Rocavys 15 mg trde kapsule
- Rivaroksaban
- PC*
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Rocavys 15 mg
Odrasli
Preprečevanje možganske kapi in sistemske embolije pri odraslih bolnikih z nevalvularno atrijsko fibrilacijo in enim ali več dejavniki tveganja, kot so kongestivno srčno popuščanje, hipertenzija, starost
≥ 75 let, sladkorna bolezen, predhodna možganska kap ali prehodni ishemični napad.
Zdravljenje globoke venske tromboze (GVT) in pljučne embolije (PE) ter preprečevanje ponovne GVT in PE pri odraslih bolnikih (glejte poglavje 4.4 glede podatkov o uporabi zdravila pri hemodinamsko nestabilnih bolnikih s PE).
Pediatrična populacija
Zdravljenje venske trombembolije (VTE) in preprečevanje ponovne VTE pri otrocih in mladostnikih, mlajših od 18 let in s telesno maso od 30 kg do 50 kg, po začetnem parenteralnem antikoagulacijskem zdravljenju, ki je trajalo najmanj 5 dni.
Odmerjanje
Preprečevanje možganske kapi in sistemske embolije pri odraslih
Priporočeni odmerek je 20 mg enkrat na dan, kar je tudi priporočeni največji dnevni odmerek.
Zdravljenje z zdravilom Rocavys je treba nadaljevati skozi daljše obdobje, če koristi preprečevanja možganske kapi in sistemske embolije pretehtajo tveganje za krvavitve (glejte poglavje 4.4).
Če bolnik pozabi vzeti odmerek zdravila Rocavys, ga mora vzeti takoj, ko se spomni, in nadaljevati naslednji dan z jemanjem enkrat na dan, kot je priporočeno. Bolnik naj isti dan ne vzame dvojnega odmerka, da bi s tem nadomestil izpuščeni odmerek.
Zdravljenje GVT, zdravljenje PE ter preprečevanje ponovne GVT in PE pri odraslih
Priporočeni odmerek za začetno zdravljenje akutne GVT ali PE je 15 mg dvakrat na dan prve tri tedne, nato pa 20 mg enkrat na dan kot nadaljevanje zdravljenja in preprečevanje ponovne GVT in PE.
Pri bolnikih z GVT ali PE, izzvano s pomembnimi prehodnimi dejavniki tveganja (tj. nedavni večji kirurški poseg ali poškodba), je treba razmisliti o kratkotrajnem zdravljenju (vsaj 3-mesečnem). Pri bolnikih z izzvano GVT ali PE, ki ni povezana s pomembnimi prehodnimi dejavniki tveganja, neizzvano GVT ali PE ali s ponavljajočo GVT ali PE v anamnezi, je treba razmisliti o daljšem trajanju zdravljenja.
Če je indicirano podaljšano preprečevanje ponovne GVT in PE (po zaključenem vsaj 6-mesečnem zdravljenju GVT ali PE), je priporočeni odmerek 10 mg enkrat na dan. Pri bolnikih, pri katerih je tveganje za ponovno GVT ali PE veliko, na primer pri tistih z zapletenimi sočasnimi boleznimi, ali pri tistih, ki so imeli ponovljeno GVT ali PE pri podaljšanem preventivnem zdravljenju z rivaroksabanom 10 mg enkrat na dan, je treba razmisliti o uporabi zdravila Rocavys 20 mg enkrat na dan.
Trajanje zdravljenja in izbiro odmerka je treba individualno prilagoditi po skrbni oceni koristi zdravljenja in tveganja za krvavitve (glejte poglavje 4.4).
| Časovno obdobje | Režim odmerjanja | Skupni dnevni odmerek | |
| Zdravljenje in preprečevanje ponovne GVT in PE | 1. – 21. dan | 15 mg dvakrat na dan | 30 mg |
| od 22. dne naprej | 20 mg enkrat na dan | 20 mg | |
| Preprečevanje ponovne GVT in PE | po zaključku vsaj6-mesečnega zdravljenja GVT ali PE | 10 mg enkrat na dan ali 20 mg enkrat na dan | 10 mgali 20 mg |
Če bolnik pozabi vzeti zdravilo Rocavys v času zdravljenja z odmerkom 15 mg dvakrat na dan (1. – 21. dan), ga mora vzeti takoj, ko se spomni, da je zagotovljen dnevni odmerek rivaroksabana
30 mg. V tem primeru lahko bolnik vzame obe 15 mg kapsuli hkrati. Naslednji dan naj bolnik nadaljuje z rednimi odmerki po 15 mg dvakrat na dan, kot je priporočeno.
Če bolnik pozabi vzeti zdravilo Rocavys v času zdravljenja z enkratnim odmerkom na dan, ga mora vzeti takoj, ko se spomni in nadaljevati naslednji dan z jemanjem enkrat na dan, kot je priporočeno. Bolnik naj isti dan ne vzame dvojnega odmerka, da bi s tem nadomestil izpuščeni odmerek.
Zdravljenje VTE in preprečevanje ponovne VTE pri otrocih in mladostnikih
Zdravljenje z zdravilom Rocavys pri otrocih in mladostnikih, mlajših od 18 let, je treba uvesti po vsaj 5-dnevnem začetnem parenteralnem antikoagulacijskem zdravljenju (glejte poglavje 5.1).
Odmerek za otroke in mladostnike se izračuna glede na telesno maso.
-
Telesna masa od 30 kg do 50 kg:
Priporoča se 15 mg rivaroksabana v enkratnem dnevnem odmerku. To je največji dnevni odmerek.
-
Telesna masa 50 kg ali več:
Priporoča se 20 mg rivaroksabana v enkratnem dnevnem odmerku. To je največji dnevni odmerek.
-
Pri bolnikih s telesno maso manjšo od 30 kg glejte povzetek glavnih značilnosti zdravila drugih zdravil z rivaroksabanom v obliki zrnc za peroralno suspenzijo, ki so na voljo na trgu.
Telesno maso otroka je treba redno spremljati in preverjati ustreznost odmerka. Zagotoviti je treba vzdrževanje ustreznega terapevtskega odmerka. Odmerek se sme prilagajati samo glede na spremembo telesne mase.
Zdravljenje mora pri otrocih in mladostnikih trajati vsaj 3 mesece. Zdravljenje se lahko podaljša do 12 mesecev, če je to klinično potrebno. Podatkov, na podlagi katerih bi lahko zmanjšali odmerek pri otrocih po šestmesečnem zdravljenju, ni na voljo. Po 3 mesecih je treba pri vsakem posamezniku oceniti razmerje med koristmi in tveganjem nadaljevanja zdravljenja; upoštevati je treba tveganje za ponovno trombozo v primerjavi z možnim tveganjem za krvavitve.
Če bolnik pozabi vzeti odmerek, ga mora vzeti takoj, ko se spomni, vendar še isti dan. Če to ni mogoče, naj bolnik odmerek izpusti in nadaljuje z naslednjim odmerkom, kot je predpisano. Bolnik naj ne vzame dvojnega odmerka, da nadomesti izpuščeni odmerek.
Prehod z antagonistov vitamina K (AVK) na zdravilo Rocavys
-
Preprečevanje možganske kapi in sistemske embolije:
Zdravljenje z AVK je treba prekiniti in uvesti zdravljenje z zdravilom Rocavys, ko je vrednost mednarodnega umerjenega razmerja (INR - International Normalized Ratio) ≤ 3,0.
-
Zdravljenje zaradi GVT, PE in preprečevanje ponovitev pri odraslih in zdravljenje ponovitev pri pediatričnih bolnikih:
Zdravljenje z AVK je treba prekiniti in uvesti zdravljenje z zdravilom Rocavys, ko je vrednost INR ≤ 2,5.
Vrednosti INR so pri bolnikih, ki prehajajo z zdravljenja z AVK na zdravljenje z zdravilom Rocavys, lažno povišane po jemanju zdravila Rocavys. Določanje vrednosti INR ni ustrezno merilo za merjenje antikoagulacijskega učinka zdravila Rocavys, zato se ga ne sme uporabljati (glejte poglavje 4.5).
Prehod z zdravila Rocavys na antagoniste vitamina K (AVK)
Obstaja možnost za neustrezno antikoagulacijsko zaščito pri prehodu z zdravila Rocavys na AVK. Pri prehodu na drugo antikoagulacijsko zdravilo je treba zagotoviti stalno ustrezno antikoagulacijo. Treba je poudariti, da lahko zdravilo Rocavys vpliva na povišanje vrednosti INR.
Pri bolnikih, ki prehajajo z zdravila Rocavys na AVK, je treba zdravilo Rocavys in antagoniste vitamina K jemati sočasno, dokler niso vrednosti INR ≥ 2,0.
Prva dva dni po uvedbi spremembe zdravljenja, je treba uporabiti standardni začetni odmerek AVK, nato pa nadaljevati z odmerjanjem AVK glede na vrednosti INR. Medtem ko bolniki hkrati prejemajo zdravilo Rocavys in AVK, se vrednosti INR ne sme določiti prej kot 24 ur po zadnjem odmerku zdravila Rocavys, vendar pa pred naslednjim odmerkom zdravila Rocavys. Ko se zdravilo Rocavys preneha uporabljati, se vrednosti INR lahko zanesljivo določijo šele 24 ur po zadnjem odmerku zdravila Rocavys (glejte poglavji 4.5 in 5.2).
Pediatrični bolniki:
Pri otrocih, ki prehajajo iz rivaroksabana na zdravljenje z AVK, je potrebno nadaljevati zdravljenje z rivaroksabanom še 48 ur po prvem odmerku AVK. Po dveh dneh sočasne uporabe zdravil, je treba določiti vrednost INR pred naslednjim načrtovanim odmerkom rivaroksabana. Sočasno zdravljenje z rivaroksabanom in AVK je priporočljivo nadaljevati, dokler niso dosežene vrednosti INR ≥ 2,0. Po prekinitvi zdravljenja z rivaroksabanom, se vrednosti INR lahko zanesljivo določijo 24 ur po prejetem zadnjem odmerku (glejte zgoraj in poglavje 4.5).
Prehod s parenteralnega antikoagulacijskega zdravila na zdravilo Rocavys
Za odrasle in pediatrične bolnike, ki prejemajo parenteralno antikoagulacijsko zdravilo, se zdravljenje s parenteralnim antikoagulantom preneha in se 0 do 2 uri pred tem, ko bi bil čas za naslednji odmerek parenteralnega zdravila (npr. nizkomolekularnega heparina) ali ob ukinitvi parenteralnega zdravila, če ga bolnik prejema neprekinjeno (npr. intravenski nefrakcionirani heparin), uvede zdravilo Rocavys.
Prehod z zdravila Rocavys na parenteralno antikoagulacijsko zdravilo
Zdravljenje z zdravilom Rocavys je treba prekiniti in dati prvi odmerek parenteralnega antikoagulacijskega zdravila takrat, ko je čas za naslednji odmerek zdravila Rocavys.
Posebne populacije Okvara ledvic Odrasli:
Omejeni klinični podatki pri bolnikih s hudo okvaro ledvic (očistek kreatinina 15-29 ml/min) kažejo, da je koncentracija rivaroksabana v plazmi pomembno povečana. Zato je treba zdravilo Rocavys pri teh bolnikih uporabljati previdno. Uporabe se ne priporoča pri bolnikih z očistkom kreatinina < 15 ml/min (glejte poglavji 4.4 in 5.2).
Za bolnike z zmerno (očistek kreatinina 30-49 ml/min) ali hudo (očistek kreatinina 15-29 ml/min) okvaro ledvic veljajo naslednja priporočila za odmerjanje:
-
Za preprečevanje možganske kapi in sistemske embolije pri bolnikih z nevalvularno atrijsko fibrilacijo je priporočeni odmerek 15 mg enkrat na dan (glejte poglavje 5.2).
-
Za zdravljenje GVT, zdravljenje PE ter preprečevanje ponovne GVT in PE: bolniki morajo prve 3 tedne prejemati odmerek 15 mg dvakrat na dan. Nato, ko je priporočeni odmerek 20 mg enkrat na dan, je smiselno razmisliti o zmanjšanju odmerka z 20 mg enkrat na dan na 15 mg enkrat na dan, če je pri bolniku ocenjeno tveganje za krvavitve večje od tveganja za ponovno GVT in PE. Uporaba priporočenega 15 mg odmerka temelji na farmakokinetičnem modeliranju in ga niso preučevali v tem kliničnem programu (glejte poglavja 4.4, 5.1 in 5.2).
Ko je priporočeni odmerek 10 mg enkrat na dan, odmerka ni treba prilagajati.
Bolnikom z blago (očistek kreatinina 50-80 ml/min) okvaro ledvic odmerka ni treba prilagajati (glejte poglavje 5.2).
Pediatrična populacija:
-
Otroci in mladostniki z blago okvaro ledvic (hitrost glomerulne filtracije 50–80 ml/min/1,73 m2): glede na podatke za odrasle in omejene podatke za pediatrične bolnike odmerka ni treba prilagajati (glejte poglavje 5.2).
-
Otroci in mladostniki z zmerno ali hudo okvaro ledvic (hitrost glomerulne
filtracije < 50 ml/min/1,73 m2): uporaba zdravila Rocavys ni priporočljiva, saj kliničnih podatkov ni na voljo (glejte poglavje 4.4).
Okvara jeter
Uporaba zdravila Rocavys je kontraindicirana pri bolnikih z boleznijo jeter, ki imajo hkrati motnje koagulacije in klinično pomembno tveganje za krvavitve, vključno z bolniki z jetrno cirozo razreda B in C po klasifikaciji Child-Pugh (glejte poglavji 4.3 in 5.2). Klinični podatki za otroke z okvaro jeter niso na voljo.
Starejša populacija
Odmerka ni treba prilagajati (glejte poglavje 5.2).
Telesna masa
Odmerka ni treba prilagajati (glejte poglavje 5.2).
Pri pediatričnih bolnikih se odmerek določa glede na telesno maso.
Spol
Odmerka ni treba prilagajati (glejte poglavje 5.2).
Bolniki z načrtovano kardioverzijo
Zdravilo Rocavys se lahko uvede ali z zdravljenjem nadaljuje pri bolnikih, pri katerih je potrebna kardioverzija.
Pri bolnikih s kardioverzijo, vodeno s transezofagealnim ehokardiogramom (TEE), ki predhodno niso bili zdravljeni z antikoagulanti, je treba zdravljenje z zdravilom Rocavys začeti najmanj 4 ure pred kardioverzijo za zagotovitev ustrezne antikoagulacije (glejte poglavji 5.1 in 5.2). Pri vseh bolnikih je treba pred kardioverzijo pridobiti potrditev, da je bolnik jemal zdravilo Rocavys tako, kot je predpisano. Pri odločitvi glede uvedbe in trajanja zdravljenja pri bolnikih z načrtovano kardioverzijo je treba upoštevati uveljavljene smernice/priporočila za antikoagulacijsko zdravljenje.
Bolniki z nevalvularno atrijsko fibrilacijo, pri katerih je bila narejena perkutana koronarna intervencija (PCI – Percutaneous Coronary Intervention) z vstavitvijo žilne opornice
Pri bolnikih z nevalvularno atrijsko fibrilacijo, ki potrebujejo peroralno antikoagulacijsko zdravljenje, in pri katerih je bila narejena perkutana koronarna intervencija z vstavitvijo žilne opornice, so izkušnje o uporabi zmanjšanega odmerka rivaroksabana 15 mg enkrat na dan (ali rivaroksabana 10 mg enkrat na dan pri bolnikih z zmerno okvaro ledvic [očistek kreatinina
30-49 ml/min]) skupaj z zaviralcem P2Y12 do največ 12 mesecev omejene (glejte poglavji 4.4 in 5.1).
Pediatrična populacija
Varnost in učinkovitost rivaroksabana pri otrocih, starih od 0 do < 18 let, nista bili dokazani za indikacijo preprečevanje možganske kapi in sistemske embolije pri bolnikih z nevalvularno atrijsko fibrilacijo. Podatkov ni na voljo, zato se njegova uporaba ne priporoča pri otrocih, mlajših od 18 let, za druge indikacije, razen za zdravljenje VTE in preprečevanje ponovne VTE.
Način uporabeOdrasli
Zdravilo Rocavys je namenjeno za peroralno uporabo. Kapsule je treba vzeti skupaj s hrano (glejte poglavje 5.2).
Odpiranje kapsul
Pri bolnikih, ki ne morejo pogoltniti cele kapsule, se lahko vsebino kapsule zdravila Rocavys zmeša z vodo ali jabolčno čežano tik pred peroralno uporabo. Po zaužitju vsebine 15 mg ali 20 mg kapsule zdravila Rocavys, mora odmerku nemudoma slediti obrok hrane.
Vsebino kapsule se lahko da tudi po želodčni sondi (glejte poglavji 5.2 in 6.6).
Otroci in mladostniki s telesno maso od 30 kg do 50 kg
Zdravilo Rocavys je namenjeno za peroralno uporabo.
Bolniku je treba svetovati, naj kapsulo pogoltne s tekočino. Prav tako je treba zdravilo jemati tudi s hrano (glejte poglavje 5.2). Kapsule je treba vzeti približno na vsakih 24 ur.
Če bolnik takoj po prejemu izpljune odmerek ali bruha v 30 minutah po prejemu odmerka, mu je treba dati nov odmerek. Če pa bolnik začne bruhati več kot 30 minut po prejemu odmerka, se odmerka ne sme ponovno dati, naslednji odmerek pa je treba vzeti tako kot je načrtovano.
Odpiranje kapsul
Pri bolnikih, ki ne morejo pogoltniti cele kapsule, se lahko uporabi rivaroksaban v obliki zrnc za peroralno suspenzijo. Če peroralna suspenzija ni na voljo takoj, ko je predpisan odmerek 15 mg ali 20 mg rivaroksabana, se lahko vsebino 15 mg ali 20 mg kapsule zdravila Rocavys zmeša z vodo ali jabolčno čežano tik pred peroralno uporabo. Vsebino kapsule se lahko daje tudi po nazogastrični ali želodčni sondi (glejte poglavje 5.2).
Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1. Aktivna klinično pomembna krvavitev.
Poškodbe ali stanja, za katere se meni, da predstavljajo pomembno tveganje za velike krvavitve. To lahko vključuje aktivno ali nedavno razjedo v prebavilih, prisotne maligne neoplazme z visokim tveganjem za krvavitve, nedavno poškodbo možganov ali hrbtenice, nedaven kirurški poseg na možganih, hrbtenici ali očeh, nedavno intrakranialno krvavitev, prisotnost varic požiralnika ali sum nanje, arteriovenske nepravilnosti, žilne anevrizme ali velike intraspinalne ali intracerebralne žilne nepravilnosti.
Sočasno zdravljenje s katerim koli drugim antikoagulantom npr. nefrakcioniranim heparinom, nizkomolekularnimi heparini (enoksaparin, dalteparin in drugi), derivati heparina (fondaparinuks in
drugi), peroralnimi antikoagulanti (varfarin, dabigatraneteksilat, apiksaban in drugi) razen v posebnih primerih zamenjave antikoagulacijskega zdravljenja (glejte poglavje 4.2) ali kadar se nefrakcionirani heparini uporabljajo v odmerkih, ki so potrebni za vzdrževanje prehodnosti centralnega venskega ali arterijskega katetra (glejte poglavje 4.5).
Bolezen jeter, povezana z motnjami koagulacije in klinično pomembnim tveganjem za krvavitve, vključno z jetrno cirozo razreda B in C po klasifikaciji Child-Pugh (glejte poglavje 5.2).
Nosečnost in dojenje (glejte poglavje 4.6).
Ves čas zdravljenja se priporoča klinično spremljanje v skladu s smernicami vodenja antikoagulacijskega zdravljenja.
Tveganje za krvavitve
Kot pri uporabi drugih antikoagulantov, je treba bolnike, ki jemljejo zdravilo Rocavys, skrbno nadzorovati glede znakov krvavitve. Priporočljivo je, da se zdravilo uporablja previdno, če je tveganje za krvavitve povečano. Zdravljenje z zdravilom Rocavys je treba prenehati, če se pojavijo hude krvavitve (glejte poglavje 4.9).
V kliničnih študijah so med dolgotrajnim zdravljenjem z rivaroksabanom pogosteje opazili krvavitve iz sluznic (tj. iz nosu, dlesni, prebavil, rodil in sečil, vključno z nenormalnimi krvavitvami iz nožnice ali močnejšimi menstrualnimi krvavitvami) in anemijo kot pri zdravljenju z antagonisti vitamina K. Poleg ustreznega kliničnega spremljanja se za odkrivanje prikritih krvavitev in ovrednotenje kliničnega pomena očitnih krvavitev lahko laboratorijsko določijo vrednosti hemoglobina/hematokrita, če se to presodi kot potrebno.
Pri številnih podskupinah bolnikov, ki so podrobno opredeljene v nadaljevanju, obstaja povečano tveganje za krvavitve. Te bolnike je treba po uvedbi zdravljenja skrbno spremljati glede znakov in simptomov krvavitev in anemije (glejte poglavje 4.8).
Če se vrednost hemoglobina ali krvni tlak brez jasnega vzroka znižata, je treba pomisliti na možnost krvavitve in iskati njen izvor.
Čeprav pri zdravljenju z rivaroksabanom ni potrebno rutinsko spremljanje izpostavljenosti, je lahko v izjemnih primerih, ko bi lahko podatki o koncentraciji rivaroksabana v krvi pomagali pri klinični odločitvi, npr. pri prekomernem odmerjanju in nujnem kirurškem posegu, v pomoč določanje vrednosti rivaroksabana s kalibriranim kvantitativnim merjenjem aktivnosti anti-FXa (glejte poglavji 5.1 in 5.2).
Pediatrična populacija
Podatki o otrocih s trombozo možganskih ven in venskih sinusov, ki imajo okužbo osrednjega živčevja, so omejeni (glejte poglavje 5.1). Tveganje za krvavitev je treba skrbno oceniti pred in med zdravljenjem z rivaroksabanom.
Okvara ledvic
Pri odraslih bolnikih s hudo okvaro ledvic (očistek kreatinina < 30 ml/min) so lahko vrednosti rivaroksabana v plazmi pomembno povečane (povprečno 1,6-krat), kar lahko poveča tveganje za krvavitve. Pri bolnikih z očistkom kreatinina 15-29 ml/min je pri uporabi zdravila Rocavys potrebna previdnost. Uporabe se ne priporoča pri bolnikih z očistkom kreatinina < 15 ml/min (glejte poglavji 4.2 in 5.2).
Zdravilo Rocavys je treba uporabljati previdno pri bolnikih z okvaro ledvic, ki sočasno prejemajo druga zdravila, ki povečajo plazemsko koncentracijo rivaroksabana (glejte poglavje 4.5).
Zdravljenje z zdravilom Rocavys pri otrocih in mladostnikih z zmerno ali hudo okvaro ledvic (hitrost glomerulne filtracije < 50 ml/min/1,73 m2) ni priporočljivo, saj kliničnih podatkov ni na voljo.
Interakcije z drugimi zdravili
Uporabe zdravila Rocavys se ne priporoča pri bolnikih, ki sočasno jemljejo tudi azolne antimikotike za sistemsko zdravljenje (kot so ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol in posakonazol) ali zaviralce
proteaz HIV (npr. ritonavir). Te učinkovine močno zavirajo CYP3A4 in P-gp ter lahko klinično pomembno (povprečno 2,6-krat) povečajo plazemske koncentracije rivaroksabana, kar lahko poveča tveganje za krvavitve. Kliničnih podatkov o uporabi zdravila pri otrocih, ki prejemajo sočasno sistemsko zdravljenje z močnimi zaviralci CYP3A4 in P-gp, ni na voljo (glejte poglavje 4.5).
Če bolniki sočasno prejemajo zdravila, ki vplivajo na hemostazo, kot so nesteroidna protivnetna zdravila (NSAID), acetilsalicilna kislina, zaviralci agregacije trombocitov ali selektivni zaviralci privzema serotonina (SSRI - Selective Serotonin Reuptake Inhibitors) in zaviralci privzema serotonina in noradrenalina (SNRI - Serotonin Norepinephrine Reuptake Inhibitors), je potrebna previdnost. Pri bolnikih, pri katerih obstaja tveganje za pojav razjed v prebavilih, je treba razmisliti tudi o ustreznem profilaktičnem zdravljenju (glejte poglavje 4.5).
Drugi dejavniki tveganja za krvavitve
Tako kot pri drugih antitrombotikih, se uporabe rivaroksabana ne priporoča pri bolnikih s povečanim tveganjem za krvavitve, kot so:
-
prirojene ali pridobljene motnje strjevanja krvi,
-
neurejena huda arterijska hipertenzija,
-
druge bolezni prebavil, brez aktivne razjede, ki lahko privedejo do zapletov s krvavitvami (npr. vnetna črevesna bolezen, ezofagitis, gastritis in gastroezofagealna refluksna bolezen),
-
okvare žil na mrežnici,
-
bronhiektazije ali anamnezo krvavitev v pljučih
Bolniki z rakom
Pri bolnikih z maligno boleznijo lahko hkrati obstaja večje tveganje za krvavitve in trombozo. Za vsakega posameznika je treba pretehtati korist zdravljenja z antitrombotiki in tveganje za krvavitve pri bolnikih z aktivno rakavo boleznijo, odvisno od lokacije tumorja, antineoplastičnega zdravljenja in stadija bolezni. Pri bolnikih s tumorji v prebavilih ali urogenitalnem traktu obstaja med zdravljenjem z rivaroksabanom povezava s povečanim tveganjem za krvavitve.
Pri bolnikih z malignimi novotvorbami z visokim tveganjem za krvavitve je uporaba rivaroksabana kontraindicirana (glejte poglavje 4.3).
Bolniki z umetnimi zaklopkami
Rivaroksabana se ne sme uporabljati za tromboprofilakso pri bolnikih, ki so pred kratkim prestali transkatetrsko zamenjavo aortne zaklopke (TAVR - transcatheter aortic valve replacement). Varnosti in učinkovitosti rivaroksabana niso preučevali pri bolnikih z umetnimi srčnimi zaklopkami, zato ni podatkov, ki bi potrdili, da uporaba rivaroksabana zagotavlja ustrezno antikoagulacijo pri tej populaciji bolnikov. Zdravljenja z zdravilom Rocavys se pri teh bolnikih ne priporoča.
Bolniki z antifosfolipidnim sindromom
Uporaba peroralnih antikoagulantov z neposrednim delovanjem, vključno z rivaroksabanom, pri bolnikih z anamnezo tromboze in diagnozo antifosfolipidnega sindroma ni priporočljiva. Zlasti pri trojno pozitivnih bolnikih (za lupusni antikoagulant, protitelesa proti kardiolipinu in protitelesa proti beta 2-glikoproteinu I) je zdravljenje s peroralnimi antikoagulanti z neposrednim delovanjem v primerjavi z zdravljenjem z antagonisti vitamina K lahko povezano s povečano pogostnostjo ponavljajočih se trombotičnih dogodkov.
Bolniki z nevalvularno atrijsko fibrilacijo, pri katerih je bila narejena perkutana koronarna intervencija z vstavitvijo žilne opornice
Na voljo so klinični podatki iz intervencijske študije s primarnim ciljem oceniti varnost pri bolnikih z nevalvularno atrijsko fibrilacijo, pri katerih je bila narejena perkutana koronarna intervencija z vstavitvijo žilne opornice. Podatki o učinkovitosti pri tej populaciji so omejeni (glejte
poglavji 4.2 in 5.1). Podatkov za te bolnike, ki imajo v anamnezi tudi možgansko kap/prehodni ishemični napad (TIA – Transient Ischaemic Attack), ni na voljo.
Hemodinamsko nestabilni bolniki s PE ali bolniki, ki potrebujejo trombolizo ali pljučno embolektomijo
Zdravilo Rocavys se ne priporoča kot alternativa nefrakcioniranemu heparinu pri bolnikih s pljučno embolijo, ki so hemodinamsko nestabilni ali bodo morda potrebovali trombolitično terapijo ali pljučno
embolektomijo, ker varnost in učinkovitost rivaroksabana v teh kliničnih stanjih nista bili dokazani.
Spinalna/epiduralna anestezija ali punkcija
Pri bolnikih, ki za preprečevanje trombemboličnih zapletov prejemajo antitrombotike, med nevraksialno (spinalno/epiduralno) anestezijo ali spinalno/epiduralno punkcijo obstaja tveganje za nastanek epiduralnega ali spinalnega hematoma. Takšni hematomi lahko povzročijo dolgotrajno ali trajno paralizo. Tveganje za te zaplete se poveča pri pooperativni uporabi epiduralnih katetrov ali sočasnem jemanju zdravil, ki vplivajo na hemostazo. Tveganje lahko povečajo tudi travmatska punkcija ali ponavljajoče epiduralne ali spinalne punkcije. Bolnike je treba stalno nadzorovati glede znakov in simptomov nevrološke okvare (npr. omrtvelosti ali šibkosti nog ter motenega delovanja črevesja ali mehurja). Ob nastopu nevrološke simptomatike je potrebna takojšnja diagnostična obravnava in zdravljenje. Pred uporabo nevraksialne anestezije je potrebna skrbna presoja tveganja in koristi pri bolnikih, ki prejemajo antikoagulacijska zdravila oz. bodo prejemali antikoagulacijska zdravila za tromboprofilakso. Kliničnih izkušenj z uporabo 15 mg rivaroksabana v teh stanjih ni.
Za zmanjšanje potencialnega tveganja za krvavitve povezanega z nevraksialno (epiduralno/spinalno) anestezijo ali spinalno punkcijo in sočasno uporabo rivaroksabana, je treba upoštevati farmakokinetični profil rivaroksabana. Vstavitev ali odstranitev epiduralnega katetra ali lumbalno punkcijo je najbolje opraviti, kadar se oceni, da je antikoagulacijski učinek rivaroksabana majhen.
Natančen čas, ko je dosežen zadosti majhen antikoagulacijski učinek pri posameznem bolniku, ni znan in ga je treba oceniti glede na nujnost diagnostičnega postopka.
Za odstranitev epiduralnega katetra in glede na splošne farmakokinetične lastnosti mora po zadnji uporabi rivaroksabana preteči vsaj 2-kratni razpolovni čas tj. najmanj 18 ur pri mlajših bolnikih in 26 ur pri starejših bolnikih (glejte poglavje 5.2). Po odstranitvi katetra mora preteči vsaj 6 ur do naslednjega odmerka rivaroksabana.
V primeru travmatske punkcije je treba uporabo rivaroksabana odložiti za 24 ur.
Podatkov o času namestitve ali odstranitve nevraksialnega katetra pri otrocih med jemanjem rivaroksabana ni na voljo. V takih primerih je treba prekiniti zdravljenje z rivaroksabanom in razmisliti o kratkodelujočem parenteralnem antikoagulacijskem zdravilu.
Priporočila za odmerjanje pred invazivnimi postopki in kirurškimi posegi ter po njih
Če je potreben invazivni postopek ali kirurški poseg, je treba, če je mogoče, in glede na klinično presojo zdravnika, zdravljenje z zdravilom Rocavys 15 mg prenehati vsaj 24 ur pred posegom.
Če postopka ni mogoče odložiti, je treba pretehtati povečano tveganje za krvavitve in nujnost posega. Po invazivnem postopku ali kirurškem posegu je treba zdravilo Rocavys ponovno uvesti takoj, ko je mogoče glede na klinično sliko in ko je po presoji lečečega zdravnika vzpostavljena ustrezna hemostaza (glejte poglavje 5.2).
Starejša populacija
S starostjo se tveganje za krvavitve lahko poveča (glejte poglavje 5.2).
Dermatološke reakcije
V obdobju trženja so poročali o hudih kožnih reakcijah, tudi Stevens-Johnsonovem sindromu/toksični epidermalni nekrolizi in sindromu DRESS, ki so bile povezane z uporabo rivaroksabana (glejte poglavje 4.8). Zdi se, da je pri bolnikih tveganje za te reakcije največje na začetku zdravljenja: v večini primerov se reakcije pojavijo v prvih tednih zdravljenja. Zdravljenje z rivaroksabanom je treba prekiniti ob prvem pojavu hudega kožnega izpuščaja (tj. obsežen, intenziven in/ali mehurjast izpuščaj) ali katerega koli znaka preobčutljivosti, ki se pojavi hkrati s spremembami na sluznicah.
Informacije o pomožnih snoveh
Zdravilo Rocavys vsebuje laktozo. Bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, odsotnostjo encima laktaze ali malabsorpcijo glukoze/galaktoze ne smejo jemati tega zdravila.
To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na odmerek, kar v bistvu pomeni ‘brez natrija’.
Obseg interakcij pri pediatrični populaciji ni znan. Pri pediatrični populaciji je treba upoštevati spodaj navedene podatke o interakcijah, ki so bili pridobljeni pri odraslih, in opozorila v poglavju 4.4.
Zaviralci CYP3A4 in P-gp
Sočasna uporaba rivaroksabana in ketokonazola (400 mg enkrat na dan) oz. ritonavirja (600 mg dvakrat na dan) je povzročila 2,6- oz. 2,5-kratno povečanje povprečne AUC rivaroksabana ter 1,7- oz. 1,6-kratno povečanje povprečne Cmax rivaroksabana, s pomembnim povečanjem farmakodinamičnih učinkov, kar lahko poveča tveganje za krvavitve. Pri bolnikih, ki so sočasno sistemsko zdravljeni z azolnimi antimikotiki kot so ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol in posakonazol ali zaviralci proteaz HIV se uporabe zdravila Rocavys ne priporoča. Te učinkovine močno zavirajo CYP3A4 in P-gp (glejte poglavje 4.4).
Učinkovine, ki močno zavrejo samo eno od poti izločanja rivaroksabana, bodisi CYP3A4 bodisi P-gp, lahko v manjši meri povečajo koncentracijo rivaroksabana v plazmi. Klaritromicin (500 mg dvakrat na dan), ki močno zavira CYP3A4 in je zmeren zaviralec P-gp, je povzročil 1,5-kratno povečanje povprečne AUC rivaroksabana in 1,4-kratno povečanje Cmax. Medsebojno delovanje s klaritromicinom pri večini bolnikov najverjetneje ni klinično pomembno, vendar je lahko potencialno pomembno pri bolnikih z visokim tveganjem (bolniki z okvaro ledvic: glejte poglavje 4.4).
Eritromicin (500 mg trikrat na dan), ki zmerno zavira CYP3A4 in P-gp, je povzročil 1,3-kratno povečanje povprečne AUC in Cmax rivaroksabana. Medsebojno delovanje z eritromicinom pri večini bolnikov najverjetneje ni klinično pomembno, vendar je lahko potencialno pomembno pri bolnikih z visokim tveganjem.
Eritromicin (500 mg trikrat na dan) je povzročil 1,8-kratno povečanje povprečne AUC za rivaroksaban in 1,6-kratno povečanje Cmax pri bolnikih z blago okvaro ledvic v primerjavi z bolniki z normalnim delovanjem ledvic.
Pri bolnikih z zmerno okvaro ledvic je eritromicin povzročil 2,0-kratno povečanje povprečne AUC rivaroksabana in 1,6-kratno povečanje Cmax v primerjavi z bolniki z normalnim delovanjem ledvic. Eritromicin dodatno poveča učinek okvare ledvic (glejte poglavje 4.4).
Flukonazol (400 mg enkrat na dan), ki zmerno zavira CYP3A4, je povzročil 1,4-kratno povečanje povprečne AUC in 1,3-kratno povečanje povprečne Cmax rivaroksabana. Medsebojno delovanje s flukonazolom pri večini bolnikov najverjetneje ni klinično pomembno, vendar je lahko potencialno pomembno pri bolnikih z visokim tveganjem (uporaba pri bolnikih z okvaro ledvic: glejte
poglavje 4.4).
Kliničnih podatkov z dronedaronom je malo, zato se je treba izogibati sočasni uporabi dronedarona in rivaroksabana.
Antikoagulacijska zdravila
Pri sočasni uporabi odmerkov enoksaparina (40 mg na posamezni odmerek) in rivaroksabana (10 mg na posamezni odmerek) so opazili aditiven učinek na aktivnost anti-faktorja Xa, brez dodatnega učinka na teste strjevanja krvi (PČ, aPTČ). Enoksaparin ni vplival na farmakokinetiko rivaroksabana. Zaradi večjega tveganja za krvavitve je pri bolnikih, ki sočasno prejemajo druga antikoagulacijska zdravila, potrebna previdnost (glejte poglavji 4.3 in 4.4).
NSAID/zaviralci agregacije trombocitov
Po sočasni uporabi rivaroksabana (15 mg) in naproksena (500 mg) niso opazili klinično pomembnega podaljšanja časa krvavitve. Kljub temu je lahko farmakodinamični odziv pri nekaterih posameznikih izrazitejši.
Med sočasno uporabo rivaroksabana in acetilsalicilne kisline (500 mg) niso opazili klinično pomembnega farmakokinetičnega ali farmakodinamičnega medsebojnega delovanja.
Med klopidogrelom (300-mg začetni odmerek in nato 75-mg vzdrževalni odmerek) in rivaroksabanom (15 mg) ni bilo farmakokinetičnih interakcij. V podskupini bolnikov se je pomembno podaljšal čas krvavitve; sprememba ni bila povezana z agregacijo trombocitov, niti z vrednostjo P-selektina ali receptorja GPIIb/IIIa.
Med sočasno uporabo rivaroksabana in NSAID (tudi acetilsalicilne kisline) ter zaviralcev agregacije trombocitov je potrebna previdnost, ker ta zdravila povečajo tveganje za krvavitve (glejte
poglavje 4.4).
SSRI/SNRI
Tako kot pri drugih antikoagulantih se lahko pri bolnikih, ki sočasno uporabljajo SSRI ali SNRI, poveča tveganje za krvavitve zaradi njihovega učinka na trombocite, o katerem so poročali. Kadar so jih v kliničnem programu za rivaroksaban uporabljali sočasno, so pri vseh skupinah bolnikov opazili pogostejše velike ali klinično pomembne majhne krvavitve.
Varfarin
Pri prehodu bolnikov z varfarina, antagonista vitamina K, (INR 2,0 do 3,0) na rivaroksaban (20 mg) ali z rivaroksabana (20 mg) na varfarin (INR 2,0 do 3,0) je bilo podaljšanje protrombinskega časa/INR (Neoplastin) več kot aditivno (pri posameznikih je mogoče opaziti vrednosti INR do 12), medtem ko so bili učinki na aPTČ, zaviranje aktivnosti faktorja Xa in endogeni potencial trombina aditivni.
Če je treba v prehodnem obdobju preveriti farmakodinamične učinke rivaroksabana, se lahko določi aktivnost anti-FXa, PiCT (Prothrombinase-induced Clotting Time) in Heptest, saj varfarin na te preiskave ne vpliva. Četrti dan po zadnjem odmerku varfarina so vsi izvidi (vključno s PČ, aPTČ, zaviranjem aktivnosti faktorja Xa in ETP (Endogenous Thrombin Potential)) kazali samo še učinke rivaroksabana.
Za preiskavo farmakodinamičnih učinkov varfarina v prehodnem obdobju se lahko izmeri vrednosti INR pri najnižji koncentraciji rivaroksabana (24 ur po predhodnem odmerku rivaroksabana), saj v tem času rivaroksaban le malo vpliva na to preiskavo.
Farmakokinetičnih interakcij med varfarinom in rivaroksabanom niso opazili.
Induktorji CYP3A4
Sočasna uporaba rivaroksabana in rifampicina, ki je močan induktor CYP3A4, zmanjša povprečno AUC rivaroksabana za približno 50 %, hkrati zmanjša njegove farmakodinamične učinke.
Koncentracija rivaroksabana v plazmi se lahko zmanjša tudi pri sočasni uporabi drugih močnih induktorjev CYP3A4 (npr. fenitoina, karbamazepina, fenobarbitala ali šentjanževke (Hypericum perforatum)). Zato se je treba sočasni uporabi močnih induktorjev CYP3A4 izogibati, razen če se bolnika skrbno spremlja glede znakov in simptomov tromboze.
Druga sočasno uporabljena zdravila
Med sočasno uporabo rivaroksabana in midazolama (substrat CYP3A4), digoksina (substrat P-gp), atorvastatina (substrat CYP3A4 in P-gp) ali omeprazola (zaviralec protonske črpalke) niso ugotovili klinično pomembnega farmakokinetičnega ali farmakodinamičnega medsebojnega delovanja.
Rivaroksaban niti ne zavira niti ne inducira nobene pomembne izooblike CYP, npr. CYP3A4.
Laboratorijske vrednosti
Rivaroksaban vpliva na teste strjevanja krvi (npr. PČ, aPTČ, HepTest), kar je pričakovano glede na njegov način delovanja (glejte poglavje 5.1).
Nosečnost
Varnost in učinkovitost rivaroksabana pri nosečnicah nista bili dokazani. Študije na živalih so pokazale škodljiv vpliv na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3). Zaradi možnega škodljivega vpliva na sposobnost razmnoževanja, tveganja za krvavitve in dokazov, da rivaroksaban prehaja skozi placento, je uporaba zdravila Rocavys med nosečnostjo kontraindicirana (glejte poglavje 4.3).
Ženske v rodni dobi naj se med zdravljenjem z rivaroksabanom izogibajo zanositvi.
Dojenje
Varnost in učinkovitost rivaroksabana pri doječih materah nista bili dokazani. Podatki pri živalih kažejo, da se rivaroksaban izloča v mleko. Uporaba zdravila Rocavys je med dojenjem kontraindicirana (glejte poglavje 4.3). Odločiti se je treba ali prenehati z dojenjem ali prenehati oz. vzdržati se zdravljenja.
Plodnost
Specifičnih študij o vplivu rivaroksabana na plodnost pri ljudeh niso izvedli. V študiji na samcih in samicah podgan niso opazili vpliva na plodnost (glejte poglavje 5.3).
Zdravilo Rocavys ima blag vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev. Poročali so o neželenih učinkih, kot sta sinkopa (pogostnost: občasno) in omotica (pogostnost: pogosto) (glejte poglavje 4.8). Bolniki, pri katerih se pojavijo ti neželeni učinki, ne smejo voziti ali upravljati strojev.
Povzetek podatkov o varnosti zdravila
Varnost rivaroksabana so ocenili v trinajstih kliničnih študijah III. faze (glejte preglednico 1).
Skupaj je bilo rivaroksabanu izpostavljenih 69 608 odraslih bolnikov v devetnajstih študijah III. faze in 488 pediatričnih bolnikov v dveh študijah II. faze in dveh študijah III. faze.
Preglednica 1: Število preučevanih bolnikov, skupni dnevni odmerek in najdaljši čas zdravljenja v kliničnih študijah III. faze pri odraslih in otrocih| Indikacija | Število bolnikov* | Skupni dnevni odmerek | Najdaljši čas zdravljenja |
| Preprečevanje venske trombembolije (VTE) pri odraslih bolnikih po načrtovani kirurški zamenjavi kolka ali kolena | 6097 | 10 mg | 39 dni |
| Preprečevanje VTE pri internističnih bolnikih | 3997 | 10 mg | 39 dni |
| Zdravljenje GVT, PE in preprečevanje ponovne GVT in PE | 6790 | 1.–21. dan: 30 mg22. dan in naprej:20 mgPo vsaj 6 mesecih: 10 mg ali 20 mg | 21 mesecev |
| Zdravljenje VTE in preprečevanje ponovne VTE pri novorojenčkih in otrocih, mlajših od 18 let, po uvedbi standardnega antikoagulacijskega zdravljenja | 329 | Na telesno maso prilagojeni odmerek za doseganje podobne izpostavljenosti, kot je bila opažena pri odraslih, zdravljenih za GVT z odmerkom 20 mg rivaroksabana enkrat na dan | 12 mesecev |
| Preprečevanje možganske kapi in sistemske embolije pri bolnikih z nevalvularno atrijsko fibrilacijo | 7750 | 20 mg | 41 mesecev |
| Preprečevanje aterotrombotičnih dogodkov pri bolnikih po akutnem koronarnem sindromu (AKS) | 10 225 | 5 mg oz. 10 mg, sočasno z acetilsalicilno kislino ali kombinacijo acetilsalicilne kisline in klopidogrela alitiklopidina | 31 mesecev |
| Preprečevanje aterotrombotičnih dogodkov pri bolnikih s KB/PAB | 18 244 | 5 mg sočasno z acetilsalicilno kislino ali samo 10 mg | 47 mesecev |
| 3256** | 5 mg sočasno z acetilsalicilno kislino | 42 mesecev |
* bolniki, ki so prejeli vsaj en odmerek rivaroksabana
** iz študije VOYAGER PAD
Najpogostejši neželeni učinki, o katerih so poročali pri bolnikih, ki so prejemali rivaroksaban, so bile krvavitve (glejte poglavje 4.4 in "Opis izbranih neželenih učinkov" spodaj) (preglednica 2). Krvavitve, o katerih so najpogosteje poročali, so bile epistaksa (4,5 %) in krvavitve v prebavilih (3,8 %).
Preglednica 2: Pogostnost krvavitev* in anemij pri bolnikih, izpostavljenih rivaroksabanu v zaključenih študijah III. faze pri odraslih in otrocih| Indikacija | Katera koli krvavitev | Anemija |
| Preprečevanje VTE pri odraslih bolnikihpo načrtovani kirurški zamenjavi kolka ali kolena | 6,8 % bolnikov | 5,9 % bolnikov |
| Preprečevanje VTE pri internističnihbolnikih | 12,6 % bolnikov | 2,1 % bolnikov |
| Zdravljenje GVT, PE in preprečevanje ponovne GVT in PE | 23 % bolnikov | 1,6 % bolnikov |
| Zdravljenje VTE in preprečevanje ponovne VTE pri novorojenčkih in otrocih mlajših od 18 let, po uvedbi standardnega antikoagulacijskegazdravljenja | 39,5 % bolnikov | 4,6 % bolnikov |
| Preprečevanje možganske kapi insistemske embolije pri bolnikih z nevalvularno atrijsko fibrilacijo | 28 na 100 bolnik-let | 2,5 na 100 bolnik-let |
| Preprečevanje aterotrombotičnihdogodkov pri bolnikih po akutnem koronarnem sindromu | 22 na 100 bolnik-let | 1,4 na 100 bolnik-let |
| Preprečevanje aterotrombotičnih dogodkov pri bolnikih s KB/PAB | 6,7 na 100 bolnik-let | 0,15 na 100 bolnik-let** |
| 8,38 na 100 bolnik-let # | 0,74 na 100 bolnik-let*** # |
* Zbrali, poročali in presojali so o vseh krvavitvah iz vseh študij z rivaroksabanom.
** V študiji COMPASS je nizka incidenca anemije, ker je bil uporabljen selektivnipristop k zbiranju neželenih učinkov.
*** Uporabljen je bil selektivni pristop k zbiranju neželenihučinkov.
# iz študije VOYAGER PAD
Tabelarični pregled neželenih učinkov
Pogostnosti neželenih učinkov, o katerih so poročali pri zdravljenju z rivaroksabanom, so povzete v preglednici 3 in prikazane po organskih sistemih (MedDRA) in po pogostnosti.
Po pogostnosti so neželeni učinki opredeljeni kot sledi:
zelo pogosti (≥ 1/10) pogosti (≥ 1/100 do < 1/10)
občasni (≥ 1/1000 do < 1/100) redki (≥ 1/10 000 do < 1/1000) zelo redki (< 1/10 000)
neznana pogostnost (pogostnosti ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov)
Preglednica 3: Vsi neželeni učinki, o katerih so poročali pri odraslih bolnikih v kliničnih študijah III. faze ali v obdobju trženja zdravila* ter pri dveh študijah II. faze in dveh študijah III. faze pri pediatričnih bolnikih| Pogosti | Občasni | Redki | Zelo redki | Neznana pogostnost |
| Bolezni krvi in limfatičnega sistema | ||||
| anemija (tudi ustrezni laboratorijski parametri) | trombocitoza (vključno s povečanim številom trombocitov)A, trombocitopenija | |||
| Bolezni imunskega sistema | ||||
| alergijska reakcija, alergijski dermatitis, angioedem in alergijski edem | anafilaktične reakcije, vključno z anafilaktičnim šokom | |||
| Bolezni živčevja | ||||
| omotica, glavobol | cerebralna in intrakranialna krvavitev, sinkopa | |||
| Očesne bolezni | ||||
| krvavitev v očesu (tudi krvavitve v očesno veznico) | ||||
| Srčne bolezni | ||||
| tahikardija | ||||
| Žilne bolezni | ||||
| hipotenzija, hematom | ||||
| Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora | ||||
| epistaksa, hemoptiza | eozinofilna pljučnica | |||
| Bolezni prebavil | ||||
| krvavitve iz dlesni, krvavitve v prebavilih (tudi rektalne krvavitve), bolečine v prebavilih in trebuhu, dispepsija, navzea, zaprtjeA, driska, bruhanjeA | suha usta | |||
| Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov | ||||
| povečane vrednosti transaminaz | okvara jeter, povečane vrednosti bilirubina, povečane vrednosti alkalne fosfataze v krviA, povečane vrednosti GGTA | zlatenica, povečane vrednosti konjugiranega bilirubina (z ali brez sočasnega povečanja vrednosti ALT), holestaza, hepatitis (vključno s hepatocelularno poškodbo) | ||
| Bolezni kože in podkožja | ||||
| Pogosti | Občasni | Redki | Zelo redki | Neznana pogostnost |
| pruritus (tudi občasni primeri generaliziranega pruritusa), izpuščaj, ekhimoza,krvavitve v koži in podkožju | urtikarija | Stevens-Johnsonov sindrom/toksična epidermalna nekroliza, sindrom DRESS | ||
| Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva | ||||
| bolečine v okončinahA | hemartroza | krvavitve v mišicah | utesnitveni sindrom, sekundarno po krvavitvi | |
| Bolezni sečil | ||||
| krvavitve v urogenitalnem traktu (tudi hematurija in menoragijaB), okvara ledvic (tudi povečane vrednosti kreatinina v krvi, povečane vrednosti sečnine v krvi) | odpoved ledvic/ sekundarna akutna odpoved ledvic po krvavitvi, ki povzroči hipoperfuzijo, z antikoagulantim zdravljenjem povezananefropatija | |||
| Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije | ||||
| zvišana telesna temperaturaA, periferni edem, splošna oslabelost in pomanjkanje energije (tudi utrujenost, astenija) | slabo počutje (tudi oslabelost) | lokaliziran edemA | ||
| Preiskave | ||||
| povečane vrednosti LDHA, povečane vrednosti lipazeA, povečane vrednosti amilazeA | ||||
| Poškodbe, zastrupitve in zapleti pri posegih | ||||
| krvavitev po posegu (tudi pooperativna anemija in krvavitev iz rane),kontuzija, sekrecija iz raneA | vaskularna psevdoanevrizmaC | |||
-
opaženi pri preprečevanju VTE po načrtovani kirurški zamenjavi kolka ali kolena pri odraslih bolnikih
-
opaženi zelo pogosto pri ženskah < 55 let pri zdravljenju GVT, PE ali preprečevanju ponovne GVT ali PE
-
opaženi občasno pri preprečevanju aterotrombotičnih dogodkov pri bolnikih po AKS (po perkutanem koronarnem posegu)
* Uporabljen je bil predhodno določen selektivni pristop k zbiranju neželenih dogodkov v izbranih študijah III. faze. Po analizi teh študij se pogostnost neželenih učinkov ni povečala in niso opazili nobenega novega neželenega učinka na zdravilo.
Opis izbranih neželenih učinkov
Zaradi farmakološkega načina delovanja lahko uporabo rivaroksabana spremlja večje tveganje za prikrite ali očitne krvavitve iz tkiv ali organov, ki lahko povzročijo posthemoragično anemijo. Znaki,
simptomi in resnost (vključno s smrtnim izidom) so odvisni od mesta, stopnje ali obsežnosti krvavitve in/ali anemije (glejte poglavje 4.9 »Ukrepi pri krvavitvah«). V kliničnih študijah so med dolgotrajnim zdravljenjem z rivaroksabanom pogosteje opazili krvavitve iz sluznic (tj. iz nosu, dlesni, prebavil, rodil in sečil, vključno z nenormalnimi krvavitvami iz nožnice ali močnejšimi menstrualnimi krvavitvami) in anemijo kot pri zdravljenju z AVK. Poleg ustreznega kliničnega spremljanja se za odkrivanje prikritih krvavitev in ovrednotenje kliničnega pomena očitnih krvavitev lahko laboratorijsko določijo vrednosti hemoglobina/hematokrita, če se to presodi kot potrebno. Tveganje za krvavitve je lahko večje v določenih skupinah bolnikov, npr. pri bolnikih z nenadzorovano hudo arterijsko hipertenzijo in/ali sočasnim zdravljenjem, ki vpliva na hemostazo (glejte poglavje 4.4 »Tveganje za krvavitve«). Menstrualna krvavitev je lahko močnejša in/ali daljša.
Krvavitev se lahko kaže z oslabelostjo, bledico, omotico, glavobolom ali otekanjem iz nepojasnjenega vzroka, dispnejo in šokom iz nepojasnjenega vzroka. V nekaterih primerih so kot posledico anemije opazili simptome ishemije srca, kot so bolečine v prsnem košu ali angina pektoris.
Pri uporabi rivaroksabana so poročali o znanih sekundarnih zapletih po hudi krvavitvi kot sta utesnitveni sindrom in odpoved ledvic zaradi hipoperfuzije, ali z antikoagulantnim zdravljenjem povezani nefropatiji. Pri vsakem bolniku, ki prejema antikoagulacijska zdravila, je ob nastopu opisanih simptomov ali znakov treba pomisliti na možnost krvavitve.
Pediatrična populacija
Zdravljenje VTE in preprečevanje ponovne VTE
Ocena varnosti pri otrocih in mladostnikih temelji na podatkih o varnosti iz odprtih nadzorovanih študij, dveh II. faze in ene III. faze, pri pediatričnih bolnikih od rojstva do manj kot 18. leta starosti. Izsledki glede varnosti za rivaroksaban in primerjalno zdravilo v različnih pediatričnih starostnih skupinah so bili na splošno podobni. Na splošno je bil varnostni profil pri 412 otrocih in mladostnikih, zdravljenih z rivaroksabanom, podoben tistemu, ki so ga opazili pri odrasli populaciji, in primerljiv v vseh starostnih podskupinah, čeprav je ocena omejena na majhno število bolnikov.
Pri pediatričnih bolnikih so o glavobolu (zelo pogosti, 16,7 %), zvišani telesni temperaturi (zelo pogosti, 11,7 %), epistaksi (zelo pogosti, 11,2 %), bruhanju (zelo pogosti, 10,7 %), tahikardiji (pogosti, 1,5 %), povečani vrednosti bilirubina (pogosti, 1,5 %) in povečani vrednosti konjugiranega bilirubina (občasni, 0,7 %) poročali pogosteje v primerjavi z odraslimi bolniki. Skladno s podatki za odraslo populacijo, so
menoragijo opazili pri 6,6 % (pogosti) mladostnic po menarhi. Trombocitopenija, ki so jo opazili v obdobju trženja zdravila pri odrasli populaciji, je bila pogosta (4,6 %) v pediatričnih kliničnih študijah. Neželeni učinki zdravila pri pediatričnih bolnikih so bili pretežno blagi do zmerni.
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na
Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke Sektor za farmakovigilanco
Nacionalni center za farmakovigilanco Slovenčeva ulica 22
SI-1000 Ljubljana
Tel: +386 (0)8 2000 500
Faks: +386 (0)8 2000 510
e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si spletna stran: www.jazmp.si
Pri odraslih so poročali o redkih primerih prevelikega odmerjanja z odmerki do 1960 mg. V primeru prevelikega odmerjanja, je treba bolnike skrbno spremljati glede zapletov s krvavitvijo ali drugih neželenih učinkov (glejte poglavje »Ukrepi pri krvavitvah«). Podatki pri otrocih so omejeni. Zaradi omejene absorpcije se pričakuje plato učinek brez nadaljnjega povečanja povprečne izpostavljenosti v plazmi pri supraterapevtskih odmerkih po 50 mg rivaroksabana ali več pri odraslih bolnikih.
Podatkov o supraterapevtskih odmerkih pri otrocih ni na voljo.
Za odrasle je na voljo specifična protiučinkovina (andeksanet alfa), ki izniči farmakodinamične učinke rivaroksabana, kar pa pri otrocih ni bilo dokazano (glejte povzetek glavnih značilnosti zdravila za andeksanet alfa).
Za zmanjšanje absorpcije se pri prevelikem odmerjanju rivaroksabana lahko uporabi aktivno oglje.
Ukrepi pri krvavitvah
Če se pri bolniku, ki prejema rivaroksaban, pojavi krvavitev, je treba naslednji odmerek rivaroksabana odložiti ali prekiniti zdravljenje, kot je ustrezno. Razpolovni čas rivaroksabana je približno 5 do 13 ur pri odraslih. Razpolovni čas pri otrocih, ki so ga ocenili na podlagi populacijskega farmakokinetičnega modeliranja, je krajši (glejte poglavje 5.2). Ukrepi pri krvavitvah morajo biti prilagojeni posamezniku glede na resnost in mesto krvavitve. Po potrebi se lahko uvede ustrezno simptomatsko zdravljenje, kot je mehanska kompresija (npr. v primeru hude epistakse), kirurška hemostaza s postopki za nadzor krvavitev, nadomeščanje tekočine in hemodinamska podpora, dajanje krvnih pripravkov (koncentrirani eritrociti ali sveža zamrznjena plazma, odvisno od prisotnosti anemije ali koagulopatije) ali trombocitov.
Če ogrožajoče krvavitve ni mogoče obvladati z naštetimi ukrepi, je treba razmisliti o uvedbi specifične protiučinkovine za zaviralce faktorja Xa (andeksanet alfa), ki izniči farmakodinamične učinke rivaroksabana ali specifične prokoagulacijske protiučinkovine, kot je koncentrat protrombinskega kompleksa (PCC - Prothrombin Complex Concentrate), aktivirani koncentrat protrombinskega kompleksa (APCC - Activated Prothrombin Complex Concentrate) ali rekombinantni faktor VIIa (r-FVIIa). Do sedaj je zelo malo kliničnih izkušenj z uporabo teh zdravil pri odraslih bolnikih in otrocih, ki prejemajo rivaroksaban. Priporočila temeljijo tudi na omejenem številu predkliničnih podatkov. Razmisliti je treba o spremembi odmerka rekombinantnega
faktorja VIIa in odmerek titrirati glede na izboljšanje krvavitve. Odvisno od lokalne dostopnosti zdravniške službe je treba v primeru velikih krvavitev razmisliti o posvetu z zdravnikom, ki ima izkušnje z antikoagulantnim zdravljenjem (glejte poglavje 5.1).
Ni pričakovati, da bi protaminijev sulfat in vitamin K vplivala na antikoagulacijski učinek rivaroksabana. Pri odraslih, ki prejemajo rivaroksaban, je malo izkušenj s traneksaminsko kislino in ni izkušenj z aminokaprojsko kislino in aprotininom. Z uporabo teh zdravil pri otrocih, ki se zdravijo z rivaroksabanom, ni izkušenj. Koristi uporabe sistemskega hemostatika dezmopresina pri osebah, ki prejemajo rivaroksaban, niso strokovno utemeljene, prav tako ni izkušenj z njegovo uporabo.
Rivaroksaban se v veliki meri veže na beljakovine v plazmi, zato ni verjetno, da bi se dializiral.
Farmakološke lastnosti - Rocavys 15 mg
Farmakoterapevtska skupina: antitrombotiki, direktni zaviralci faktorja Xa, oznaka ATC: B01AF01
Mehanizem delovanja
Rivaroksaban je zelo selektiven direkten zaviralec faktorja Xa s peroralno biološko razpoložljivostjo. Zaviranje faktorja Xa zmoti intrinzično in ekstrinzično pot koagulacije krvi, kar zavira tvorbo trombina ter nastanek krvnega strdka. Rivaroksaban ne zavira delovanja trombina (aktivirani faktor II) in ne deluje na trombocite.
Farmakodinamični učinki
Pri ljudeh je zaviranje faktorja Xa odvisno od odmerka. Vpliv rivaroksabana na protrombinski čas (PČ) je odvisen od odmerka in je v tesni povezavi s koncentracijo v plazmi (r = 0,98). Podatek velja za meritve z Neoplastin-om, ne pa za druge reagente, ki bi lahko dali drugačne rezultate.
Protrombinski čas je treba odčitati v nekaj sekundah, kajti INR je kalibriran in validiran samo za kumarine in se ga ne more uporabljati za meritve učinkov drugih antikoagulacijskih zdravil.
Pri bolnikih, ki prejemajo rivaroksaban za zdravljenje GVT in PE in preprečevanje ponovne GVT in PE, je bil 5/95 percentil za PČ (Neoplastin) 2 do 4 ure po zaužitju tablete (tj. v času največjega učinka) za odmerek 15 mg rivaroksabana dvakrat na dan od 17 do 32 sekund in za odmerek 20 mg rivaroksabana enkrat na dan od 15 do 30 sekund. Pri najnižji koncentraciji so bili 5/95 percentili za odmerek 15 mg dvakrat na dan (8 do 16 ur po zaužitju tablete) od 14 do 24 sekund in za odmerek 20 mg enkrat na dan (18 do 30 ur po zaužitju tablete) od 13 do 20 sekund.
Pri bolnikih z nevalvularno atrijsko fibrilacijo, ki so prejemali rivaroksaban za preprečevanje možganske kapi in sistemske embolije, je bil 5/95 percentil za PČ (Neoplastin) 1 do 4 ure po zaužitju tablete (tj. v času največjega učinka) pri bolnikih zdravljenih z odmerkom 20 mg enkrat na dan od 14 do 40 sekund in pri bolnikih z zmerno okvaro ledvic, zdravljenih z odmerkom po 15 mg enkrat na dan od 10 do 50 sekund. Pri najnižji koncentraciji so bili 5/95 percentili pri bolnikih zdravljenih z odmerkom 20 mg enkrat na dan (16 do 36 ur po zaužitju tablete) od 12 do 26 sekund in pri bolnikih z zmerno okvaro ledvic, zdravljenih z odmerkom 15 mg enkrat na dan, od 12 do
26 sekund.
V klinični farmakološki študiji so ovrednotili učinke posameznih odmerkov (50 i.e./kg) dveh različnih tipov PCC, 3-faktorski PCC (faktorji II, IX in X) in 4-faktorski PCC (faktorji II, VII, IX in X) na spremembo farmakodinamike rivaroksabana pri zdravih odraslih (n = 22). 3-faktorski PCC je zmanjšal srednje vrednosti PČ (Neoplastin) za približno 1,0 sekundo v 30 minutah v primerjavi s približno 3,5 sekund, ki so jih opazili pri 4-faktorskem PCC. Vendar pa ima 3-faktorski PCC večji in hitrejši celokupni vpliv na tvorbo endogenega trombina kot 4-faktorski PCC (glejte poglavje 4.9).
Aktivirani parcialni tromboplastinski časa (aPTČ) in HepTest se prav tako podaljšata v odvisnosti od odmerka; preiskavi nista priporočljivi za ocenjevanje farmakodinamičnega učinka rivaroksabana. V vsakdanji praksi med zdravljenjem z rivaroksabanom ni potrebno spremljanje kazalcev koagulacije. Če je klinično indicirano, se lahko vrednosti rivaroksabana določi s kalibriranim kvantitativnim merjenjem aktivnosti anti-FXa (glejte poglavje 5.2).
Pediatrična populacija
Testi PČ (Neoplastin), aPTČ in anti-FXa (s kalibriranim kvantitativnim merjenjem) kažejo tesno povezanost s plazemskimi koncentracijami pri otrocih. Korelacija med koncentracijami anti-FXa in plazemskimi koncentracijami je linearna z naklonom blizu 1. Pojavijo se lahko posamezne razlike z večjimi ali manjšimi vrednostmi anti-FXa v primerjavi z ustreznimi koncentracijami v plazmi. Med kliničnim zdravljenjem z rivaroksabanom ni potrebno rutinsko spremljanje kazalcev koagulacije. Če pa je klinično indicirano, se lahko koncentracije rivaroksabana izmeri s kalibriranimi kvantitativnim merjenjem anti-FXa v mikrogramih/l (za razpone opaženih koncentracij rivaroksabana v plazmi pri otrocih glejte preglednico 13 v poglavju 5.2). Pri uporabi testa anti-FXa za določitev koncentracij plazemskih koncentracij rivaroksabana pri otrocih je treba upoštevati spodnjo mejo določljivosti.
Prag za učinkovitost ali z varnostjo povezane dogodke ni bil določen.
Klinična učinkovitost in varnost
Preprečevanje možganske kapi in sistemske embolije pri bolnikih z nevalvularno atrijsko fibrilacijo (NVAF)
Klinični program za rivaroksaban je bil zasnovan tako, da dokaže učinkovitost rivaroksabana pri preprečevanju možganske kapi in sistemske embolije pri bolnikih z nevalvularno atrijsko fibrilacijo. V ključni dvojno slepi klinični študiji ROCKET AF je bilo 14 264 bolnikov razvrščenih v skupino, ki je prejemala rivaroksaban 20 mg enkrat na dan (15 mg enkrat na dan za bolnike z očistkom kreatinina 30-49 ml/min) ali v skupino, ki je prejemala varfarin, titriran na ciljni INR 2,5 (terapevtske meje od 2,0 do 3,0). Mediana časa zdravljenja je bila 19 mesecev; celotno zdravljenje je
trajalo do 41 mesecev.
34,9 % bolnikov je prejemalo acetilsalicilno kislino in 11,4 % je bilo zdravljenih z antiaritmiki skupine III, vključno z amjodaronom.
Rivaroksaban je bil enakovreden varfarinu v primarnem opazovanem dogodku, sestavljenem iz možganske kapi in sistemske embolije izven osrednjega živčevja. V opazovani populaciji, ki je bila zdravljena po protokolu, sta se možganska kap ali sistemska embolija pojavili pri 188 bolnikih, ki so prejemali rivaroksaban (1,71 % na leto) in 241 bolnikih, ki so prejemali varfarin (2,16 % na leto) (razmerje ogroženosti 0,79; 95 % IZ 0,66–0,96; p < 0,001 za neinferiornost). Glede na statistično analizo ITT (intention to treat) vseh randomiziranih bolnikov, se je primarni opazovani dogodek pojavil pri 269 bolnikih, ki so prejemali rivaroksaban (2,12 % na leto) in 306 bolnikih, ki so prejemali varfarin (2,42 % na leto) (razmerje ogroženosti 0,88; 95 % IZ 0,74–1,03; p < 0,001 za neinferiornost; p = 0,117 za superiornost). Sekundarni opazovani dogodki, preskušani po hierarhičnem vrstnem redu v ITT analizi, so prikazani v preglednici 4.
Med bolniki, ki so prejemali varfarin, je bil INR v terapevtskih mejah (2,0 do 3,0) povprečno 55 % časa (mediana 58 %; interkvartilni razmik 43 do 71). Učinek rivaroksabana se ni razlikoval
od stopnje urejenosti TTR (Time in Target; INR v mejah od 2,0 do 3,0) v enakomerno velikih kvartilih (p = 0,74 za interakcije). V najvišji kvartili glede na sredino je bilo razmerje ogroženosti z rivaroksabanom v primerjavi z varfarinom 0,74 (95 % IZ 0,49 do 1,12).
Pojavnost glavnega varnostnega opazovanega dogodka (velike in klinično pomembne majhne krvavitve) je bila podobna v obeh skupinah bolnikov (glejte preglednico 5).
Preglednica 4: Izsledki glede učinkovitosti iz klinične študije III. faze ROCKET AF| Populacija preiskovancev | ITT analiza učinkovitosti pri bolnikih z nevalvularno atrijsko fibrilacijo | ||
| Odmerek zdravila | rivaroksaban 20 mg enkrat na dan(15 mg enkrat na dan pri bolnikih z zmerno okvaro ledvic)pojavnost dogodkov (100 bolnik-let) | varfarin, titriran na ciljni INR 2,5(terapevtske meje 2,0 do 3,0)pojavnost dogodkov (100 bolnik-let) | razmerje ogroženosti (95-odstotni interval zaupanja)p-vrednost, test superiornosti |
| Možganska kap in | 269 | 306 | 0,88 (0,74 − 1,03) |
| sistemska embolija izven osrednjega živčevja | (2,12) | (2,42) | 0,117 |
| Možganska kap in | 572 | 609 | 0,94 (0,84 − 1,05) |
| sistemska embolija izven osrednjega živčevja ter | (4,51) | (4,81) | 0,265 |
| vaskularna smrt | |||
| Možganska kap, | 659 | 709 | 0,93 (0,83 − 1,03) |
| sistemska embolija izven osrednjega živčevja, vaskularna smrt in | (5,24) | (5,65) | 0,158 |
| miokardni infarkt | |||
| Možganska kap | 253(1,99) | 281(2,22) | 0,90 (0,76 − 1,07)0,221 |
| Sistemska embolija izven osrednjega | 20 | 27 | 0,74 (0,42 − 1,32) |
| živčevja | (0,16) | (0,21) | 0,308 |
| Miokardni infarkt | 130(1,02) | 142(1,11) | 0,91 (0,72 − 1,16)0,464 |
| Populacija preiskovancev | Bolniki z nevalvularno atrijsko fibrilacijoa) P | ||
| Odmerek zdravila | rivaroksaban20 mg enkrat na dan (15 mg enkrat na dan pri bolnikih z zmerno okvaro ledvic)pojavnost dogodkov (100 bolnik-let) | varfarintitriran na ciljni INR 2,5 (terapevtske meje 2,0 do 3,0)pojavnost dogodkov (100 bolnik-let) | HR (95% IZ)p-vrednost |
| Velike in kliničnopomembne majhne krvavitve | 1475(14,91) | 1449(14,52) | 1,03 (0,96 − 1,11)0,442 |
| Velike krvavitve | 395 | 386 | 1,04 (0,90 − 1,20) |
| (3,60) | (3,45) | 0,576 | |
| Smrt zaradi krvavitve* | 27 | 55 | 0,50 (0,31 − 0,79) |
| (0,24) | (0,48) | 0,003 | |
| Krvavitve v | 91 | 133 | 0,69 (0,53 − 0,91) |
| kritične organe* | (0,82) | (1,18) | 0,007 |
| Intrakranialna | 55 | 84 | 0,67 (0,47 − 0,93) |
| krvavitev* | (0,49) | (0,74) | 0,019 |
| Zmanjšanje vrednosti hemoglobina* | 305(2,77) | 254(2,26) | 1,22 (1,03 − 1,44)0,019 |
| Transfuzija dveh | 183 | 149 | 1,25 (1,01 − 1,55) |
| ali več enotkoncentriranih | (1,65) | (1,32) | 0,044 |
| eritrocitov ali | |||
| polne krvi* | |||
| Klinično pomembne majhne krvavitve | 1185 | 1151 | 1,04 (0,96 − 1,13) |
| (11,80) | (11,37) | 0,345 | |
| Smrt zaradi vseh | 208(1,87) | 250(2,21) | 0,85 (0,70 − 1,02)0,073 |
| vzrokov | |||
a) skupina preiskovancev za oceno varnosti zdravila, zdravljena
* nominalno značilno
Poleg klinične študije III. faze ROCKET AF je bila izvedena prospektivna, enoskupinska (“single-arm”), postavtorizacijska, neintervencijska odprta kohortna študija (XANTUS) s centralnim ocenjevanjem izidov , ki so vključevali trombembolične dogodke in velike krvavitev. V študijo je bilo vključenih 6704 bolnikov z nevalvularno atrijsko fibrilacijo, ki so zdravilo prejemali za preprečevanje možganske kapi in sistemske embolije izven osrednjega živčevja (CNS) v klinični praksi. V študiji XANTUS je bila povprečna vrednost CHADS2 1,9 in ocena
HAS-BLED 2,0, v primerjavi s povprečno vrednostjo CHADS2 in oceno HAS-BLED, ki sta bili v študiji ROCKET AF 3,5 oz. 2,8. Pojavnost velikih krvavitev je bila 2,1 na 100 bolnik-let.
Pojavnost krvavitev s smrtnim izidom je bila 0,2 na 100 bolnik-let in intrakranialnih krvavitev 0,4 na 100 bolnik-let. Pojavnost možganske kapi ali sistemske embolije izven osrednjega živčevja je bila 0,8 na 100 bolnik-let.
Ta opažanja v vsakdanji klinični praksi so v skladu z dokazanim varnostnim profilom pri tej indikaciji.
V neintervencijski študiji po pridobitvi dovoljenja za promet je bil pri več kot 162 000 bolnikih iz štirih držav rivaroksaban predpisan za preprečevanje možganske kapi in sistemske embolije pri bolnikih z nevalvularno atrijsko fibrilacijo. Stopnja pojavnosti ishemične možganske kapi je bila 0,70 (95 % IZ 0,44–1,13) na 100 bolnik-let. Pri krvavitvah, ki so povzročile hospitalizacijo, je bila
pogostnost dogodkov na 100 bolnik-let 0,43 (95 % IZ 0,31–0,59) za intrakranialno krvavitev, 1,04
(95 % IZ 0,65–1,66) za krvavitev iz prebavil, 0,41 (95 % IZ 0,31–0,53) za urogenitalno krvavitev
in 0,40 (95 % IZ 0,25–0,65) za druge krvavitve.
Bolniki z načrtovano kardioverzijo
V prospektivno, randomizirano, odprto, multicentrično raziskovalno študijo s slepo presojo opazovanega dogodka (X-VERT) je bilo vključenih 1504 bolnikov z nevalvularno atrijsko fibrilacijo, pri katerih je bila načrtovana kardioverzija (bolniki, ki niso ali pa so bili predhodno zdravljeni z antikoagulanti). Rivaroksaban so primerjali s prilagojenimi odmerki antagonista vitamina K (randomizirano 2:1), pri preprečevanju kardiovaskularnih dogodkov. Uporabljali so s transezofagealnim ehokardiogramom vodeno (1–5 dni predhodnega zdravljenja) ali konvencionalno kardioverzijo (pri najmanj tritedenskem predhodnem zdravljenju). Primarni opazovani dogodki v povezavi z učinkovitostjo (vse možganske kapi, prehodni ishemični napadi, sistemske embolije izven osrednjega živčevja, miokardni infarkt (MI) ali kardiovaskularna smrt) se je zgodil pri 5 (0,5 %) bolnikih, v skupini, ki je prejemala rivaroksaban (n = 978) in 5 (1,0 %) bolnikih, v skupini, ki je prejemala antagoniste vitamina K (n = 492; razmerje tveganj 0,50; 95 % interval zaupanja 0,15–1,73; modificirana ITT populacija). Glavni opazovani dogodek v povezavi z varnostjo zdravila (velike krvavitve) se je pojavil pri 6 (0,6 %) bolnikih v skupini, ki je prejemala rivaroksaban (n = 988), in pri 4 bolnikih (0,8 %) v skupini, ki je prejemala antagoniste vitamina K (n = 499) (razmerje tveganj 0,76; 95 % interval zaupanja 0,21–2,67; varnostna populacija). Raziskava je pokazala primerljivo učinkovitost in varnost rivaroksabana z antagonisti vitamina K pri bolnikih med postopkom kardioverzije.
Bolniki z nevalvularno atrijsko fibrilacijo, pri katerih je bila narejena perkutana koronarna intervencija z vstavitvijo žilne opornice
V randomizirani, odprti, multicentrični študiji (PIONEER AF-PCI), izvedeni pri 2124 bolnikih z nevalvularno atrijsko fibrilacijo, pri katerih je bila narejena perkutana koronarna intervencija z vstavitvijo žilne opornice zaradi primarne aterosklerotične bolezni, so primerjali varnost dveh režimov zdravljenja z rivaroksabanom in enim režimom zdravljenja z antagonistom vitamina K. Bolnike so naključno razdelili po shemi 1:1:1 za skupno 12 mesecev zdravljenja. Bolniki z anamnezo možganske kapi ali TIA so bili izključeni.
Skupina 1 je prejemala rivaroksaban 15 mg enkrat na dan (10 mg enkrat na dan bolniki z očistkom kreatinina 30–49 ml/min) in zaviralec P2Y12. Skupina 2 je prejemala rivaroksaban 2,5 mg dvakrat na dan in DAPT (Dual Antiplatelet Therapy - dvojno antiagregacijsko zdravljenje, tj. klopidogrel 75 mg [ali kakšen drug zaviralec P2Y12] in nizek odmerek acetilsalicilne kisline) 1, 6 ali 12 mesecev, ki mu je sledilo zdravljenje z rivaroksabanom 15 mg (ali 10 mg pri bolnikih z očistkom kreatinina 30–49 ml/min) enkrat na dan in nizek odmerek acetilsalicilne kisline.
Skupina 3 je prejemala prilagojene odmerke antagonista vitamina K in DAPT 1, 6 ali 12 mesecev, ki so mu sledili prilagojeni odmerki antagonista vitamina K in nizek odmerek acetilsalicilne kisline.
Primarni varnostni opazovani dogodek, tj. klinično pomembne krvavitve, se je pojavil pri 109 (15,7 %), 117 (16,6 %) in 167 (24.0 %) bolnikih v skupini 1, skupini 2 oziroma skupini 3
(HR 0,59; 95 % IZ 0,47 – 0,76; p < 0,001, oziroma HR 0,63; 95 % IZ 0,50 – 0,80; p < 0,001).
Sekundarni opazovani dogodek (ki ga sestavljajo kardiovaskularni dogodki: kardiovaskularna smrt, miokardni infarkt ali možganska kap) se je pojavil pri 41 (5,9 %), 36 (5,1 %), in 36 (5,2 %) bolnikih v skupini 1, skupini 2 oziroma skupini 3. Vsak od režimov zdravljenja z rivaroksabanom je pokazal pomembno zmanjšanje klinično pomembnih krvavitev v primerjavi z zdravljenjem z antagonisti vitamina K pri bolnikih z nevalvularno atrijsko fibrilacijo, pri katerih je bila narejena perkutana koronarna intervencija z vstavitvijo žilne opornice.
Primarni cilj študije PIONEER AF-PCI je bila ocena varnosti. Podatki o učinkovitosti (vključno s pojavom trombemboličnih dogodkov) pri tej populaciji so omejeni.
Zdravljenje GVT, PE in preprečevanje ponovne GVT in PE
Klinični program za rivaroksaban je bil zasnovan tako, da dokaže učinkovitost rivaroksabana v začetnem in nadaljevalnem zdravljenju akutne GVT in PE ter pri preprečevanju ponovne GVT in PE. V štiri randomizirane nadzorovane klinične študije III. faze (Einstein DVT, Einstein PE, Einstein Extension in Einstein Choice) je bilo vključenih več kot 12 800 bolnikov. Dodatno je bila narejena vnaprej določena analiza zbranih podatkov iz kliničnih študij Einstein DVT in Einstein
PE. V vseh kliničnih študijah je skupno trajanje zdravljenja znašalo do 21 mesecev.
V klinični študiji Einstein DVT so preučevali 3449 bolnikov z akutno GVT pri zdravljenju GVT in preprečevanju ponovne GVT in PE (bolniki, ki so imeli simptomatsko PE, so bili izključeni iz te študije). Zdravljenje je trajalo 3, 6 ali 12 mesecev, odvisno od klinične presoje raziskovalca.
Prve 3 tedne zdravljenja akutne GVT so bolniki prejemali 15 mg rivaroksabana dvakrat na dan, nato pa nadaljevali z odmerkom po 20 mg rivaroksabana enkrat na dan.
V klinični študiji Einstein PE so preučevali 4832 bolnikov z akutno PE pri zdravljenju PE in preprečevanju ponovne GVT in PE. Zdravljenje je trajalo 3, 6 ali 12 mesecev, odvisno od klinične presoje raziskovalca.
Prve tri tedne zdravljenja akutne PE so bolniki prejemali 15 mg rivaroksabana dvakrat na dan, nato pa nadaljevali z odmerkom po 20 mg rivaroksabana enkrat na dan.
V obeh kliničnih študijah, Einstein DVT in Einstein PE, so kot primerjalni režim zdravljenja uporabili kombinacijo enoksaparina, vsaj 5 dni, in antagonista vitamina K, dokler ni PČ/INR dosegel terapevtske vrednosti (≥ 2,0). Nato se je zdravljenje nadaljevalo samo z antagonistom vitamina K v odmerkih, prilagojenih za vzdrževanje vrednosti PČ/INR znotraj terapevtskih vrednosti od 2,0 do 3,0.
V klinični študiji Einstein Extension so preučevali 1197 bolnikov z GVT ali PE pri preprečevanju ponovne GVT in PE. Zdravljenje je trajalo dodatnih 6 ali 12 mesecev pri bolnikih, ki so predhodno zaključili 6 ali 12 mesecev zdravljenja zaradi venske trombembolije odvisno od klinične presoje raziskovalca. Rivaroksaban 20 mg enkrat na dan so primerjali s placebom.
V kliničnih študijah Einstein DVT, PE in Extension so uporabili enake predhodno opredeljene primarne in sekundarne opazovane dogodke učinkovitosti. Primarni opazovani dogodek učinkovitosti je bila ponovna simptomatska VTE, sestavljena iz ponovne GVT ali PE s smrtnim izidom ali brez. Sekundarni opazovani dogodek učinkovitosti je bil sestavljen iz ponovne GVT, PE brez smrtnega izida in smrti zaradi vseh vzrokov.
V študiji Einstein Choice so pri 3396 bolnikih s potrjeno simptomatsko GVT in/ali PE, ki so končali 6- do 12-mesečno zdravljenje z antikoagulantom preučevali preprečevanje PE s smrtnim izidom ali brez ali ponovne simptomatske GVT ali PE brez smrtnega izida. Bolniki z indikacijo za nadaljevanje antikoagulacije s terapevtskimi odmerki so bili iz študije izključeni. Zdravljenje je trajalo do 12 mesecev, odvisno od individualnega dneva randomizacije (mediana: 351 dni).
Rivaroksaban 20 mg enkrat na dan in rivaroksaban 10 mg enkrat na dan so primerjali s 100 mg acetilsalicilne kisline enkrat na dan. Primarni opazovani dogodek učinkovitosti je bila ponovna simptomatska VTE, sestavljena iz ponovne GVT ali PE s smrtnim izidom ali brez.
V klinični študiji Einstein DVT (glejte preglednico 6) se je v primarnem opazovanem dogodku učinkovitosti pokazalo, da je rivaroksaban neinferioren zdravljenju z enoksaparinom/antagonisti vitamina K (p < 0,0001 (test neinferiornosti); razmerje ogroženosti (HR, Hazard Ratio): 0,680 (0,443 – 1,042), p = 0,076 (test superiornosti)). Vnaprej določena čista klinična korist zdravljenja (primarni opazovani dogodek učinkovitosti in velike krvavitve) je bila v korist rivaroksabana z razmerjem ogroženosti 0,67 ((95 % IZ: 0,47–0,95), nominalna vrednost p = 0,027). INR vrednosti so bile v terapevtskih mejah povprečno 60,3 % časa zdravljenja pri povprečnem trajanju zdravljenja 189 dni in 55,4 %, 60,1 % in 62,8 % časa pri 3, 6 oziroma 12 mesecih načrtovanega trajanja zdravljenja v posamezni skupini. V skupini, ki je prejemala enoksaparin/antagoniste vitamina K, ni bilo jasnega razmerja med povprečno vrednostjo TTR (Time in Target INR v mejah od 2,0 do 3,0) pri enako velikih tercilih in incidenco ponovne VTE (p = 0,932 za interakcije). V najvišji tercili glede na sredino je bilo razmerje ogroženosti z rivaroksabanom v primerjavi z varfarinom 0,69
(95 % IZ: 0,35 do 1,35).
Incidence za primarni (velike ali klinično pomembne majhne krvavitve) in sekundarni varnostni opazovani dogodek (velike krvavitve) so bile v obeh zdravljenih skupinah podobne.
Preglednica 6: Izsledki glede učinkovitosti in varnosti iz klinične študije III. faze Einstein DVT| Populacija preiskovancev | 3449 bolnikov s simptomatsko akutno globoko vensko trombozo | |
| Odmerek in trajanje zdravljenja | rivaroksabana)3, 6 ali 12 mesecevN = 1731 | enoksaparin/AVKb) 3, 6 ali 12 mesecevN = 1718 |
| Simptomatska ponovna VTE* | 36(2,1 %) | 51(3,0 %) |
| Simptomatska ponovna PE | 20(1,2 %) | 18(1,0 %) |
| Simptomatska ponovna GVT | 14(0,8 %) | 28(1,6 %) |
| Simptomatska PE in GVT | 1(0,1 %) | 0 |
| PE s smrtnim izidom /smrt, pri kateri PEni mogoče izključiti | 4(0,2 %) | 6(0,3 %) |
| Velike ali klinično pomembne majhne krvavitve | 139(8,1 %) | 138(8,1 %) |
| Velike krvavitve | 14(0,8 %) | 20(1,2 %) |
-
rivaroksaban 15 mg dvakrat na dan 3 tedne, nato pa odmerek po 20 mg enkrat nadan
-
enoksaparin vsaj 5 dni, sočasno zdravljenje z antagonisti vitamina K in enoksaparinom in nadaljevanje zdravljenja z antagonisti vitamina K
* p < 0,0001 (neinferiornost glede na predhodno opredeljeno razmerje ogroženosti 2,0); razmerje ogroženosti: 0,680 (0,443–1,042), p = 0,076 (superiornost)
V klinični študiji Einstein PE (glejte preglednico 7) je bilo dokazano, da je rivaroksaban neinferioren v primerjavi z zdravljenjem z enoksaparinom/antagonisti vitamina K za primarni opazovani dogodek učinkovitosti (p = 0,0026 (test neinferiornosti); razmerje ogroženosti: 1,123 (0,749–1,684)). O predhodno opredeljeni celokupni klinični koristi (primarni opazovani dogodek učinkovitosti in velike krvavitve) so poročali z razmerjem ogroženosti 0,849 ((95 % IZ: 0,633–1,139), nominalna vrednost p = 0,275). INR vrednosti so bile v terapevtskih mejah povprečno 63 % časa pri povprečnem trajanju zdravljenja 215 dni in 57 %, 62 % in 65 % časa pri 3, 6, in 12 mesecih načrtovanega trajanja zdravljenja v posamezni skupini. V skupini, ki je prejemala enoksaparin/antagoniste vitamina K ni bilo jasnega razmerja med povprečno vrednostjo TTR (Time in Target INR v mejah 2,0 do 3,0) pri enako velikih tercilih in incidenci ponovne VTE (p = 0,082 za interakcije). V najvišji tercili glede na sredino je bilo razmerje ogroženosti z rivaroksabanom v primerjavi z varfarinom 0,642 (95 % IZ: 0,277–1,484).
Incidenca za primarni varnostni opazovani dogodek (velike ali klinično pomembne majhne krvavitve) je bila rahlo nižja v skupini, ki je prejemala rivaroksaban (10,3 % (249/2412)) kot v skupini, ki je prejemala enoksaparin/antagoniste vitamina K (11,4 % (274/2405)). Incidenca sekundarnega opazovanega dogodka v povezavi z varnostjo (velike krvavitve) je bila nižja v skupini, ki je prejemala rivaroksaban (1,1 % (26/2412)) kot v skupini, ki je prejemala enoksaparin/antagoniste vitamina K (2,2 % (52/2405)) z razmerjem ogroženosti 0,493 (95 % IZ: 0,308–0,789).
Preglednica 7: Izsledki glede učinkovitosti in varnosti iz klinične študije III. faze Einstein PE| Populacija preiskovancev | 4832 bolnikov z akutno simptomatsko PE | |
| Odmerek in trajanje zdravljenja | rivaroksabana)3, 6 ali 12 mesecevN = 2419 | enoksaparin/AVKb) 3, 6 ali 12 mesecevN = 2413 |
| Simptomatska ponovna VTE* | 50(2,1 %) | 44(1,8 %) |
| Simptomatska ponovna PE | 23(1,0 %) | 20(0,8 %) |
| Simptomatska ponovna GVT | 18(0,7 %) | 17(0,7 %) |
| Simptomatska PE in GVT | 0 | 2(< 0,1 %) |
| PE s smrtnim izidom /smrt, pri kateriPE ni mogoče izključiti | 11(0,5 %) | 7(0,3 %) |
| Velike ali klinično pomembne majhne krvavitve | 249(10,3 %) | 274(11,4 %) |
| Velike krvavitve | 26(1,1 %) | 52(2,2 %) |
-
rivaroksaban 15 mg dvakrat na dan 3 tedne, nato pa odmerek po 20 mg enkrat na dan
-
enoksaparin vsaj 5 dni, sočasno zdravljenje z antagonisti vitamina K in enoksaparinom in nadaljevanje zdravljenja z antagonisti vitamina K
* p < 0,0026 (neinferiornost glede na predhodno opredeljeno razmerje ogroženosti 2,0); razmerje ogroženosti: 1,123 (0,749–1,684)
Narejena je bila predhodno določena analiza zbranih podatkov iz kliničnih študij Einstein DVT in PE (glejte preglednico 8).
Preglednica 8: Izsledki glede učinkovitosti in varnosti iz analize zbranih podatkov iz kliničnih študij III. faze Einstein DVT in Einstein PE| Populacija preiskovancev | 8281 bolnikov z akutno simptomatsko GVT ali PE | |
| Odmerek in trajanje zdravljenja | rivaroksabana)3, 6 ali 12 mesecevN = 4150 | enoksaparin/AVKb) 3, 6 ali 12 mesecevN = 4131 |
| Simptomatska ponovna VTE* | 86 | 95 |
| (2,1 %) | (2,3 %) | |
| Simptomatska ponovna PE | 43 | 38 |
| (1,0 %) | (0,9 %) | |
| Simptomatska ponovna GVT | 32 | 45 |
| (0,8 %) | (1,1 %) | |
| Simptomatska PE in GVT | 1 | 2 |
| (< 0,1 %) | (< 0,1 %) | |
| PE s smrtnim izidom | 15 | 13 |
| /smrt, pri kateri PE ni | (0,4 %) | (0,3 %) |
| mogoče izključiti | ||
| Velike ali klinično pomembne | 388 | 412 |
| majhne krvavitve | (9,4 %) | (10,0 %) |
| Velike krvavitve | 40(1,0 %) | 72(1,7 %) |
-
rivaroksaban 15 mg dvakrat na dan 3 tedne, nato pa odmerek po 20 mg enkrat nadan
-
enoksaparin vsaj 5 dni, sočasno zdravljenje z antagonisti vitamina K in enoksaparinom in nadaljevanje zdravljenja z antagonisti vitamina K
* p < 0,0001 (neinferiornost glede na predhodno opredeljeno razmerje ogroženosti 1,75); razmerje ogroženosti: 0,886 (0,661–1,186)
O vnaprej določeni celokupni klinični koristi zdravljenja (primarni izid učinkovitosti in velike krvavitve) analize zbranih podatkov so poročali z razmerjem ogroženosti 0,771 ((95 % IZ: 0,614–0,967), nominalna vrednost p = 0,0244).
V klinični študiji Einstein Extension (glejte preglednico 9) je bil rivaroksaban boljši od placeba glede na primarni in sekundarni opazovani dogodek učinkovitosti. Primarni varnostni opazovani dogodek (velike krvavitve) je bil neznačilno pogostejši pri bolnikih, zdravljenih z rivaroksabanom 20 mg enkrat na dan v primerjavi s placebom. Sekundarni varnostni opazovani dogodek (velike ali klinično pomembne majhne krvavitve) je bil pogostejši pri bolnikih, zdravljenih z rivaroksabanom 20 mg enkrat na dan v primerjavi s placebom.
Preglednica 9: Izsledki glede učinkovitosti in varnosti iz klinične študije III. faze Einstein Extension| Populacija preiskovancev | 1197 bolnikov z nadaljevalnim zdravljenjem in preprečevanje ponovne venske trombembolije | |
| Odmerek in trajanje zdravljenja | rivaroksabana) 6 ali 12 mesecevN = 602 | placebo6 ali 12 mesecevN = 594 |
| Simptomatska ponovna VTE* | 8 | 42 |
| (1,3 %) | (7,1 %) | |
| Simptomatska ponovna PE | 2 | 13 |
| (0,3 %) | (2,2 %) | |
| Simptomatska ponovna GVT | 5 | 31 |
| (0,8 %) | (5,2 %) | |
| PE s smrtnim izidom/smrt, pri | 1 | 1 |
| kateri PE | (0,2 %) | (0,2 %) |
| ni mogoče izključiti | ||
| Velike krvavitve | 4 | 0 |
| (0,7 %) | (0,0 %) | |
| Klinično pomembne majhne | 32 | 7 |
| krvavitve | (5,4 %) | (1,2 %) |
-
rivaroksaban 20 mg enkrat na dan
* p < 0,0001 (superiornost); razmerje ogroženosti: 0,185 (0,087–0,393)
V študiji Einstein Choice (glejte preglednico 10) sta bila rivaroksaban 20 mg in 10 mg superiorna glede na 100 mg acetilsalicilne kisline za primarni opazovani dogodek učinkovitosti. Glavni varnostni opazovani dogodek (velike krvavitve) je bil podoben za bolnike, zdravljene z rivaroksabanom 20 mg in 10 mg enkrat na dan v primerjavi s 100 mg acetilsalicilne kisline.
Preglednica 10: Izsledki glede učinkovitosti in varnosti iz klinične študije III. faze Einstein Choice| Populacija preiskovancev | 3396 bolnikov z nadaljevalnim preprečevanjem ponovne venske trombembolije | ||
| Odmerek | rivaroksaban 20 mg enkrat na danN = 1107 | rivaroksaban 10 mg enkrat na danN = 1127 | acetilsalicilna kislina 100 mg enkrat na danN = 1131 |
| Mediana trajanja zdravljenja [interkvartilni razpon] | 349 [189-362] dni | 353 [190-362] dni | 350 [186-362] dni |
| Simptomatska ponovna VTE | 17(1,5 %)* | 13(1,2 %)** | 50(4,4 %) |
| Simptomatska ponovna PE | 6(0,5 %) | 6(0,5 %) | 19(1,7 %) |
| Simptomatska ponovna GVT | 9(0,8 %) | 8(0,7 %) | 30(2,7 %) |
| PE s smrtnim izidom/smrt, pri kateri PE ni mogočeizključiti | 2(0,2 %) | 0(0,0 %) | 2(0,2 %) |
| Simptomatska ponovna VTE, miokardni infarkt, možganska kap ali sistemska embolija izven osrednjega živčevja | 19(1,7 %) | 18(1,6 %) | 56(5,0 %) |
| Velike krvavitve | 6(0,5 %) | 5(0,4 %) | 3(0,3 %) |
| Klinično pomembne majhne krvavitve | 30(2,7 %) | 22(2,0 %) | 20(1,8 %) |
| Simptomatska ponovna VTE ali velika krvavitev (celokupna klinična korist) | 23(2,1 %)+ | 17(1,5 %)++ | 53(4,7 %) |
* p < 0,001 (superiornost) rivaroksaban 20 mg enkrat na dan v primerjaviz acetilsalicilno kislino 100 mg enkrat na dan; razmerje ogroženosti = 0,34 (0,20-0,59)
** p < 0,001 (superiornost) rivaroksaban 10 mg enkrat na dan v primerjaviz acetilsalicilno kislino 100 mg enkrat na dan; razmerje ogroženosti = 0,26 (0,14-0,47)
+ rivaroksaban 20 mg enkrat na dan v primerjavi z acetilsalicilno kislino 100 mg enkrat na dan; razmerje ogroženosti = 0,44 (0,27-0,71), p = 0,0009 (nominalno)
++ rivaroksaban 10 mg enkrat na dan v primerjavi z acetilsalicilno kislino 100 mg enkrat na dan; razmerje ogroženosti = 0,32 (0,18-0,55), p < 0,0001 (nominalno)
Poleg programa III. faze EINSTEIN, je bila izvedena prospektivna, neintervencijska, odprta kohortna študija (XALIA) z osrednjo obravnavo opazovanih dogodkov vključno s ponovnimi VTE, velikimi krvavitvami in smrtjo. V študijo je bilo vključenih 5142 bolnikov z akutno GVT, pri katerih so ocenjevali varnost dolgotrajnega zdravljenja z rivaroksabanom v primerjavi s standardnim antikoagulantnim zdravljenjem v klinični praksi. Odstotek velikih krvavitev, ponovnih VTE in smrti zaradi vseh vzrokov je bil za rivaroksaban 0,7 %, 1,4 % oziroma 0,5 %. Bolniki so se razlikovali v
osnovnih značilnostih, kot so na primer starost, rakava obolenja ali okvara ledvic. S pomočjo predhodono opredeljene stratificirane analize nagnjenja so bile upoštevane opažene razlike v značilnostih vključenih bolnikov, vendar pa bi kljub temu lahko preostali dejavniki vplivali na izsledke. Prilagojeno razmerje ogroženosti rivaroksabana v primerjavi s standardnim zdravljenjem za velike krvavitve, ponovno VTE in smrt zaradi vseh vzrokov je bilo 0,77 (95 % IZ 0,40–1,50), 0,91 (95 % IZ 0,54–1,54) oziroma 0,51 (95 % IZ 0,24 – 1,07).
Ti izsledki v vsakdanji klinični praksi so v skladu z dokazanim varnostnim profilom pri tej indikaciji.
V neintervencijski študiji po pridobitvi dovoljenja za promet pri več kot 40 000 bolnikih brez anamneze raka iz štirih držav je bil rivaroksaban predpisan za zdravljenje ali preprečevanje GVT in PE. Pogostnost dogodkov na 100 bolnik-let za simptomatske/klinično očitne VTE/trombembolične dogodke, ki privedejo do hospitalizacije, so bile v razponu od 0,64 (95 % IZ 0,40–0,97) v Združenem kraljestvu do 2,30 (95 % IZ 2,11–2,51) v Nemčiji. Pogostnost krvavitev na 100 bolnik-let, ki so privedle do hospitalizacije, je bila 0,31 (95 % IZ 0,23–0,42) za intrakranialno krvavitev, 0,89 (95 % IZ 0,67–1,17) za krvavitev iz prebavil, 0,44 (95 % IZ 0,26–0,74) za urogenitalno krvavitev in 0,41 (95 % IZ 0,31–0,54) za druge krvavitve.
Pediatrična populacija
Zdravljenje VTE in preprečevanje ponovne VTE pri pediatričnih bolnikih
Skupno 727 otrok s potrjeno akutno VTE, od katerih jih je 528 prejemalo rivaroksaban, so proučevali v šestih odprtih, multicentričnih pediatričnih študijah. Na telesno maso prilagojeno odmerjanje pri bolnikih od rojstva do starosti manj kot 18 let, je povzročilo izpostavljenosti rivaroksabanu, podobne kot pri odraslih bolnikih z GVT, zdravljenih z 20 mg rivaroksabana enkrat na dan in so bile potrjene v študiji III. faze (glejte poglavje 5.2).
Študija III. faze EINSTEIN Junior je bila randomizirana, z učinkovino nadzorovana, odprta multicentrična klinična študija pri 500 pediatričnih bolnikih (starih od rojstva do < 18 let) s potrjeno akutno VTE. Vključenih je bilo 276 otrok, starih od 12 do < 18 let, 101 otrok, starih od 6 do < 12 let, 69 otrok, starih od 2 do < 6 let, in 54 otrok, starih < 2 leti.
Indeksne VTE so bile razvrščene kot VTE zaradi centralnega venskega katetra (CVC-VTE, central venous catheter-related VTE; 90/335 bolnikov v skupini, ki je prejemala rivaroksaban, 37/165 bolnikov v skupini, ki je prejemala primerjalno zdravilo), tromboza možganskih ven in venskih sinusov (CVST, cerebral vein and sinus thrombosis; 74/335 bolnikov v skupini, ki je prejemala rivaroksaban, 43/165 bolnikov v skupini, ki je prejemala primerjalno zdravilo) ter vse druge, vključno z GVT in PE (ne-CVC-VTE; 171/335 bolnikov v skupini, ki je prejemala rivaroksaban, 85/165 bolnikov v skupini, ki je prejemala primerjalno zdravilo). Najpogosteje opažena indeksna tromboza pri otrocih, starih od 12 do < 18 let, je bila ne-CVC-VTE pri 211 (76,4 %); pri otrocih, starih od 6 do < 12 let je bila CVST pri 48 (47,5 %), pri otrocih, starih od 2 do < 6 let, je bila CVST pri 35 (50,7 %), in pri otrocih, starih < 2 leti, je bila CVC-VTE pri 37 (68,5 %). V skupini, ki je prejemala rivaroksaban, ni bilo otrok < 6 mesecev s CVST. 22 bolnikov s CVST je imelo okužbo osrednjega živčevja (13 bolnikov v skupini, ki je prejemala rivaroksaban in 9 bolnikov v skupini, ki je prejemala primerjalno zdravilo).
Pri 438 (87,6 %) otrocih so VTE izzvali stalni, prehodni ali oboje, stalni in prehodni dejavniki tveganja.
Bolniki so prejemali začetno zdravljenje s terapevtskimi odmerki nefrakcioniranega heparina, nizkomolekularnega heparina ali fondaparinuksa, ki je trajalo vsaj 5 dni, in so bili naključno randomizirani v razmerju 2:1 v skupino, ki je prejemala na telesno maso prilagojene odmerke rivaroksabana ali skupino s primerjalnim zdravilom (heparini, antagonisti vitamina K) v glavnem 3-mesečnem študijskem obdobju zdravljenja (1 mesec za otroke < 2 leti s CVC-VTE). Po koncu glavnega obdobja zdravljenja v študiji je bil ponovljen diagnostični test s slikanjem, pridobljen ob izhodišču, če je bilo to klinično izvedljivo. Zdravljenje s preskušanim zdravilom je bilo mogoče na tej točki ustaviti, ali po presoji raziskovalca nadaljevati še do skupno 12 mesecev (za otroke <2 leti s CVC-VTE pa do skupno 3 mesecev).
Primarni izid učinkovitosti je bila simptomatska ponovna VTE. Primarni varnostni izid je bil sestavljen iz velike krvavitve in klinično pomembne majhne krvavitve (CRNMB, clinically relevant non-major bleeding). Vsi izidi učinkovitosti in varnosti so bili centralno ovrednoteni s strani neodvisne komisije, ki ni poznala dodeljenega zdravljenja. Izsledki glede učinkovitosti in varnosti so prikazani v nadaljevanju v preglednicah 11 in 12.
Ponovne VTE so se v skupini bolnikov, ki so prejemali rivaroksaban, pojavile pri 4 od 335 bolnikov, v skupini, ki je prejemala primerjalno zdravilo, pa pri 5 od 165 bolnikov. O sestavljenem dogodku velike krvavitve in klinično pomembne majhne krvavitve (CRNMB) so poročali pri 10 od 329 bolnikov (3 %), zdravljenih z rivaroksabanom, in pri 3 od 162 bolnikov (1,9 %), zdravljenih s primerjalnim zdravilom. O celokupni klinični koristi (simptomatska ponavljajoča VTE z velikimi krvavitvami) so poročali v skupini, ki je prejemala rivaroksaban, pri 4 od 335 bolnikov, v skupini, ki je prejemala primerjalno zdravilo, pa pri 7 od 165 bolnikov. Pri ponovnem slikanju je bilo breme strdkov normalizirano pri 128 od 335 bolnikov, zdravljenih z rivaroksabanom, in pri 43 od 165 bolnikov v skupini, ki je prejemala primerjalno zdravilo. Ti izsledki so bili podobni med starostnimi skupinami. Katero koli nujno zdravljenje krvavitev je bilo potrebno pri 119 otrocih (36,2 %) v skupini, ki je prejemala rivaroksaban, in pri 45 otrocih (27,8 %) v skupini, ki je prejemala primerjalno zdravilo.
Preglednica 11: Izsledki glede učinkovitosti ob koncu glavnega obdobja zdravljenja| Dogodek | rivaroksabanN=335* | primerjalno zdraviloN=165* |
| Ponovna VTE (primarni opazovani dogodek zaučinkovitost) | 4(1,2 %, 95 % IZ 0,4 % –3,0 %) | 5(3,0 %, 95 % IZ 1,2 % -6,6 %) |
| Sestavljen dogodek: simptomatska ponovna VTE + asimptomatsko poslabšanje priponovnem slikanju | 5(1,5%, 95 % IZ 0,6 % –3,4 %) | 6(3,6 %, 95 % IZ 1,6 % –7,6 %) |
| Sestavljen dogodek: simptomatska ponovnaVTE + asimptomatsko poslabšanje + brezspremembe pri ponovnem slikanju | 21(6,3 %, 95 % IZ 4,0 % –9,2 %) | 19(11,5 %, 95 % IZ 7,3 %– 17,4 %) |
| Normalizacija pri ponovnem slikanju | 128(38,2 %, 95 % IZ 33,0 %- 43,5 %) | 43(26,1 %, 95 % IZ 19,8 %- 33,0 %) |
| Sestavljen dogodek: simptomatska ponovna VTE + velika krvavitev (celokupna kliničnakorist) | 4(1,2 %, 95 % IZ 0,4 % -3,0 %) | 7(4,2%, 95% IZ 2,0 % -8,4 %) |
| Pljučna embolija s smrtnim izidom ali brez smrtnega izida | 1(0,3 %, 95 % IZ 0,0 % –1,6 %) | 1(0,6 %, 95 % IZ 0,0 % –3,1 %) |
* FAS= polni nabor podatkov za analizo (ang. full analysis set), vsi randomizirani otroci
Preglednica 12: Izsledki glede varnosti ob koncu glavnega obdobja zdravljenja| rivaroksaban N=329* | primerjalno zdraviloN=162* | |
| Sestavljen dogodek: velika krvavitev + | 10 | 3 |
| CRNMB (primarni opazovani dogodek za | (3,0%, 95% IZ 1,6% - | (1,9%, 95% IZ 0,5% - |
| varnost) | 5,5%) | 5,3%) |
| Velika krvavitev | 0 | 2 |
| (0,0%, 95% IZ 0,0% - | (1,2%, 95% IZ 0,2% - | |
| 1,1%) | 4,3%) | |
| Krvavitev, ki jo je treba nujno zdraviti | 119 (36,2%) | 45 (27,8%) |
* SAF = nabor podatkov za analizo varnosti (ang. safety analysis set), vsi randomizirani otroci, ki so prejeli vsaj 1 odmerek preiskovanega zdravila.
Profil učinkovitosti in varnosti rivaroksabana je bil pri pediatrični populaciji z VTE v veliki meri
podoben kot pri odrasli populaciji z GVT/PE, čeprav je bil delež oseb s katero koli krvavitvijo večji pri pediatrični populaciji z VTE v primerjavi z odraslo populacijo z GVT/PE.
Bolniki z visoko tveganim trojno pozitivnim antifosfolipidnim sindromom
V randomizirani, odprti multicentrični študiji s slepo presojo opazovanega dogodka, ki so jo sponzorirali raziskovalci, so rivaroksaban primerjali z varfarinom pri bolnikih z anamnezo tromboze in diagnozo antifosfolipidnega sindroma ter z visokim tveganjem za trombembolične dogodke (pozitivnih pri vseh treh antifosfolipidnih preiskavah: za lupusni antikoagulant, protitelesa proti kardiolipinu in protitelesa proti beta 2-glikoproteinu I). Študijo so po vključitvi 120 bolnikov predčasno prekinili zaradi prevelikega števila dogodkov pri bolnikih v skupini, ki je prejemala rivaroksaban. Povprečno trajanje spremljanja je bilo 569 dni. 59 bolnikov so randomizirali na rivaroksaban v jakosti 20 mg (15 mg pri bolnikih z očistkom kreatinina (CrCl) < 50 ml/min), 61 pa na varfarin (INR 2,0–3,0). Trombembolični dogodki so se pojavili pri 12 % bolnikov, randomiziranih na rivaroksaban (4 ishemične možganske kapi in 3 miokardni infarkti). Pri bolnikih, randomiziranih na varfarin, niso poročali o nobenem dogodku. V skupini, ki je prejemala rivaroksaban, se je velika krvavitev pojavila pri 4 bolnikih (7 %), v skupini, ki je prejemala varfarin, pa pri 2 bolnikih (3 %).
Pediatrična populacija
Evropska agencija za zdravila je odstopila od obveze za predložitev rezultatov študij z referenčnim zdravilom, ki vsebuje rivaroksaban, za vse podskupine pediatrične populacije pri preprečevanju trombemboličnih dogodkov (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).
Absorpcija
Naslednje informacije temeljijo na podatkih, pridobljenih pri odraslih.
Rivaroksaban se hitro absorbira in doseže največjo koncentracijo (Cmax) v 2 do 4 urah po zaužitju. Absorpcija rivaroksabana po peroralni uporabi je skoraj popolna in biološka uporabnost 2,5 mg in 10 mg tablete je visoka (80–100 %), ne glede na to, ali se vzame na tešče ali s hrano. Pri 2,5 mg in 10 mg odmerku hrana ne vpliva na AUC ali Cmax rivaroksabana.
Zaradi zmanjšane stopnje absorpcije je bila ugotovljena biološka uporabnost 66 % za 20 mg rivaroksabana na tešče. Če se 20 mg rivaroksabana jemlje skupaj s hrano, so opazili povečanje povprečne AUC za 39 % v primerjavi z jemanjem na tešče, kar kaže na skoraj popolno absorpcijo in visoko biološko uporabnost. Rivaroksaban 15 mg oziroma 20 mg kapsule je treba jemati s hrano (glejte poglavje 4.2).
Farmakokinetika rivaroksabana je skoraj linearna do odmerka približno 15 mg enkrat na dan na tešče. Pri jemanju skupaj s hrano se je pri rivaroksabanu 10 mg, 15 mg oziroma 20 mg pokazala sorazmernost z odmerkom. Pri večjih odmerkih rivaroksabana je absorpcija odvisna od raztapljanja. Z večanjem odmerka se biološka uporabnost in hitrost absorpcije zmanjšujeta.
Variabilnost farmakokinetike rivaroksabana je zmerna; interindividualna variabilnost (koeficient variacije %) je od 30 % do 40 %.
Absorpcija rivaroksabana je odvisna od mesta sproščanja v prebavilih. Pri sproščanju rivaroksabana iz granulata v zgornjem delu tankega črevesa so poročali o zmanjšanju AUC za 29 % in Cmax za 56
% v primerjavi s trdno obliko. Izpostavljenost se dodatno zmanjša, če se rivaroksaban sprosti v spodnjem delu tankega črevesa ali v ascendentnem delu debelega črevesa. Zato se je treba dajanju rivaroksabana za želodcem izogibati, saj lahko to povzroči manjšo absorpcijo in s tem povezano manjšo izpostavljenost rivaroksabanu.
Biološka uporabnost (AUC in Cmax) 20 mg rivaroksabana, uporabljenega peroralno v obliki zdrobljene tablete pomešane z jabolčno čežano ali raztopljenega v vodi in danega po želodčni sondi pred tekočim obrokom, je bila primerljiva z biološko uporabnostjo cele tablete. Glede na predvidljiv, z odmerkom sorazmerni farmakokinetični profil rivaroksabana, je verjetno, da rezultati biološke uporabnosti iz te študije veljajo tudi za manjše odmerke rivaroksabana.
Pediatrična populacija
Otroci so prejeli tableto ali peroralno suspenzijo rivaroksabana med hranjenjem ali takoj po hranjenju ali vnosu hrane z običajno postreženo tekočino za zagotovitev ustreznega odmerjanja pri otrocih. Tako kot pri odraslih se rivaroksaban tudi pri otrocih hitro absorbira po peroralnem dajanju
v obliki tablet ali zrnc za peroralno suspenzijo. Razlik v hitrosti absorpcije ali obsegu absorpcije med tabletami in zrnci za peroralno suspenzijo niso opazili. Farmakokinetičnih podatkov po intravenskem dajanju otrokom ni na voljo, tako da absolutna biološka uporabnost rivaroksabana pri otrocih ni znana. Ugotovili so zmanjšanje relativne biološke uporabnosti pri povečanih odmerkih (v mg/kg telesne mase), kar kaže na omejitve absorpcije pri večjih odmerkih, tudi če se jemljejo skupaj s hrano. 15 mg tablete rivaroksabana je treba jemati s hrano ali med hranjenjem (glejte poglavje 4.2).
Porazdelitev
Vezava na beljakovine v plazmi je pri odraslih velika (približno 92 % do 95 %). V glavnem se veže na serumski albumin. Volumen porazdelitve je zmerno velik; Vss je približno 50 litrov.
Pediatrična populacija
Podatkov o vezavi rivaroksabana na plazemske beljakovine, specifične za otroke, ni. Farmakokinetičnih podatkov po intravenskem dajanju rivaroksabana otrokom ni na voljo. Vrednost Vss, ocenjena na podlagi populacijskega farmakokinetičnega modeliranja pri otrocih (starostni razpon od 0 do < 18 let) po peroralnem dajanju rivaroksabana, je odvisna od telesne mase in jo je mogoče opisati z alometrično funkcijo, pri čemer je povprečje 113 l za osebe s telesno maso 82,8 kg.
Biotransformacija in izločanje
Pri odraslih se približno dve tretjini uporabljenega odmerka presnovi; od tega se polovica izloči skozi ledvice in druga polovica z blatom. Ena tretjina uporabljenega odmerka se kot nespremenjena učinkovina izloči v seču, v glavnem z aktivnim izločanjem skozi ledvice.
Rivaroksaban se presnovi s CYP3A4, CYP2J2 in z mehanizmi, ki niso odvisni od CYP. Biotransformacija poteka v glavnem preko oksidativne razgradnje morfolinonske skupine in hidrolize amidnih vezi. Študije in vitro kažejo, da je rivaroksaban substrat transportnih beljakovin P-gp (P-glikoprotein) in Bcrp (Breast cancer resistance protein).
V humani plazmi je rivaroksaban najbolj učinkovit v nespremenjeni obliki; pomembnih ali aktivnih presnovkov v obtoku ni. Sistemski očistek rivaroksabana je približno 10 l/uro, kar ga uvršča med snovi z majhnim očistkom. Po intravenski uporabi 1 mg odmerka je razpolovni čas izločanja 4,5 ur. Po peroralni uporabi je izločanje odvisno od hitrosti absorpcije. Rivaroksaban se iz plazme izloči s končnim razpolovnim časom 5 do 9 ur pri mlajših osebah in s končnim razpolovnim časom
11 do 13 ur pri starejših.
Pediatrična populacija
Podatkov o presnovi, specifičnih za otroke, ni na voljo. Farmakokinetičnih podatkov po intravenski uporabi rivaroksabana pri otrocih ni na voljo. Vrednost Cl, ocenjena na podlagi populacijskega farmakokinetičnega modeliranja pri otrocih (razpon starosti od 0 do < 18 let) po peroralni uporabi rivaroksabana, je odvisna od telesne mase in jo je mogoče opisati z alometrično funkcijo s povprečjem 8 l/h za osebe s telesno maso 82,8 kg. Geometrične sredine vrednostiza dispozicijsko razpolovno dobo (t1/2), ocenjeno na podlagi populacijskega farmakokinetičnega modeliranja, se zmanjšujejo glede na starost (manjše pri nižji starosti) in so v razponu od 4,2 h pri mladostnikih do približno 3 h pri otrocih, starih od 2 do 12 let, do 1,9 h pri otrocih, starih 0,5 do < 2 leti, in do 1,6 h pri otrocih, starih manj kot 0,5 leta.
Posebne skupine bolnikov
Spol
Med odraslimi bolniki in bolnicami ni bilo klinično pomembnih razlik v farmakokinetiki in farmakodinamiki. V eksplorativni (odkrivalni) analizi niso odkrili pomembnih razlik v izpostavljenosti rivaroksabanu med dečki in deklicami.
Starejša populacija
Koncentracije v plazmi so bile pri starejših bolnikih večje kot pri mlajših. Pri starejših je bila povprečna AUC približno 1,5-krat večja, predvsem zaradi manjšega (navideznega) celotnega in ledvičnega očistka. Odmerka ni treba prilagajati.
Skupine glede na telesno maso
Pri odraslih je zelo nizka ali visoka telesna masa (< 50 kg ali > 120 kg) le malo (manj kot 25 %) vplivala na koncentracije rivaroksabana v plazmi. Odmerka ni treba prilagajati.
Pri otrocih se rivaroksaban odmerja glede na telesno maso. V eksplorativni analizi niso odkrili pomembnega vpliva premajhne telesne mase ali debelosti na izpostavljenost rivaroksabanu pri otrocih.
Razlike med etničnimi skupinami
Pri odraslih med belci, Afroameričani, Latinoameričani, Japonci in Kitajci niso opazili klinično pomembnih medetničnih razlik v farmakokinetiki in farmakodinamiki rivaroksabana.
V eksplorativni analizi niso odkrili pomembnih medetničnih razlik v izpostavljenosti rivaroksabanu med japonskimi, kitajskimi ali azijskimi otroki zunaj Japonske in Kitajske v primerjavi z zadevno celotno pediatrično populacijo.
Okvara jeter
Pri odraslih bolnikih z jetrno cirozo in blago okvaro jeter (razred A po klasifikaciji Child-Pugh) je bila farmakokinetika rivaroksabana le malo spremenjena (v povprečju 1,2-kratno povečanje AUC rivaroksabana) in skoraj primerljiva s kontrolno skupino zdravih oseb. Pri bolnikih z jetrno cirozo in zmerno okvaro jeter (razred B po klasifikaciji Child-Pugh) se je povprečna AUC rivaroksabana pomembno povečala in bila 2,3-krat večja kot pri zdravih prostovoljcih. Nevezana AUC je bila povečana 2,6-krat. Pri teh bolnikih je bilo izločanje rivaroksabana skozi ledvice zmanjšano, podobno kot pri bolnikih z zmerno okvaro ledvic.
Podatkov pri bolnikih s hudo okvaro jeter ni.
Zavrtje aktivnosti faktorja Xa je bilo pri bolnikih z zmerno okvaro jeter 2,6-krat večje kot pri zdravih prostovoljcih. Podobno (2,1-krat) se je podaljšal PČ. Bolniki z zmerno okvaro jeter so bolj občutljivi na rivaroksaban, kar je razvidno iz strmejše krivulje farmakokinetičnega/farmakodinamičnega razmerja med koncentracijo in PČ.
Uporaba rivaroksabana je kontraindicirana pri bolnikih z boleznijo jeter, ki imajo hkrati motnje koagulacije in klinično pomembno tveganje za krvavitve, vključno z bolniki z jetrno cirozo razreda B in C po klasifikaciji Child-Pugh (glejte poglavje 4.3).
Kliničnih podatkov o uporabi zdravila pri otrocih z okvaro jeter ni na voljo.
Okvara ledvic
Pri odraslih je bilo povečanje koncentracije rivaroksabana v plazmi povezano z zmanjšanim delovanjem ledvic, ocenjenim z očistkom kreatinina. Pri bolnikih z blago okvaro ledvic (očistek kreatinina 50-80 ml/min) so ugotovili 1,4-kratno povečanje koncentracije rivaroksabana v plazmi (AUC), pri bolnikih z zmerno okvaro (očistek kreatinina 30–49 ml/min) 1,5-kratno in pri bolnikih s hudo okvaro (očistek kreatinina 15–29 ml/min) 1,6-kratno povečanje. Ustrezna povečanja farmakodinamičnih učinkov so bila bolj izrazito. Pri bolnikih z blago okvaro ledvic je bilo zavrtje aktivnosti faktorja Xa 1,5-krat, pri bolnikih z zmerno okvaro 1,9-krat in pri bolnikih s hudo okvaro 2,0-krat večje kot pri zdravih prostovoljcih. Podaljšanje PČ je bilo pri bolnikih z blago okvaro 1,3-krat, pri bolnikih z zmerno okvaro 2,2-krat in pri bolnikih s hudo okvaro 2,4-krat večje kot pri zdravih prostovoljcih.
Podatkov o uporabi zdravila pri bolnikih z očistkom kreatinina < 15 ml/min ni na voljo.
Ker se rivaroksaban v veliki meri veže na beljakovine v plazmi, ni pričakovati, da bi se dializiral. Uporabe se ne priporoča pri bolnikih z očistkom kreatinina < 15 ml/min. Rivaroksaban je treba uporabljati previdno pri bolnikih z očistkom kreatinina med 15–29 ml/min (glejte poglavje 4.4). Kliničnih podatkov o uporabi zdravila pri otrocih, starih 1 leto ali več, z zmerno ali hudo okvaro ledvic (glomerulna filtracija < 50 ml/min/1,73 m2), ni na voljo.
Farmakokinetični podatki pri bolnikih
Pri bolnikih, ki so prejemali rivaroksaban 20 mg enkrat na dan za zdravljenje akutne GVT, je bila geometrična sredina koncentracije (90 % napovedanega intervala odmerjanja) 2 do 4 ure oziroma približno 24 ur po odmerku (v grobem predstavlja največje in najmanjše koncentracije med odmerki) 215 (22–535) oziroma 32
(6–239) mikrogramov/l.
Pri pediatričnih bolnikih z akutno VTE, ki so prejemali odmerek rivaroksabana, prilagojen glede na
telesno maso, s posledično izpostavljenostjo, podobno kot pri odraslih bolnikih z GVT, ki so prejemali dnevni odmerek 20 mg enkrat na dan, so geometrične sredine koncentracij
(90-odstotni interval) v časovnih intervalih vzorčenja, ki so predstavljali približno največjo in najmanjšo koncentracijo med intervalom odmerjanja, povzete v preglednici 13.
Preglednica 13: Povzetek statistike (geometrična sredina (90-odstotni interval)) koncentracije rivaroksabana v plazmi v stanju dinamičnega ravnovesja (mikrogrami/l) glede na režim odmerjanja in starost| Časovniintervali | ||||||||
| enkratna dan | N | 12 do < 18let | N | 6 do <12 let | ||||
| 2,5-4hkasneje | 171 | 241,5(105-484) | 24 | 229,7(91,5-777) | ||||
| 20-24hkasneje | 151 | 20,6(5,69-66,5) | 24 | 15,9(3,42-45,5) | ||||
| dvakratna dan | N | 6 do <12 let | N | 2 do <6 let | N | 0,5 do <2let | ||
| 2,5-4hkasneje | 36 | 145,4(46,0-343) | 38 | 171,8(70,7-438) | 2 | n.i. | ||
| 10-16hkasneje | 33 | 26,0(7,99-94,9) | 37 | 22,2(0,25-127) | 3 | 10,7(n.i.- n.i.) | ||
| trikratna dan | N | 2 do <6 let | N | od rojstva do<2 let | N | 0,5 do <2 let | N | od rojstvado <0,5 let |
| 0,5-3hkasneje | 5 | 164,7(108-283) | 25 | 111,2(22,9-320) | 13 | 114,3(22,9-346) | 12 | 108,0(19,2-320) |
| 7-8hkasneje | 5 | 33,2(18,7-99,7) | 23 | 18,7(10,1-36,5) | 12 | 21,4(10,5-65,6) | 11 | 16,1(1,03-33,6) |
n.i. = ni izračunano
Vrednosti pod spodnjo mejo določljivosti (LLOQ, lower limit of quantification) so nadomestili z 1/2 LLOQ za statistični izračun (LLOQ = 0,5 mikrogramov/l).
Farmakokinetično/farmakodinamično razmerje
Farmakokinetično/farmakodinamično razmerje (PK/PD) med plazemsko koncentracijo rivaroksabana in posameznimi farmakodinamičnimi opazovanimi dogodki (zavrtje faktorja Xa, PČ, aPTČ, HepTest) so ocenjevali po uporabi več odmerkov (5–30 mg dvakrat na dan). Razmerje med koncentracijo rivaroksabana in aktivnostjo faktorja Xa je najbolje opisana z modelom Emax. Za PČ, je bolj primeren linearni model. Krivulje se pomembno razlikujejo glede na različne uporabljene PČ reagente. Kadar je bil uporabljen Neoplastin, je bil izhodiščni PČ približno 13 sekund in naklon krivulje približno 3 do 4 s/(100 mikrogramov/l). Izsledki PK/PD analiz iz kliničnih študij II. in
III. faze so skladni z izsledki, ki so jih ugotovili pri zdravih preiskovancih.
Pediatrična populacija
Varnost in učinkovitost nista bili dokazani za indikacijo preprečevanje možganske kapi in sistemske embolije pri bolnikih z nevalvularno atrijsko fibrilacijo, pri otrocih in mladostnikih, mlajših od 18 let.
Farmacevtski podatki - Rocavys 15 mg
Vsebina kapsule:
-
natrijev lavrilsulfat (E487)
-
laktoza monohidrat
-
mikrokristalna celuloza (E460)
-
premreženi natrijev karmelozat (E468)
-
hipromeloza, tip 2910 (E464)
-
magnezijev stearat (E572)
Ovojnica trde želatinske kapsule (potiskana):
-
želatina (E441)
-
rumeni železov oksid (E172)
-
rdeči železov oksid (E172)
Tiskarsko črnilo:
-
glazura šelaka ~ 45 % (20 % zaestren) v etanolu
-
črni železov oksid (E172)
-
propilenglikol (E1520)
-
koncentrirana raztopina amonijaka (E527)
24 mesecev
V vodi ali jabolčni čežani raztopljena vsebina kapsule je stabilna do 4 ure.
Škatla s trdimi kapsulami v PVC/PVDC//Al pretisnih omotih. Velikost pakiranja:
10, 28, 42, 98 trdih kapsul
Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.
Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.
Odpiranje kapsul
Vsebino kapsul zdravila Rocavys lahko dajemo tudi po želodčni sondi, potem ko je potrjena njena pravilna nameščenost v želodcu. Vsebino kapsule se daje v 50 ml vode po želodčni sondi, ki jo je treba nato prebrizgati z vodo. Ker je absorpcija rivaroksabana odvisna od mesta sproščanja učinkovine, se je treba izogibati dajanju rivaroksabana distalno od želodca, saj lahko to povzroči zmanjšano absorpcijo in s tem zmanjšano izpostavljenost učinkovini. Po zaužitju vsebine kapsul Rocavys 15 mg ali 20 mg mora odmerku takoj slediti enteralno hranjenje.