Meglucon® XR 750mg tableta sa produženim oslobađanjem

metformin

Informacije o izdavanju lekova

Lista RFZO

A1 - Lekovi koji se propisuju i izdaju na obrascu lekarskog recepta, a koji imaju terapijsku paralelu (terapijsku alternativu) lekovima u Listi A

Režim izdavanja

R - Lek se može izdavati samo uz lekarski recept

Lista interakcija

Dodaj u interakcije

Interakcije sa

Hrana

Biljke

Suplementi

Navike

Ograničenja

Bubrežni

Jetreni

Trudnoća

Dojenje

Ostale informacije

Naziv leka

Meglucon® XR 750mg tableta sa produženim oslobađanjem

Sastav

Nema podataka.

Farmaceutski oblik

tableta sa produženim oslobađanjem

Proizvođač

SALUTAS PHARMA GMBH

Nosilac odobrenja

PREDSTAVNIŠTVO SANDOZ PHARMACEUTICALS D.D. BEOGRAD

Poslednje ažuriranje SmPC-a

1. 6. 2024.

Koristite aplikaciju Mediately

Dobijte informacije o lekovima brže.

Skenirajte kamerom telefona.

4.9

Više 36k ocene

Koristite aplikaciju Mediately

Dobijte informacije o lekovima brže.

4,9 zvezdica, preko 20 hiljada ocena

SmPC - Meglucon 750mg

Terapijske indikacije

Smanjenje rizika ili odlaganje nastanka dijabetes melitusa tipa 2 kod odraslih, gojaznih pacijenata sa IGT* i/ili IFG*, i/ili povišenim HbA^1C koji:
- imaju visok rizik nastanka razvijenog dijabetes melitusa tipa 2 (videti odeljak 5.1)
- napreduju prema nastanku dijabetes melitusa tipa 2 uprkos intenzivnoj promeni životnih navika tokom poslednjih 3 do 6 meseci.
  
  Terapija lekom Meglucon XR mora se zasnivati na analizi rizika uključujući odgovarajuće mere kontrole glikemije i dokaze o visokom kardiovaskularnom riziku (videti odeljak 5.1).
  
  Pacijent treba da se pridržava promenjenih životnih navika i nakon početka uzimanja metformina ukoliko nije sprečen iz medicinskih razloga.
  
  *IGT – oštećena tolerancija glukoze (engl. impaired glucose tolerance)
  
  *IFT – povećana glikemija natašte (engl. impaired fasting glucose)
Terapija dijabetes melitusa tip 2 kod odraslih, pogotovu kod gojaznih pacijenata kod kojih samo dijetetski režim i fizička aktivnost ne dovode do adekvatne kontrole glikemije. Lek Meglucon XR može da se koristi kao monoterapija ili u kombinaciji sa drugim oralnim antidijabeticima ili sa insulinom.

Doziranje i način primene

Doziranje

Odrasli sa normalnom renalnom funkcijom (GFR ≥ 90 mL/min)

Kao monoterapija za smanjenje rizika ili odlaganje nastanka dijabetes melitusa tipa 2

Lečenje metforminom treba uzeti u obzir samo u slučaju kada promena životnih navika tokom 3 do 6 meseci ne rezultira adekvatnom kontrolom glikemije.
Terapiju treba započeti sa jednom tabletom leka Meglucon XR od 500 mg jednom dnevno uz večernji obrok.
Nakon 10 do 15 dana dozu treba prilagoditi na osnovu izmerenih vrednosti koncentracije glukoze u krvi (sa ciljem postizanja vrednosti OGTT i/ili FPG i/ili HbA^1C unutar normalnog raspona). Postepeno povećanje doze može poboljšati gastrointestinalnu podnošljivost. Najveća preporučena doza je 2000 mg metformina dnevno, uz večernji obrok.
Preporučuje se redovno praćenje (svakih 3-6 meseci) glikemijskog statusa (OGTT i/ili FPG i/ili HbA^1C vrednosti) kao i faktora rizika, kako bi se procenila potreba za nastavkom, promenom ili prekidom lečenja.
Odluku o ponovnoj proceni terapije potrebno je doneti kada pacijent naknadno započne sa dijetom i/ili fizičkom aktivnosti ili mu promena zdravstvenog stanja omogući promenu životnih navika.

Monoterapija kod dijabetes melitusa tip 2 i kombinacija sa drugim oralnim antidijabeticima:

Uobičajena početna doza je jedna tableta leka Meglucon XR od 500 mg jednom dnevno.
Nakon 10 do 15 dana dozu treba prilagoditi na osnovu izmerenih vrednosti glukoze u krvi. Postepeno povećavanje doze može povoljno da deluje na gastrointestinalnu podnošljivost. Maksimalna preporučena doza je 2000 mg jednom dnevno.
Dozu treba povećavati sa 500 mg svakih 10-15 dana, do maksimalno 2000 mg jednom dnevno uz večernji obrok. Ukoliko se glikemijska kontrola ni tada ne postigne, pacijente treba prebaciti na standardne metformin tablete na maksimalnu dozu od 3000 mg na dan.
Kod pacijenata koji su već lečeni metformin tabletama, početna doza leka Meglucon XR treba da bude jednaka dnevnoj dozi metformin tableta sa trenutnim oslobađanjem. Kod pacijenata lečenih metforminom u dozi iznad 2000 mg dnevno, preazak na lek Meglucon XR se ne preporučuje.
Ukoliko se planira prelazak sa drugog oralnog antidijabetika: obustaviti primenu drugog leka i započeti primenu leka Meglucon XR u gorenavedenoj dozi.
Lek Meglucon XR 750 mg i lek Meglucon XR 1000 mg su namenjeni pacijentima koji su već na terapiji tabletama metformina (sa produženim ili trenutnim oslobađanjem)
Doza leka Meglucon XR 750 mg ili leka Meglucon XR 1000 mg treba da bude ekvivalentna dnevnoj dozi metformin tableta (sa produženim ili trenutnim oslobađanjem), do maksimalne doze od 1500 mg odnosno 2000 mg, koje se uzimaju uz večernji obrok.

Kombinacija sa insulinom

Metformin i insulin mogu biti korišćeni u kombinovanoj terapiji da bi se postigla bolja kontrola glikemije. Uobičajena početna doza leka Meglucon XR je jedna tableta od 500 mg jednom dnevno uz večernji obrok, dok se doza insulina prilagođava na osnovu koncentracije glukoze u krvi.

Za pacijente koji su već na kombinovanoj terapiji metforminom i insulinom, doza leka Meglucon XR 750 mg ili Meglucon XR 1000 mg treba da bude ekvivalentna dnevnoj dozi metformin tableta do maksimalno 1500 mg odnosno 2000 mg, data uz večernji obrok, dok se doza insulina prilagođava prema koncentraciji glukoze u krvi.

Stariji pacijenti

S obzirom na to da renalna funkcija kod starijih pacijenata može biti oslabljena, dozu metformina je potrebno prilagođavati na osnovu renalne funkcije. Neophodna je redovna procena renalne funkcije (videti odeljak 4.4).

Prednost terapije za smanjenje rizika za pojavu ili odlaganje ispoljavanja tip 2 dijabetes melitusa nije utvrđena kod pacijenata od 75 godina i starijih (videti odeljak 5.1.) pa se stoga ne preporučuje započinjanje terapije metforminom kod ovih pacijenata (videti odeljak 4.4.).

Oštećenje funkcije bubrega

Potrebno je izmeriti GFR (brzinu glomerularne filtracije) pre početka terapije lekovima koji sadrže metformin i najmanje jednom godišnje nakon toga. Kod pacijenata sa povećanim rizikom od dalje progresije oštećenja renalne funkcije i kod starijih pacijenata, kontrola renalne funkcije bi trebalo da se radi češće, npr. svakih 3-6 meseci.

GFR(mL/min)	Ukupna maksimalna dnevna doza	Dodatna razmatranja
60-89	2000 mg	Može se razmotriti smanjenje doze povezanosa smanjenjem bubrežne funkcije.
45-59	2000 mg	Potrebno je razmotriti faktore koji mogu povećati rizik od laktatne acidoze (videti odeljak 4.4), pre nego što se terapija metforminom uzme u obzir. Početna doza jenajviše polovina maksimalne doze.
30-44	1000 mg
<30	-	Metformin je kontraindikovan.

Pedijatrijska populacija

Zbog nedostaka relevantnih podataka lek Meglucon XR ne treba davati deci.

Kontraindikacije

Preosetljivost na metformin ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.
Bilo koji tip akutne metabobličke acidoze (kao što su laktatna acidoza, dijabetesna ketoacidoza)
Dijabetesna prekoma
Teška renalna insuficijencija (GFR<30 mL/min)
Akutna stanja sa potencijalom da promene renalnu funkciju kao što su:
- dehidratacija,
- teška infekcija,
- šok
Oboljenje koje može da izazove hipoksiju tkiva (naročito akutne bolesti ili pogoršanje hronične bolesti) kao što su:
- dekompenzovana srčana insuficijencija,
- respiratorna insuficijencija,
- nedavni infarkt miokarda,
- šok
Insuficijencija jetre, akutna intoksikacija alkoholom, alkoholizam.

Posebna upozorenja

Laktatna acidoza

Laktatna acidoza je veoma retka ali ozbiljna metabolička komplikacija koje najčešće nastaje zbog akutnog pogoršanja renalne funkcije ili kardiorespiratorne bolesti ili sepse. Akumulacija metformina se javlja pri aktunom pogoršanju renalne funkcije i povećava rizik od nastanka laktatne acidoze.

U slučaju dehidratacije (teška dijareja ili povraćanje, povišena telesna temperatura ili smanjeni unos tečnosti), primenu metformina treba privremeno obustaviti i preporučuje se da se obrati zdravstvenom radniku.

Terapiju lekovima koji mogu akutno da oštete renalnu funkciju (kao što su antihipertenzivi, diuretici i NSAIL) treba započeti sa oprezom kod pacijenata na terapiji metforminom. Drugi faktori rizika za laktatnu acidozu su prekomeran unos alkohola, insuficijencija jetre, neadekvatno kontrolisani dijabetes, ketoza, produženo gladovanje i druga stanja povezana sa hipoksijom, kao i istovremena primena lekova koji mogu da izazovu laktatnu acidozu (videti odeljke 4.3 i 4.5).

Pacijenti i/ili negovatelji treba da budu obavešteni o riziku za nastanak laktatne acidoze. Laktatna acidoza se karakteriše acidotičnom dispneom, abdominalnim bolom, grčevima u mišićima, astenijom i hipotermijom praćenom komom. U slučaju sumnje na ove simptome, pacijent treba da prestane sa upotrebom metformina i potraži hitnu medicinsku pomoć. Dijagnostički laboratorijski nalazi su smanjena vrednost pH krvi (< 7,35), povećana koncentracija laktata u plazmi (>5 mmol/L) i povećan anjonski „gap” i odnos laktata i piruvata.

Renalna funkcija

GFR treba utvrditi pre početka terapije i redovno ga pratiti nakon toga, videti odeljak 4.2. Metformin je kontraindikovan kod pacijenata sa GFR<30 mL/min i treba ga privremeno isključiti u slučaju pojave stanja koja menjaju renalnu funkciju, videti odeljak 4.3.

Srčana funkcija

Pacijenti sa srčanom insuficijencijom imaju veći rizik za nastanak hipoksije i renalne insuficijencije. Kod pacijenata sa stabilnom hroničnom srčanom insuficijencijom, metformin se može koristiti uz redovno praćenje srčane i renalne funkcije.

Kod pacijenata sa akutnom i nestabilnom srčanom insuficijencijom, metformin je kontraindikovan (videti odeljak 4.3).

Stariji pacijenti

Zbog ograničenih podataka o terapijskoj efikasnosti u smanjenju rizika za pojavu ili odlaganje ispoljavanja tip 2 dijabetesa kod pacijenata od 75 godina ili starijih, ne preporučuje se primena metformina kod ovih pacijenata.

Primena kontrastnih sredstava sa jodom

Intravaskularna primena kontrastnih sredstava sa jodom može dovesti do nefropatije, koja rezultuje nagomilavanjem metformina i povećanim rizikom od laktatne acidoze. Upotreba metformina treba da bude prekinuta pre ili u vreme ispitivanja metodom snimanja i sa njegovom primenom ne treba započeti najmanje 48 sati posle, pod uslovom da je renalna funkcija ponovo ispitana i utvrđeno da je stabilna, videti odeljke 4.2 i 4.5.

Hirurška intervencija

Metformin mora da se isključi iz upotrebe u vreme hirurške intervencije koja podrazumeva upotrebu opšte, spinalne ili epiduralne anestezije. Terapija se može ponovo započeti 48 sati posle operacije ili do potpunog uspostavljanja unosa hrane oralnim putem ukoliko je renalna funkcija ponovo ispitana i utvrđeno da je stabilna.

Ostale mere opreza

Svi pacijenti treba da nastave sa svojim režimom ishrane koji uključuje pravilan raspored unosa ugljenih hidrata u toku dana. Gojazni pacijenti treba da nastave sa svojom niskokalorijskom dijetom.

Dijabetes treba redovno pratiti uobičajenim laboratorijskim analizama.

Metformin može smaniti koncentracije vitamina B12 u serumu. Rizik od nastanka niskih koncentracija vitamina B12 povećva se sa povećanjem doze metformina, trajanjem lečenja i/ili kod pacijenata sa faktorima rizika za koje je poznato da uzrokuju nedostatak vitamina B12. U slučaju sumnje na nedostatak vitamina B12 (kao kod anemije ili neuropatije), potrebno je pratiti koncentracije vitamina B12 u serumu. Kod pacijenata sa faktorima rizika za nedostatak vitamina B12 moglo bi biti potrebno periodično praćenje koncentracije vitamina B12. Terapiju metforminom treba nastaviti sve dok se podnosi i nije kontraindikovana i dok je odgovarajuća korektivna terapija za nedostatak vitamina B12 predviđena u skladu sa trenutnim kliničkim smernicama.

Metformin sam po sebi ne izaziva hipoglikemiju, mada se preporučuje oprez kada se koristi u kombinaciji sa insulinom ili drugim oralnim antidijabeticima (npr. sulfonilureom ili meglitinidima).

Omotač tablete se može naći u fecesu. Pacijentima treba objasniti da je to normalna pojava.

Interakcije

Lista interakcija

Dodaj u interakcije

Istovremena upotreba koja se ne preporučuje:

Alkohol

Intoksikacija alkoholom je povezana sa povećanim rizikom od pojave laktatne acidoze, naročito prilikom gladovanja, neuhranjenosti i oštećenja funkcije jetre.

Kontrastna sredstva koja sadrže jod

Primenu metformina treba prekinuti pre ili u vreme procedure snimanja i ne treba ga ponovo uvesti u terapiju najmanje 48 sati kasnije nagon toga, pod uslovom da je renalna funkcija ponovo ispitana i utvrđeno da je stabilna, videti odeljke 4.2 i 4.4.

Kombinacije čija primena zahteva mere opreza

Neki lekovi mogu nepovoljno uticati na renalnu funkciju što može povećati rizik od laktatne acidoze npr. NSAIL, uključujući selektivne inhibitore ciklooksigenaze (COX) II, ACE inhibitore, antagoniste receptora angiotenzina II i diuretike, naročito diuretike Henelove petlje. Kada se započinje terapija ili se takvi lekovi koriste u kombinaciji sa metforminom, pažljivo praćenje renalne funkcije je neophodno.

Lekovi sa intrinzičkom hiperglikemijskom aktivnošću (npr.glukokortikoidi (sistemska i lokalna primena), i simpatomimetici)

Potrebna je češća kontrola koncentracije glukoze u krvi, pogotovo na početku terapije. Ukoliko je neophodno, dozu metformina treba prilagoditi, tokom terapije drugim lekom i posle prekida upotrebe tog leka.

Transporteri organskih katjona (engl. organic cation transporters, OCT)

Metformin je supstrat za oba transportera OCT1 i OCT2.

Istovremena primena metformina sa:

inhibitorima OCT1 (kao što je verapamil) može smanjiti efikasnost metformina.
induktorima OCT1 (kao što je rifampicin) može povećati gastrointestinalnu resorpciju i efikasnost metformina
inhibitorima OCT2 (kao što su cimetidin, dolutegravir, ranolazin, trimetoprim, vandetanib i izavukonazol) može smanjiti renalnu eliminaciju metformina i ovo može dovesti do povećanja koncentracije metformina u plazmi.
inhibitorima OCT1 i OCT2 (kao što su krizotinib, olaparib) može promeniti efikasnost i renalnu eliminaciju metformina.

Stoga se savetuje oprez, posebno kod pacijenata sa oštećenjem renalne funkcije, kada se ovi lekovi primenjuju istovremeno sa metforminom, jer se koncentracija metformina u plazmi može povećati. Ukoliko

je potrebno, može se razmotriti prilagođavanje doze metformina s obzirom na to da OCT inhibitori/induktori mogu promeniti efikasnost metformina.

Trudnoća i dojenje

Trudnoća

Nekontrolisana hiperglikemija u perikoncepcijskoj fazi i tokom trudnoće, povezana je sa povećanjem rizika od pojave kongenitalnih anomalija, gubitka trudnoće, trudnoćom indukovane hipertenzije, preeklampsije i perinatalnog mortaliteta. Tokom trudnoće važno je održavati koncentracije glukoze u krvi što je moguće bliže normalnim vrednostima, kako bi se smanjio rizik pojave štetnih ishoda povezanih sa hiperglikemijom kod majke i deteta.

Metformin prolazi kroz placentu u koncentracijama koje mogu biti visoke kao kod majke.

Veliki broj podataka o trudnicama (više od 1000 ishoda nakon izloženosti leku) iz kohortnog ispitivanja zasnovanog na registru i objavljenih podataka (metaanalize, klinička ispitivanja i registri) ne ukazuje na povećani rizik od kongenitalnih anomalija niti na feto/neonatalne toksičnosti nakon izlaganja metforminu u perikoncepcijskoj fazi i/ili tokom trudnoće.

Postoje ograničeni i nejasni dokazi o dejstvu metformina na dugotrajni ishod telesne mase dece izložene in utero. Izgleda da metformin ne utiče na motorički i društveni razvoj dece do 4 godine života izložene tokom trudnoće iako su podaci o dugoročnim ishodima ograničeni.

Ako je klinički potrebno, primena metformina može se razmotriti tokom trudnoće i u perikoncepcijskoj fazi kao dodatak ili alternativa insulinu.

Dojenje

Metformin se izlučuje u mleko dojilja. Nisu primećena neželjena dejstva kod novorođenčadi/odojčadi koja doje. Ipak, kako su dostupni samo ograničeni podaci, ne preporučuje se dojenje tokom terapije metforminom. Odluku o tome da li prekinuti dojenje, treba doneti uzimajući u obzir korist dojenja i potencijalnog rizika od neželjenih dejstava na dete.

Plodnost

Plodnost mužjaka i ženki pacova nije bila promenjena u slučaju primene visokih doza metformina, kao što je 600 mg/kg/dan, što je približno tri puta više od maksimalnih preporučenih dnevnih doza kod ljudi, kada se uporedi telesna površina.

Upravljanje vozilom

Metformin kao monoterapija ne izaziva hipoglikemiju, tako da ne utiče na sposobnost upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama.

Međutim, pacijente treba upozoriti na rizik od hipoglikemije, kada se metformin koristi u kombinaciji sa drugim antidijabeticima (npr. sulfonilurea, insulin, meglitinidi).

Neželjena dejstva

Podaci prikupljeni u periodu nakon stavljanja leka u promet i iz kontrolisanih kliničkih studija pokazali su da su neželjeni događaji kod pacijenata lečenih metforminom u obliku tableta sa produženim oslobađanjem po svojoj prirodi i ozbiljnosti bili slični kao oni kod pacijenata lečenih metforminom u obliku tableta sa trenutnim oslobađanjem.

Tokom započinjanja terapije, najčešće neželjene reakcije su mučnina, povraćanje, dijareja, bol u abdomenu, gubitak apetita, koje se u većini slučajeva spontano povlače.

Sledeće neželjene reakcije se mogu javiti prilikom primene leka Meglucon XR.

Učestalost je definisana na sledeći način: veoma često ≥1/10; često ≥1/100 do <1/10; povremeno ≥1/1000 do <1/100; retko ≥1/10000 do <1/1000; veoma retko <1/10000.

Unutar svake grupe učestalosti, neželjene reakcije su prikazane prema opadajućoj ozbiljnosti. Poremećaji metabolizma i ishrane

Često:

Smanjenje koncentracije / nedostatak vitamina B12 (videti odeljak 4.4).

Veoma retko:
Laktatna acidoza (videti odeljak 4.4 Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka).

Poremećaji nervnog sistema

Često:
Poremećaj čula ukusa

Gastrointestinalni poremećaji

Veoma često:
Gastrointestinalni poremećaji kao što su mučnina, povraćanje, dijareja, abdominalni bol i gubitak apetita. Ova neželjena dejstva se javljaju najčešće prilikom započinjanja terapije i povlače se spontano u većini slučajeva. Postepeno povećavanje doze može takođe poboljšati gastrointestinalnu podnošljivost.

Hepatobilijarni poremećaji

Veoma retko
Izolovani slučajevi poremećaja testova funkcije jetre ili hepatitisa koji se povlače nakon obustave terapije metforminom.

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Veoma retko:
Reakcije na koži kao što su eritem, svrab, urtikarija Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 (0)11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Predoziranje

Hipoglikemija nije primećena pri dozama metformina do 85 g, iako je u takvim okolnostima dolazilo do pojave laktatne acidoze. Izraženo predoziranje metforminom ili dodatni rizici od metformina mogu dovesti do laktatne acidoze. Laktatna acidoza je hitno medicinsko stanje i mora se lečiti u bolnici. Najefektivniji metod uklanjanja laktata i metformina je hemodijaliza.

Farmakološki podaci - Meglucon 750mg

Farmakodinamika

Farmakoterapijska grupa: Lekovi koji se upotrebljavaju u dijabetesu (antidijabetici); bigvanidini

ATC šifra: A10BA02 Mehanizam dejstva

Metformin je bigvanidin sa antihiperglikemijskim dejstvima koji smanjuje i bazalnu i postprandijalnu koncentraciju glukoze u plazmi. Ne stimuliše sekreciju insulina zbog čega ne izaziva hipoglikemiju.

Metformin smanjuje bazalnu hiperinsulinemiju, a u kombinaciji sa insulinom smanjuje potrebu za insulinom.

Metformin ispoljava svoje antihiperglikemijsko dejstvo putem višestrukih mehanizama:

smanjenjem stvaranja glukoze u jetri.
olakšava ulazak i perifernu iskoristljivost glukoze delimično povećavajući dejstvo insulina.
menja kretanje glukoze u crevima: povećava se preuzimanje iz cirkulacije, a smanjuje se resorpcija iz hrane. Dodatni mehanizmi koji se odnose na delovanje u crevima, uključujući i povećanje oslobađanja glukagonu sličnog peptida-1 (GLP-1) i smanjenje resorpcije žučne kiseline.

Metformin menja crevni mikrobiom.

Metformin može poboljšati lipidni profil kod osoba sa hiperlipidemijom.

Upoptreba metformina je u kliničkim ispitivanjima bila povezana ili sa stabilnom telesnom masom ili sa umerenim gubitkom telesne mase.

Metformin je aktivator adenozin monofosfat-protein-kinaze (AMPK) i povećava transportni kapacitet svih tipova membranskih transportera glukoze (GLUT).

Klinička efikasnost

Smanjenje rizika za pojavu ili odlaganje ispoljavanja dijabetes melitusa tip 2

Program prevencije dijabetesa (engl. Diabetes Prevention Program, DPP) je bilo multicentrično, randomizovano kontrolisano kliničko ispitivanje kod odraslih čiji je cilj bila procena efikasnosti intenzivne intervencije u izmeni životnog stila ili metformina, u cilju prevencije ili odlaganja ispoljavanja tip 2 dijabetes melitusa. Kriterijumi za uključivanje u ispitivanje su bili životna dob ≥25, indeks telesne mase (BMI)

≥24 kg/m² (≥ 22 kg/m² za azijske Amerikance) i smanjena tolerancija glukoze uz glukozu u plazmi natašte od 95 - 125 mg/dL (ili ≤125 mg/dL za američke Indijance). Pacijenti su ili bili tretirani intenzivnim intervencijama na način života, 2x850 mg metformina plus standardna promena načina života ili placebom plus standardna promena načina života.

Prosečne početne vrednosti učesnika u DPP (n=3234 za 2,8 godine) bile su životna dob 50,6 ± 10,7 godina, glukoza u plazmi natašte 106,5 ± 8,3 mg/dL, glukoza u plazmi dva sata nakon oralnog opterećenja glukozom 164,6 ± 17,0 mg/dL, uz indeks telesne mase (BMI) 34,0 ± 6,7 kg/m² . Intenzivna intervencija u izmeni životnog stila kao i metformin značajno su smanjili rizik za razvoj dijabetesa u odnosu na placebo, 58% (95% CI 48-66%) odnosno 31% (95% CI 17-43%).

Prednost intervencije u izmeni životnog stila u odnosu na metformin bila je veća kod starijih osoba.

Pacijenti koji su imali najviše koristi od terapije metforminom imali su manje od 45 godina, sa indeksom telesne mase jednakim ili iznad 35 kg/m², sa početnim rasponom vrednosti koncentracija glukoze u krvi 2 sata nakon jela od 9,6 – 11,0 mmol/L, početnim HbA^1C jednakim ili iznad 6,0% ili sa anamnezom gestacionog dijabetesa.

Da bi se sprečio jedan slučaj novog dijabetesa tokom tri godine u celoj populaciji DPP, 6,9 pacijenta je moralo da učestvuje u grupi sa intenzivnom intervencijom u izmeni životnog stila i 13,9 u grupi sa metforminom. Tačka postizanja kumulativne incidence dijabetesa koja je jednaka 50% je odložena za oko tri godine u grupi koja je primala metformin u poređenju sa grupom koja je primala placebo.

Studija ishoda Programa prevencije dijabetesa (engl. Diabetes Prevention Program Outcomes Study,

DPPOS) je dugoročna studija praćenja DPP koja je uključila više od 87% originalne DPP populacije za

dugoročno praćenje. Među učesnicima DPPOS (n=2776), kumulativna incidenca dijabetesa u 15. godini je 62% u grupi sa placebom, 56% u grupi sa metforminom i 55% u grupi sa intenziviranom intervencijom u izmeni životnog stila. Neobrađene stope dijabetesa su 7,0; 5,7 i 5,2 slučaja na 100 osoba-godina među učesnicima sa placebom, metforminom odnosno sa intenziviranom intervencijom u izmeni životnog stila. Smanjenje rizika za razvoj dijabetesa bilo je 18% (odnos rizika (hazard ratio, HR) 0,82; 95% CI 0,72-0,93; p =0,001) za grupu sa metforminom i 27% (HR 0,73; 95% CI 0,65-0,83; p< 0,0001) za grupu sa intenziviranom intervencijom u izmeni životnog stila, u poređenju sa grupom sa placebom. Za agregatnu mikrovaskularnu krajnju tačku nefropatije, retinopatije i neuropatije, ishod nije bio značajno različit između lečenih grupa, ali među učesnicima koji nisu razvili dijabetes tokom DPP/DPPOS, prevalencija ukupnog mikrovaskularnog ishoda bila je za 28% niža u poređenju sa onima koji su razvili dijabetes (odnos rizika 0,72; 95% CI 0,63-0,83; p<0,0001). Nema dostupnih komparativnih podataka za metformin na makrovaskularnim ishodima kod pacijenata sa IGT i/ili IFG i/ili povišenim HbA^1C.

Objavljeni faktori rizika za razvoj tip 2 dijabetesa uključuju: azijsku ili crnu etničku pripadnost, životnu dob iznad 40 godina, dislipidemiju, hipertenziju, gojaznost ili prekomernu telesnu masu, životnu dob, porodičnu istoriju dijabetesa kod srodnika prvog kolena, istoriju gestacionog dijabetes melitusa i sindrom policističnog jajnika (PCOS).

Potrebno je primeniti važeće nacionalne smernice o definiciji predijabetesa.

Pacijente sa visokim rizikom treba identifikovati pomoću validiranog alata za procenu koristi i rizika.

Terapija dijabetes melitusa tip 2

Prospektivna randomizovana (UKPDS) studija je ustanovila dugoročnu korist intenzivne kontrole glukoze u krvi kod pacijenata prekomernom telesnom masom sa tip 2 dijabetesom koji su bili na terapiji tabletama metforminom sa trenutnim oslobađanjem, kao terapijom prvog izbora nakon što dijeta nije dala rezultate. Analiza rezultata pacijenata sa prekomernom telesnom masom koji su bili na terapiji metforminom nakon što dijeta nije dala rezultate je pokazala:

značajno smanjenje apsolutnog rizika bilo koje komplikacije vezane za dijabetes u grupi koja je uzimala metforminom (29,8 događaja/1000 pacijent-godina) u odnosu na grupu koja je bila samo na dijeti (43,3 događaja/1000 pacijent-godina); p=0,0023 i u odnosu na grupe lečene sulfonilurejom ili insulinom u monoterapiji (40,1 događaja/1000 pacijent-godina); p=0,0034;
značajno smanjenje apsolutnog rizika od mortaliteta vezanog za dijabetes: metformin 7,5 događaja/1000 pacijent-godina, samo dijeta 12,7 događaja/1000 pacijent-godina; p=0,017;
značajno smanjenje apsolutnog rizika od sveukupnog mortaliteta: metformin 13,5 događaja/1000 pacijent-godina u odnosu na grupu koja je bila samo na dijeti 20,6 događaja/1000 pacijent-godina (p=0,011), i u odnosu na grupe lečene sulfonilurejom ili insulinom u monoterapiji 18,9 događaja/1000 pacijent-godina (p=0,021);
značajno smanjenje apsolutnog rizika od infarkta miokarda: metformin 11 događaja/1000 pacijent- godina, samo dijeta 18 događaja/1000 pacijent-godina (p=0,01)

Korist u pogledu kliničkog ishoda nije pokazana kad je metformin primenjen kao terapija drugog izbora, u kombinaciji sa sulfonilurejom.

Kod dijabetesa tip 1, kombinacija metformina i insulina primenjena je na odabranim pacijentima, ali klinička korist ove kombinacije nije formalno utvrđena.

Farmakokinetika

Resorpcija

Posle uzimanja oralne doze tablete sa produženim oslobađanjem, resorpcija metformina je značajno odložena u odnosu na tabletu sa trenutnim oslobađanjem, sa T^max 7 sati (T^max za tabletu sa trenutnim oslobađanjem je 2,5 sata).

U stanju ravnoteže, kao i kod formulacija sa trenutnim oslobađanjem, C^max i PIK se ne povećavaju proporcionalno u odnosu na primenjenu dozu. Vrednost PIK je nakon pojedinačne oralne primene 2000 mg

metformina u obliku tableta sa produženim oslobađanjem slična onoj nakon primene 1000 mg metformina u obliku tableta sa trenutnim oslobađanjem dva puta dnevno (b.i.d.).

Interindividualna varijabilnost C^max i PIK metformina sa produženim oslobađanjem je uporediva sa onim kod tableta metformina sa trenutnim oslobađanjem.

Kada se tablete sa produženim oslobađanjem primenjuju u stanju gladovanja, PIK je smanjena za 30% (C^max i T^max ostaju nepromenjene).

Sastav obroka skoro ne menja srednju resorpciju metformina iz formulacije sa produženim oslobađanjem. Nije zabeležena akumulacija nakon primene ponovljenih doza do 2000 mg metformina u obliku tableta sa produženim oslobađanjem.

Nakon pojedinačne oralne primene 1500 mg metformina (2x750 mg) u obliku tablete sa produženim oslobađanjem, srednja vrednost maksimalne koncentracije u plazmi od 1193 nanograma/mL se dostiže u proseku za 5 sati i rasponu od 4 do 12 sati. Na osnovu parametara na C^max i PIK, metformin 750 mg u obliku tablete sa produženim oslobađanjem je bioekvivalentan metforminu 500 mg u obliku tablete sa produženim oslobađanjem, u dozi od 1500 mg, kod zdravih ispitanika u stanju sitosti i gladovanja.

Nakon pojedinačne oralne primene u stanju sitosti jedne tablete metformina 1000 mg sa produženim oslobađanjem, srednja vrednost maksimalne koncentracije u plazmi od 1214 nanograma/mL se dostiže u proseku za 5 sati (raspon od 4 do 10 sati).

Na osnovu parametara C^max i PIK, tableta metformina 1000 mg sa produženim oslobađanjem je bioekvivalentan metforminu 500 mg u obliku tablete sa produženim oslobađanjem, u dozi od 1000 mg, kod zdravih ispitanika u stanju sitosti i gladovanja.

Kada se tableta metformina 1000 mg sa produženim oslobađanjem primeni u stanju sitosti PIK se povećava za 77% (C^max se povećava za 26% i T^max se neznatno produžava za oko 1 sat).

Distribucija

Vezivanje za proteine plazme je zanemarljivo. Metformin ulazi u eritrocite. Maksimalna koncentracija u krvi je niža od maksimuma koncentracije u plazmi i pojavljuje se otprilike u isto vreme. Crvena krvna zrnca najverovatnije predstavljaju sekundarni prostor distribucije. Srednji volumen distribucije (Vd) se kreće između 63-276 L.

Metabolizam

Metformin se izlučuje nepromenjen urinom. Kod ljudi nisu identifikovani metaboliti.

Eliminacija

Renalni klirens metformina je > 400 mL/min što ukazuje da se metformin eliminiše glomerularnom filtracijom i tubularnom sekrecijom. Posle oralne doze terminalno poluvreme eliminacije je oko 6,5 sati.

Sa oštećenom renalnom funkcijom, renalni klirens se smanjuje proporcionalno sa klirensom kreatinina tako da se poluvreme eliminacije produžava, što dovodi do povećanih koncentracija metformina u plazmi.

Karakteristike posebnih populacija pacijenata

Oštećenje renalne funkcije

Raspoloživi podaci kod ispitanika sa umerenom renalnom insuficijencijom su skromni i nema pouzdane procene sistemske izloženosti metforminu u ovoj podgupi pacijenata u poređenju sa pacijentima sa normalnom renalnom funkcijom. Prema tome, prilagođavanje doze treba da bude nakon razmatranja kliničke efikasnosti/podnošljivosti (videti odeljak 4.2).