potkožnog tkiva:

    Veoma retko:

• Reakcije kože kao što je eritem, svrab, urtikarija.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije psole dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

Fax: +381 (0)11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Hipoglikemija nije primećena pri dozama metformina do 85 g, iako je dolazilo do pojave laktatne acidoze. Predoziranje sa metforminom ili pridruženi faktori rizika mogu dovesti do laktatne acidoze. Laktatna acidoza je urgentno stanje i mora se tretirati u bolnici. Najefikasniji metod uklanjanja laktata i metformina je hemodijaliza.