Lynparza 50 mg trde kapsule

Farmakoterapevtska skupina: druga zdravila z delovanjem na novotvorbe (citostatiki), oznaka ATC: L01XK01

Mehanizem delovanja in farmakodinamični učinki

Olaparib je močan zaviralec humanih encimov poli(ADP-riboza)polimeraze (PARP-1, PARP-2 in PARP-3). Ugotovljeno je, da zavira rast izbranih tumorskih celičnih linij in vitro ter rast tumorjev in vivo, bodisi kot samostojno zdravljenje bodisi v kombinaciji z uveljavljenimi kemoterapijami ali z novimi hormonskimi zdravili (NHZ).

PARPs so potrebni za učinkovito popravilo prekinitev ene verige DNA. Pomemben vidik poprave s PARP zahteva, da se po modifikaciji kromatina PARP samospremeni in sprosti z DNA, da omogoči dostop encimom osnovnega popravljanja z izrezovanjem (BER – base excision repair). Če je olaparib vezan na aktivno mesto z DNA povezane PARP, prepreči sprostitev PARP in jo ohrani vezano na DNA ter tako onemogoči popravilo. V celicah, ki se razmnožujejo, to povzroči tudi nastanek dvoverižne prekinitve DNA (DSBs-double-strand breaks), ko podvojevalne vilice naletijo na adukt PARP-DNA. V normalnih celicah te dvoverižne prekinitve DNA učinkovito odpravi pot homolognega popravljanja z rekombinacijo (HRR – homologous recombination repair). Rakave celice, ki nimajo ključnih funkcionalnih komponent za učinkovito HRR, npr. BRCA1 ali 2, ne morejo natančno ali učinkovito popraviti prelomov dvojne veriga DNA, posledica pa je bistveno pomanjkanje homologne rekombinacije (HRD). Namesto tega se aktivirajo alternativne, napakam izpostavljene poti, npr. pot nehomolognega povezovanja koncev (NHEJ – non-homologous end joining), kar vodi do visoke stopnje genomske nestabilnosti. Po številnih ponovitvah replikacije lahko genomska nestabilnost doseže nevzdržno raven in povzroči odmrtje rakave celice, ker rakave celice že imajo veliko okvar

DNA v primerjavi z normalnimi. Pot HRR lahko okrnejo drugi mehanizmi, čeprav vzročna anomalija in penetrantnost nista povsem pojasnjeni. Odsotnost popolnoma funkcionalne poti HRR je eden ključnih dejavnikov občutljivosti na platino pri raku jajčnikov in morda drugih rakih.

V modelih pomanjkanja gena BRCA1/2 in vivo je olaparib, uporabljen po zdravljenju na osnovi platine, upočasnil napredovanje tumorja in je podaljšal celokupno preživetje v primerjavi s samostojnim zdravljenjem na osnovi platine, ki je koreliral z obdobjem vzdrževalnega zdravljenja z olaparibom.

Kombiniran protitumorski učinek z NHZ

Predklinične študije na modelih raka prostate so pokazale kombiniran protitumorski učinek med skupno uporabo zaviralcev PARP in naslednjo generacijo hormonskih zdravil. PARP sodeluje v pozitivni soregulaciji signalizacije androgenskih receptorjev (AR); to povzroči večje zavrtje tarčnega gena AR, če je signalizacija PARP/AR sočasno zavrta. V drugih predkliničnih študijah so ugotavljali, da zdravljenje z NHZ zavira transkripcijo nekaterih genov HRR, s tem povzroči pomanjkanje HRR in večjo občutljivost za zaviralce PARP preko negenetskih mehanizmov.

Ugotavljanje mutacije gena BRCA

Genetsko testiranje mora izvesti izkušen laboratorij z uporabo validiranega testa. V različnih študijah so uporabili lokalno ali centralno testiranje vzorcev krvi ali tumorja za germinalne ali somatske mutacije genov BRCA1/2. V večini študij so testirali DNA iz vzorcev tkiva ali krvi, testiranje ctDNA pa je bilo uporabljeno v eksplorativne namene. Odvisno od uporabljenega testa in mednarodnega klasifikacijskega soglasja so bile mutacije genov BRCA1/2 opredeljene kot škodljive/domnevno škodljive ali patogene/verjetno patogene. Pozitiven status pomanjkanja homologne rekombinacije (HRD) je mogoče določiti z odkritjem mutacije gena BRCA1/2, opredeljene kot škodljive/domnevno škodljive ali patogene/verjetno patogene. Odkritje teh mutacij je mogoče kombinirati s pozitivno oceno HRD (glejte spodaj) za določitev pozitivnega stanja HRD.

Odkritje genomske nestabilnosti

S pomanjkanjem HR povezane genomske spremembe, ki so jih raziskovali v študiji PAOLA-1, vključujejo vsegenomsko izgubo heterozigotnosti, telomerno alelno neravnovesje in obsežno tranzicijo; to so zvezne mere z vnaprej opredeljenimi merili in oceno. Sestavljena ocena genomske nestabilnosti (GIS, imenovana tudi ocena HRD) se določa, če so za ovrednotenje obsega specifičnih genomskih aberacij, nakopičenih v tumorskih celicah, uporabljene kombinirane mere in ustrezne ocene. Nižja ocena pomeni manjšo verjetnost pomanjkanja HR v tumorskih celicah, višja ocena pa večjo verjetnost pomanjkanja HR v tumorskih celicah ob času odvzema vzorca glede na izpostavljenost agensom, ki okvarijo DNA. Za določanje pozitivnega stanja GIS je treba uporabiti validirane meje.

HRD-pozitivno stanje je mogoče opredeliti kot sestavljeno oceno GIS za genomske spremembe, povezane s pomanjkanjem HR, testirane v izkušenem laboratoriju z uporabo validiranega testa.

Klinična učinkovitost in varnost

Prva linija vzdrževalnega zdravljenja napredovalnega raka jajčnikov in mutacijo gena BRCA Študija SOLO1

Varnost in učinkovitost olapariba za vzdrževalno zdravljenje so raziskali pri bolnicah z na novo diagnosticiranim, napredovalim (stadij III-IV po FIGO), seroznim ali endometrioidnim rakom jajčnikov visokega gradusa in mutacijo gena BRCA1/2 (BRCA1/2m) po zaključeni prvi liniji kemoterapije na osnovi platine, in sicer v randomiziranem, dvojno slepem, s placebom kontroliranem, multicentričnem preskušanju III. faze. V tej študiji so 391 bolnic v razmerju 2:1 randomizirali bodisi na prejemanje zdravila Lynparza (300 mg [2 x 150 mg v tabletah] dvakrat na dan) bodisi na prejemanje placeba. Bolnice so stratificirali glede na odziv na kemoterapijo prve linije s platino; popoln odziv (CR – Complete Response) ali delen odziv (PR – partial response). Zdravljenje se je nadaljevalo do radiološkega napredovanja osnovne bolezni, nesprejemljive toksičnosti ali do največ

2 leti. Pri bolnicah, ki so ostale v popolnem kliničnem odzivu (tj. brez radioloških znakov bolezni), je

bilo najdaljše trajanje zdravljenja 2 leti, bolnice z znaki bolezni, ki je ostala stabilna (tj. brez znakov napredovanja bolezni), pa so lahko zdravilo Lynparza prejemale več kot 2 leti.

Bolnice z germinalnimi ali somatskimi mutacijami gena BRCA1/2 so identificirali prospektivno bodisi s testiranjem germinalne linije v krvi z lokalnim testom (n = 208) ali s centralnim testiranjem (n = 181) bodisi s testiranjem vzorca tumorja z lokalnim testom (n = 2). S centralnim testiranjem germinalne linije so bile škodljive mutacije ugotovljene pri 95,3 % (365/383) in domnevno škodljive pri 4,7 % (18/383) bolnic. Velike preureditve genov BRCA1/2 so ugotovili pri 5,5 % (21/383) randomiziranih bolnic. Status gBRCAm bolnic, vključenih z uporabo lokalnega testiranja, so retrospektivno potrdili s centralnim testiranjem. Retrospektivno testiranje bolnic, za katere so bili na voljo vzorci tumorja, je bilo opravljeno s centralnim testiranjem in je dalo uspešne rezultate pri 341 bolnicah, od katerih jih je 95 % imelo ustrezno mutacijo (znano [n = 47] ali verjetno patogeno [n = 277]) in pri 2 gBRCAwt bolnicah je bilo potrjeno, da imata le sBRCAm. V študiji SOLO1 je bilo 389 bolnic z germinalno BRCA1/2m in 2 s somatsko BRCA1/2m.

Demografske in izhodiščne značilnosti so bile na splošno dobro uravnotežene med terapevtsko skupino z olaparibom in skupino s placebom. Mediana starost je bila v obeh skupinah 53 let. Rak jajčnikov je bil primarni tumor pri 85 % bolnic. Najpogostejša histološka vrsta je bila serozna (96 %), endometrioidna histologija pa je bila opisana pri 2 % bolnic. Večina bolnic (78 %) je imela stanje zmogljivosti po ECOG 0, podatkov pri bolnicah s stanjem zmogljivosti od 2 do 4 ni. Triinšestdeset odstotkov (63 %) bolnic je imelo predhodno operacijo za zmanjšanje tumorja in večina od teh (75 %) ni imela makroskopsko vidnih ostankov bolezni. Intervalno je bila operacija za zmanjšanje tumorja opravljena pri 35 % teh bolnic in od teh jih 82 % ni imelo makroskopsko vidnih ostankov bolezni.

Sedem bolnic, ki so vse imele stadij IV, ni imelo kirurške citoredukcije. Vse bolnice so prejele zdravljenje prve linije na osnovi platine. 73 % bolnic v skupini z olaparibom in 77 % bolnic v skupini s placebom ni imelo nobenih dokazov bolezni ob vstopu v študijo (CR), opredeljeno kot odsotnost radioloških znakov bolezni po raziskovalčevi oceni in raven antigena CA-125 v normalnem območju. Delni odziv (PR), opredeljen kot prisotnost kakršne koli merljive ali nemerljive lezije izhodiščno ali zvišana raven CA-125, je imelo 27 % bolnic v skupini z olaparibom in 23 % bolnic v skupini s placebom. Triindevetdeset odstotkov (93 %) bolnic je bilo randomiziranih v 8 tednih po njihovem zadnjem odmerku kemoterapije na osnovi platine. Bolnice, zdravljene z bevacizumabom, so bile izključene iz študije, zato podatkov o varnosti in učinkovitosti olapariba pri bolnicah, ki so predhodno prejemale bevacizumab, ni. Podatkov pri bolnicah s somatskimi mutacijami gena BRCA je zelo malo.

Primarni opazovani dogodek je bilo preživetje brez napredovanja bolezni (PFS), opredeljeno kot čas od randomizacije do napredovanja po raziskovalčevi oceni na podlagi modificiranih meril RECIST 1.1 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) ali do smrti. Sekundarni opazovani dogodki učinkovitosti so obsegali čas od randomizacije do drugega napredovanja bolezni ali smrti (PFS2), celokupno preživetje (OS), čas od randomizacije do prenehanja zdravljenja ali smrti (TDT – time to discontinuation of treatment), čas od randomizacije do prvega nadaljnjega zdravljenja proti raku ali smrti (TFST – time to first subsequent therapy) in zdravstveno kakovost življenja (HRQoL – health related quality of life). Bolnicam so ocene tumorja opravili izhodiščno, 3 leta vsakih 12 tednov ter nato na 24 tednov glede na datum randomizacije, do objektivnega radiološkega napredovanja bolezni.

Študija je pokazala klinično pomembno in statistično značilno izboljšanje PFS po oceni raziskovalca za olaparib v primerjavi s placebom. PFS po oceni raziskovalca je bilo podprto s slepljenim neodvisnim centralnim radiološkim pregledom (BICR) PFS. Opisna analiza, opravljena sedem let po tem, ko je bil zadnji bolnik randomiziran, je pokazala klinično pomembno korist pri celokupnem preživetju (OS), ki je številčno dajala prednost skupini z olaparibom. Rezultati učinkovitosti so prikazani v preglednici 3 in na slikah 1 in 2.

Preglednica 3. Rezultati učinkovitosti pri na novo diagnosticiranih bolnicah z napredovalim rakom jajčnikov in BRCA1/2m v študiji SOLO1

a Na podlagi Kaplan-Meierjevih ocen je bil delež bolnic brez napredovanja bolezni v skupini z olaparibom po 24 mesecih 74 % in po 36 mesecih 60 %, v skupini s placebom pa sta bila ta deleža 35 % in 27 %; mediani čas spremljanja je bil 41 mesecev tako v skupini z olaparibom kot v skupini s placebom.

b Vrednost < 1 je v korist olapariba. Analiza je bila izvedena s Coxovim modelom sorazmernih ogroženosti, ki je kot sospremenljivko vključeval odziv (CR ali PR) na predhodno kemoterapijo na osnovi platine.

c Od 97 bolnic v skupini s placebom, ki so prejele nadaljnje zdravljenje, jih je 58 (60 %) prejelo zaviralec PARP.

d Na podlagi Kaplan-Meierjevih ocen je bil delež bolnic, ki so bile žive 84 mesecev v skupini z olaparibom 67 %, v skupini s placebom pa 47 %.

2x/dan = dvakrat na dan, ND = ni doseženo, IZ = interval zaupanja, PFS = preživetje brez napredovanja bolezni,

PFS2 = čas do drugega napredovanja bolezni ali do smrti, OS = celokupno preživetje, TFST = čas od randomizacije do prvega nadaljnjega zdravljenja proti raku ali smrti.

Slika 1. SOLO1: Kaplan-Meierjev prikaz preživetja brez napredovanja bolezni pri na novo diagnosticiranih bolnicah z napredovalim rakom jajčnikov in BRCA1/2m (51 % zrelost – raziskovalčeva ocena)

Slika 2. SOLO1: Kaplan-Meierjeva krivulja celokupnega preživetja pri na novo diagnosticiranih bolnicah z napredovalim rakom jajčnikov in BRCA1/2m (38 % zrelost)

Delež bolnic brez dogodka

olaparib 300 mg tablete dvakrat na dan placebo tablete dvakrat na dan

Čas od randomizacije (meseci)

Število bolnic izpostavljenih tveganju: olaparib 300 mg tablete dvakrat na dan

placebo tablete dvakrat na dan

Pri podskupinah bolnic glede na dokaze bolezni ob vstopu v študijo so opažali dosledne rezultate. Bolnice, ki so imele po raziskovalčevi oceni popoln odziv (CR), so imele ROg 0,34 (95 % IZ 0,24 do 0,47); mediano PFS z olaparibom ni bilo doseženo, s placebom pa je bilo 15,3 meseca. Po 24 mesecih je ostalo v popolnem odzivu (CR) 68 % bolnic v skupini z olaparibom in 45 % v skupini s placebom, po 36 mesecih pa je bil ta delež 34 % v skupini z olaparibom in 22 % v skupini s placebom. Bolnice, ki so imele ob vstopu v študijo delen odziv (PR), so imele ROg za PFS 0,31 (95 % IZ 0,1 do, 0,52; mediano PFS z olaparibom je bilo 30,9 meseca in s placebom 8,4 meseca). Bolnice z delnim odzivom (PR) ob vstopu v študijo so bodisi dosegle popoln odziv (CR) (15 % v skupini z olaparibom in 4 % v skupini s placebom po 24 mesecih; so ostale v popolnem odzivu (CR) po 36 mesecih) bodisi so bile še naprej v delnem odzivu (PR)/imele stabilno bolezen (43 % v skupini z olaparibom in 15 % v skupini s placebom po 24 mesecih; 17 % v skupini z olaparibom in 15 % v skupini s placebom po 36 mesecih). Delež bolnic, pri katerih je bolezen napredovala v 6 mesecih po zadnjem odmerku kemoterapije na osnovi platine, je bil za olaparib 3,5 % in za placebo 8,4 %.

Vzdrževalno zdravljenje na platino občutljive ponovitve (PSR) raka jajčnikov Študija SOLO2

Varnost in učinkovitost olapariba kot vzdrževalnega zdravljenja so raziskali v randomiziranem, dvojno slepem, s placebom kontroliranem preskušanju III. faze pri bolnicah, ki so imele PSR raka jajčnikov, jajcevodov ali primarnega peritonealnega raka z germinalno mutacijo gena BRCA1/2. Študija je primerjala učinkovitost vzdrževalnega zdravljenja z zdravilom Lynparza (300 mg [dve 150-mg tableti] dvakrat na dan), uporabljanim do napredovanja bolezni, in uporabo placeba pri 295 bolnicah s slabo diferenciranim seroznim ali endometrioidnim PSR rakom jajčnikov (randomizacija v razmerju 2:1: 196 olaparib, 99 placebo), ki so bile v odzivu (popolnem odzivu [CR] ali delnem odzivu [PR]) po dokončanju kemoterapije na osnovi platine.

Vključene so bile bolnice, ki so prejemale dve ali več shem s platino in se jim je bolezen

ponovila > 6 mesecev po dokončanju predzadnje predhodne kemoterapije na osnovi platine. Bolnice

predhodno niso smele dobivati olapariba ali drugih zaviralcev PARP. Bolnice so predhodno lahko prejemale bevacizumab, razen v shemi tik pred randomizacijo.

Vse bolnice so imele izhodiščno potrjeno gBRCA1/2m. Bolnice z mutacijami gena BRCA1/2 so identificirali bodisi s testiranjem germinalne linije v krvi z lokalnim testom bodisi s centralnim testom na Myriad ali s testiranjem vzorca tumorja z lokalnim testom. Velike preureditve genov BRCA1/2 so ugotovili pri 4,7 % (14/295) randomiziranih bolnic.

Demografske in izhodiščne značilnosti so bile med skupino z olaparibom in skupino s placebom na splošno dobro uravnotežene. Mediana starost je bila v obeh skupinah 56 let. Rak jajčnikov je bil primarni tumor pri > 80 % bolnic. Najpogostejša histološka vrsta je bila serozna (> 90 %), endometrioidna histologija pa je bila opisana pri 6 % bolnic. V skupini z olaparibom je imelo 55 % bolnic le 2 predhodni liniji zdravljenja, 45 % pa jih je predhodno prejemalo 3 linije zdravljenja ali več. V skupini s placebom je 61 % bolnic prejemalo le 2 predhodni liniji zdravljenja, 39 % pa jih je predhodno prejemalo 3 linije zdravljenja ali več. Večina bolnic je imela stanje zmogljivosti po ECOG 0 (81 %); kliničnih podatkov pri bolnicah s stanjem zmogljivosti od 2 do 4 ni. Obdobje brez platine je bilo pri 60 % bolnic > 12 mesecev in pri 40 % bolnic > 6-12 mesecev. Odziv na predhodno kemoterapijo na osnovi platine je bil popoln pri 47 % bolnic in delen pri 53 % bolnic. Bevacizumab je predhodno prejemalo 17 % bolnic v skupini z olaparibom in 20 % bolnic v skupini s placebom.

Primarni cilj študije je bilo preživetje brez napredovanja bolezni (PFS) po raziskovalčevi oceni na podlagi meril RECIST 1.1. Sekundarni cilji študije učinkovitosti so obsegali čas od randomizacije do drugega napredovanja bolezni ali smrti (PFS2), celokupno preživetje (OS), čas od randomizacije do prenehanja zdravljenja ali smrti (TDT), čas od randomizacije do prvega nadaljnjega zdravljenja proti raku ali smrti (TFST), čas od randomizacije do začetka drugega nadaljnjega zdravljenja proti raku ali smrti (TSST – time to second subsequent therapy or death) in zdravstveno kakovost življenja (HRQoL).

Študija je dosegla svoj primarni cilj in je dokazala statistično značilno izboljšanje raziskovalčeve ocene PFS z olaparibom v primerjavi s placebom z ROg 0,30 (95 % IZ 0,22 do 0,41, p < 0,0001, mediana 19,1 mesecev z olaparibom in 5,5 meseca s placebom). Raziskovalčevo oceno PFS je potrdil slepljen neodvisen centralni radiološki pregled glede PFS (ROg 0,25, 95 % IZ 0,18 do 0,35, p

< 0,0001, mediana 30,2 meseca z olaparibom in 5,5 meseca s placebom). Po 2 letih je bilo brez napredovanja bolezni 43 % bolnic, zdravljenih z olaparibom, in le 15 % bolnic, ki so prejemale placebo.

Povzetek izida primarnega cilja pri PSR bolnicah z rakom jajčnikov in gBRCA1/2m v študiji SOLO2 prikazujeta preglednica 4 in slika 3.

Preglednica 4. Povzetek izida primarnega cilja pri PSR bolnicah z rakom jajčnikov in gBRCA1/2m v študiji SOLO2.

a ROg = razmerje ogroženosti. Vrednost < 1 je v korist olapariba. Analiza je bila narejena s Coxovim modelom sorazmernih ogroženosti, ki je kot sospremenljivko vključeval odziv na predhodno kemoterapijo na osnovi platine (CR ali PR) in časom do napredovanja bolezni (> 6-12 mesecev ali več kot 12 mesecev) med predzadnjo kemoterapijo na osnovi platine.

PFS = preživetje brez napredovanja bolezni, IZ = interval zaupanja

Delež bolnic brez dogodka

Slika 3. SOLO2: Kaplan-Meierjevi krivulji preživetja brez napredovanja bolezni pri PSR bolnicah PSR rakom jajčnikov in z gBRCA1/2m (63 % zrelost – raziskovalčeva ocena)

Čas od randomizacije (meseci)

- - - - - - - - - placebo dvakrat na dan olaparib 300 mg dvakrat na dan

Število ogroženih bolnic:

V končni analizi celokupnega preživetja (61 % zrelost) je bilo ROg 0,74 (95 % IZ 0,54-1,00;

p = 0,0537; mediana 51,7 meseca za olaparib in 38,8 meseca za placebo) in ni doseglo statistične značilnosti. Sekundarna cilja študije TFST in PFS2 sta pokazala stalno in statistično značilno izboljšanje z olaparibom v primerjavi s placebom. Rezultati celokupnega preživetja TFST in PFS2 so prikazani v preglednici 5 in na sliki 4.

Preglednica 5. Povzetek izidov ključnih sekundarnih ciljev pri PSR bolnicah z rakom jajčnikov in gBRCA1/2m v študiji SOLO2

* Ni korigirano za večkratne primerjave.

a ROg = razmerje ogroženosti. Vrednost < 1 je v korist olapariba. Analiza je bila narejena s Coxovim modelom sorazmernih ogroženosti, ki je kot sospremenljivko vključeval odziv na predhodno kemoterapijo na osnovi platine (CR ali PR) in časom do napredovanja bolezni (> 6-12 mesecev ali več kot 12 mesecev) med predzadnjo kemoterapijo na osnovi platine.

ND = ni doseženo, IZ = interval zaupanja, PFS2 = čas od randomizacije do drugega napredovanja bolezni, TSST = čas od randomizacije do začetka drugega nadaljnjega zdravljenja ali smrti.

Slika 4. SOLO2: Kaplan-Meierjeva krivulja celokupnega preživetja pri bolnicah z

olaparib 300 mg tablete dvakrat na dan placebo tablete dvakrat na dan

Čas od randomizacije (meseci)

Število bolnic, izpostavljenih tveganju: olaparib 300 mg tablete dvakrat na dan

placebo tablete dvakrat na dan

Delež bolnic brez dogodka

gBRCA1/2m PSR raka jajčnikov (61 % zrelost)

Med bolnicami, ki so vstopile v preskušanje z merljivo boleznijo (ciljne lezije izhodiščno), je v skupini z zdravilom Lynparza doseglo objektivni delež odgovora 41 % bolnic in v skupini s placebom 17 % bolnic. Med bolnicami, ki so prejemale zdravilo Lynparza in so v študijo vstopile z znaki bolezni (ciljne ali neciljne lezije izhodiščno), jih je popoln odziv doseglo 15,0 %, s placebom pa 9,1 %.

V času analize preživetja brez napredovanja bolezni je prejemanje olapariba mediano trajalo

19,4 meseca in placeba 5,6 meseca. Večina bolnic je ostala na začetnem odmerku 300 mg olapariba dvakrat na dan. Pojavnost prekinitev uporabe je bila 45,1 %, zmanjšanj odmerka 25,1 % in prenehanj zaradi neželenega učinka 10,8 %. Prekinitve uporabe so bili najpogostejši v prvih 3 mesecih zdravljenja in zmanjšanja odmerka so bili najpogostejši v prvih 3 – 6 mesecih zdravljenja.

Najpogostejši neželeni učinki, ki so povzročili prekinitev uporabe ali zmanjšanje odmerka, so bili anemija, navzea in bruhanje.

Podatki o izidu po navedbi bolnic (PRO – patient-reported outcome) na podlagi spremembe indeksa TOI (Trial Outcome Index) lestvice FACT-O (Functional Analysis of Cancer Therapy – Ovarian) od izhodišča ne kažejo razlik med prejemnicami olapariba in prejemnicami placeba.

Študija 19 (D0810C00019)

Varnost in učinkovitost olapariba kot vzdrževalnega zdravljenja bolnic, ki imajo na platino občutljive ponovitve (PSR) raka jajčnikov, vključno z jajcevodom ali primarnim peritonealnim rakom po zdravljenju z dvema ali več shemami s platino, so raziskali v obsežnem randomiziranem, dvojno slepem, s placebom kontroliranem preskušanju II. faze (študija 19). Študija je primerjala učinkovitost vzdrževalnega zdravljenja z zdravilom Lynparza, uporabljanim do napredovanja bolezni, in placeba pri 265 PSR bolnicah s slabo diferenciranim seroznima rakom jajčnikov (136 na olaparibu in 129 na placebu), ki so bile v odzivu (CR ali PR) po dokončanju kemoterapije na osnovi platine. Primarni cilj študije je bilo preživetje brez napredovanja bolezni (PFS) na podlagi raziskovalčeve ocene in z uporabo RECIST 1.0. Sekundarni cilji študije so obsegali celokupno preživetje (OS), delež obvladanja bolezni (DCR – disease control rate), opredeljen kot potrjen CR/PR + SD (stabilna bolezen), zdravstveno kakovost življenja in z boleznijo povezane simptome. Izvedene so bile tudi eksplorativne analize TFST in TSST.

Vključene so bile bolnice, ki se jim je bolezen ponovila > 6 mesecev po dokončanju predzadnje kemoterapije na osnovi platine. Za vključitev ni bil potreben dokaz mutacije gena BRCA1/2 (stanje mutacije gena BRCA je bilo pri nekaterih bolnicah določeno retrospektivno). Bolnice predhodno niso smele dobivati olapariba ali drugih zaviralcev PARP, lahko pa so predhodno prejemale bevacizumab, razen v shemi tik pred randomizacijo. Če je bolezen med uporabo olapariba napredovala, ponovno zdravljenje z olaparibom ni bilo dovoljeno.

Bolnice z mutacijami gena BRCA1/2 so identificirali bodisi s testiranjem germinalne linije v krvi z lokalnim testom bodisi s centralnim testom na Myriad ali s testiranjem vzorca tumorja s testom, izvedenim s strani Foundation Medicine. Velike preureditve genov BRCA1/2 so ugotovili pri 7,4 % (10/136) randomiziranih bolnic.

Demografske in izhodiščne značilnosti so bile med skupino z olaparibom in skupino s placebom na splošno dobro uravnotežene. Mediana starost je bila v obeh skupinah 59 let. Rak jajčnikov je bil primarni tumor pri 86 % bolnic. V skupini z olaparibom je imelo 44 % bolnic le 2 predhodni liniji zdravljenja, 56 % pa jih je predhodno prejemalo 3 linije zdravljenja ali več. V skupini s placebom je 49 % bolnic prejemalo le 2 predhodni liniji zdravljenja, 51 % pa jih je predhodno prejemalo 3 linije zdravljenja ali več. Večina bolnic je imela stanje zmogljivosti po ECOG 0 (77 %); kliničnih podatkov pri bolnicah s stanjem zmogljivosti od 2 do 4 ni. Obdobje brez platine je bilo pri 60 %

bolnic > 12 mesecev in pri 40 % bolnic > 6 – 12 mesecev. Odziv na predhodno kemoterapijo na osnovi platine je bil popoln pri 45 % bolnic in delen pri 55 % bolnic. Bevacizumab je predhodno prejemalo 6 % bolnic v skupini z olaparibom in 5 % bolnic v skupini s placebom.

Študija je dosegla svoj primarni cilj in je dokazala statistično značilno izboljšanje preživetja brez napredovanja bolezni z olaparibom v primerjavi s placebom v celotni populaciji (ROg 0,35; 95 % IZ: 0,25 do 0,49, p < 0,00001, mediana 8,4 meseca z olaparibom in 4,8 meseca s placebom). Ob končni analizi (datum zamejitve podatkov [DCO – data cut off] 9. maj 2016) je bilo za celokupno preživetje ob 79 % zrelosti razmerje ogroženosti med olaparibom in placebom 0,73 (95 % IZ 0,55 do 0,95,

p = 0,02138 [ni doseglo vnaprej določene ravni značilnosti < 0,0095], mediana 29,8 meseca z olaparibom in 27,8 meseca s placebom). V skupini, zdravljeni z olaparibom, je na zdravljenju ≥ 2 leti ostalo 23,5 % (n = 32/136) bolnic, v skupini s placebom pa 3,9 % (n = 5/128) bolnic. Čeprav je bilo število bolnic majhno, je v skupini, ki je prejemala olaparib, ≥ 5 let ostalo na zdravljenju 13,2 %

(n = 18/136) bolnic, v skupini, ki je prejemala placebo, pa 0,8 % (n = 1/128) bolnic.

Vnaprej načrtovana analiza podskupin je pokazala, da je vzdrževalna monoterapija z olaparibom klinično najbolj koristila podskupini bolnic z rakom jajčnikov in z mutacijo gena BRCA1/2 (n = 136, 51,3 %, vključno z 20 bolnicami z identificirano somatsko tumorsko mutacijo gena BRCA1/2). Korist so opažali tudi pri bolnicah z genom BRCA1/2 divjega tipa/variantami negotovega pomena (BRCA1/2 wt/VUS), čeprav manjše velikosti. Za analize podskupin ni bila uporabljena korekcija za večkratna testiranja.

Povzetek izida primarnega cilja za vse bolnice in PSR bolnice z rakom jajčnikov in z mutacijo gena BRCA1/2 in BRCA1/2 wt/VUS v študiji 19 je prikazan v preglednici 6 ter za vse bolnice v študiji 19 v preglednici 6 in na sliki 5.

Preglednica 6. Povzetek izida primarnega cilja za vse bolnice in PSR bolnice z rakom jajčnikov z mutacijo gena BRCA1/2 in BRCA1/2 wt/VUS v študiji 19

^aVse bolnice obsega naslednje podskupine: mutacija gena BRCA1/2, BRCA1/2 wt/VUS in neznano stanje gena BRCA1/2

(11 bolnic z neznanim statusom, v preglednici niso prikazane kot ločena podskupina).

b ROg = razmerje ogroženosti. Vrednost < 1 je v korist olapariba. Analiza je bila narejena s Coxovim modelom sorazmernih ogroženosti s faktorji za zdravljenje, etnično poreklo, občutljivost na platino in odziv na končno zdravljenje s platino.

PFS = preživetje brez napredovanja bolezni, DCO = datum zamejitve podatkov, IZ = interval zaupanja, ND = ni doseženo

Delež bolnic brez dogodka

Slika 5. Študija 19: Kaplan-Meierjevi krivulji preživetja brez napredovanja bolezni v FAS (58 % zrelost – raziskovalčeva ocena) DCO 30. junij 2010

Čas od randomizacije (meseci)

-------------- placebo olaparib

Število ogroženih bolnic:

136 106 53 24 7 0 olaparib

129 72 24 7 1 0 placebo

DCO = datum zamejitve podatkov; FAS (full analysis set) = polni nabor za analizo

Povzetek izidov ključnih sekundarnih ciljev za PSR bolnice z rakom jajčnikov in z mutacijo gena BRCA1/2 in BRCA1/2 wt/VUS v študiji 19 je prikazan v preglednici 7, za vse bolnice v študiji 19 pa v preglednici 7 in na sliki 6.

Preglednica 7. Povzetek izidov ključnih sekundarnih ciljev za vse bolnice in za PSR bolnice z rakom jajčnikov z mutacijo gena BRCA1/2 in BRCA1/2 wt/VUS v študiji 19

* Za analize podskupin ter za vse bolnice s TFST ni bila uporabljena korekcija za večkratna testiranja.

^aVse bolnice obsega naslednje podskupine: mutacijo gena BRCA1/2, BRCA1/2 wt/VUS in neznano stanje BRCA1/2 (11 bolnic z neznanim statusom, v preglednici niso prikazane kot ločena podskupina).

b ROg = razmerje ogroženosti. Vrednost < 1 je v korist olapariba. Analiza je bila narejena s Coxovim modelom sorazmernih ogroženosti s faktorji za zdravljenje, etnično poreklo, občutljivost na platino in odziv na končno zdravljenje s platino.

c Približno četrtina tistih bolnic v podskupini z mutacijo gena BRCA, ki so prejemale placebo (14/62, 22,6 %) je nato dobilo zaviralec PARP.

OS = celokupno preživetje, DCO = datum zamejitve podatkov, IZ = interval zaupanja TFST = čas od randomizacije do začetka prvega nadaljnjega zdravljenja ali smrti.

Delež preživelih bolnic

Slika 6. Študija 19: Kaplan-Meierjevi krivulji celokupnega preživetja v FAS (79 % zrelost) DCO 9. maj 2016

Čas od randomizacije (meseci)

-------------- placebo olaparib

Število ogroženih bolnic:

olaparib placebo

DCO = datum zamejitve podatkov; FAS = polni nabor za analizo

V času analize preživetja brez napredovanja bolezni je prejemanje olapariba mediano trajalo

8 mesecev in placeba 4 meseca. Večina bolnic je ostala na začetnem odmerku olapariba. Pojavnost prekinitev uporabe je bila 34,6 %, zmanjšanj odmerka 25,7 % in prenehanj zaradi neželenega učinka 5,9 %. Prekinitve uporabe in zmanjšanja odmerka so bili najpogostejši v prvih 3 mesecih zdravljenja. Najpogostejši neželeni učinki, ki so povzročili prekinitev uporabe ali zmanjšanje odmerka, so bili navzea, anemija, bruhanje, nevtropenija in utrujenost. Pojavnost neželenih učinkov z anemijo je bila 22,8 % (≥ 3. stopnje po CTCAE 7,4 %).

Podatki o izidu po navedbi bolnic (PRO) merjeni z deleži izboljšanja oziroma poslabšanja indeksa TOI lestvice FACT-O ne kažejo razlik med prejemnicami olapariba in prejemnicami placeba.

Študija OPINION

V študiji OPINION, multicentrični študiji faze IIIb z eno skupino, so raziskali olaparib, kot vzdrževalno zdravljenje pri bolnicah s ponovitvijo na platino občutljivega (PSR – platinum sensitive relapsed) raka jajčnikov, jajcevodov ali primarnega peritonealnega raka po 2 ali več linijah kemoterapije na osnovi platine in ki niso imele znane škodljive ali domnevno škodljive gBRCA mutacije. Vključene so bile bolnice, pri katerih se je bolezen odzvala (CR ali PR) na zaključeno kemoterapijo na osnovi platine. V študijo je bilo vključenih 279 bolnic, ki so se zdravile z olaparibom do napredovanja bolezni ali nesprejemljive toksičnosti. Na podlagi centralnega testiranja je bilo

90,7 % potrjenih s statusom brez gBRCAm, poleg tega pa jih je bilo 9,7 % identificiranih kot sBRCAm.

Po oceni raziskovalca je bil primarni opazovani dogodek PFS v skladu s spremenjenim RECIST v1.1. Sekundarni opazovani dogodki vključujejo OS.

Kadar se je olaparib uporabljal kot vzdrževalno zdravljenje, je pri bolnicah s PSR rakom jajčnikov brez gBRCAm pokazal klinično aktivnost. Pri analizi končnega celokupnega preživetja (DCO 17. september 2021) so bili podatki OS 52,3 % zreli.

Povzetek primarnega PFS in OS sekundarnega objektivnega izida bolnic s PSR rakom jajčnikov brez gBRCAm v študiji OPINION je predstavljen v preglednici 8.

Preglednica 8. Povzetek ključnega objektivnega izida bolnic s PSR rakom jajčnikov brez gBRCAm v študiji OPINION

a Izračunano po Kaplan-Meierjevi tehniki.

Intervali zaupanja za mediano PFS in OS so bili izpeljani na podlagi metode Brookmeyer Crowley.

2x/dan = dvakrat dnevno; PFS = preživetje brez napredovanja bolezni; OS = celokupno preživetje; DCO = datum zamejitve podatkov; IZ = interval zaupanja

Prva linija vzdrževalnega zdravljenja HRD-pozitivnega napredovalega raka jajčnikov

Študija PAOLA-1

Študija PAOLA-1 je bila randomizirano, dvojno slepo, s placebom kontrolirano multicentrično preskušanje III. faze, ki je primerjalo učinkovitost in varnost zdravila Lynparza (300 mg [2 x 150 mg v tabletah] dvakrat na dan) v kombinaciji z bevacizumabom (15 mg/kg telesne mase enkrat na 3 tedne v intravenski infuziji) ter placeba v kombinaciji z bevacizumabom za vzdrževalno zdravljenje bolnic z napredovalim (stadij III in IV po FIGO) epitelijskim rakom visokega gradusa jajčnikov, jajcevodov ali primarnim peritonealnim rakom po prvi liniji kemoterapije na osnovi platine v kombinaciji z bevacizumabom. Zdravljenje z bevacizumabom je v celoti trajalo do 15 mesecev/22 ciklusov, vključno z obdobjem uporabe s kemoterapijo in uporabe kot vzdrževalno zdravljenje.

V študiji so v razmerju 2:1 randomizirali 806 bolnic (537 na olaparib/bevacizumab in 269 na placebo/bevacizumab), ki zaradi popolne kirurške resekcije niso imele znakov bolezni (NED – no evidence of disease) ali pa so bile v popolnem (CR) ali delnem odzivu (PR) po dokončanju prve linije zdravljenja s kemoterapijo, ki je vključevala platino, in bevacizumabom. Bolnice so dokončale najmanj 4 in največ 9 ciklusov; večina (63 %) je prejela 6 ciklusov kemoterapije prve linije na osnovi platine in taksana, vključno z vsaj 2 ciklusoma bevacizumaba v kombinaciji s 3 zadnjimi ciklusi kemoterapije. Mediano število ciklusov bevacizumaba pred randomizacijo je bilo 5.

Bolnice so stratificirali glede na izid prve linije zdravljenja (čas in izid citoredukcijske operacije in odziv na kemoterapijo na osnovi platine) ter stanje tBRCAm, ugotovljeno s prospektivnim lokalnim testiranjem. Bolnice so nadaljevale z bevacizumabom v okviru vzdrževalnega zdravljenja in so začele zdravljenje z zdravilom Lynparza po najmanj 3 tednih in do največ 9 tednih po dokončanju zadnjega odmerka kemoterapije. Zdravljenje z zdravilom Lynparza se je nadaljevalo do napredovanja osnovne bolezni, nesprejemljive toksičnosti ali do 2 leti. Bolnice, ki bi jim po oceni lečečega zdravnika nadaljevanje zdravljenja lahko še naprej koristilo, so bile lahko zdravljene več kot 2 leti.

Demografske in izhodiščne značilnosti med skupinama so bile uravnotežene v populaciji z namenom zdravljenja (ITT - Intent To Treat) in v podskupinah, opredeljenih z biološkimi označevalci glede na tBRCAm (opredeljeno prospektivno in retrospektivno), GIS in stanje HRD (v tej študiji opredeljeno kot kombinacija obeh bioloških označevalcev). V celoti je bila mediana starost bolnic 61 let. Večina bolnic v obeh skupinah je imela stanje zmogljivosti po ECOG 0 (70 %). Pri 86 % bolnic je bil primarni tumor rak jajčnikov. Najpogostejša histološka vrsta je bila serozna (96 %), endometrioidna histologija pa je bila opisana pri 2 % bolnic. Pri večini bolnic je bila diagnoza postavljena v stadiju IIIC po FIGO (63 %). Vse bolnice so prejemale zdravljenje prve linije na osnovi platine in bevacizumab. Bolnice niso bile omejene glede na kirurški izid, 63 % jih je imelo popolno citoredukcijo na začetni ali intervalni operaciji, 37 % pa jih je imelo rezidualno makroskopsko bolezen. Trideset odstotkov (30 %) bolnic v obeh skupinah je imelo ob presejanju tBRCAm.

Demografske in izhodiščne značilnosti v podskupinah bioloških označevalcev so se skladale s tistimi v

populaciji ITT. V HRD-pozitivni podskupini je imelo 65 % bolnic popolno citoredukcijo, 35 % pa jih je imelo rezidualno makroskopsko bolezen. V celotni vključeni populaciji bolnic je imelo 30 % bolnic v obeh skupinah ob presejanju tBRCAm (škodljivo/patogeno mutacijo), ugotovljeno z lokalnim testiranjem, BRCAm stanje 4 % bolnic pa ni bilo znano. Retrospektivna analiza razpoložljivih kliničnih vzorcev je bila opravljena pri 97 % bolnic za potrditev stanja tBRCAm in ugotovitev ocene genomske nestabilnosti, kot je opisano zgoraj. Med ne-tBRCAm bolnicami jih je 29 % (19 % celotne populacije) imelo pozitivno oceno GIS, ki je bila v tej študiji vnaprej opredeljena kot sestavljena ocena

≥ 42. Ob kombiniranem upoštevanju stanja tBRCAm in pozitivne ocene GIS, je imelo HRD-pozitivno tumorsko stanje 48 %, HRD-negativno 34 % in neznano HRD stanje 18 % bolnic v celotni populaciji bolnic.

Primarni opazovani dogodek je bilo preživetje brez napredovanja bolezni (PFS), opredeljeno kot čas od randomizacije do napredovanja po raziskovalčevi oceni na podlagi modificiranih meril RECIST 1.1 ali do smrti. Sekundarni opazovani dogodki učinkovitosti so obsegali čas od randomizacije do drugega napredovanja ali smrti (PFS2), celokupno preživetje (OS), čas od randomizacije do prvega nadaljnjega zdravljenja proti raku ali do smrti (TFST) in zdravstveno kakovost življenja (HRQoL). Bolnicam so opravili oceno tumorja po RECIST 1.1 izhodiščno in na vsakih 24 tednov (računalniška tomografija/magnetnoresonančno slikanje po 12 tednih, če je bilo klinično umestno ali če se je pojavilo napredovanje CA 125) do 42 mesecev ali do objektivnega radiološkega napredovanja bolezni.

Študija je dosegla svoj primarni opazovani dogodek v populaciji ITT in je dokazala statistično značilno izboljšanje raziskovalčeve ocene PFS z olaparibom/bevacizumabom v primerjavi s placebom/bevacizumabom (ROg 0,59; 95 % IZ 0,49–0,72; p < 0,0001, mediana 22,1 meseca z olaparibom/bevacizumabom in 16,6 meseca s placebom/bevacizumabom). To se je skladalo z analizo preživetja brez napredovanja bolezni, opravljeno z BICR. Toda korist je bila največja pri bolnicah s pozitivnimi biološkimi označevalci (tBRCAm, GIS, HRD pozitivno stanje, opredeljeno kot tBRCAm in/ali GIS-pozitivne).

Končna analiza PFS2 (DCO 22. marec 2020, 53 % zrelost) v celotni populaciji je bila statistično značilna (ROg 0,78, 95 % IZ 0,64–0,95, p = 0,0125, mediana 36,5 meseca z olaparibom/bevacizumabom in 32,6 meseca s placebom/bevacizumabom).

Po končni analizi celokupnega preživetja (DCO 22. marec 2022) pri bolnicah s pozitivnim statusom HRD (tBRCAm in/ali GIS) je prišlo do numeričnega izboljšanja celokupnega preživetja v skupini, ki je prejemala olaparib/bevacizumab v primerjavi s skupino, ki je prejemala placebo/bevacizumab (glejte preglednico 9).

V tBRCAm kot randomizirani podskupini (241/806 bolnic) je bilo mediano preživetje brez napredovanja bolezni v skupini z olaparibom/bevacizumabom 37,2 meseca in v skupini s placebom/bevacizumabom 22,0 mesecev (ROg = 0,34; 95 % IZ: od 0,23 do 0,51). Pri končni analizi celokupnega preživetja (DCO 22. marec 2022), randomizirana podskupina tBRCAm dokazuje numerično zmanjšanje tveganja za smrt v skupini, ki je prejemala olaparib/bevacizumab v primerjavi s skupino, ki je prejemala placebo/bevacizumab (ROg = 0,63; 95 % IZ od 0,41 do 0,97).

Rezultati učinkovitosti v drugih analizah podskupin glede na biološke označevalce na osnovi retrospektivno analiziranih vzorcev tumorjev so predstavljeni v preglednici 9.

Preglednica 9. Povzetek ključnih izsledkov o učinkovitosti pri bolnicah s statusom pomanjkanja homologne rekombinacije (HRD), opredeljenim kot tBRCAm in/ali GIS pri bolnicah z napredovalim rakom jajčnikov v študiji PAOLA-1

* Vnaprej načrtovana podskupina.

a Na podlagi Kaplan-Meierjevih ocen je bil delež bolnic brez napredovanja bolezni v skupini z olaparibom/bevacizumabom po 12 mesecih 89 % in po 24 mesecih 66 %, v skupini s placebom/bevacizumabom pa po 12 mesecih 71 % in po 24 mesecih 29 %.

b Vrednost < 1 je v korist olapariba. Analiza je bila narejena s Coxovim modelom sorazmernih ogroženosti in s stratifikacijo glede na izid zdravljenja prve linije ob presejanju in laboratorijsko stanje tBRCA ob presejanju.

c tBRCAm status s testom Myriad

d HRD pozitivne razen na tBRCAm opredeljene z oceno genomske nestabilnosti (GIS) s testom Myriad ≥ 42 (vnaprej določena meja).

IZ = interval zaupanja, ROg = razmerje ogroženosti, ND = ni doseženo.

olaparib + bevacizumab

placebo + bevacizumab

Čas od randomizacije (meseci)

Število bolnic, izpostavljenih tveganju: olaparib + bevacizumab

placebo + bevacizumab

Delež bolnic brez dogodka

Slika 7. PAOLA-1: Kaplan-Meierjev prikaz preživetja brez napredovanja bolezni pri bolnicah z napredovalim, HRD-pozitivnim rakom jajčnikov v študiji PAOLA-1 (46 % zrelost – raziskovalčeva ocena)

Čas od randomizacije (meseci)

olaparib + bevacizumab

placebo + bevacizumab

Število bolnic, izpostavljenih tveganju:

olaparib + bevacizumab placebo + bevacizumab

Delež bolnic brez dogodka

Slika 8. PAOLA-1: Kaplan-Meierjev prikaz končnega celokupnega preživetja bolnic s pozitivnim statusom HRD (vključno s tBRCAm) (DCO 22. marec 2022)

Adjuvantno zdravljenje zgodnjega raka dojk z germinalno mutacijo gena BRCA z velikim tveganjem Študija OlympiA

Varnost in učinkovitost olapariba kot adjuvantnega zdravila za bolnike z germinalnimi mutacijami gena BRCA1/2 in HER2-negativnim zgodnjim rakom dojk z velikim tveganjem, ki so dokončali definitivno lokalno zdravljenje in neoadjuvantno ali adjuvantno kemoterapijo, so raziskali v randomizirani, dvojno slepi, s placebom nadzorovani multicentrični študiji III. faze z vzporednimi skupinami (OlympiA). Bolniki so morali imeti opravljenih vsaj 6 ciklov neoadjuvantne ali adjuvantne kemoterapije, ki je vsebovala antracikline, taksane ali oboje. Dovoljena je bila predhodna platina zaradi predhodnega raka (npr. raka jajčnikov) ali kot adjuvantno ali neoadjuvantno zdravljenje raka dojk. Kot bolniki z zgodnjim rakom dojk z velikim tveganjem so bili opredeljeni:

• bolniki, ki so predhodno prejemali neoadjuvantno kemoterapijo: bolniki, ki so imeli bodisi trojno negativnega raka dojk (TNBC – triple negative breast cancer) bodisi raka dojk s pozitivnimi hormonskimi receptorji, so morali imeti ob času operacije rezidualnega invazivnega raka v dojki in/ali reseciranih bezgavkah (ne-patološki popoln odziv). Dodatno so morali imeti bolniki z rakom dojk s pozitivnimi hormonskimi receptorji oceno CPS&EG ≥ 3 na podlagi kliničnega stadija pred zdravljenjem in patološkega stadija po zdravljenju (CPS), stanje estrogenskih receptorjev (ER) in histološki stadij, kot je prikazano v preglednici 10.

  Preglednica 10. Zahteve glede stadija zgodnjega raka dojk, stanja receptorjev in ocene stopnje za vključitev v študijo*

  Stadij/značilnost		Točke
  Klinični stadij (pred zdravljenjem)	I/IIA	0
  	IIB/IIIA	1
  	IIIB/IIIC	2
  Patološki stadij (po zdravljenju)	0/I	0
  	IIA/IIB/IIIA/IIIB	1
  	IIIC	2
  Stanje receptorjev	ER-pozitivno	0
  	ER-negativno	1
  Jedrna stopnja	Jedrna stopnja 1-2	0
  	Jedrna stopnja 3	1

  * Bolniki, ki so imeli raka dojk s pozitivnimi hormonskimi receptorji, so morali imeti celotno oceno ≥ 3.

• bolniki, ki so predhodno prejemali adjuvantno kemoterapijo: bolniki s trojno negativnim rakom dojk (TNBC) so morali imeti bolezen s pozitivnimi bezgavkami ali bolezen z negativnimi bezgavkami in primarni tumor ≥ 2 cm; HER2-negativni bolniki s pozitivnimi hormonskimi receptorji so morali imeti ≥ 4 patološko potrjene pozitivne bezgavke.

Bolnike so v razmerju 1:1 randomizirali ali na prejemanje 300 mg olapariba (2 x 150-mg tablete) dvakrat na dan (n = 921) ali na prejemanje placeba (n = 915). Randomizacija je bila stratificirana po stanju hormonskih receptorjev (pozitivni HR/negativni HER2 v primerjavi s TNBC), predhodni neoadjuvantni ali adjuvantni kemoterapiji ter po predhodni uporabi platine za trenutnega raka dojk ("da" ali "ne"). Zdravljenje se je nadaljevalo do 1 leto ali do ponovitve bolezni ali nesprejemljive toksičnosti. Bolniki s tumorji s pozitivnimi hormonskimi receptorji so prejemali tudi endokrino zdravljenje.

Primarni cilj študije je bil preživetje brez invazivne bolezni (IDFS – invasive disease-free survival); IDFS je bilo opredeljeno kot čas od randomizacije do datuma prve ponovitve, pri čemer je bila ponovitev opredeljena kot invazivna loko-regionalna bolezen, oddaljena ponovitev, kontralateralen invaziven rak dojk, nov rak ali smrt zaradi kakršnega koli vzroka. Sekundarni cilji študije so vključevali OS, preživetje brez oddaljene bolezni (DDFS – distant disease free survival; opredeljeno kot čas od randomizacije do prvega dokaza o oddaljeni ponovitvi raka dojk), pojavnost novih primarnih kontralateralnih rakov dojk (invazivnih in neinvazivnih), novega primarnega raka jajčnikov, novega primarnega raka jajcevodov in novega primarnega peritonealnega raka ter izide po navedbi

bolnikov (PRO – patient reported outcomes) z uporabo vprašalnikov FACIT-Fatigue in EORTC QLQ-C30.

Za ugotovitev primernosti za študijo je bilo uporabljeno centralno testiranje v Myriad ali lokalno testiranje gBRCA, če je bilo na voljo. Med bolniki, vključenimi na podlagi lokalnih rezultatov testiranja gBRCA, je bil izbran vzorec za retrospektivno potrditveno testiranje. Od 1836 bolnikov, vključenih v študijo OlympiA, so s centralnim testiranjem (prospektivno ali retrospektivno) pri 1623 potrdili gBRCAm.

Demografske in izhodiščne značilnosti so bile med terapevtskima skupinama dobro uravnotežene. Mediana starost je bila 42 let. Sedeminšestdeset odstotkov (67 %) bolnikov je bilo belcev, 29 % Azijcev in 2,6 % črncev. Dva bolnika (0,2 %) v skupini z olaparibom in štirje bolniki (0,4 %) v skupini s placebom so bili moški. Enainšestdeset odstotkov (61 %) bolnic je bilo pred menopavzo. Devetinosemdeset odstotkov (89 %) bolnikov je imelo stanje zmogljivosti po ECOG 0, 11 % pa SZ po ECOG 1. Dvainosemdeset odstotkov (82 %) bolnikov je imelo trojno negativnega raka dojk (TNBC), 18 % pa bolezen s pozitivnimi hormonskimi receptorji. Petdeset odstotkov (50 %) bolnikov je predhodno prejemalo neoadjuvantno, 50 % pa adjuvantno kemoterapijo. Štiriindevetdeset odstotkov (94 %) bolnikov je prejemalo antraciklin in taksan. Šestindvajset odstotkov (26 %) vseh bolnikov je predhodno prejelo platino zaradi raka dojk. V skupini z olaparibom je sočasno endokrino zdravljenje prejemalo 87 % bolnikov s HR-pozitivno boleznijo, v skupini s placebom pa 92 %. Skupno je endokrino zdravljenje prejemalo 89,5 % bolnikov s HR-pozitivno boleznijo; to zdravljenje je vključevalo letrozol (23,7 %), tamoksifen (40,9 %), anastrozol (17,2 %) oziroma eksemestan (14,8 %).

Študija je dosegla primarni cilj študije in je dokazala statistično značilno izboljšanje IDFS v skupini z olaparibom v primerjavi s skupino s placebom. Dvesto štiriinosemdeset (284) bolnikov je imelo dogodke IDFS; to predstavlja 12 % bolnikov v skupini z olaparibom (oddaljeni 8 %, lokalni/regionalni 1,4 %, kontralateralni invazivni rak dojk 0,9 %, drug primarni malignom, ki ni v dojki, 1,2 %, smrt

0,2 %) in 20 % bolnikov v skupini s placebom (oddaljeni 13 %, lokalni/regionalni 2,7 %, kontralateralni invazivni rak dojke 1,3 %, drug primarni malignom, ki ni v dojki, 2,3 %, smrt 0 %). V skupini z olaparibom so v primerjavi s skupino s placebom opažali tudi statistično značilno izboljšanje DDFS. Pri primarni analizi celokupnega preživetja (10-odstotna zrelost, DCO 12. julij 2021) so v skupini z olaparibom opazili statistično značilno izboljšanje celokupnega preživetja v primerjavi s skupino s placebom (ROg = 0,68 [98,5 % IZ 0,47; 0,97], vrednost p = 0,0091). V vnaprej določeni analizi, ki je bila izvedena približno pet let po randomizaciji zadnjega bolnika, z mediano spremljanja 6,2 leta v skupini z olaparibom in 6,1 leta v skupini s placebom, je olaparib v primerjavi s placebom še naprej izkazoval boljše celokupno preživetje. Rezultati učinkovitosti v celotnem naboru za analizo (FAS) so prikazani v preglednici 11 in na slikah 9 in 10.

Preglednica 11. Rezultati učinkovitosti za adjuvantno zdravljenje bolnikov z zgodnjim rakom dojk z germinalno mutacijo gena BRCA v študiji OlympiA

IDFS (15-odstotna zrelost) – DCO 27. marec 2020

olaparib 300 mg 2x/dan (N = 921)

placebo (N = 915)

Število dogodkov: skupno število bolnikov (%)

106:921 (12) 178:915 (20)

ROg (99,5 % IZ)^a 0,58 (0,41; 0,82)

Vrednost p (2-stranska)^b 0,0000073

DDFS (13-odstotna zrelost) – DCO 27. marec 2020

Odstotek (95 % IZ) bolnikov brez invazivne bolezni po 3 letih^c

Število dogodkov: skupno število bolnikov (%)

86 (83; 88) 77 (74; 80)

89:921 (10) 152:915 (17)

ROg (99,5 % IZ)^a 0,57 (0,39; 0,83)

Vrednost p (2-stranska)^b 0,0000257

Odstotek (95 % IZ) bolnikov brez oddaljene bolezni po 3 letih^c

88 (85; 90) 80 (77; 83)

OS (14-odstotna zrelost) – DCO 05. junij 2024 [analiza pri 5 letih spremljanja]

Število dogodkov: skupno število bolnikov (%)

107:921 (12) 143:915 (16)

a Na podlagi stratificiranega Coxovega modela sorazmernih ogroženosti, < 1 pomeni manjše tveganje z olaparibom kot s placebom.

b Vrednost p iz stratificiranega log-rank testa.

c Odstotki so izračunani na podlagi Kaplan-Meierjevih ocen.

2x/dan = dvakrat na dan, IZ = interval zaupanja, DCO = datum zamejitve podatkov, DDFS = preživetje brez oddaljene bolezni, ROg = razmerje ogroženosti, IDFS = preživetje brez invazivne bolezni, KM = Kaplan-Meier, OS = celokupno preživetje.

olaparib placebo

Meseci od randomizacije

Število bolnikov, izpostavljenih tveganju: olaparib 300 mg dvakrat na dan

placebo

Odstotek bolnikov, ki so živi in brez invazivne bolezni

Slika 9. Kaplan-Meierjev prikaz preživetja brez invazivne bolezni (IDFS) za adjuvantno zdravljenje bolnikov z zgodnjim rakom dojk z germinalno mutacijo gena BRCA in z velikim tveganjem v študiji OlympiA (DCO 27. marec 2020)

olaparib placebo

Število bolnikov, izpostavljenih tveganju:

olaparib 300 mg dvakrat na

Meseci od randomizacije

placebo

Odstotek živih bolnikov

Slika 10. Kaplan-Meierjev prikaz celokupnega preživetja (OS) za adjuvantno zdravljenje bolnikov z zgodnjim rakom dojk z germinalno mutacijo gena BRCA in z velikim tveganjem v študiji OlympiA (DCO 05. junij 2024)

HER2-negativen metastatski rak dojk z mutacijo gBRCA1/2 OlympiAD (študija D0819C00003)

Varnost in učinkovitost olapariba pri bolnikih z mutacijami gBRCA1/2 in HER2-negativnim metastatskim rakom dojk so raziskali v randomiziranem, odprtem kontroliranem preskušanju III. faze (OlympiAD). V tej študiji so 302 bolnika s potrjeno škodljivo ali domnevno škodljivo mutacijo gBRCA v razmerju 2:1 randomizirali na prejemanje bodisi zdravila Lynparza (300 mg [2 x 150 mg v tabletah] dvakrat na dan) bodisi na kemoterapijo po zdravnikovi izbiri (42 % kapecitabin, 35 % eribulin ali 17 % vinorelbin), in sicer do napredovanja bolezni ali nesprejemljive toksičnosti. Bolnike z mutacijami gena BRCA1/2 so identificirali s testiranjem germinalne linije v krvi bodisi z lokalnim testom bodisi s centralnim testom na Myriad. Bolnike so stratificirali glede na: prejemanje predhodnih shem kemoterapije za metastatskega raka dojk (da/ne), pozitivni hormonski receptorji (HR) v primerjavi s trojno negativnim rakom dojk (TNBC - triple negative breast cancer) ter predhodno zdravljenje s platino zaradi raka dojk (da/ne). Primarni opazovani dogodek je bilo preživetje brez napredovanja bolezni, ocenjeno s slepljenim neodvisnim centralnim pregledom (BICR - blinded independent central review) in uporabo RECIST 1.1. Sekundarni opazovani dogodki so obsegali PFS2, OS, delež objektivnega odziva (ORR) in zdravstveno kakovost življenja (HRQoL).

Bolniki so morali prejemati zdravljenje z antraciklinom, razen če je bil kontraindiciran, in taksanom, bodisi v okviru (neo)adjuvantnega zdravljenja ali zdravljenja metastatske bolezni. Bolniki s HR+ (ER- in/ali PgR-pozitivnimi) tumorji so morali prejemati in doživeti napredovanje med vsaj enim hormonskim zdravljenjem (adjuvantnim ali metastatskim), ali imeti bolezen, ki je bila po mnenju lečečega zdravnika neprimerna za hormonsko zdravljenje. Predhodno zdravljenje s platino je bilo dovoljeno v metastatskem okviru, če ni bilo dokazov o napredovanju bolezni med zdravljenjem s

platino, in v okviru (neo)adjuvantnega zdravljenja, če je bolnik zadnji odmerek prejel vsaj 12 mesecev pred randomizacijo. Predhodno zdravljenje z zaviralci PARP, vključno z olaparibom, ni bilo dovoljeno.

Demografske in izhodiščne značilnosti so bile med skupino z olaparibom in skupino s primerjalnim zdravilom na splošno dobro uravnotežene (glejte preglednico 12).

Preglednica 12. Demografske in izhodiščne značilnosti bolnikov v študiji OlympiAD

Kot nadaljnje zdravljenje je 0,5 % bolnikov v terapevtski in 8 % bolnikov v primerjalni skupini prejelo zaviralec PARP, 29 % bolnikov v prvi in 42 % v drugi skupini pa je v nadaljevanju prejelo zdravljenje s platino.

Pri bolnikih, zdravljenih z olaparibom, je bilo preživetje brez napredovanja bolezni (ki je bilo primarni opazovani dogodek učinkovitosti) statistično značilno boljše kot pri bolnikih v primerjalni skupini (glejte preglednico 13 in sliko 11).

Preglednica 13. Povzetek ključnih izsledkov o učinkovitosti pri bolnikih s HER2-negativnim metastatskim rakom dojk z mutacijo gBRCA1/2 v OlympiAD

Število bolnikov z objektivnim odzivom: celotno število bolnikov z merljivo boleznijo (%)

87:167 (52)^d 15:66 (23)

95 % IZ 44,2 - 59,9 13,3 - 35,7

Mediana, meseci (95 % IZ) 6,9 (4,2; 10,2) 7,9 (4,5; 12,2)

a Na podlagi stratificiranega log-rank testa.

b Post hoc analiza.

c Mediani čas spremljanja pri krnjenih bolnikih je bil 25,3 meseca v skupini z olaparibom in 26,3 meseca v skupini s primerjalnim zdravilom.

d Potrjeni odzivi (z BICR) so bili opredeljeni kot zabeležen CR ali PR, potrjen s ponovnim slikanjem ne prej kot 4 tedne po obisku, na katerem je bil odziv prvič opažen. Popoln odziv je doseglo 8 % bolnikov v skupini z olaparibom in merljivo boleznijo ter 1,5 % v skupini s primerjalnim zdravilom; delen odziv je doseglo 74/167 (44 %) bolnikov v skupini z olaparibom in 14/66 (21 %) v skupini s kemoterapijo. V podskupini bolnikov s TNBC je bil potrjeni ORR

48 % (41/86) v skupini z olaparibom in 12 % (4/33) v skupini s primerjalnim zdravilom. V podskupini bolnikov s HR+ je bil potrjeni ORR 57 % (46/81) v skupini z olaparibom in 33 % (11/33) v skupini s primerjalnim zdravilom.

2x/dan = dvakrat na dan, IZ = interval zaupanja, DCO = datum zamejitve podatkov, ROg = razmerje ogroženosti, HR+ = s pozitivnimi hormonskimi receptorji, ORR = delež objektivnega odziva, PFS = preživetje brez napredovanja bolezni, PFS2 = čas do drugega napredovanja bolezni ali do smrti, TNBC = trojno negativen rak dojk.

Kemoterapija (N = 97) Olaparib 300 mg dvakrat na dan (N = 205)

Čas od randomizacije (meseci)

Število izpostavljenih tveganju Olaparib 300 mg tableta dvakrat na dan

Kemoterapija

Verjetnost za preživetje brez napredovanja bolezni

Slika 11. OlympiAD: Kaplan-Meierjev prikaz PFS (BICR) pri bolnikih s HER2-negativnim metastatskim rakom dojk z mutacijo gBRCA1/2 (77 % zrelost), DCO 09. december2016

Dosledne rezultate so opažali v vseh vnaprej določenih podskupinah bolnikov (glejte sliko 12). Analiza podskupin je pokazala korist olapariba na preživetje brez napredovanja bolezni v primerjavi s primerjalnim zdravilom tako v podskupini bolnikov s TNBC (ROg 0,43; 95 % IZ: 0,29 do 0,63;

n = 152) kot v podskupini s HR+ (ROg 0,82; 95 % IZ: 0,55 do 1,26; n = 150).

Slika 12. PFS (BICR), drevesni diagram po vnaprej določenih podskupinah

V post-hoc analizi podskupin bolnikov, pri katerih bolezen ni napredovala med kemoterapijo brez platine, je bilo mediano PFS v skupini z olaparibom (n = 22) 8,3 meseca (95 % IZ: 3,1 do 16,7) in v skupini s kemoterapijo (n = 16) 2,8 meseca (95 % IZ: 1,4 do 4,2); ROg je bilo 0,54 (95 % IZ: 0,24 do 1,23). Vendar je bilo število bolnikov premajhno za dejanske zaključke o učinkovitosti v tej podskupini.

Randomiziranih je bilo 7 moških bolnikov (5 na olaparib in 2 na primerjalno zdravilo). Ob času analize PFS je imel 1 bolnik potrjen delen odziv s trajanjem odziva 9,7 meseca v skupini z olaparibom. V primerjalni skupini ni bilo potrjenih odzivov.

Slika 13. Študija OlympiAD: Kaplan-Meierjev prikaz celokupnega preživetja pri bolnikih z gBRCA1/2-mutiranim HER2-negativim metastatskim rakom dojk (64 % zrelost), DCO 25. september 2017

Analiza celokupnega preživetja pri bolnikih brez predhodne kemoterapije za metastatskega raka dojk je pri teh bolnikih pokazala korist z ROg 0,45 (95 % IZ: 0,27 do 0,77), medtem ko je pri nadaljnjih linijah zdravljenja ROg presegalo 1.

Vzdrževanje po prvi liniji zdravljenja metastatskega adenokarcinoma trebušne slinavke z germinalno mutacijo gena BRCA:

Študija POLO

Varnost in učinkovitost olapariba za vzdrževalno zdravljenje so proučili v randomiziranem (3:2), dvojno slepem, s placebom nadzorovanem multicentričnem preskušanju pri 154 bolnikih z germinalnimi mutacijami genov BRCA 1/2, ki so imeli metastatski adenokarcinom trebušne slinavke. Bolniki so prejemali ali zdravilo Lynparza 300 mg (2 x 150 mg v tabletah) dvakrat na dan (n = 92) ali placebo (n = 62) do radiološkega napredovanja bolezni ali nesprejemljive toksičnosti. Pri bolnikih bolezen ni smela napredovati med prvo linijo zdravljenja s kemoterapijo na osnovi platine in so morali prejemati vsaj 16 tednov neprekinjenega zdravljenja s platino, ki pa ga je bilo mogoče po tem času kadar koli prekiniti zaradi nesprejemljive toksičnosti, medtem ko se je uporaba preostalih zdravil nadaljevala skladno z načrtovano shemo ali do nesprejemljive toksičnosti ostalih zdravil. Bolniki, ki so prenašali celotno shemo kemoterapije s platino do napredovanja bolezni, niso bili vključeni v to študijo. Vzdrževalno zdravljenje se je začelo od 4 do 8 tednov po zadnjem odmerku zdravil(a) prve linije zdravljenja s kemoterapijo v odsotnosti napredovanja bolezni in če so se vsi toksični učinki predhodnega onkološkega zdravljenja zmanjšali na 1. stopnjo po CTCAE, z izjemo alopecije, periferne nevropatije 3. stopnje in hemoglobina ≥ 9 g/dl.

Enaintrideset odstotkov (31 %) bolnikov z germinalnimi mutacijami genov BRCA1/2 so prepoznali na podlagi rezultatov predhodnega lokalnega testiranja, 69 % pa na podlagi centralnega testiranja. V skupini z olaparibom je imelo 32 % bolnikov germinalno mutacijo gena BRCA1, 64 % germinalno mutacijo gena BRCA2 in 1 % tako germinalno mutacijo gena BRCA1 kot BRCA2. V skupini s

placebom je imelo 26 % bolnikov germinalno mutacijo gena BRCA1, 73 % germinalno mutacijo gena BRCA2, noben bolnik pa ni imel germinalnih mutacij obeh genov BRCA. Prisotnost BRCAm pri vseh bolnikih, ugotovljeno z rezultati predhodnega lokalnega testiranja, so potrdili s centralnim testiranjem, če so bili vzorci poslani. Osemindevetdeset odstotkov (98 %) bolnikov je imelo škodljivo mutacijo in 2 % domnevno škodljivo mutacijo. Velike preureditve genov BRCA1/2 so ugotovili pri 5,2 % (8/154) randomiziranih bolnikov.

Demografske in izhodiščne značilnosti so bile med skupino z olaparibom in skupino s placebom na splošno dobro uravnotežene. Mediana starost je bila v obeh skupinah 57 let; ≥ 65 let je imelo 30 % bolnikov v skupini z olaparibom in 20 % v skupini s placebom. Moškega spola je bilo oseminpetdeset odstotkov (58 %) bolnikov v skupini z olaparibom in 50 % v skupini s placebom. V skupini z olaparibom je bilo 89 % bolnikov belcev in 11 % nebelcev; v skupini s placebom je bilo 95 % belcev in 5 % nebelcev. Večina bolnikov je imela stanje zmogljivosti po ECOG 0 (71 % v skupini z olaparibom in 61 % v skupini s placebom). Celokupno gledano so bila mesta metastaz pred kemoterapijo jetra pri 72 %, pljuča pri 10 % in druga mesta pri 50 % bolnikov. Mediani čas od prvotne diagnoze do randomizacije v obeh skupinah skupaj je bil 6,9 meseca (razpon: od 3,6 do 38,4 meseca).

V celoti je 75 % bolnikov prejemalo FOLFIRINOX, in sicer mediano 9 ciklusov (razpon: od 4 do 61), 8 % je prejemalo FOLFOX ali XELOX, 4 % je prejemalo GEMOX in 3 % gemcitabin + cisplatin, preostalih 10 % bolnikov je prejemalo druge sheme kemoterapij. Prva linija zdravljenja s kemoterapijo za metastatsko bolezen je trajala od 4 do 6 mesecev pri 77 % bolnikov v skupini z olaparibom in 80 % bolnikov v skupini s placebom, od > 6 do < 12 mesecev pri 19 % bolnikov v skupini z olaparibom in 17 % bolnikov v skupini s placebom ter ≥ 12 mesecev pri 4 % bolnikov v skupini z olaparibom in 3 % bolnikov v skupini s placebom; čas od zadnjega prejetega odmerka zdravil(a) prve linije kemoterapije do začetka študijskega zdravljenja pa je bil v obeh skupinah približno 1 mesec. Kot najboljši odziv na prvo linijo zdravljenja s kemoterapijo je 7 % bolnikov na olaparibu in 5 % bolnikov na placebu doseglo popoln odziv, 44 % bolnikov na olaparibu in 44 % bolnikov na placebu je doseglo delen odziv, 49 % bolnikov na olaparibu in 50 % bolnikov na placebu pa je imelo stabilno bolezen. Ob randomizaciji je imelo merljivo bolezen 85 % bolnikov na olaparibu in 84 % bolnikov na placebu.

Mediani čas od začetka zdravljenja s prvo linijo kemoterapije na osnovi platine do randomizacije je bil 5,7 meseca (razpon: od 3,4 do 33,4 meseca).

V času analize PFS je študijsko zdravljenje še vedno prejemalo 33 % bolnikov v skupini z olaparibom in 13 % bolnikov v skupini s placebom. Devetinštirideset odstotkov (49 %) bolnikov v skupini z olaparibom in 74 % bolnikov v skupini s placebom je prejelo nadaljnje zdravljenje. Dvainštirideset odstotkov (42 %) bolnikov v skupini z olaparibom in 55 % bolnikov v skupini s placebom je kot nadaljnje zdravljenje prejelo platino. En odstotek (1 %) bolnikov v skupini z olaparibom in 15 % bolnikov v skupini s placebom je kot nadaljnje zdravljenje prejelo zaviralec PARP. Od 33 (36 %) bolnikov na olaparibu in 28 (45 %) bolnikov na placebu, ki so prejeli prvo nadaljnje zdravljenje z vključeno platino, so o stabilni bolezni poročali pri 8 bolnikih na olaparibu in 6 bolnikih na placebu, odziv pa je imel 1 bolnik na olaparibu in 2 bolnika na placebu.

Primarni opazovani dogodek je bilo preživetje brez napredovanja bolezni (PFS), opredeljeno kot čas od randomizacije do napredovanja po presoji BICR na podlagi meril RECIST 1.1, prilagojeno za oceno bolnikov, ki niso imeli znakov bolezni, ali do smrti. Sekundarni opazovani dogodki učinkovitosti so obsegali celokupno preživetje (OS), čas od randomizacije do drugega napredovanja ali smrti (PFS2), čas od randomizacije do prvega nadaljnjega zdravljenja proti raku ali smrti (TFST), objektivni delež odziva (ORR), trajanje odziva (DoR), delež odziva, čas do odziva in zdravstveno kakovost življenja (HRQoL).

Študija je pokazala statistično značilno izboljšanje PFS za olaparib v primerjavi s placebom (preglednica 14). Ocena PFS, ki jo je opravil BICR, se je skladala z raziskovalčevo oceno.

Ob končni analizi celokupnega preživetja je bil odstotek bolnikov, ki so bili živi in so jih spremljali, 28 % v skupini z olaparibom in 18 % v skupini s placebom.

Preglednica 14. Rezultati učinkovitosti pri bolnikih z gBRCAm metastatskim adenokarcinomom trebušne slinavke v študiji POLO

a Na podlagi Kaplan-Meierjevih ocen je bil delež bolnikov, ki so bili živi in brez napredovanja bolezni po 12 oziroma 24 mesecih, v skupini z olaparibom 34 % oziroma 22 % in v skupini s placebom 15 % oziroma 10 %.

b Za PFS je bil mediani čas spremljanja pri krnjenih bolnikih 9,1 meseca v skupini z olaparibom in 3,8 meseca v skupini s placebom.

c Vrednost < 1 je v korist olapariba.

d Analiza je bila izvedena z log-rank-testom.

e Za OS je bil mediani čas spremljanja pri krnjenih bolnikih 31,3 meseca v skupini z olaparibom in 23,9 meseca v skupini s placebom.

bd 2x/dan = dvakrat na dan, IZ = interval zaupanja, ROg = razmerje ogroženosti, OS = celokupno preživetje, PFS = preživetje brez napredovanja bolezni.

olaparib 300 mg tablete dvakrat na dan

_ _ _ placebo tablete dvakrat na dan

Število izpostavljenih tveganju:

olaparib 300 mg tablete dvakrat na dan

Čas od randomizacije (meseci)

placebo tablete dvakrat na dan

Verjetnost za preživetje brez napredovanja bolezni

Slika 14. Študija POLO: Kaplan-Meierjev prikaz PFS pri bolnikih z gBRCAm metastatskim adenokarcinomom trebušne slinavke (68 % zrelost – BICR, DCO 15. januar 2019)

Olaparib 300 mg dvakrat na dan (N = 92)

Placebo dvakrat na dan (N = 62)

Čas od randomizacije (meseci)

Število izpostavljenih tveganju:

olaparib 300 mg dvakrat na dan

placebo dvakrat na dan

Verjetnost za celokupno preživetje

Slika 15. Študija POLO: Kaplan-Meierjev prikaz celokupnega preživetja pri bolnikih z gBRCAm metastatskim adenokarcinomom trebušne slinavke (70 % zrelost, DCO 21. julij 2020)

Metastatski, na kastracijo odporen rak prostate z mutacijo genov BRCA1/2: Študija PROfound

Varnost in učinkovitost olapariba so raziskali pri moških z metastatskim, na kastracijo odpornim rakom prostate (mCRPC) v randomiziranem, odprtem, multicentričnem preskušanju III. faze, v katerem so primerjali učinkovitost zdravila Lynparza in učinkovitost zdravljenja v primerjalni skupini, v kateri so bolniki dobivali NHZ ([novo hormonsko zdravilo] enzalutamid ali abirateronacetat) po raziskovalčevi presoji.

Pri bolnikih je morala bolezen napredovati med predhodnim zdravljenjem metastatskega raka prostate in/ali CRPC z novim hormonskim zdravilom. Za vključitev v kohorto A so morali imeti bolniki škodljive ali domnevno škodljive mutacije ali v genu BRCA1 ali BRCA2. V kohorto A so bili randomizirani tudi bolniki z mutacijami ATM (ataxia telangiectasia mutated), vendar v tej podskupini bolnikov ni bilo mogoče dokazati pozitivnega razmerja koristi in tveganja. Bolniki z mutacijami drugih genov so bili randomizirani v kohorto B.

V tej študiji so 387 bolnikov v razmerju 2:1 randomizirali ali na prejemanje olapariba (300 mg

[2 x 150 mg v tabletah] dvakrat na dan) ali na prejemanje primerjalnega zdravila. V kohorti A je bilo 245 bolnikov (162 na olaparibu in 83 na primerjalnem zdravilu) in v kohorti B 142 bolnikov (94 na olaparibu in 48 na primerjalnem zdravilu). Bolnike so stratificirali glede na predhodno uporabo taksanov in dokaze o merljivi bolezni. Zdravljenje se je nadaljevalo do napredovanja bolezni. Bolniki, randomizirani na primerjalno zdravilo, so imeli po potrjenem radiološkem napredovanju bolezni (po oceni BICR) možnost preiti na zdravljenje z olaparibom. Bolniki pri katerih so v tumorjih odkrili BRCA1m, BRCA2m so bili bolniki, vključeni na osnovi prospektivnega centralnega testiranja, z izjemo

3 bolnikov, vključenih na osnovi lokalnega testiranja. Od 160 bolnikov z mutacijo gena BRCA1 ali BRCA2 v študiji PROfound so pri 114 bolnikih opravili retrospektivno testiranje za določitev, ali je ugotovljena mutacija genov BRCA1/2 germinalnega ali somatskega izvora. Med temi bolniki so 63 mutacij genov BRCA1/2 ugotovili v germinalnem krvnem vzorcu in so bile tako opredeljene kot germinalnega izvora. Preostalih 51 bolnikov v germinalnem krvnem vzorcu ni imelo v tumorju zaznane mutacije genov BRCA1/2, zato so bile mutacije genov BRCA1/2 pri njih opredeljene kot somatskega izvora. Za preostalih 46 bolnikov ni znano, ali je šlo za somatski ali germinalni izvor.

Demografske in izhodiščne značilnosti so bile med skupino z olaparibom in primerjalno skupino pri bolnikih z mutacijami genov BRCA1/2 na splošno dobro uravnotežene. Mediana starost v skupini z olaparibom je bila 68 let in v primerjalni skupini 67 let. V skupini z olaparibom je kot predhodno zdravljenje 71 % bolnikov prejemalo taksan, 41 % enzalutamid, 37 % abirateronacetat in 20 % tako enzalutamid kot abirateronacetat. V skupini s primerjalnim zdravilom je kot predhodno zdravljenje 60 % bolnikov prejemalo taksan, 50 % enzalutamid, 36 % abirateronacetat in 14 % tako enzalutamid kot abirateronacetat. Oseminpetdeset odstotkov (58 %) bolnikov v skupini z olaparibom in 55 % v primerjalni skupini je imelo ob vstopu v študijo merljivo bolezen. Deleži bolnikov z metastazami v kosteh, bezgavkah, dihalih oziroma jetrih so bili v skupini z olaparibom 89 %, 62 %, 23 % oziroma 12 % in v primerjalni skupini 86 %, 71 %, 16 % oziroma 17 %. Večina bolnikov v obeh terapevtskih

skupinah je imela oceno ECOG 0 ali 1 (93 %). Izhodiščna ocena bolečin (najhujše bolečine na podlagi BPI-SF) je bila od 0 do < 2 (52 %), od 2 do 3 (10 %) ali > 3 (34 %) v skupini z olaparibom in od 0 do

< 2 (45 %), od 2 do 3 (7 %) ali > 3 (45 %) v primerjalni skupini. Mediana izhodiščna vrednost PSA je bila v skupini z olaparibom 57,48 µg/l in v skupini s primerjalnim zdravilom 103,95 µg/l.

Primarni opazovani dogodek v študiji je bilo preživetje brez radiološkega napredovanja bolezni (rPFS – radiological progression free survival) v kohorti A po oceni BICR z uporabo meril RECIST

1.1 (za mehka tkiva) in PCWG3 (Prostate Cancer Working Group) (za kosti). Ključni sekundarni opazovani dogodki so obsegali potrjen delež objektivnega odziva (ORR) po oceni BICR, rPFS po oceni BICR, čas do napredovanja bolečin (TTPP – time to pain progression) in celokupno preživetje (OS).

Študija je v kohorti A za olaparib pokazala statistično značilno izboljšanje rPFS po oceni BICR in celokupno preživetje v primerjavi s primerjalnim zdravilom.

Rezultati za bolnike z mutacijo genov BRCA1/2 so prikazani v preglednici 15. Pri bolnikih z BRCA1/2m je bilo v skupini z olaparibom prisotno statistično značilno izboljšanje rPFS po oceni BICR v primerjavi s skupino z novim hormonskim zdravilom po raziskovalčevi oceni. Končna analiza celokupnega preživetja je pokazala nominalno statistično značilno izboljšanje celokupnega preživetja pri bolnikih z BRCA1/2m, ki so bili randomizirani na zdravilo Lynparza v primerjavi s primerjalnim zdravilom.

Preglednica 15. Povzetek ključnih izsledkov o učinkovitosti pri bolnikih z mCRPC in mutacijo genov BRCA1/2 v študiji PROfound

ROg (95 % IZ)^c 0,22 (0,15; 0,32)

Število bolnikov z objektivnim odzivom: skupno število bolnikov z izhodiščno merljivo boleznijo (%)

25:57 (44) 0:33 (0)

Razmerje obetov (95 % IZ) NI (NI; NI)

Število dogodkov: celotno število bolnikov (%) 53:102 (52) 41:58 (71)

Mediano OS (95 % IZ) [meseci] 20,1 (17,4; 26,8) 14,4 (10,7; 18,9)

ROg (95 % IZ) 0,63 (0,42; 0,95)

a Ni kontrolirano za večkratno testiranje.

b rPFS: 71 % zrelost.

c ROg in IZ so bili izračunani s Coxovim modelom sorazmernih ogroženosti, ki vsebuje izraze za zdravljenje, spremenljivko in zdravljenje po interakciji s spremenljivko.

2-krat/dan = dvakrat na dan, BICR = slepljen neodvisen centralni pregled, IZ = interval zaupanja, ROg = razmerje ogroženosti, NI = ni mogoče izračunati, NHZ = novo hormonsko zdravilo, ORR = delež objektivnega odziva,

OS = celokupno preživetje, rPFS = preživetje brez radiološkega napredovanja bolezni

olaparib 300 mg dvakrat na dan NHZ po raziskovalčevi izbiri

Čas od randomizacije (meseci)

Število bolnikov, izpostavljenih tveganju: olaparib 300 mg dvakrat na dan

NHZ po raziskovalčevi izbiri

Verjetnost preživetja brez radiološkega napredovanja bolezni

Slika 16. Bolniki z BRCA1/2m: Kaplan-Meierjev prikaz rPFS (po oceni BICR)

olaparib 300 mg dvakrat na dan NHZ po raziskovalčevi izbiri

Čas od randomizacije (meseci)

Število bolnikov, izpostavljenih tveganju: olaparib 300 mg dvakrat na dan

NHZ po raziskovalčevi izbiri

Verjetnost celokupnega preživetja

Slika 17. Bolniki z BRCA1/2m: Kaplan-Meierjev prikaz celokupnega preživetja

Zdravljenje bolnikov v prvi liniji pri mKORP Študija PROpel

Varnost in učinkovitost olapariba so raziskali pri moških z metastatskim, na kastracijo odpornim rakom prostate (mKORP) v randomizirani, dvojno slepi, s placebom nadzorovani multicentrični študiji

III. faze. Študija je ocenjevala učinkovitost zdravila Lynparza (300 mg [2 x 150 mg tablete] dvakrat na dan) v kombinaciji z abirateronom (1000 mg [2 x 500 mg tablete] enkrat na dan) v primerjavi s primerjalno skupino, ki je prejemala placebo in abirateron. Bolniki v obeh skupinah so prejemali tudi prednizon ali prednizolon po 5 mg dvakrat na dan.

V študiji je bilo randomiziranih 796 bolnikov (randomizacija v razmerju 1:1, 399 na olaparib/abirateron:397 placebo/abirateron) z dokazanim histološko potrjenim adenokarcinomom prostate ter metastatskim stanjem. Slednje je bilo opredeljeno kot vsaj ena dokumentirana metastatska lezija na kosti ali posnetku CT/MRI; bolniki, ki še niso bili zdravljeni, brez predhodne kemoterapije ali NHZ v okviru mKORP. Pred stadijem mKORP je bilo dovoljeno zdravljenje z NHZ (razen abiraterona), brez napredovanja PSA (kliničnega ali radiološkega) med zdravljenjem, če se je takšno zdravljenje končalo vsaj 12 mesecev pred randomizacijo. Dovoljeno je bilo tudi zdravljenje z antiandrogenskimi zdravili prve generacije (npr. z bikalutamidom, nilutamidom, flutamidom), če je bilo obdobje izpiranja 4 tedne. Zdravljenje z docetakselom je bilo dovoljeno med neoadjuvantno/adjuvantno terapijo lokaliziranega raka prostate in v stadiju metastatskega hormonsko občutljivega raka prostate (mHORP), če se med takšnim zdravljenjem ali takoj po njem niso pojavili znaki napredovanja bolezni. Vsi bolniki so prejemali analog GnRH ali so predhodno opravili obojestransko orhidektomijo. Bolnike so stratificirali glede na metastaze (samo kostne, visceralne ali druge) in glede na zdravljenje z docetakselom v stadiju mHORP (da ali ne). Zdravljenje se je nadaljevalo do radiološkega napredovanja osnovne bolezni ali do nesprejemljivih toksičnih učinkov.

Demografske in izhodiščne značilnosti so bile med terapevtskima skupinama uravnotežene. Mediana starost bolnikov v celoti je bila 69 let in večina (71 %) bolnikov je bila stara ≥ 65 let. Sto devetinosemdeset bolnikov (24 %) je bilo predhodno v stadiju mHORP zdravljenih z docetakselom.

Skupno je imelo 434 (55 %) bolnikov kostne metastaze (metastaze v kosteh in na nobenem drugem oddaljenem mestu), 105 (13 %) bolnikov je imelo visceralne metastaze (oddaljene metastaze v mehkih tkivih v organih, npr. v jetrih, pljučih) in 257 (32 %) bolnikov je imelo druge metastaze (to je lahko vključevalo npr. bolnike s kostnimi metastazami in metastazami v oddaljenih bezgavkah ali bolnike, ki so imeli bolezen le v oddaljenih bezgavkah). Večina bolnikov v obeh skupinah (70 %) je imela stanje zmogljivosti po ECOG 0. V skupini z olaparibom so bili simptomatski 103 bolniki (25,8 %) in v skupini s placebom 80 bolnikov (20,2 %). Značilnost simptomatskih bolnikov je bila ocena postavke 3 na BPI-SF (Brief Pain Inventory-Short Form) ≥ 4 in/ali izhodiščna uporaba opiatov.

Vključevanje bolnikov ni temeljilo na stanju bioloških označevalcev. Stanje mutacije gena HRR je bilo ocenjeno retrospektivno s testiranjem ctDNA in tumorskega tkiva za ugotavljanje skladnosti terapevtskega učinka iz populacije FAS. Med testiranimi bolniki je imelo na podlagi ctDNA HRRm 198 bolnikov, na podlagi tumorskega tkiva pa 118 bolnikov. Porazdelitev bolnikov s HRRm je bila med skupinama dobro uravnotežena.

Primarni opazovani dogodek je bil rPFS, opredeljen kot čas od randomizacije do radiološkega napredovanja po oceni raziskovalca na podlagi meril RECIST 1.1 in PCWG-3 (kosti). Sekundarni opazovani dogodek učinkovitosti je bilo celokupno preživetje. Dodatni sekundarni opazovani dogodki so vključevali PFS2, TFST in zdravstveno kakovost življenja.

Študija je dosegla svoj primarni opazovani dogodek in je dokazala statistično značilno izboljšanje tveganja za radiološko napredovanje bolezni ali smrt z olaparibom/abirateronom v primerjavi s placebom/abirateronom po oceni raziskovalca (ROg 0,66, 95 % IZ 0,54; 0,81, p < 0,0001, mediano rPFS 24,8 mesecev v skupini z olaparibom/abirateronom in 16,6 mesecev v skupini s placebom/abirateronom. Raziskovalčeva ocena rPFS je bila podprta s slepljenim neodvisnim centralnim radiološkim pregledom (BICR – blinded independent central radiological). Analiza senzitivnosti rPFS po BICR se je skladala z analizo na podlagi raziskovalčeve ocene; ROg 0,61, 95 % IZ 0,49; 0,74, p < 0,0001; mediano rPFS 27,6 mesecev v skupini z olaparibom/abirateronom in

16,4 mesecev v skupini s placebom/abirateronom.

Rezultati podskupin so se skladali s splošnimi rezultati za olaparib/abirateron v primerjavi s placebom/abirateronom v vseh vnaprej določenih podskupinah, vključno z bolniki, ki so ali niso prejemali taksana v stadiju mHORP, bolniki, ki so imeli izhodiščno različno metastatsko bolezen (samo kosti ali visceralno ali drugo), in bolniki z ali brez HRRm (slika 20).

Rezultati učinkovitosti so prikazani v preglednicah 16 in 17 ter na slikah 18 in 19.

Preglednica 16. Povzetek ključnih izsledkov o učinkovitosti pri zdravljenju bolnikov z mKORP v študiji PROpel

a ROg in IZ sta bila izračunana na podlagi Coxovega modela sorazmernih ogroženosti s prilagoditvijo za spremenljivke, izbrane v primarni strategiji združevanja: metastaze, zdravljenje z docetakselom v stadiju mHORP. Za obravnavo vezanih vrednosti je bila uporabljena Efronova metoda. ROg < 1 je v korist 300 mg olapariba 2x/dan + 1000 mg abiraterona 1x/dan.

b Dvostranska vrednost p je bila izračunana z log-rank testom, stratificiranim po istih spremenljivkah, izbranih v primarni strategiji združevanja.

c Izračunano po Kaplan-Meierjevi metodi.

Preglednica 17. Analize rPFS po podskupinah po raziskovalčevi oceni – PROpel (DCO 30. julij 2021)

a Agregirane podskupine so bile pridobljene iz razvrstitev po ctDNA in na podlagi tkiva.

b Analiza je bila narejena s Coxovim modelom sorazmernih ogroženosti, ki je vključeval izraze za terapevtsko skupino, faktor podskupine in interakcijo med zdravljenjem in podskupino. Interval zaupanja je izračunan po metodi profilne verjetnosti.

ROg < 1 je v korist 300 mg olapariba 2x/dan.

300 mg olapariba 2x/dan + 1000 mg abiraterona 1x/dan (N = 399) Placebo 2x/dan + 1000 mg abiraterona 1x/dan (N = 397)

Čas od randomizacije (meseci)

Število bolnikov, izpostavljenih tveganju:

300 mg olapariba 2x/dan + 1000 mg abiraterona 1x/dan

Placebo 2x/dan + 1000 mg abiraterona

Verjetnost preživetja brez radiografskega napredovanja bolezni

Slika 18. Študija PROpel: Kaplan-Meierjev prikaz rPFS (po raziskovalčevi oceni) (50 % zrelost) DCO 30. julij 2021

Slika 19. Študija PROpel: Kaplan-Meierjev prikaz OS (48 % zrelost) DCO

300 mg olapariba 2x/dan + 1000 mg abiraterona 1x/dan (N = 399) Placebo 2x/dan + 1000 mg abiraterona 1x/dan (N = 397)

Čas od randomizacije (meseci)

Število bolnikov, izpostavljenih tveganju:

300 mg olapariba 2x/dan + 1000 mg abiraterona 1x/dan

Placebo 2x/dan + 1000 mg abiraterona 1x/dan

Verjetnost celokupnega preživetja

12. oktober 2022

Slika 20. Študija PROpel: Drevesni diagram analize podskupin rPFS (po raziskovalčevi oceni) (50 % zrelost) DCO 30. julij2021

Vsi bolniki

Starost ob randomizaciji: < 65 let Starost ob randomizaciji: ≥ 65 let

Izhodiščno stanje zmogljivosti po ECOG = 0* Izhodiščno stanje zmogljivosti po ECOG = 1* Metastaze: samo v kosteh

Metastaze: visceralne Metastaze: drugo

Zdravljenje z docetakselom v stadiju mHORP Brez zdravljenja z docetakselom v stadiju mHORP

Izhodiščni PSA: pod medianim izhodiščnim PSA*

Izhodiščni PSA: višji ali enak medianemu izhodiščnemu PSA*

Stanje HRRm (agregirano): HRRm Stanje HRRm (agregirano): ne-HRRm

Azijska regija Evropska regija

Severno- in južnoameriška regija Bela rasa

Črna/afroameriška rasa Azijska rasa

Druga rasa

Število dogodkov/število bolnikov (%)

Analiza vsake podskupine je bila narejena s Coxovim modelom sorazmernih ogroženosti, ki je vključeval izraze za terapevtsko skupino, za faktor in za interakcijo med zdravljenjem in faktorjem. Razmerje ogroženosti < 1 pomeni manjše tveganje za napredovanje ob uporabi olapariba. Velikost kroga je sorazmerna številu dogodkov. Vse podskupine na tej sliki temeljijo na podatkih iz eCRF.

*Izključuje bolnike, ki niso imeli izhodiščne ocene. IZ = interval zaupanja, ECOG = Eastern Cooperative Oncology Group, HRRm = mutacija gena za popravljanje s homologno rekombinacijo, mHORP = metastatski hormonsko občutljiv rak prostate, NI = ni izračunljivo, PSA = za prostato specifični antigen.

Prva linija vzdrževalnega zdravljenja napredovalega ali ponovljenega raka endometrija brez okvare MMR (pMMR)

Študija DUO-E

Študija DUO-E je bila randomizirana, multicentrična, dvojno slepa, s placebom nadzorovana študija

III. faze prve linije zdravljenja bolnic z napredovalim ali ponovnim rakom endometrija s kemoterapijo na osnovi platine v kombinaciji z durvalumabom, čemur je sledil durvalumab z olaparibom ali brez njega. Bolnice so imele raka endometrija v eni od naslednjih kategorij: novodiagnosticirana bolezen v

III. stadiju (merljiva bolezen na podlagi meril RECIST v1.1 po opravljeni operaciji ali diagnostični biopsiji), novodiagnosticirana bolezen v IV. stadiju (z boleznijo ali brez nje po opravljeni operaciji ali

diagnostični biopsiji) ali ponovitev bolezni (merljiva ali nemerljiva bolezen na podlagi meril RECIST v1.1), pri kateri je možnost ozdravitve s samo operacijo ali s kombinacijo slaba. Pri bolnicah s ponovitvijo bolezni je bila predhodna kemoterapija dovoljena le, če je bila uporabljena adjuvantno in je od datuma zadnjega odmerka kemoterapije do datuma naslednje ponovitve minilo vsaj 12 mesecev. V študijo so bile vključene bolnice z epitelijskimi karcinomi endometrija vseh histologij, vključno s karcinosarkomi. Bolnice s sarkomom endometrija niso bile vključene.

Randomizacija je bila stratificirana glede na okvaro popravljanja neujemanja pri podvojevanju DNA (MMR) (brez okvare ali prisotna okvara), stanje bolezni (ponovitev ali novodiagnosticirana) in geografsko regijo (Azija ali preostali svet). Bolnice so v razmerju 1:1:1 randomizirali v eno od naslednjih skupin:

• Kemoterapija na osnovi platine: Kemoterapija na osnovi platine (paklitaksel in karboplatin) na 3 tedne največ 6 ciklov in placebo durvalumaba na 3 tedne. Po dokončanju kemoterapije so bolnice brez objektivnega napredovanja bolezni prejemale placebo durvalumaba na 4 tedne in tablete placeba olapariba dvakrat na dan kot vzdrževalno zdravljenje do napredovanja bolezni.

• Kemoterapija na osnovi platine + durvalumab: Kemoterapija na osnovi platine (paklitaksel in karboplatin) na 3 tedne največ 6 ciklov in s 1120 mg durvalumaba na 3 tedne. Po dokončanju kemoterapije so bolnice brez objektivnega napredovanja bolezni prejemale 1500 mg durvalumaba na 4 tedne skupaj s tabletami placeba olapariba dvakrat na dan kot vzdrževalno zdravljenje do napredovanja bolezni.

• Kemoterapija na osnovi platine + durvalumab + olaparib: Kemoterapija na osnovi platine (paklitaksel in karboplatin) na 3 tedne največ 6 ciklov in s 1120 mg durvalumaba na 3 tedne. Po dokončanju kemoterapije so bolnice brez objektivnega napredovanja bolezni prejemale 1500 mg durvalumaba na 4 tedne skupaj s 300 mg tabletami olapariba dvakrat na dan kot vzdrževalno zdravljenje do napredovanja bolezni.

Bolnice, ki so prenehale eno ali drugo zdravljenje (olaparib/placebo ali durvalumab/placebo) zaradi drugih razlogov, ne zaradi napredovanja bolezni, so lahko nadaljevale zdravljenje z drugim zdravilom, če je bilo to primerno upoštevaje toksičnost in raziskovalčevo presojo.

Zdravljenje se je nadaljevalo do napredovanja bolezni po merilih RECIST v1.1 ali do nesprejemljivih toksičnih učinkov. Stanje tumorja so prvih 18 tednov od randomizacije ocenjevali na 9 tednov, potem pa na 12 tednov.

Primarni opazovani dogodek je bilo PFS, opredeljeno kot čas od randomizacije do napredovanja po oceni raziskovalca na podlagi meril RECIST 1.1 ali do smrti. Sekundarni opazovani dogodki učinkovitosti so obsegali OS, ORR in DoR.

Študija je pokazala statistično značilno izboljšanje PFS v populaciji ITT med bolnicami, zdravljenimi s kombinacijo kemoterapije na osnovi platine + durvalumaba + olapariba, kot med zdravljenimi le s kemoterapijo na osnovi platine (ROg 0,55; 95 % IZ: 0,43; 0,69). V času analize PFS so bili vmesni podatki o OS 28-odstotno dozoreli; dogodki so bili zabeleženi pri 199 od 718 bolnic.

Stanje okvare popravljanja neujemanja pri podvojevanju DNA (MMR) je bilo določeno centralno z uporabo imunohistokemičnega panelnega testa za MMR. Od skupno 718 randomiziranih bolnic v študiji 575 (80 %) bolnic ni imelo okvare MMR v tumorju (pMMR), 143 (20 %) pa je imelo okvaro (dMMR).

Med bolnicami brez okvare MMR v tumorju (stanje pMMR) so bile demografske in izhodiščne značilnosti med terapevtskimi skupinami na splošno dobro uravnotežene. Izhodiščne demografske značilnosti v vseh treh skupinah so bile: mediana starost 64 let (razpon: od 22 do 86), 48 % starih 65 let ali več, 8 % starih 75 let ali več, 56 % belk, 30 % azijk in 6 % črnk ali afroameričank.

Značilnosti bolezni so bile: SZ po ECOG 0 (69 %) ali 1 (31 %), 47 % novodiagnosticiranih in 53 % ponovitev bolezni. Histološki podtipi so bili endometrioidni (54 %), serozni (26 %), karcinosarkom

(8 %), mešani epitelijski (4 %), svetlocelični (3 %), nediferencirani (2 %), mucinozni (< 1 %) in drugi (3 %).

Rezultati pri bolnicah brez okvare MMR v tumorju [pMMR] so povzeti v preglednici 18 in na sliki 21. Mediani čas spremljanja PFS pri krnjenih bolnicah s stanjem pMMR v tumorju je bil 15,2 meseca v skupini s kemoterapijo na osnovi platine + durvalumab + olaparibom ter 12,8 meseca v skupini s kemoterapijo na osnovi platine. V času analize PFS so bili vmesni podatki o OS 29-odstotno dozoreli; dogodki so bili zabeleženi pri 110 od 383 bolnic.

Preglednica 18. Povzetek rezultatov učinkovitosti pri bolnicah z napredovalim ali ponovnim rakom endometrija v študiji DUO-E (bolnice s stanjem tumorja pMMR)

a Izračunano po Kaplan-Meierjevi metodi.

b Na podlagi prve vmesne analize

c Odziv: najboljši objektivni odziv kot potrjen popoln ali delen odziv.

IZ = interval zaupanja, DZP = datum zamejitve podatkov, ROg = razmerje ogroženosti, ND = ni doseženo, OS = celokupno preživetje, PFS = preživetje brez napredovanja bolezni

Kemoterapija na osnovi platine + durvalumab + olaparib

Kemoterapija na osnovi platine

Čas od randomizacije (meseci)

Število bolnic, izpostavljenih tveganju:

Kemoterapija na osnovi platine + durvalumab + olaparib

Kemoterapija na osnovi platine

Delež bolnic brez dogodka

Slika 21 Študija DUO-E: Kaplan-Meierjev prikaz PFS (bolnice s stanjem tumorja pMMR)

Med bolnicami s stanjem pMMR v tumorju je bilo ROg za PFS 0,44 (95 % IZ: 0,31; 0,61) pri bolnicah s pozitivno izraženostjo PD-L1 (236/383; 62 %) ter 0,87 (95 % IZ: 0,59; 1,28) pri bolnicah z negativno izraženostjo PD-L1 (140/383; 37 %) za skupino s kemoterapijo na osnovi platine + durvalumab + olaparibom v primerjavi s skupino s kemoterapijo na osnovi platine. Pozitivna izraženost PD-L1 je bila opredeljena kot pozitiven predel tumorja (TAP – Tumour Area Positive)

≥ 1 %.

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost zdravila Lynparza pri otrocih in mladostnikih, mlajših od 18 let, nista bili ugotovljeni. Študija D0816C00025 je bila odprta, multicentrična študija faze 1, v kateri so preučevali varnost, prenašanje, farmakokinetiko, farmakodinamiko in predhodno učinkovitost monoterapije z zdravilom Lynparza pri pediatričnih bolnikih od ≥ 6 mesecev do < 18 let z recidivnimi ali refraktarnimi solidnimi ali primarnimi tumorji osrednjega živčnega sistema (CNS - central nervous system) (razen limfatičnih malignomov), za katere ni standardnih možnosti zdravljenja. V študijo je bilo vključenih 16 bolnikov, starih od ≥ 6 let do < 18 let, s pomanjkanjem homolognega popravljanja z rekombinacijo (HRR) ali mutacijo gena HRR, ugotovljeno z lokalnim testom ali mutacijo gBRCA, ugotovljeno s centralnim testom. Zdravilo Lynparza so uporabljali v enkratnem odmerku prvi dan, nato pa dvakrat na dan neprekinjeno po programu. Od 16 vključenih bolnikov je 13 bolnikov, starih od

≥ 12 let do < 18 let, prejemalo 300 mg tablete olapariba dvakrat na dan, 3 bolniki, stari od ≥ 6 let do

< 12 let, pa so prejemali 200 mg tablete olapariba dvakrat na dan do napredovanja bolezni ali nesprejemljive toksičnosti. Pri 12 vključenih udeležencih z merljivo boleznijo v izhodišču ni bilo opaziti objektivnega odziva. Na podlagi rezultatov študije ni bilo mogoče sklepati, da koristi takšne uporabe odtehtajo tveganja. Za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2.

Farmakokinetika med uporabo olapariba v tabletah 300 mg kaže navidezni plazemski očistek

~7 L/uro, navidezni volumen porazdelitve ~158 L in končni razpolovni čas 15 ur. Med uporabo večkratnih odmerkov je bil opaženi akumulacijski delež AUC 1,8 in farmakokinetika je bila v majhni meri odvisna od časa.

Absorpcija

Po peroralni uporabi olapariba v obliki tablet (dvakrat 150 mg) je absorpcija hitra in mediana največja koncentracija v plazmi je praviloma dosežena 1,5 ur po uporabi.

Sočasna uporaba s hrano je upočasnila hitrost absorpcije (podaljšanje tmax za 2,5 ure in zmanjšanje vrednosti Cmax za približno 21 %), ni pa bistveno vplivala na obseg absorpcije olapariba (povečanje vrednosti AUC za 8 %). Zato je mogoče zdravilo Lynparza jemati ne glede na hrano (glejte poglavje 4.2).

Porazdelitev

Ob koncentraciji 10 µg/ml, ki je približna vrednost Cmax, je vezava na beljakovine in vitro približno 82 %.

In vitro je bila vezava olapariba na beljakovine v humani plazmi odvisna od odmerka; vezani delež je bil pri koncentraciji 1 µg/ml približno 91 % in se je pri koncentraciji 10 µg/ml zmanjšal na 82 % in pri koncentraciji 40 µg/ml na 70 %. V raztopinah prečiščenih beljakovin je bil na albumin vezani delež olapariba približno 56 % in ni bil odvisen od koncentracije olapariba. Z uporabo istega preskusa je bil na alfa-1 kisli glikoprotein vezani delež ob koncentraciji 10 µg/ml 29 % in opazen je bil trend zmanjševanja vezave pri večjih koncentracijah.

Biotransformacija

In vitro je dokazano, da so CYP3A4/5 encimi, ki so predvsem odgovorni za presnovo olapariba (glejte poglavje 4.5).

Po peroralni uporabi ¹⁴C-olapariba pri bolnikih je šla večina radioaktivnosti v plazmi (70 %) na račun nespremenjenega olapariba, ki je bil tudi glavna snov v urinu in blatu (15 % odmerka v urinu in 6 % v blatu). Presnova olapariba je obsežna. Večina presnove poteka z oksidacijskimi reakcijami; pri tem nastanejo številne snovi, ki se nato konjugirajo z glukuronidom ali sulfatom. V plazmi so odkrili do 20 presnovkov, v urinu do 37 in v blatu do 20; večina od teh je predstavljala < 1 % uporabljenega zdravila. Glavne snovi v obtoku so bile piperazin-3-ol skupina z razklenjenim obročem in dva monooksigenirana presnovka (vsak ~10 %); eden od obeh monooksigeniranih presnovkov je bil tudi glavni izločeni presnovek (6 % radioaktivnosti v urinu in 5 % radioaktivnosti v blatu).

In vitro je olaparib le malo ali sploh nič zavrl UGT1A4, UGT1A9, UGT2B7 ali CYP 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 ali 2E1 in ni pričakovati, da bi bil klinično pomemben časovno odvisen zaviralec katerega od encimov CYP. Olaparib je in vitro zaviral UGT1A1, toda PBPK-simulacije kažejo, da to ni klinično pomembno. In vitro je olaparib substrat iztočnega prenašalca P-gp, vendar ni verjetno, da bi bilo to klinično pomembno (glejte poglavje 4.5).

Podatki in vitro tudi kažejo, da olaparib ni substrat OATP1B1, OATP1B3, OCT1, BCRP ali MRP2 in ni zaviralec OATP1B3, OAT1 ali MRP2.

Izločanje

Po enkratnem odmerku ¹⁴C-olapariba se je v 7 dneh zbiranja izločilo ~86 % radioaktivnega odmerka,

~44 % v urinu in ~42 % v blatu. Večina materiala se je izločila v obliki presnovkov.

Posebne skupine bolnikov

V populacijski farmakokinetični analizi starost bolnikov, spol, telesna masa, lega tumorja ali rasa (vključno z bolniki belci in japonskimi bolniki) niso bile pomembne sospremenljivke.

Okvara ledvic

Pri bolnikih z blago okvaro ledvic (očistek kreatinina 51 do 80 ml/min) je bila vrednost AUC povečana za 24 % in vrednost Cmax za 15 % v primerjavi z bolniki z normalnim delovanjem ledvic. Odmerka zdravila Lynparza pri bolnikih z blago okvaro ledvic ni treba prilagoditi.

Pri bolnikih z zmerno okvaro ledvic (očistek kreatinina 31 do 50 ml/min) je bila vrednost AUC povečana za 44 % in vrednost Cmax za 26 % v primerjavi z bolniki z normalnim delovanjem ledvic. Pri bolnikih z zmerno okvaro ledvic se priporoča prilagoditev odmerka zdravila Lynparza (glejte

poglavje 4.2).

Podatkov pri bolnikih s hudo okvaro ledvic ali končno odpovedjo ledvic (očistek kreatinina

< 30 ml/min) ni.

Okvara jeter

Pri bolnikih z blago okvaro jeter (klasifikacija Child-Pugh A) se je vrednost AUC povečala za 15 % in vrednost Cmax za 13 %, pri bolnikih z zmerno okvaro jeter (klasifikacija Child-Pugh B) pa se je vrednost AUC povečala za 8 % medtem ko se je vrednost Cmax zmanjšala za 13 % v primerjavi z bolniki z normalnim delovanjem jeter. Bolnikom z blago ali zmerno okvaro jeter odmerka zdravila Lynparza ni treba prilagoditi (glejte poglavje 4.2). Podatkov pri bolnikih s hudo okvaro jeter ni (klasifikacija Child-Pugh C).

Pediatrična populacija

Farmakokinetiko olapariba so v študiji D0816C00025 ocenili pri 14 otrocih in mladostnikih, starih od

≥ 6 let do < 18 let, ki so prejemali ali 300 mg dvakrat na dan (8 bolnikov, 12 do < 18 let) ali 200 mg dvakrat na dan (3 bolniki, 6 do 11 let); 3 dodatni bolniki so bili zdravljeni v fazi prepoznavanja signala in so prejemali zdravilo Lynparza 300 mg tablete dvakrat na dan (12 do < 18 let) do napredovanja bolezni ali nesprejemljive toksičnosti. Plazemska koncentracija v obeh skupinah je pokazala podobno izpostavljenost v primerjavi z odraslimi pri odmerku 300 mg.

Jedro tablete kopovidon

koloidni brezvodni silicijev dioksid manitol

natrijev stearilfumarat

Obloga tablete hipromeloza makrogol 400

titanov dioksid (E171) rumeni železov oksid (E172)

črni železov oksid (E172) (samo 150-mg tablete)

Navedba smiselno ni potrebna.

4 leta

Shranjujte v originalni ovojnini za zagotovitev zaščite pred vlago. Za shranjevanje zdravila ni posebnih temperaturnih omejitev.

Alu/Alu neperforirani pretisni omot z 8 filmsko obloženimi tabletami. Velikosti pakiranj:

56 filmsko obloženih tablet (7 pretisnih omotov).

Skupno pakiranje s 112 filmsko obloženimi tabletami (2 pakiranji po 56). Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.