CAMZYOS 15 mg trde kapsule

Mavakamten
P*

Druga zdravila za bolezni srca Druga zdravila za bolezni srca

Indikacije

Odmerjanje

Seznam interakcij

Omejitve

Informacije za predpisovanje

Lista

P* - Pozitivna lista z omejitvijo predpisovanja; v celoti krito iz obveznega zdravstvenega zavarovanja

Režim izdajanja

Rp/Spec - Predpisovanje in izdaja zdravila je le na recept zdravnika specialista ustreznega področja medicine ali od njega pooblaščenega zdravnika.

Omejitve predpisovanja

Ob temeljni terapiji pri odraslih bolnikih s hipertrofično obstruktivno kardiomiopatijo s simptomi NYHA II-III in gradientom iztočnega trakta levega prekata (LVOT) 50 mmHg ali več v mirovanju ali s provokacijo. Zdravilo uvede kardiolog v Ambulanti za hipertrofične kardiomiopatije UKC Ljubljana in Ambulanti za kardiomiopatije UKC Maribor.

Oznake

Ostale informacije

Registrirano ime

CAMZYOS 15 mg trde kapsule

Sestava

mavakamten 15 mg / 1 kapsula

Farmacevtska oblika

kapsula, trda

Imetnik dovoljenja

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG

Datum veljavnosti

do preklica

Zadnja posodobitev SmPC

23. 10. 2025

Uporabite Mediately aplikacijo

Pridobite informacije o zdravilih hitreje.

Skenirajte s kamero telefona.

4.9

Več kot 36k ocen

Uporabite Mediately aplikacijo

Pridobite informacije o zdravilih hitreje.

4,9 zvezdic, več kot 20k ocen

SmPC - CAMZYOS 15 mg

Indikacije

Zdravilo CAMZYOS je indicirano za zdravljenje simptomatske (razred II–III po klasifikaciji Newyorškega združenja za srce, NYHA) obstruktivne hipertrofične kardiomiopatije (oHCM - obstructive hypertrophic cardiomyopathy) pri odraslih bolnikih (glejte poglavje 5.1).

Odmerjanje

Zdravljenje se lahko uvede le pod nadzorom zdravnika, ki ima izkušnje z obravnavo bolnikov s

kardiomiopatijo.

Pred začetkom zdravljenja je treba z ultrazvočno preiskavo srca oceniti bolnikov iztisni delež levega prekata (LVEF – left ventricular ejection fraction) (glejte poglavje 4.4). Če je vrednost LVEF < 55 %, se zdravljenja ne sme začeti.

Pred začetkom zdravljenja morajo ženske v rodni dobi imeti negativen rezultat testa nosečnosti (glejte

poglavji 4.4 in 4.6).

Pri bolnikih je treba določiti genotip citokroma P450 (CYP) 2C19 (CYP2C19), ki omogoča določitev ustreznega odmerka mavakamtena. Pri bolnikih, ki imajo fenotip s slabo presnovo preko

encima CYP2C19, se lahko poveča izpostavljenost mavakamtenu (do 3-krat), kar lahko privede do povečanega tveganja za sistolično disfunkcijo v primerjavi z bolniki, ki normalno presnavljajo (glejte poglavji 4.4 in 5.2). Če se zdravljenje začne pred določitvijo fenotipa CYP2C19, morajo bolniki upoštevati navodila za odmerjanje za bolnike, ki slabo presnavljajo (glejte sliki 1 in 3 ter preglednico 1), dokler se ne določi fenotip CYP2C19.

Odmerjanje

Razpon odmerkov je od 2,5 mg do 15 mg (2,5 mg, 5 mg, 10 mg ali 15 mg).

Fenotip slabe presnove preko CYP2C19

Priporočeni začetni odmerek je 2,5 mg peroralno enkrat na dan. Največji odmerek je 5 mg enkrat na dan. Četrti in 8. teden po začetku zdravljenja je pri bolniku treba oceniti zgodnji klinični odziv na podlagi gradienta iztočnega trakta levega prekata (LVOT – left ventricular outflow tract), izzvanega z manevrom po Valsalvi (glejte sliko 1).

Fenotip srednje hitre, normalne, hitre in ultrahitre presnove preko CYP2C19

Priporočeni začetni odmerek je 5 mg peroralno enkrat na dan. Največji odmerek je 15 mg enkrat na dan. Četrti in 8. teden po začetku zdravljenja je pri bolniku treba oceniti zgodnji klinični odziv na podlagi gradienta LVOT, izzvanega z manevrom po Valsalvi (glejte sliko 2).

Ko je dosežen individualiziran vzdrževalni odmerek ob vrednosti LVEF ≥ 55 %, je treba bolnike oceniti vsakih 6 mesecev. Bolnike z vrednostjo LVEF 50–<55 % je treba oceniti vsake 3 mesece ne glede na gradient LVOT, izzvan z manevrom po Valsalvi (glejte sliko 3). Če je bolnikova vrednost LVEF na katerem koli kontrolnem pregledu < 50 %, je treba zdravljenje za 4 tedne prekiniti in počakati, da se LVEF vrne na vrednost ≥ 50 % (glejte sliko 4).

Pri bolnikih s sočasno boleznijo, na primer resno okužbo ali aritmijo (vključno z atrijsko fibrilacijo ali drugo nenadzorovano tahiaritmijo), ki lahko oslabi sistolično funkcijo, je priporočljivo oceniti vrednost LVEF, povečevanje odmerka pa ni priporočljivo, dokler sočasna bolezen ne izzveni (glejte poglavje 4.4).

O ukinitvi zdravljenja je treba razmisliti pri bolnikih, pri katerih po 4–6 mesecih jemanja največjega odmerka, ki ga bolniki še prenašajo, ne pride do odziva (npr. brez izboljšanja simptomov, kakovosti življenja, telesne zmogljivosti, gradienta LVOT).

Slika 1: Začetek zdravljenja pri bolniku s fenotipom slabe presnove preko CYP2C19

4. teden*			8. teden*		12. teden*
Gradient LVOT, izzvan z manevrom po Valsalvi
2,5 mg enkrat na dan; uvedite le, če je vrednost LVEF ≥ 55 %	< 20 mmHg	Začasno prekinite zdravljenje	≥ 20 mmHg	Ponovno uvedite zdravljenje z odmerkom 2,5 mg enkrat na dan	Glejte „Obdobje vzdrževalnega zdravljenja“ na sliki 3
			< 20 mmHg	Začasno prekinite zdravljenje	1.Če je vrednost LVEF ≥ 50 %, ponovno uvedite zdravljenje z odmerkom 2,5 mg enkrat na dan. 2.Po 4 tednih ponovno ocenite klinično stanje, gradient LVOT, izzvan z manevrom po Valsalvi, in vrednost LVEF ter nadaljujte zdravljenje s trenutnim odmerkom še nadaljnjih 8 tednov, razen če je vrednost LVEF < 50 %.
	≥ 20 mmHg	Nadaljujte zdravljenje z odmerkom 2,5 mg enkrat na dan	< 20 mmHg
			≥ 20 mmHg	Nadaljujte zdravljenje z odmerkom 2,5 mg enkrat na dan	Glejte „Obdobje vzdrževalnega zdravljenja“ na sliki 3

* Če je vrednost LVEF ob katerem koli kliničnem kontrolnem pregledu < 50 %, prekinite zdravljenje; po 4 tednih ponovno uvedite zdravljenje, če je vrednost LVEF ≥ 50 % (glejte sliko 4). LVEF = iztisni delež levega prekata; LVOT = iztočni trakt levega prekata

Slika 2: Začetek zdravljenja pri bolniku s fenotipom srednje hitre, normalne, hitre in ultrahitre presnove preko CYP2C19

4. teden*			8. teden*		12. teden*
Gradient LVOT, izzvan z manevrom po Valsalvi
5 mg enkrat na dan; uvedite le, če je vrednost LVEF ≥ 55 %	< 20 mmHg	Zmanjšajte odmerek na 2,5 mg enkrat na dan	< 20 mmHg	Začasno prekinite zdravljenje	1. Če je vrednost LVEF ≥ 50 %, ponovno uvedite zdravljenje z odmerkom 2,5 mg enkrat na dan. 2. Po 4 tednih ponovno ocenite klinično stanje, gradient LVOT, izzvan z manevrom po Valsalvi, in vrednost LVEF ter nadaljujte zdravljenje s trenutnim odmerkom še nadaljnjih 8 tednov, razen če je vrednost LVEF < 50 %
			≥ 20 mmHg	Nadaljujte zdravljenje z odmerkom 2,5 mg enkrat na dan	Glejte „Obdobje vzdrževalnega zdravljenja“ na sliki 3 Glejte „Obdobje vzdrževalnega zdravljenja“ na sliki 3
	≥ 20 mmHg	Nadaljujte zdravljenje z odmerkom 5 mg enkrat na dan	< 20 mmHg	Zmanjšajte odmerek na 2,5 mg enkrat na dan
			≥ 20 mmHg	Nadaljujte zdravljenje z odmerkom 5 mg enkrat na dan

Slika 3: Obdobje vzdrževalnega zdravljenja

	12. teden + vsake 3 mesece
Trenutni odmerek (zdravljenje ni začasno prekinjeno)	LVEF < 50 %	Glejte sliko 4.
	Vrednost LVEF 50–< 55 %, ne glede na gradient LVOT, izzvan z manevrom po Valsalvi	Nadaljujte zdravljenje s trenutnim odmerkom in po 3 mesecih opravite kontrolni pregled.
	Vrednost LVEF ≥ 55 % in gradient LVOT, izzvan z manevrom po Valsalvi, < 30 mmHg	1. Nadaljujte zdravljenje s trenutnim odmerkom. 2. Vsakih 6 mesecev ponovno ocenite klinično stanje, gradient LVOT, izzvan z manevrom po Valsalvi, in vrednost LVEF. 3. Med prvim 6-mesečnim ciklusom ocenite klinično stanje po približno 3 mesecih.
	Vrednost LVEF ≥ 55 % in gradient LVOT, izzvan z manevrom po Valsalvi, ≥ 30 mmHg	1. Povečanje odmerka na naslednji večji dnevni (mg) odmerek: 2,5 mg→5 mg; 5 mg→10 mg; 10 mg→15 mg 2. V 4. tednu po povečanju odmerka ponovno ocenite klinično stanje, gradient LVOT, izzvan z manevrom po Valsalvi, in vrednost LVEF ter nadaljujte zdravljenje s trenutnim odmerkom še nadaljnjih 8 tednov, razen če je vrednost LVEF < 50 %. 3. Naslednje povečanje odmerka je dovoljeno po 3 mesecih zdravljenja s trenutnim odmerkom, če je vrednost LVEF ≥ 55 %. Ponovno ocenite v 4. tednu. 4. Največji dnevni odmerek je 15 mg. Za fenotip slabe presnove preko CYP2C19: Največji odmerek je 5 mg. Če titrirate z 2,5 mg na 5 mg; preverite 4 in 8 tednov pozneje.

LVEF = iztisni delež levega prekata; LVOT = iztočni trakt levega prekata

Slika 4: Prekinitev zdravljenja ob katerem koli kliničnem kontrolnem pregledu, če je vrednost LVEF < 50 %

LVEF < 50 %	1. Prekinite zdravljenje. 2. Vsake 4 tedne ponovno ocenite parametre ultrazvočne preiskave srca, dokler ni vrednost LVEF ≥ 50 %.	LVEF ≥ 50 %	1. Ponovno uvedite zdravljenje z naslednjim manjšim dnevnim (mg) odmerkom. • 5 mg→2,5 mg; 10 mg→5 mg; 15 mg→10 mg • Če je bil ob prekinitvi zdravljenja odmerek 2,5 mg, ponovno uvedite odmerek 2,5 mg. 2. Po 4 tednih ponovno ocenite klinično stanje, gradient LVOT, izzvan z manevrom po Valsalvi, in vrednost LVEF ter nadaljujte zdravljenje s trenutnim odmerkom še nadaljnjih 8 tednov, razen če je vrednost LVEF < 50 %. 3. Upoštevajte sliko 3.
	Trajno prekinite zdravljenje, če je vrednost LVEF pri odmerku 2,5 mg na dan dvakrat < 50 %

LVEF = iztisni delež levega prekata; LVOT = iztočni trakt levega prekata

Prilagoditev odmerka ob sočasni uporabi zdravil

Pri sočasnem zdravljenju z zaviralci in induktorji CYP2C19 ali CYP3A4 upoštevajte korake, prikazane v preglednici 1 (glejte tudi poglavje 4.5).

Preglednica 1: Prilagoditev odmerka mavakamtena ob sočasni uporabi zdravil

Sočasno zdravilo	Fenotip slabe presnove preko CYP2C19*	Fenotip srednje hitre, normalne, hitre in ultrahitre presnove preko CYP2C19
Zaviralci
Sočasna uporaba močnega zaviralca CYP2C19 in močnega zaviralca CYP3A4	Kontraindicirano (glejte poglavje 4.3).	Kontraindicirano (glejte poglavje 4.3).
Močan zaviralec CYP2C19	Odmerka ni treba prilagajati (glejte poglavje 4.5). Če fenotip CYP2C19 še ni bil določen: Prilagoditev začetnega odmerka 2,5 mg ni potrebna.Če bolnik prejema 5 mg, je treba odmerek zmanjšati na 2,5 mg, če pa prejema 2,5 mg, je treba zdravljenje začasno prekiniti (glejte poglavje 4.5).	Mavakamten uvedite z odmerkom2,5 mg.Če bolnik prejema 15 mg, je treba odmerek zmanjšati na 5 mg, če prejema 10 mg ali 5 mg, na 2,5 mg, če pa prejema 2,5 mg, je treba zdravljenje začasno prekiniti (glejte poglavje 4.5).
Močan zaviralec CYP3A4	Kontraindicirano (glejte poglavje 4.3).	Odmerka ni treba prilagajati (glejte poglavje 4.5).
Srednje močanzaviralec CYP2C19	Odmerka ni treba prilagajati. Če fenotip CYP2C19 še ni bil določen: Prilagoditev začetnega odmerka 2,5 mg ni potrebna.Če bolnik prejema 5 mg, je treba odmerek zmanjšati na 2,5 mg, če pa prejema 2,5 mg, je treba zdravljenje začasno prekiniti (glejte poglavje 4.5).	Prilagoditev začetnega odmerka5 mg ni potrebna. Odmerek je treba zmanjšati na naslednji manjši razpoložljivi odmerek, če pa bolnik prejema2,5 mg, je treba zdravljenje začasnoprekiniti (glejte poglavje 4.5).
Srednje močan ali šibek zaviralec CYP3A4	Prilagoditev začetnega odmerka 2,5 mg ni potrebna. Če bolniki prejemajo odmerek 5 mg mavakamtena, je treba odmerek zmanjšati na 2,5 mg (glejte poglavje 4.5).	Odmerka ni treba prilagajati (glejte poglavje 4.5).
Induktorji
Ukinitev ali zmanjšanje odmerka močnega induktorja CYP2C19 in močnega induktorja CYP3A4	Če bolnik prejema 5 mg, je treba odmerek zmanjšati na 2,5 mg, če pa prejema 2,5 mg, je treba zdravljenje začasno prekiniti (glejte poglavje 4.5).	Če bolnik prejema odmerek 5 mg ali več, je treba ob ukinitvi ali zmanjšanju odmerka močnega induktorja med zdravljenjem z mavakamtenom odmerek mavakamtena zmanjšati na naslednji manjši razpoložljivi odmerek (glejte poglavje 4.5).Če bolnik prejema 2,5 mg, odmerka ni treba prilagajati.
Ukinitev ali zmanjšanje odmerka srednje močnega ali šibkegainduktorja CYP3A4	Odmerek mavakamtena zmanjšajte na 2,5 mg, če pa bolnik prejema 2,5 mg, je treba zdravljenje začasno prekiniti (glejte poglavje 4.5).	Odmerka ni treba prilagajati (glejte poglavje 4.5).

* Vključuje bolnike, pri katerih fenotip CYP2C19 še ni bil določen.

Izpuščeni ali zakasnjeni odmerki

Če se odmerek izpusti, ga je potrebno vzeti čim prej, naslednji načrtovani odmerek pa je treba vzeti naslednji dan ob običajnem času. Na isti dan se ne sme vzeti dveh odmerkov.

Posebne populacije

Starejši

Pri bolnikih, starih 65 let ali več, ni treba prilagajati odmerka glede na standardni odmerek in titracijsko shemo (glejte poglavje 5.2).

Ledvična okvara

Pri bolnikih z blago (ocenjena hitrost glomerulne filtracije [eGFR – estimated glomerular filtration rate] 60–89 ml/min/1,73 m²) do srednje hudo (eGFR 30–59 ml/min/1,73 m²) ledvično okvaro odmerka ni treba prilagajati glede na standardni odmerek in titracijsko shemo. Priporočil o odmerjanju za bolnike s hudo (eGFR < 30 ml/min/1,73 m²) ledvično okvaro ni mogoče dati, saj mavakamten pri bolnikih s hudo ledvično okvaro ni bil raziskan (glejte poglavje 5.2).

Okvara jeter

Pri vseh bolnikih z blago (Child-Pugh razreda A) in srednje hudo (Child-Pugh razreda B) okvaro jeter mora biti začetni odmerek mavakamtena 2,5 mg, saj obstaja verjetnost povečane izpostavljenosti mavakamtenu (glejte poglavje 5.2). Priporočil o odmerjanju za bolnike s hudo okvaro jeter

(Child-Pugh razreda C) ni mogoče dati, saj mavakamten pri bolnikih s hudo okvaro jeter ni bil

raziskan (glejte poglavji 4.4 in 5.2).

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost mavakamtena pri otrocih in mladostnikih, mlajših od 18 let, nista bili dokazani. Podatkov ni na voljo.

Zaradi morebitnih varnostnih pomislekov se mavakamtena ne sme uporabljati pri otrocih, mlajših od

12 let.

Način uporabe

Za peroralno uporabo.

Zdravilo je treba vzeti enkrat na dan z obrokom ali brez, vsak dan ob približno istem času. Kapsulo je treba zaužiti celo, skupaj z vodo.

Kontraindikacije

Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.
Med nosečnostjo in pri ženskah v rodni dobi, ki ne uporabljajo učinkovite kontracepcije (glejte poglavji 4.4 in 4.6).
Sočasno zdravljenje z močnimi zaviralci CYP3A4 pri bolnikih s fenotipom slabe presnove preko CYP2C19 in z nedoločenim fenotipom CYP2C19 (glejte poglavja 4.2, 4.4 in 4.5).
Sočasno zdravljenje s kombinacijo močnega zaviralca CYP2C19 in močnega zaviralca CYP3A4 (glejte poglavje 4.5).

Posebna opozorila

Sistolična disfunkcija, opredeljena kot vrednost LVEF < 50 % s pridruženimi simptomi

Mavakamten zmanjša vrednost LVEF in lahko povzroči srčno popuščanje zaradi sistolične disfunkcije, opredeljeno kot vrednost LVEF < 50 % s pridruženimi simptomi. Bolniki z resno sočasno boleznijo, na primer okužbo ali aritmijo (vključno z atrijsko fibrilacijo ali drugo nenadzorovano tahiaritmijo), ali bolniki, ki so prestali večjo operacijo srca, imajo morda večje tveganje za sistolično disfunkcijo in napredovanje do srčnega popuščanja (glejte poglavje 4.8). Nastop nove dispneje ali poslabšanje obstoječe dispneje, bolečina v prsnem košu, utrujenost, palpitacije, edem nog ali zvišanje vrednosti N-terminalnega pro-B-natriuretičnega peptida (NT-proBNP - N-terminal pro-B-type natriuretic peptide) so lahko znaki in simptomi sistolične disfunkcije, zato je treba v tem primeru oceniti delovanje srca. Vrednost LVEF je treba izmeriti pred začetkom zdravljenja in jo nato pozorno

spremljati. Za zagotovitev, da vrednost LVEF ostane ≥ 50 %, bo morda potrebna začasna prekinitev zdravljenja (glejte poglavje 4.2).

Nevarnost srčnega popuščanja ali izguba odziva na mavakamten zaradi interakcij

Mavakamten se primarno presnavlja preko CYP2C19 in v manjši meri preko CYP3A4, pri bolnikih, ki slabo presnavljajo preko encima CYP2C19, pa predvsem preko CYP3A4, zaradi česar lahko pride do naslednjih interakcij (glejte poglavje 4.5):

Začetek zdravljenja ali povečanje odmerka močnega ali srednje močnega zaviralca CYP3A4 ali katerega koli zaviralca CYP2C19 lahko poveča tveganje za srčno popuščanje zaradi sistolične disfunkcije.
Ukinitev zdravljenja ali zmanjšanje odmerka katerega koli zaviralca CYP3A4 ali CYP2C19 lahko privede do izgube terapevtskega odziva na mavakamten.
Začetek zdravljenja z močnim induktorjem CYP3A4 ali močnim induktorjem CYP2C19 lahko privede do izgube terapevtskega odziva na mavakamten.
Ukinitev zdravljenja z močnim induktorjem CYP3A4 ali močnim induktorjem CYP2C19 lahko poveča tveganje za srčno popuščanje zaradi sistolične disfunkcije.

Pred in med zdravljenjem z mavakamtenom je treba upoštevati možnost interakcij z drugimi zdravili, vključno z zdravili brez recepta (na primer z omeprazolom ali esomeprazolom).
Sočasno zdravljenje z močnimi zaviralci CYP3A4 pri bolnikih s fenotipom slabe presnove preko CYP2C19 in nedoločenim fenotipom CYP2C19 je kontraindicirano (glejte poglavje 4.3).
Sočasno zdravljenje s kombinacijo močnega zaviralca CYP2C19 in močnega zaviralca CYP3A4 je kontraindicirano (glejte poglavje 4.3).
Pri bolnikih, ki začnejo ali prenehajo zdravljenje z zaviralci ali induktorji CYP2C19 ali CYP3A4, oziroma pri bolnikih s spremembo odmerka teh sočasnih zdravil, sta morda potrebna prilagoditev odmerka mavakamtena in/ali pozorno spremljanje (glejte poglavji 4.2 in 4.5). Teh zdravil ni priporočljivo uporabljati intermitentno (glejte poglavje 4.5).

Sočasna uporaba zdravil z negativnim inotropnim učinkom

Varnost sočasne uporabe mavakamtena in dizopiramida ali uporabe mavakamtena pri bolnikih, ki jemljejo antagoniste adrenergičnih receptorjev beta v kombinaciji z verapamilom ali diltiazemom, ni bila dokazana. Zato je treba bolnike, ki sočasno jemljejo ta zdravila, pozorno spremljati (glejte poglavje 4.5).

Toksičnost za zarodek in plod

Na podlagi študij na živalih se sumi, da je mavakamten uporabljen pri nosečnicah toksičen za zarodek in plod (glejte poglavje 5.3). Zaradi tveganja za plod je zdravilo CAMZYOS kontraindicirano med nosečnostjo in pri ženskah v rodni dobi, ki ne uporabljajo učinkovite kontracepcije. Pred začetkom zdravljenja je treba ženske v rodni dobi obvestiti o tveganju za plod, imeti morajo negativen rezultat testa nosečnosti in uporabljati učinkovito kontracepcijo med zdravljenjem ter še 6 mesecev po prekinitvi zdravljenja (glejte poglavji 4.3 in 4.6).

Vsebnost natrija

To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na kapsulo, kar v bistvu pomeni ‘brez natrija’.

Interakcije

Seznam interakcij

Dodaj k interakcijam

Farmakodinamične interakcije

Ob začetku zdravljenja z novim zdravilom z negativnim inotropnim učinkom ali ob povečanju odmerka zdravila z negativnim inotropnim učinkom pri bolniku, ki prejema mavakamten, je potrebno pozorno spremljanje bolnikovega zdravstvenega stanja z nadzorovanjem vrednosti LVEF, dokler se ne dosežejo stabilni odmerki in klinični odziv (glejte poglavji 4.2 in 4.4).

Farmakokinetične interakcije

Vpliv drugih zdravil na mavakamten

Pri bolnikih, ki srednje hitro, normalno, hitro in ultrahitro presnavljajo preko encima CYP2C19, se mavakamten primarno presnavlja preko CYP2C19 in v manjši meri preko CYP3A4. Pri bolnikih, ki slabo presnavljajo preko encima CYP2C19, presnova večinoma poteka preko CYP3A4 (glejte poglavje 5.2). Zaviralci/induktorji CYP2C19 in zaviralci/induktorji CYP3A4 lahko zato vplivajo na odstranjevanje mavakamtena in povišajo/znižajo plazemsko koncentracijo mavakamtena, kar je odvisno od fenotipa CYP2C19.

V vse klinične študije medsebojnega delovanja zdravil so vključili predvsem bolnike, ki normalno presnavljajo preko encima CYP2C19, v oceno medsebojnega delovanja zdravil pa niso vključili nobenega bolnika, ki slabo presnavlja preko encima CYP2C19, zato učinek sočasne uporabe zaviralcev CYP2C19 in CYP3A4 z mavakamtenom pri bolnikih, ki slabo presnavljajo preko encima CYP2C19, ni popolnoma jasen.

Pri bolnikih, ki začnejo ali prenehajo jemati sočasna zdravila, ki so zaviralci CYP2C19 ali CYP3A4 oziroma induktorji CYP2C19 ali CYP3A4, oziroma pri bolnikih s spremembo odmerka teh sočasnih zdravil so priporočila za prilagoditev odmerka in/ali dodatno spremljanje navedena v preglednici 2.

Močni zaviralci CYP2C19 skupaj z močnimi zaviralci CYP3A4

Sočasna uporaba mavakamtena v kombinaciji z močnimi zaviralci CYP2C19 in močnimi zaviralci CYP3A4 je kontraindicirana (glejte poglavje 4.3).

Zaviralci CYP2C19

Vpliv srednje močnega in močnega zaviralca CYP2C19 na farmakokinetiko mavakamtena v klinični študiji medsebojnega delovanja zdravil ni bil raziskan. Vpliv močnega zaviralca CYP2C19 (npr. tiklopidina) bo podoben vplivu statusa slabe presnove preko CYP2C19 (glejte preglednico 1).

Pri bolnikih, ki normalno presnavljajo preko encima CYP2C19, je sočasna uporaba mavakamtena in šibkega zaviralca CYP2C19 (omeprazol) privedla do povišanja vrednosti AUCinf mavakamtena za 48 %, ni pa vplivala na vrednost Cmax.

Intermitentna uporaba zaviralca CYP2C19 (na primer omeprazola ali esomeprazola) ni priporočljiva (glejte poglavje 4.4).

Zaviralci CYP3A4

Vpliv močnih zaviralcev CYP3A4 na farmakokinetiko mavakamtena v klinični študiji medsebojnega delovanja zdravil ni bil raziskan. Pri bolnikih, ki normalno presnavljajo preko encima CYP2C19, se pričakuje, da bo sočasna uporaba mavakamtena in močnega zaviralca CYP3A4 (itrakonazol) privedla do povišanja plazemske koncentracije mavakamtena za do 59 % (AUC0–24) oziroma do 40 % (Cmax). Pri bolnikih, ki normalno presnavljajo preko encima CYP2C19, je sočasna uporaba mavakamtena in srednje močnega zaviralca CYP3A4 (verapamil) privedla do povišanja plazemske koncentracije mavakamtena za 16 % (AUCinf) oziroma 52 % (Cmax). Ta sprememba se ni smatrala za klinično pomembno.

Induktorji CYP2C19 in CYP3A4

Kliničnih študij medsebojnega delovanja za oceno učinka sočasne uporabe z močnim

induktorjem CYP3A4 in CYP2C19 niso izvedli. Pričakuje se, da bi sočasna uporaba mavakamtena ter močnega induktorja tako CYP2C19 kot CYP3A4 (npr. rifampicin) pomembno vplivala na farmakokinetiko mavakamtena in privedla do zmanjšanja učinkovitosti, zato sočasna uporaba močnih induktorjev tako CYP2C19 kot CYP3A4 ni priporočljiva. Če ukinete sočasno zdravljenje z močnim induktorjem CYP2C19 ali CYP3A4, je treba povečati pogostnost ocenjevanja kliničnega stanja in zmanjšati odmerek mavakamtena (glejte poglavje 4.2).

Preglednica 2: Sprememba odmerka mavakamtena/spremljanje v primeru uporabe sočasnih zdravil

Sočasno zdravilo	Fenotip slabe presnove preko CYP2C19*	Fenotip srednje hitre, normalne, hitre in ultrahitre presnove preko CYP2C19
Zaviralci
Sočasna uporaba močnega zaviralca CYP2C19 in močnega zaviralca CYP3A4	Kontraindicirano (glejte poglavje 4.3)	Kontraindicirano (glejte poglavje 4.3)
Močanzaviralec CYP2C19 (npr. tiklopidin, flukonazol, fluvoksamin)	Odmerka ni treba prilagajati. Po 4 tednih preverite vrednost LVEF, nato nadaljujte s spremljanjem bolnika in načrtovano titracijo odmerka (glejte poglavje 4.2).Če fenotip CYP2C19 še ni bil določen: Prilagoditev začetnega odmerka 2,5 mg ni potrebna.Če bolnik prejema 5 mg, je treba odmerek zmanjšati na 2,5 mg, če pa prejema 2,5 mg, je treba zdravljenje začasno prekiniti.Po 4 tednih preverite vrednost LVEF, nato nadaljujte s spremljanjem bolnika in načrtovano titracijo odmerka (glejte poglavje 4.2).	Mavakamten uvedite z odmerkom 2,5 mg.Če bolnik prejema 15 mg, je treba odmerek zmanjšati na 5 mg, če prejema 10 mg ali5 mg, na 2,5 mg, če pa prejema 2,5 mg, je treba zdravljenje začasno prekiniti.Po 4 tednih preveritevrednost LVEF, nato nadaljujte s spremljanjem bolnika in načrtovano titracijo odmerka (glejte poglavje 4.2).
Močan zaviralec	Kontraindicirano (glejte poglavje 4.3)	Odmerka ni treba prilagajati. Po
CYP3A4 (npr.		4 tednih preverite
klaritromicin,		vrednost LVEF, nato nadaljujte s
itrakonazol,		spremljanjem bolnika in
ketokonazol,		načrtovano titracijo odmerka
vorikonazol, ritonavir,		(glejte poglavje 4.2).
kobicistat, ceritinib,
idelalizib, tukatinib)
Srednje močan zaviralec CYP2C19 (npr. flukonazol, fluoksetin, omeprazol^a)	Odmerka ni treba prilagajati. Po 4 tednih preverite vrednost LVEF, nato nadaljujte s spremljanjem bolnika in načrtovano titracijo odmerka. Odmerek mavakamtena prilagodite glede na oceno kliničnega stanja (glejte poglavje 4.2).Če fenotip CYP2C19 še ni bil določen: Prilagoditev začetnega odmerka 2,5 mg ni potrebna.Če bolnik prejema 5 mg, je treba odmerek zmanjšati na 2,5 mg, če pa prejema 2,5 mg, je treba zdravljenje začasno prekiniti. Po4 tednih preverite vrednost LVEF, nato nadaljujte s spremljanjem bolnika in načrtovano titracijo odmerka. Odmerek mavakamtena prilagodite glede na oceno kliničnega stanja (glejte poglavje 4.2).	Prilagoditev začetnega odmerka 5 mg ni potrebna.Uvedba ali povečanje odmerka srednje močnega zaviralca med zdravljenjem z mavakamtenom: Odmerek je treba zmanjšati na naslednji manjši razpoložljivi odmerek, če pa bolnik prejema 2,5 mg, je treba zdravljenje začasno prekiniti. Po 4 tednih preverite vrednost LVEF, nato nadaljujte s spremljanjem bolnika in načrtovano titracijo odmerka (glejte poglavje 4.2).

Sočasno zdravilo	Fenotip slabe presnove preko CYP2C19*	Fenotip srednje hitre, normalne, hitre in ultrahitre presnove preko CYP2C19
Srednje močan zaviralec CYP3A4 (npr. eritromicin, grenivkin sok, verapamil, diltiazem)	Če bolnik že prejema ta zdravila ob začetku zdravljenja z mavakamtenom, prilagoditev začetnega odmerka 2,5 mg ni potrebna.Uvedba ali povečanje odmerka srednje močnega zaviralca med zdravljenjem z mavakamtenom:Če bolniki prejemajo odmerek 5 mg mavakamtena, je treba odmerek zmanjšati na 2,5 mg, če pa prejemajo 2,5 mg, je treba zdravljenje za 4 tedne začasno prekiniti.Po 4 tednih preverite vrednost LVEF, nato nadaljujte s spremljanjem bolnika in načrtovano titracijo odmerka (glejte poglavje 4.2).	Odmerka ni treba prilagajati. Po 4 tednih preveritevrednost LVEF, nato nadaljujte s spremljanjem bolnika in načrtovano titracijo odmerka (glejte poglavje 4.2).
Šibekzaviralec CYP2C19 (npr. cimetidin, citalopram, omeprazol^a, esomeprazol)	Odmerka ni treba prilagajati. Po 4 tednih preverite vrednost LVEF, nato nadaljujte s spremljanjem bolnika in načrtovano titracijo odmerka. Odmerek mavakamtena prilagodite glede na oceno kliničnega stanja (glejte poglavje 4.2).	Uvedba ali povečanje odmerka šibkega zaviralca med zdravljenjem z mavakamtenom:Po 4 tednih preveritevrednost LVEF, nato nadaljujte s spremljanjem bolnika in načrtovano titracijo odmerka.Odmerek mavakamtena prilagodite glede na oceno kliničnega stanja (glejte poglavje 4.2).
Šibekzaviralec CYP3A4 (npr. cimetidin, esomeprazol, omeprazol, pantoprazol)	Če bolnik že prejema ta zdravila ob začetku zdravljenja z mavakamtenom, prilagoditev začetnega odmerka 2,5 mg ni potrebna.Uvedba ali povečanje odmerka šibkega zaviralca med zdravljenjem z mavakamtenom: Če bolniki prejemajo odmerek 5 mg mavakamtena, je treba odmerek zmanjšati na 2,5 mg, če pa prejemajo 2,5 mg, je treba zdravljenje za 4 tedne začasno prekiniti.Po 4 tednih preverite vrednost LVEF, nato nadaljujte s spremljanjem bolnika in načrtovano titracijo odmerka (glejte poglavje 4.2).	Uvedba ali povečanje odmerka šibkega zaviralca med zdravljenjem z mavakamtenom: Odmerka ni treba prilagajati. Po 4 tednih preveritevrednost LVEF, nato nadaljujte s spremljanjem bolnika in načrtovano titracijo odmerka.Odmerek mavakamtena prilagodite glede na oceno kliničnega stanja (glejte poglavje 4.2).

Sočasno zdravilo	Fenotip slabe presnove preko CYP2C19*	Fenotip srednje hitre, normalne, hitre in ultrahitre presnove preko CYP2C19
Induktorji
Močaninduktor CYP2C19 in močaninduktor CYP3A4 (npr. rifampicin, apalutamid, enzalutamid, mitotan, fenitoin, karbamazepin, efavirenz, šentjanževka)	Uvedba ali povečanje odmerka močnega induktorja med zdravljenjem z mavakamtenom:Po 4 tednih preverite gradient LVOT in vrednost LVEF. Odmerek mavakamtena prilagodite glede na oceno kliničnega stanja, nato nadaljujte s spremljanjem bolnika in načrtovano titracijo odmerka (glejte poglavje 4.2). Največji odmerek je 5 mg.Ukinitev ali zmanjšanje odmerka močnega induktorja med zdravljenjem z mavakamtenom:Če bolnik prejema 5 mg mavakamtena, odmerek zmanjšajte na 2,5 mg, če pa prejema 2,5 mg, je treba zdravljenje začasno prekiniti. Po 4 tednih preverite vrednost LVEF, nato nadaljujte s spremljanjem bolnika in načrtovano titracijo odmerka (glejtepoglavje 4.2).	Uvedba ali povečanje odmerka močnega induktorja med zdravljenjem z mavakamtenom:Po 4 tednih preverite gradient LVOT in vrednost LVEF. Odmerekmavakamtena prilagodite glede na oceno kliničnega stanja, nato nadaljujte s spremljanjem bolnika in načrtovano titracijo odmerka (glejte poglavje 4.2).Ukinitev ali zmanjšanje odmerka močnega induktorja med zdravljenjem z mavakamtenom: V primeru zdravljenja z odmerkom 5 mg ali več odmerek mavakamtena zmanjšajte na naslednji manjši razpoložljivi odmerek. Če bolnik prejema odmerek 2,5 mg mavakamtena, nadaljujte z istim odmerkom. Po 4 tednih preveritevrednost LVEF, nato nadaljujte s spremljanjem bolnika in načrtovano titracijo odmerka (glejte poglavje 4.2).

Sočasno zdravilo	Fenotip slabe presnove preko CYP2C19*	Fenotip srednje hitre, normalne, hitre in ultrahitre presnove preko CYP2C19
Srednje močan ali šibekinduktor CYP2C19 (npr. letermovir, noretindron, prednizon)	Odmerka ni treba prilagajati. Po 4 tednih preverite vrednost LVEF, nato nadaljujte s spremljanjem bolnika in načrtovano titracijo odmerka. Odmerek mavakamtena prilagodite glede na oceno kliničnega stanja (glejte poglavje 4.2).	Uvedba odmerka srednje močnega ali šibkega induktorja med zdravljenjem z mavakamtenom:Po 4 tednih preverite gradient LVOT in vrednost LVEF. Odmerekmavakamtena prilagodite glede na oceno kliničnega stanja, nato nadaljujte s spremljanjem bolnika in načrtovano titracijo odmerka (glejte poglavje 4.2).Ukinitev zdravljenja s srednje močnim ali šibkim induktorjem med zdravljenjem z mavakamtenom:V primeru zdravljenja z odmerkom 5 mg ali več odmerek mavakamtena zmanjšajte na naslednji manjši razpoložljivi odmerek. Če bolnik prejema odmerek 2,5 mg mavakamtena, nadaljujte z istim odmerkom.Po 4 tednih preveritevrednost LVEF, nato nadaljujte s spremljanjem bolnika in načrtovano titracijo odmerka.Odmerek mavakamtena prilagodite glede na oceno kliničnega stanja (glejte poglavje 4.2).
Srednje močan ali šibekinduktor CYP3A4 (npr. fenobarbital, primidon)	Uvedba ali povečanje odmerka srednje močnega ali šibkega induktorja med zdravljenjem z mavakamtenom:Po 4 tednih preverite gradient LVOT in vrednost LVEF. Odmerek mavakamtena prilagodite glede na oceno kliničnega stanja, nato nadaljujte s spremljanjem bolnika in načrtovano titracijo odmerka (glejte poglavje 4.2).Ukinitev ali zmanjšanje odmerka srednje močnega ali šibkega induktorja med zdravljenjem z mavakamtenom:Odmerek mavakamtena zmanjšajte na 2,5 mg, če pa bolnik prejema 2,5 mg, je treba zdravljenje začasno prekiniti. Po 4 tednih preverite vrednost LVEF, nato nadaljujte s spremljanjem bolnika in načrtovano titracijo odmerka (glejte poglavje 4.2).	Odmerka ni treba prilagajati. Po 4 tednih preveritevrednost LVEF, nato nadaljujte s spremljanjem bolnika in načrtovano titracijo odmerka.Odmerek mavakamtena prilagodite glede na oceno kliničnega stanja (glejte poglavje 4.2).

* Vključuje bolnike, pri katerih fenotip CYP2C19 še ni bil določen.

a Omeprazol velja za šibek zaviralec CYP2C19 pri odmerku 20 mg enkrat dnevno in za srednje močen zaviralec CYP2C19 pri skupnem dnevnem odmerku 40 mg.

Učinek mavakamtena na druga zdravila

Podatki in vitro za mavakamten kažejo na morebitno indukcijo CYP3A4. Ob sočasnem 17-dnevnem zdravljenju z mavakamtenom pri kliničnih izpostavljenostih pri bolnikih, ki normalno, hitro in

ultrahitro presnavljajo preko encima CYP2C19, ni prišlo do zmanjšanja izpostavljenosti etinilestradiolu in noretindronu, ki sta komponenti običajnih peroralnih kontraceptivov in substrata CYP3A4. Poleg tega je pri bolnikih, ki normalno presnavljajo preko encima CYP2C19, pri klinično pomembnih izpostavljenostih sočasno 16-dnevno zdravljenje z mavakamtenom privedlo do znižanja plazemske koncentracije midazolama za 13 %. Ta sprememba se ni smatrala za klinično pomembno.

Nosečnost

Ženske v rodni dobi/kontracepcija pri ženskah

Zdravilo CAMZYOS je kontraindicirano pri ženskah v rodni dobi, ki ne uporabljajo učinkovite kontracepcije (glejte poglavje 4.3). Zato morajo imeti ženske v rodni dobi pred začetkom zdravljenja negativen rezultat testa nosečnosti, ženske pa je treba seznaniti tudi z resnim tveganjem za plod.

Ženske v rodni dobi morajo uporabljati učinkovito kontracepcijo med zdravljenjem in še 6 mesecev po prekinitvi zdravljenja z zdravilom CAMZYOS, saj po prekinitvi zdravljenja traja približno

5 razpolovnih dob (približno 45 dni pri bolnikih, ki normalno presnavljajo preko encima CYP2C19, in 115 dni pri bolnikih, ki slabo presnavljajo preko encima CYP2C19), da se mavakamten izloči iz telesa (glejte poglavji 4.4 in 5.2).

Pri prekinitvi zdravljenja z mavakamtenom zaradi načrtovanja nosečnosti je treba upoštevati možnost ponovne obstrukcije LVOT in bremena simptomov (glejte poglavje 4.4).

Nosečnost

Podatkov o uporabi mavakamtena pri nosečnicah ni. Študije na živalih so pokazale škodljiv vpliv na razmnoževanje (glejte poglavje 5.3). Sumi se, da mavakamten pri uporabi med nosečnostjo povzroča toksičnost za zarodek in plod. Zato je zdravilo CAMZYOS kontraindicirano med nosečnostjo (glejte poglavje 4.3). Zdravilo CAMZYOS je treba ukiniti 6 mesecev pred načrtovanjem nosečnosti (glejte poglavje 4.4). Če bolnica zanosi, je treba zdravljenje z mavakamtenom ukiniti. Zdravnik mora bolnico seznaniti s tveganjem za škodljive učinke na plod, povezane z zdravljenjem, in opraviti ultrazvočne preiskave.

Dojenje

Ni znano, ali se mavakamten ali njegovi presnovki izločajo v materino mleko. Ni znano, ali se mavakamten ali njegovi presnovki izločajo v živalsko mleko (glejte poglavje 5.3). Zaradi neznanih neželenih učinkov mavakamtena na dojene novorojenčke/dojenčke, ženske med zdravljenjem z mavakamtenom ne smejo dojiti.

Plodnost

Podatki o vplivu mavakamtena na sposobnost razmnoževanja pri ljudeh niso na voljo. Študije na živalih glede plodnosti pri samcih ali samicah so nezadostne (glejte poglavje 5.3).

Sposobnost vožnje

Mavakamten ima blag vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev. Med uporabo mavakamtena se lahko pojavi omotica. Bolnikom, ki so omotični, je treba svetovati, naj ne vozijo ali upravljajo strojev.

Neželeni učinki

Povzetek varnostnega profila

Najpogosteje poročani neželeni učinki mavakamtena so bili omotica (17 %), dispneja (12 %), sistolična disfunkcija (5 %) in omedlevica (5 %).

Seznam neželenih učinkov

Neželeni učinki, o katerih so poročali pri bolnikih, zdravljenih z mavakamtenom v dveh študijah

3. faze (EXPLORER-HCM in VALOR-HCM), so navedeni v spodnji preglednici. Skupno je

179 bolnikov prejelo dnevni odmerek 2,5 mg, 5 mg, 10 mg ali 15 mg mavakamtena. Mediana trajanja zdravljenja je bila pri bolnikih, ki so prejemali mavakamten, 30,1 tedna (razpon: od 1,6 do

40,3 tednov).

Neželeni učinki v preglednici 3 so navedeni po organskih sistemih v podatkovni bazi MedDRA. Znotraj vsakega organskega sistema so neželeni učinki navedeni po padajoči pogostnosti in padajoči resnosti. Pripadajoča kategorija pogostnosti posameznega neželenega učinka je opredeljena na naslednji način: zelo pogosti (≥ 1/10); pogosti (≥ 1/100 do < 1/10); občasni (≥ 1/1000 do < 1/100); redki (≥ 1/10 000 do < 1/1000); zelo redki (< 1/10 000).

Preglednica 3: Neželeni učinki

Organski sistem	Neželeni učinek	Pogostnost
Bolezni živčevja	omotica	zelo pogosti
Bolezni živčevja	omedlevica	pogosti
Srčne bolezni	sistolična disfunkcija^a	pogosti
Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora	dispneja	zelo pogosti

a Opredeljena kot vrednost LVEF < 50 % s prisotnimi simptomi ali brez njih.

Opis izbranih neželenih učinkov

Sistolična disfunkcija

V kliničnih študijah 3. faze je pri 5 % (9/179) bolnikov v skupini z mavakamtenom med zdravljenjem prišlo do reverzibilnega znižanja vrednosti LVEF < 50 % (mediana vrednost: 45 %; razpon: 35–49 %). Pri 56 % (5/9) teh bolnikov je do znižanja prišlo brez drugih kliničnih manifestacij. Pri vseh bolnikih, zdravljenih z mavakamtenom, je po prekinitvi jemanja mavakamtena prišlo do normalizacije vrednosti LVEF, zato so se lahko bolniki v študiji zdravili do njenega zaključka (glejte poglavje 4.4).

Dispneja

V kliničnih študijah 3. faze so o dispneji poročali pri 12,3 % bolnikov, zdravljenih z mavakamtenom, in pri 8,7 % bolnikov, ki so prejemali placebo. V študiji EXPLORER-HCM so o večini dogodkov dispneje (67 %) poročali po ukinitvi zdravljenja z mavakamtenom, mediani čas do njenega nastopa pa je bil 2 tedna (razpon: 0,1–4,9) po zadnjem odmerku.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

Preveliko odmerjanje

Izkušnje s prevelikim odmerjanjem mavakamtena pri ljudeh so omejene. Bolnikom s hipertrofično kardiomiopatijo (HCM - hypertrophic cardiomyopathy) so dali enkratni odmerek do 144 mg mavakamtena. Pri tem odmerku je prišlo do enega resnega neželenega učinka, in sicer vazovagalne reakcije, hipotenzije in asistolije, ki je trajal 38 sekund. Zdravim preiskovancem so do 25 dni dajali odmerke do 25 mg. Pri 3 od 8 preiskovancev, ki so bili zdravljeni z odmerkom 25 mg, je prišlo do znižanja vrednosti LVEF za 20 % ali več. Najverjetnejša posledica prevelikega odmerjanja mavakamtena je sistolična disfunkcija. Če je to potrebno, zdravljenje prevelikega odmerjanja mavakamtena vključuje prekinitev zdravljenja z mavakamtenom in podporno zdravljenje za

vzdrževanje hemodinamskega stanja (npr. začetek inotropnega podpornega zdravljenja z zdravili, ki vplivajo na adrenergične receptorje), vključno s pozornim spremljanjem življenjskih znakov in vrednosti LVEF ter z obravnavo bolnikovega zdravstvenega stanja.

Pri zdravih preiskovancih, ki so se postili čez noč, je uporaba aktivnega oglja 2 uri (približno tmax) po zaužitju 15-mg odmerka mavakamtena zmanjšala absorpcijo, izraženo z AUC0-72, za 20 %. Uporaba aktivnega oglja 6 ur po odmerku mavakamtena ni vplivala na absorpcijo. Zato je treba pri zdravljenju prevelikega odmerjanja ali nenamernega zaužitja mavakamtena razmisliti o zgodnji uporabi (pred ali čim prej po tmax) aktivnega oglja. Kadar bolnik zdravilo vzame na poln želodec, je aktivno oglje lahko učinkovito več kot 2 uri po odmerku mavakamtena, ker se tmax zamakne (glejte poglavje 5.2).

Farmakološke lastnosti - CAMZYOS 15 mg

Farmakodinamika

Farmakoterapevtska skupina: zdravila za bolezni srca, druga zdravila za bolezni srca, oznaka ATC: C01EB24

Mehanizem delovanja

Mavakamten je selektivni alosterični in reverzibilni zaviralec srčnega miozina. Mavakamten modulira število miozinskih glav, ki lahko vstopijo v stanja proizvajanja energije, s čimer zmanjša (v primeru HCM pa normalizira) verjetnost nastanka sistoličnih prečnih povezav, ki ustvarjajo silo, in rezidualnih diastoličnih prečnih povezav. Mavakamten prav tako celotno populacijo beljakovin miozina premakne v energijsko varčno stanje, vendar v rekrutibilno in močno sprostitev. Prekomerno nastajanje prečnih povezav in moteno uravnavanje stanja močne sprostitve miozina sta značilnosti mehanizma HCM, ki lahko privedeta do povečane kontraktilnosti, zmanjšane relaksacije, povečane porabe energije in obremenitve stene miokardija. Pri bolnikih s HCM inhibicija srčnega miozina z mavakamtenom normalizira kontraktilnost, zmanjša dinamično obstrukcijo LVOT in izboljša polnilne tlake v srcu.

Farmakodinamični učinki

LVEF

V študiji EXPLORER-HCM je bila povprečna vrednost (SD) LVEF v mirovanju v izhodišču v obeh skupinah zdravljenja 74 % (6). Med zdravljenjem, ki je trajalo 30 tednov, je bila povprečna absolutna sprememba vrednosti LVEF v primerjavi z izhodiščno vrednostjo v skupini z mavakamtenom manjša za –4 % (95-odstotni IZ: –5,3; –2,5), v skupini s placebom pa za 0 % (95-odstotni IZ: –1,2; 1,0). V

38. tednu po 8-tedenski prekinitvi zdravljenja z mavakamtenom je bila vrednost LVEF v obeh skupinah zdravljenja podobna izhodiščni vrednosti.

Obstrukcija LVOT

Pri bolnikih v študiji EXPLORER-HCM je do 4. tedna prišlo do znižanja povprečnega gradienta LVOT v mirovanju in izzvanega (z manevrom po Valsalvi) gradienta LVOT, nižji gradienti pa so vztrajali skozi celotno 30-tedensko obdobje trajanja študije. V 30. tednu je bila v skupini z mavakamtenom v primerjavi z izhodiščnimi vrednostmi povprečna sprememba gradienta LVOT v mirovanju –39 (95-odstotni IZ: –44,0; –33,2) mmHg in z manevrom po Valsalvi izzvanega gradienta LVOT −49 (95-odstotni IZ: –55,4; –43,0) mmHg, v skupini s placebom pa je bila povprečna sprememba gradienta LVOT v mirovanju –6 (95-odstotni IZ: –10,5; –0,5) mmHg in z manevrom po Valsalvi izzvanega gradienta LVOT –12 (95-odstotni IZ: –17,6; –6,6) mmHg. V 38. tednu, po 8 tednih izpiranja mavakamtena, sta bila povprečna vrednost LVEF in povprečni gradienti LVOT v obeh skupinah zdravljenja podobna izhodiščnim vrednostim.

Elektrofiziologija srca

Pri HCM je lahko interval QT intrinzično podaljšan zaradi osnovne bolezni, v povezavi s prekatnim spodbujanjem, ali v povezavi z zdravili, ki lahko podaljšajo interval QT, pogosto uporabljenimi pri bolnikih s HCM. Analiza odziva glede na izpostavljenost, v katero so bile zajete vse klinične študije z

bolniki s HCM, je pokazala, da je skrajšanje intervala QTcF pri mavakamtenu odvisno od koncentracije. Povprečna za placebo korigirana sprememba v primerjavi z izhodiščno vrednostjo pri bolnikih z oHCM je bila −8,7 ms (zgornja meja 90-odstotnega IZ: –6,7 ms; spodnja meja

90-odstotnega IZ: –10,8 ms) pri mediani koncentracije v stanju dinamičnega ravnovesja Cmax 452 ng/ml. Do največjega skrajšanja je prišlo pri bolnikih, ki so imeli daljše izhodiščne intervale QTcF.

V skladu z nekliničnimi ugotovitvami pri normalnih srcih je v eni klinični študiji na zdravih preiskovancih daljša izpostavljenost supraterapevtskim odmerkom mavakamtena privedla do izrazite depresije sistolične funkcije, povezanega s podaljšanjem intervala QTc (< 20 ms). Ob primerljivih (ali višjih) izpostavljenostih po prejemu enega odmerka ni bilo ugotovljenih akutnih sprememb intervala QTc. Ugotovitve pri zdravih srcih je mogoče pripisati prilagoditvenemu odzivu na mehanske/funkcionalne spremembe v srcu (izrazita mehanska depresija LV), do katerih pride zaradi inhibicije miozina v srcih z normalno fiziologijo in kontraktilnostjo LV.

Klinična učinkovitost in varnost

EXPLORER-HCM

Učinkovitost mavakamtena je bila ocenjena v dvojno slepi randomizirani s placebom nadzorovani multicentrični mednarodni študiji 3. faze z vzporednima skupinama, v katero je bilo vključenih

251 odraslih bolnikov z oHCM razredov II in III po klasifikaciji NYHA, vrednostjo LVEF ≥ 55 % ter z najvišjim gradientom LVOT ≥ 50 mmHg v mirovanju ali z izzvanim gradientom ob postavitvi diagnoze oHCM in z manevrom po Valsalvi izzvanim gradientom LVOT ≥ 30 mmHg ob presejalnem obisku. Večina bolnikov je za osnovno bolezen HCM prejemala zdravljenje, in sicer skupno 96 % bolnikov v skupini z mavakamtenom (76 % antagoniste adrenergičnih receptorjev beta, 20 % zaviralce kalcijevih kanalčkov) in 87 % bolnikov v skupini s placebom (74 % antagoniste adrenergičnih receptorjev beta, 13 % zaviralce kalcijevih kanalčkov).

Bolniki so bili naključno razporejeni v razmerju 1 : 1 v skupino za prejem začetnega odmerka 5 mg mavakamtena (123 bolnikov) ali za prejem ustreznega odmerka placeba (128 bolnikov) enkrat na dan 30 tednov. Odmerek so občasno prilagodili za optimizacijo bolnikovega odziva (znižanje z manevrom po Valsalvi izzvanega gradienta LVOT) in vzdrževanje vrednosti LVEF ≥ 50 %, pri prilagajanju odmerka pa so upoštevali tudi plazemske koncentracije mavakamtena. Znotraj razpona odmerkov od 2,5 mg do 15 mg je 60 bolnikov prejelo odmerek 5 mg, 40 bolnikov pa odmerek 10 mg. Tekom študije so 3 od 7 bolnikov, ki so prejemali mavakamten, še pred kontrolnim pregledom v 30. tednu imeli vrednost LVEF < 50 %, zaradi česar so morali začasno prenehati z jemanjem mavakamtena; 2 bolnika sta nato ponovno začela z zdravljenjem z enakim odmerkom, pri 1 bolniku pa so morali odmerek zmanjšati z 10 mg na 5 mg.

Dodelitev zdravljenja je bila stratificirana glede na izhodiščni razred po klasifikaciji NYHA (II ali III), trenutno zdravljenje z antagonisti adrenergičnih receptorjev beta (da ali ne) in vrsto ergometra (tekalna steza ali sobno kolo), ki je bil uporabljen za oceno največje porabe kisika (pVO2 – peak oxygen consumption). Izključeni so bili bolniki, ki so v rednem zdravljenju prejemali tako antagoniste adrenergičnih receptorjev beta kot tudi zaviralce kalcijevih kanalčkov ali dizopiramid ali ranolazin.

Prav tako so bili izključeni bolniki z anamnezo bolezni odlaganja ali kopičenja, ki povzročajo hipertrofijo srca, ki posnema oHCM, na primer Fabryjeva bolezen, amiloidoza ali Noonan sindrom s hipertrofijo LV.

Izhodiščne demografske in bolezenske značilnosti so bile med skupinama za prejem mavakamtena in placeba uravnotežene. Povprečna starost je bila 59 let, 54 % (mavakamten) oziroma 65 % (placebo) bolnikov je bilo moških, povprečna vrednost indeksa telesne mase (ITM) je bila 30 kg/m², povprečni srčni utrip je bil 63 utr./min, povprečni krvni tlak je bil 128/76 mmHg, 90 % bolnikov je bilo belcev. Ob izhodišču je bilo približno 73 % randomiziranih preiskovancev po klasifikaciji NYHA uvrščenih v razred II, 27 % pa v razred III. Povprečna vrednost LVEF je bila 74 %, povprečna vrednost z manevrom po Valsalvi izzvanega LVOT pa 73 mmHg. 8 % bolnikov je imelo predhodno zdravljenje za zmanjšanje septuma, 75 % jih je jemalo antagoniste adrenergičnih receptorjev beta, 17 % pa zaviralce kalcijevih kanalčkov. 14 % bolnikov je imelo anamnezo atrijske fibrilacije, 23 % pa jih je

imelo vsadni kardioverter-defibrilator (23 %). V študiji EXPLORER-HCM je bilo 85 bolnikov, starih 65 let ali več, od katerih jih je 45 prejelo mavakamten.

Primarni opazovani dogodek je vključeval spremembo telesne zmogljivosti v 30. tednu, merjeno s pVO2, in simptome, merjene po funkcionalni klasifikaciji NYHA, opredeljene kot izboljšanje pVO2 za

≥ 1,5 ml/kg/min in izboljšanje razreda NYHA za najmanj 1 ALI izboljšanje pVO2 za ≥ 3,0 ml/kg/min in brez poslabšanja razreda po klasifikaciji NYHA.

V 30. tednu je primarne in sekundarne opazovane dogodke dosegel večji delež bolnikov, zdravljenih z mavakamtenom, kot bolnikov, ki so prejemali placebo (glejte preglednico 4).

Preglednica 4: Analiza primarnih sestavljenih in sekundarnih opazovanih dogodkov iz študije EXPLORER-HCM

	mavakamten N = 123	placebo N = 128
Bolniki, ki so v 30. tednu dosegli primarni opazovani dogodek, n (%)	45 (37 %)	22 (17 %)
Razlika zdravljenja (95-odstotni IZ)	19,4 (8,67; 30,13)
p-vrednost	0,0005
Sprememba najvišjega gradienta LVOT po vadbi v 30. tednu v primerjavi z izhodiščno vrednostjo, mmHg	N = 123	N = 128
Povprečna vrednost (SD)	–47 (40)	–10 (30)
Razlika zdravljenja* (95-odstotni IZ)	–35 (–43; –28)
p-vrednost	< 0,0001
Sprememba pVO2 v 30. tednu v primerjavi z izhodiščno vrednostjo, ml/kg/min	N = 123	N = 128
Povprečna vrednost (SD)	1,4 (3)	–0,05 (3)
Razlika zdravljenja* (95-odstotni IZ)	1,4 (0,6; 2)
p-vrednost	< 0,0006
Bolniki z izboljšanjem za ≥ 1 razred NYHA v 30. tednu	N = 123	N = 128
N, (%)	80 (65 %)	40 (31 %)
Razlika zdravljenja (95-odstotni IZ)	34 (22; 45)
p-vrednost	< 0,0001
Sprememba ocene KCCQ-23 CSS† v 30. tednu v primerjavi z izhodiščno vrednostjo	N = 92	N = 88
Povprečna vrednost (SD)	14 (14)	4 (14)
Razlika zdravljenja* (95-odstotni IZ)	9 (5; 13)
p-vrednost	< 0,0001
Izhodiščna vrednost	N = 99	N = 97
Povprečna vrednost (SD)	71 (16)	71 (19)
Sprememba ocene HCMSQ za področje SoB v 30. tednu v primerjavi z izhodiščno vrednostjo‡	N = 85	N = 86
Povprečna vrednost (SD)	–2,8 (2,7)	–0,9 (2,4)
Razlika zdravljenja* (95-odstotni IZ)	–1,8 (–2,4; –1,2)
p-vrednost	< 0,0001
Izhodiščna vrednost	N = 108	N = 109
Povprečna vrednost (SD)	4,9 (2,5)	4,5 (3,2)

* Razlika povprečij najmanjših kvadratov

simptomov (TSS - total symptoms score) in ocene telesnih omejitev (PL - physical limitations) vprašalnika KCCQ-23. Razpon ocen CSS je od 0 do 100, pri čemer višje ocene pomenijo boljše zdravstveno stanje.

Pomemben vpliv zdravljenja z mavakamtenom na oceno KCCQ-23 CSS je bil prvič opažen v 6. tednu in je ostal stalen do 30. tedna.

‡ HCMSQ SoB = vprašalnik za ugotavljanje simptomov hipertrofične kardiomiopatije – oteženo dihanje (Hypertrophic Cardiomyopathy Symptom Questionnaire Shortness of Breath). Ocena HCMSQ za področje SoB meri pogostnost in resnost oteženega dihanja. Razpon ocen HCMSQ za področje SoB je od 0 do 18, pri čemer nižje ocene pomenijo manj oteženega dihanja. Pomemben vpliv zdravljenja z mavakamtenom na oceno HCMSQ za področje SoB je bil prvič opažen v 4. tednu in je ostal stalen do 30. tedna.

Demografske značilnosti, izhodiščne značilnosti bolezni in sočasno zdravljenje z zdravili, ki so jih bolniki prejemali ob izhodišču, so analizirali z namenom, da bi ugotovili njihov vpliv na rezultate. Rezultati primarne analize so v vseh analiziranih podskupinah dosledno dajali prednost mavakamtenu.

VALOR-HCM

Učinkovitost mavakamtena je bila ocenjena v dvojno slepem, randomiziranem, 16-tedenskem, s placebom nadzorovanem preskušanju 3. faze pri 112 bolnikih s simptomatsko oHCM, ki so bili primerni za zdravljenje za zmanjšanje septuma (SRT – septal reduction therapy). V študijo so bili vključeni bolniki s hudo simptomatsko oHCM, odporno na zdravila, ki so bili po klasifikaciji NYHA razvrščeni v razred III/IV ali v razred II s sinkopo ob naporu ali skorajšnjo sinkopo. Bolniki so morali imeti najvišji gradient LVOT ≥ 50 mmHg v mirovanju ali po izzvanju in vrednost LVEF ≥ 60 %.

Bolniki so morali biti napoteni ali aktivno obravnavani za SRT v zadnjih 12 mesecih in so aktivno razmišljali o načrtovanju posega.

Bolniki so bili randomizirani v razmerju 1 : 1 za zdravljenje z mavakamtenom ali placebom enkrat na dan. Odmerek so občasno prilagodili v okviru razpona odmerkov od 2,5 mg do 15 mg za optimizacijo bolnikovega odziva.

Izhodiščne demografske in bolezenske značilnosti so bile med skupinama za prejem mavakamtena in placeba uravnotežene. Povprečna starost je bila 60,3 leta, 51 % bolnikov je bilo moških, povprečna vrednost ITM je bila 31 kg/m², povprečni srčni utrip je bil 64 utr./min, povprečni krvni tlak je bil 131/74 mmHg, 89 % bolnikov je bilo belcev. Ob izhodišču je bilo približno 7 % naključno razporejenih preiskovancev po klasifikaciji NYHA uvrščenih v razred II, 92 % pa v razred III po klasifikaciji NYHA. 46 % bolnikov je prejemalo monoterapijo z antagonisti adrenergičnih receptorjev beta, 15 % monoterapijo z zaviralci kalcijevih kanalčkov, 33 % mešano kombinacijo antagonistov adrenergičnih receptorjev beta in zaviralcev kalcijevih kanalčkov, 20 % pa samo dizopiramid ali dizopiramid v kombinaciji z drugim zdravljenjem. V študiji VALOR-HCM je bilo 45 bolnikov, starih 65 let ali več, od katerih jih je 24 prejelo mavakamten.

Izkazalo se je, da mavakamten v primerjavi s placebom uspešneje pripomore k doseganju primarnega sestavljenega opazovanega dogodka v 16. tednu (glejte preglednico 5). Primarni opazovani dogodek je vključeval

odločitev bolnika za nadaljevanje s SRT v 16. tednu ali prej oziroma
bolnike, ki so še naprej izpolnjevali pogoje za SRT (gradient LVOT ≥ 50 mmHg in razred III– IV po klasifikaciji NYHA ali razred II po klasifikaciji NYHA s sinkopo ob naporu ali skorajšnjo sinkopo) v 16. tednu.

Učinki zdravljenja z mavakamtenom na obstrukcijo LVOT, funkcionalno zmogljivost, zdravstveno stanje in srčne biomarkerje so bili ocenjeni glede na spremembo gradienta LVOT po vadbi, delež bolnikov z izboljšanjem razreda NYHA, oceno KCCQ-23 CSS, vrednosti NT-proBNP in srčnega troponina I od izhodišča do 16. tedna. V študiji VALOR-HCM je hierarhično testiranje sekundarnih opazovanih dogodkov učinkovitosti pokazalo pomembno izboljšanje v skupini, ki je prejemala mavakamten, v primerjavi s skupino, ki je prejemala placebo (glejte preglednico 5).

Preglednica 5: Analiza primarnih sestavljenih in sekundarnih opazovanih dogodkov iz študije VALOR-HCM

	mavakamten N = 56	placebo N = 56
Bolniki, ki so v 16. tednu dosegli primarni sestavljeni opazovani dogodek, n (%)	10 (17,9)	43 (76,8)
Razlika zdravljenja (95-odstotni IZ)	58,9 (44,0; 73,9)
p-vrednost	< 0,0001
Bolniki, ki so se odločili za nadaljevanje s SRT	2 (3,6)	2 (3,6)
Primerni za SRT na podlagi smernic	8 (14,3)	39 (69,6)
Stanja SRT ni mogoče oceniti (pripisano kot doseganje primarnega opazovanega dogodka)	0 (0,0)	2 (3,6)
Sprememba najvišjega gradienta LVOT po vadbi v 16. tednu v primerjavi z izhodiščno vrednostjo, (mmHg)	N = 55	N = 53
Povprečna vrednost (SD)	–39,1 (36,5)	–1,8 (28,8)
Razlika zdravljenja* (95-odstotni IZ)	–37,2 (–48,1; –26,2)
p-vrednost	< 0,0001
Bolniki z izboljšanjem za ≥ 1 razred NYHA v 16. tednu	N = 55	N = 53
N (%)	35 (62,5 %)	12 (21,4 %)
Razlika zdravljenja (95-odstotni IZ)	41,1 (24,5 %; 57,7 %)
p-vrednost	< 0,0001
Sprememba ocene KCCQ-23 CSS† v 16. tednu v primerjavi z izhodiščno vrednostjo	N = 55	N = 53
Povprečna vrednost (SD)	10,4 (16,1)	1,8 (12,0)
Razlika zdravljenja* (95-odstotni IZ)	9,5 (4,9; 14,0)
p-vrednost	< 0,0001
Izhodiščna vrednost	N = 56	N = 56
Povprečna vrednost (SD)	69,5 (16,3)	65,6 (19,9)
Sprememba vrednosti NT-proBNP v 16. tednu v primerjavi z izhodiščno vrednostjo	N = 55	N = 53
Razmerje geometrične sredine ng/l	0,35	1,13
Razmerje geometrične sredine za mavakamten/placebo (95-odstotni IZ)	0,33 (0,27; 0,42)
p-vrednost	< 0,0001
Sprememba srčnega troponina I v 16. tednu v primerjavi z izhodiščno vrednostjo	N = 55	N = 53
Razmerje geometrične sredine ng/l	0,50	1,03
Razmerje geometrične sredine za mavakamten/placebo (95-odstotni IZ)	0,53 (0,41; 0,70)
p-vrednost	< 0,0001

* Razlika povprečij najmanjših kvadratov

† KCCQ-23 CSS = vprašalnik za oceno kardiomiopatij mesta Kansas-23 – povzetek klinične ocene (Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire-23 Clinical Summary Score). Ocena KCCQ-23 CSS izhaja iz skupne ocene simptomov (TSS - total symptoms score) in ocene telesnih omejitev (PL - physical limitations) vprašalnika KCCQ-23. Razpon ocen CSS je od 0 do 100, pri čemer višje ocene pomenijo boljše zdravstveno stanje.

V študiji VALOR-HCM je sekundarni opazovani dogodek vrednosti NT‑proBNP v 16. tednu (glejte preglednico 5) pokazal trajno znižanje od izhodiščne vrednosti po zdravljenju z mavakamtenom v primerjavi s placebom, ki je bilo podobno kot v študiji EXPLORER-HCM v 30. tednu.

Raziskovalna analiza indeksa mase levega prekata (LVMI - left ventricular mass index) in indeksa volumna levega preddvora (LAVI - left atrial volume index) v študijah EXPLORER-HCM in VALOR-HCM je pokazala znižanja pri bolnikih, ki so se zdravili z mavakamtenom, v primerjavi s placebom.

Pediatrična populacija

Evropska agencija za zdravila je začasno odložila zahtevo za predložitev rezultatov študij z zdravilom CAMZYOS za eno ali več podskupin pediatrične populacije za zdravljenje HCM (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).

Farmakokinetika

Absorpcija

Mavakamten se po peroralni uporabi hitro absorbira. Njegova mediana časa tmax je 1 ura (razpon: od 0,5 do 3 ure), njegova ocenjena peroralna biološka uporabnost pa je v območju kliničnega odmerka približno 85 %. Povečanje izpostavljenosti mavakamtenu je ob enkratnem dnevnem odmerku mavakamtena (od 2 mg do 48 mg) na splošno odvisno od velikosti odmerka.

Po enkratnem 15-mg odmerku mavakamtena je pri bolnikih, ki slabo presnavljajo preko

encima CYP2C19, v primerjavi z bolniki, ki normalno presnavljajo preko encima CYP2C19, vrednost Cmax višja za 47 %, vrednost AUCinf pa za 241 %. Povprečni razpolovni čas je bil pri bolnikih, ki slabo presnavljajo preko encima CYP2C19, v primerjavi z bolniki, ki normalno presnavljajo preko

encima CYP2C19, podaljšan (23 dni v primerjavi z od 6 do 9 dni).

Variabilnost v farmakokinetiki med preiskovanci je zmerna, pri čemer je koeficient variacije za izpostavljenost približno 30–50 % za Cmax in AUC.

Visokokaloričen obrok z veliko vsebnostjo maščob upočasni absorpcijo, pri čemer je mediana časa tmax po obroku 4 ure (razpon: od 0,5 do 8 ur), na tešče pa 1 uro. Sočasno jemanje z obroki je privedlo do zmanjšanja vrednosti AUC0–inf za 12 %, vendar pa se to zmanjšanje ni smatralo za klinično pomembno. Mavakamten se lahko jemlje skupaj z obrokom ali brez.

Titracija mavakamtena temelji na kliničnem odzivu (glejte poglavje 4.2), zato so simulirane izpostavljenosti v stanju dinamičnega ravnovesja povzete glede na prilagojene odmerke za fenotipe (glejte preglednico 6).

Preglednica 6: Simulirana povprečna koncentracija v stanju dinamičnega ravnovesja glede na odmerek in fenotip CYP2C19 pri bolnikih, pri katerih je odmerek titriran do učinka glede na vrednosti z manevrom po Valsalvi izzvanega LVOT in LVEF

Odmerek	Mediana koncentracije (ng/ml)
	Bolniki, ki slabo presnavljajo	Bolniki, ki srednje hitro presnavljajo	Bolniki, ki normalno presnavljajo	Bolniki, ki hitro presnavljajo	Bolniki, ki ultrahitro presnavljajo
2,5 mg	451,9	274,0	204,9	211,3	188,3
5 mg	664,9	397,8	295,4	311,5	300,5

Porazdelitev

Vezava mavakamtena na plazemske proteine je bila v kliničnih študijah 97–98 %. Razmerje koncentracij v krvi in plazmi je 0,79. Navidezni volumen porazdelitve (Vd/F) je bil od 114 l do 206 l. Posebne študije za oceno porazdelitve mavakamtena pri ljudeh niso bile izvedene, vendar pa podatki kažejo na velik volumen porazdelitve.

Na podlagi podatkov 10 moških preiskovancev, ki so mavakamten prejemali do 28 dni, se je količina mavakamtena, ki se je porazdelila v semensko tekočino, smatrala za nizko.

Biotransformacija

Na osnovi določanja fenotipov in vitro se mavakamten izdatno presnavlja, v glavnem preko CYP2C19 (74 %), CYP3A4 (18 %) in CYP2C9 (7,6 %). Presnova se pričakuje po vseh treh poteh, pri bolnikih, ki srednje hitro, normalno, hitro in ultrahitro presnavljajo preko encima CYP2C19, pa predvsem

preko CYP2C19. V človeški plazmi so bili odkriti trije presnovki. Izpostavljenost najbolj razširjenemu presnovku MYK-1078 v človeški plazmi je bila manj kot 4 % izpostavljenosti mavakamtenu, izpostavljenost drugima dvema presnovkoma pa je bila manj kot 3 % izpostavljenosti mavakamtenu, kar kaže, da je vpliv teh presnovkov na celotno aktivnost mavakamtena verjetno zelo majhen oziroma ničen. Pri bolnikih, ki slabo presnavljajo preko encima CYP2C19, se mavakamten presnavlja predvsem preko CYP3A4. Podatki o profilu presnovkov pri bolnikih, ki slabo presnavljajo preko encima CYP2C19, niso na voljo.

Učinek mavakamtena na encime drugih citokromov

Na podlagi predkliničnih podatkov za odmerek do 5 mg pri bolnikih, ki slabo presnavljajo preko encima CYP2C19, in za odmerek do 15 mg pri bolnikih, ki srednje hitro do ultrahitro presnavljajo preko encima CYP2C19, mavakamten v klinično pomembnih koncentracijah ni zaviralec CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2D6, 2C9, 2C19 ali 3A4.

Učinek mavakamtena na prenašalce

Podatki in vitro za odmerek do 5 mg pri bolnikih, ki slabo presnavljajo preko encima CYP2C19, in za odmerek do 15 mg pri bolnikih, ki srednje hitro do ultrahitro presnavljajo preko encima CYP2C19, kažejo, da mavakamten v terapevtskih koncentracijah ni zaviralec pomembnih izločevalnih prenašalcev (P-gp, BCRP, BSEP, MATE1 ali MATE2-K) ali pomembnih privzemnih prenašalcev (polipeptidov za prenos organskih anionov [OATPs – organic anion transporting polypeptides], prenašalcev organskih kationov [OCTs – organic cation transporters] ali prenašalcev organskih anionov [OATs – organic anion transporters]).

Izločanje

Mavakamten se iz plazme izloči pretežno s presnovo z encimi citokroma P450. Končni razpolovni čas pri bolnikih, ki normalno presnavljajo preko encima CYP2C19, je od 6 do 9 dni, pri bolnikih, ki slabo presnavljajo preko encima CYP2C19, pa 23 dni.

Ocenjen razpolovni čas pri bolnikih, ki ultrahitro presnavljajo preko encima CYP2C19, je 6 dni, pri bolnikih, ki hitro presnavljajo preko encima CYP2C19, 8 dni, pri bolnikih, ki srednje hitro presnavljajo preko encima CYP2C19, pa 10 dni.

Pri bolnikih, ki normalno presnavljajo preko encima CYP2C19, se zdravilo kopiči s približno 2-kratno stopnjo kopičenja za Cmax in približno 7-kratno stopnjo kopičenja za AUC. Kopičenje je odvisno od stanja presnove preko CYP2C19, pri čemer je bilo največje kopičenje opaženo pri bolnikih, ki slabo presnavljajo preko encima CYP2C19. V stanju dinamičnega ravnovesja je razmerje med najvišjo in najnižjo plazemsko koncentracijo pri odmerjanju enkrat na dan približno 1,5.

Po enkratnem 25-mg odmerku s ¹⁴C-označenega mavakamtena pri bolnikih, ki normalno presnavljajo preko encima CYP2C19, se je 7 % celotne radioaktivnosti izločilo z blatom in 85 % z urinom bolnikov, ki normalno presnavljajo preko encima CYP2C19. Nespremenjena učinkovina je v blatu predstavljala približno 1 % uporabljenega odmerka, v urinu pa 3 % uporabljenega odmerka.

Fenotip CYP2C19

Polimorfni CYP2C19 je glavni encim, ki sodeluje pri presnovi mavakamtena. Posameznik, ki ima dva normalno delujoča alela, ima normalno presnovo preko encima CYP2C19 (npr. *1/*1). Posameznik, ki ima dva nedelujoča alela, ima slabo presnovo preko encima CYP2C19 (npr. *2/*2, *2/*3, *3/*3). Razpon pojavnosti fenotipa za slabo presnovo preko encima CYP2C19 je od približno 2 % pri belcih do 18 % pri osebah azijskega porekla.

Linearnost/nelinearnost

Izpostavljenost mavakamtenu se je pri odmerkih od 2 mg do 48 mg povečevala približno sorazmerno z odmerkom in naj bi povzročila povečanje izpostavljenosti sorazmerno z odmerkom v celotnem terapevtskem območju od 2,5 mg do 5 mg pri bolnikih, ki slabo presnavljajo preko encima CYP2C19, oziroma od 2,5 mg do 15 mg pri bolnikih, ki srednje hitro do ultrahitro presnavljajo preko

encima CYP2C19. Posebne populacije

Pri modeliranju populacijske farmakokinetike na osnovi starosti, spola, rase ali etnične pripadnosti niso opazili klinično pomembnih razlik v farmakokinetiki mavakamtena.

Okvara jeter

Pri bolnikih z blago (Child-Pugh razreda A) ali srednje hudo (Child-Pugh razreda B) okvaro jeter ter pri kontrolni skupini posameznikov z normalnim delovanjem jeter so opravili farmakokinetično študijo z enkratnim odmerkom. V primerjavi z bolniki, ki so imeli normalno delovanje jeter, se je izpostavljenost mavakamtenu (AUC) pri bolnikih z blago okvaro jeter povečala za 3,2-krat, pri bolnikih s srednje hudo okvaro jeter pa za 1,8-krat. Delovanje jeter ni imelo vpliva na vrednost Cmax, kar se ujema s tem, da ni prišlo do spremembe hitrosti absorpcije in/ali volumna porazdelitve. V vseh 3 preučevanih skupinah se je 3 % mavakamtena izločilo z urinom. Posebne farmakokinetične študije pri bolnikih s hudo okvaro jeter (Child-Pugh razreda C) niso izvedli.

Okvara ledvic

Približno 3 % odmerka mavakamtena se izloči v urinu v obliki osnovne snovi. Analiza populacijske farmakokinetike, ki je obsegala vrednosti eGFR vse do 29,5 ml/min/1,73 m², ni pokazala povezave med ledvično funkcijo in izpostavljenostjo. Posebne farmakokinetične študije pri bolnikih s hudo okvaro ledvic (eGFR < 30 ml/min/1,73 m²) niso izvedli.