Lupkynis 7,9 mg mehke kapsule
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
- ▼
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Lupkynis 7,9 mg
Zdravilo Lupkynis je indicirano v kombinaciji z mofetilmikofenolatom za zdravljenje odraslih bolnikov z lupusnim nefritisom (LN) razreda aktivnosti III, IV ali V (vključno z mešanim razredom III/V in IV/V).
Zdravljenje z zdravilom Lupkynis mora uvesti in nadzirati usposobljen zdravnik, ki ima izkušnje z diagnosticiranjem in zdravljenjem lupusnega nefritisa.
Odmerjanje
Priporočeni odmerek je 23,7 mg (tri mehke kapsule po 7,9 mg), dvakrat na dan.
Priporočljivo je, da se zdravilo Lupkynis daje dosledno, čim skladneje z 12-urnim urnikom, med
dvema odmerkoma pa mora miniti vsaj 8 ur. Če bolnik odmerek izpusti, ga je treba vzeti čim prej v
4 urah po zamujenem odmerku; če so pretekle več kot 4 ure, je treba naslednji redni odmerek vzeti ob
običajnem času po urniku. Naslednjega odmerka ni dovoljeno podvojiti. Zdravilo Lupkynis je treba uporabljati v kombinaciji z mofetilmikofenolatom.
Zdravniki morajo učinkovitost zdravljenja oceniti v časovni točki najmanj 24 tednov in izvesti
ustrezno analizo tveganja in koristi za nadaljevanje zdravljenja.
Prilagajanje odmerka na podlagi eGFR
Pred začetkom zdravljenja z voklosporinom je priporočljivo oceniti hitrost glomerulne filtracije
(estimated glomerular filtration rate – eGFR) v izhodišču in jo v prvem mesecu oceniti vsaka dva
tedna, nadalje pa vsake štiri tedne.
Prilagajanje odmerka je potrebno pri tistih posameznikih, pri katerih je potrjena znižana eGFR (tj. z dvema zaporednima ocenama v 48 urah) in je njena vrednost nižja od 60 ml/min/1,73 m2. Če eGFR ostane ≥ 60 ml/min/1,73 m2, prilagajanje odmerka ni potrebno (glejte preglednico 1).
Preglednica 1: Priporočeno prilagajanje odmerka na podlagi eGFR
| Potrjeno znižanaeGFR glede naizhodiščno vrednost1 | Priporočilo |
| Zmanjšanje ≥ 30 % | Dajanje voklosporina prekinite. Zdravljenje znova začnite po izboljšanju eGFR z odmerkom 7,9 mg (1 kapsula) dvakrat na dan, odmerek papovečujte glede na prenašanje na podlagi delovanja ledvic. |
| Zmanjšanje od > 20 %do < 30 % | Odmerek voklosporina zmanjšajte za 7,9 mg (1 kapsulo) dvakrat na dan.Čez dva tedna preiskavo ponovite; če se eGFR ni izboljšala, odmerek zmanjšajte za nadaljnjih 7,9 mg (eno kapsulo) dvakrat na dan. |
| Zmanjšanje ≤ 20 % | Trenutni odmerek ohranite in bolnika spremljajte. |
1 Če eGFR ostane ≥ 60 ml/min/1,73 m2, prilagajanje odmerka ni potrebno.
Priporočljivo je, da se bolnike, ki potrebujejo zmanjšanje odmerka, čez dva tedna ponovno oceni glede izboljšanja eGFR. Pri bolnikih z odmerkom, zmanjšanim zaradi znižanja eGFR, je treba razmisliti o zvečanju odmerka za 7,9 mg dvakrat na dan pri vsaki meritvi eGFR, ki znaša ≥ 80 % izhodiščne vrednosti; začetnega odmerka ne smete prekoračiti.
Sočasna uporaba z zmernimi zaviralci CYP3A4
Pri sočasni uporabi zdravila Lupkynis z zmernimi zaviralci citokroma P450 (CYP)3A4 (npr. verapamil, flukonazol, diltiazem) je treba dnevni odmerek zmanjšati na 15,8 mg zjutraj in 7,9 mg zvečer (glejte poglavje 4.5).
Okvara jeter
Pri bolnikih z blago in zmerno okvaro jeter (razred A oziroma B po lestvici Child-Pugh) je priporočeni začetni odmerek 15,8 mg dvakrat na dan. Učinka voklosporina pri bolnikih s hudo okvaro jeter
(razred C po lestvici Child-Pugh) niso ocenili, uporaba voklosporina pri tej populaciji bolnikov pa ni priporočljiva (glejte poglavji 4.4 in 5.2).
Okvara ledvic
Priporočljivo je skrbno spremljanje delovanja ledvic (glejte preglednico 1 in poglavje 4.4). Podatki o uporabi zdravila Lupkynis pri bolnikih z izhodiščno vrednostjo eGFR od 30 do < 45 ml/min/1,73 m2 so omejeni. Pri teh bolnikih je uporaba zdravila Lupkynis priporočljiva le, če koristi odtehtajo tveganje, in pri začetnem odmerku 23,7 mg dvakrat na dan.
Zdravila Lupkynis niso preučevali pri bolnikih s hudo okvaro ledvic (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2) in se pri teh bolnikih ne priporoča, razen če koristi odtehtajo tveganje. V primeru uporabe je priporočeni začetni odmerek 15,8 mg dvakrat na dan (glejte poglavje 5.2).
Starejši
Podatki pri bolnikih z LN, starejših od 65 let, so omejeni, pri bolnikih, starejših od 75 let, pa podatkov
ni. Zdravilo Lupkynis ni priporočljivo pri bolnikih, starejših od 75 let (glejte poglavje 5.2).
Pediatrična populacija
Varnost in učinkovitost zdravila Lupkynis pri otrocih in mladostnikih, starih od 5 do 18 let, še nista bili dokazani. Podatkov ni na voljo. Zdravilo Lupkynis ni namenjeno za uporabo pri otrocih z lupusnim nefritisom, mlajših od 5 let.
Način uporabe
peroralna uporaba
Mehke kapsule je treba pogoltniti cele in jih je mogoče jemati s hrano ali brez nje.
Priporočljivo je, da bolnik zdravila Lupkynis ne jemlje z grenivko ali grenivkinim sokom (glejte poglavje 4.5).
Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1. Sočasno dajanje voklosporina z močnimi zaviralci CYP3A4 (npr. ketokonazol, itrakonazol,
klaritromicin) (glejte poglavje 4.5).
Limfomi in druge maligne bolezni
Imunosupresivi povečajo tveganje za razvoj limfomov in drugih malignih bolezni, zlasti na koži. Priporočljivo je, da se bolnikom svetuje, naj se izogibajo nezaščitenemu izpostavljanju sončni in ultravijolični svetlobi oziroma to omejijo.
Resne okužbe
Imunosupresivi, vključno z voklosporinom, lahko povečajo tveganje za razvoj bakterijskih, virusnih, glivičnih in protozojskih okužb, vključno z oportunističnimi okužbami, ki so lahko resne ali smrtne (glejte poglavje 4.8). Med zdravljenjem z voklosporinom je treba bolnike skrbno spremljati glede okužb. Če pride do okužbe, je treba oceniti korist nadaljevanja zdravljenja z voklosporinom ob upoštevanju tveganja nadaljnje uporabe.
Toksičnost za ledvice
Kot pri drugih zaviralcih kalcinevrina so pri bolnikih, zdravljenih z voklosporinom, opazili neželene učinke akutnega poslabšanja ledvične funkcije ali znižanja eGFR. V prvih štirih tednih zdravljenja z voklosporinom so opazili hemodinamska znižanja eGFR (glejte poglavje 4.8). To je mogoče obvladati s prilagajanjem odmerka. Priporočljivo je redno spremljanje eGFR (glejte poglavje 4.2).
Čista aplazija rdečih krvnih celic
Pri bolnikih, zdravljenih z drugim zaviralcem kalcinevrina, so poročali o primerih čiste aplazije rdečih krvnih celic (PRCA - Pure Red Cell Aplasia). Vsi ti bolniki so imeli dejavnike tveganja za PRCA, kot so okužba s parvovirusom B19, osnovna bolezen ali sočasno zdravljenje, povezano s PRCA. Mehanizem PRCA zaradi zaviralcev kalcinevrina ni pojasnjen. Če je diagnosticirana PRCA, je treba razmisliti o prekinitvi zdravljenja z zdravilom Lupkynis.
Hiperkaliemija
Pri zaviralcih kalcinevrina, vključno z voklosporinom, so poročali o hiperkaliemiji, ki je lahko resna in zahteva zdravljenje (glejte poglavje 4.8). Sočasna uporaba zdravil, povezanih s hiperkaliemijo (npr. diuretikov, ki varčujejo s kalijem, zaviralcev angiotenzinske konvertaze (angiotensin converting enzyme – ACE), zaviralcev angiotenzinskih receptorjev (angiotensin receptor blockers – ARBs)) lahko poveča tveganje za hiperkaliemijo. Priporočljivo je, da bolnike med zdravljenjem redno spremljate glede ravni kalija v serumu.
Hipertenzija
Voklosporin lahko povzroči ali poslabša sistemsko hipertenzijo (glejte poglavje 4.8). Krvni tlak je treba v prvem mesecu po uvedbi voklosporina spremljati vsaka dva tedna, nato pa v skladu s kliničnimi indikacijami. V primeru klinično pomembnega zvišanja krvnega tlaka je treba upoštevati priporočila iz preglednice 2.
Preglednica 2: Priporočila za obvladovanje hipertenzije
| Krvni tlak | Priporočilo |
| Sistolični tlak > 130 in ≤ 165 mmHg indiastolični tlak > 80 in ≤ 105 mmHg | Lahko začnete/prilagodite antihipertenzivnozdravljenje. |
| Krvni tlak > 165/105 mmHg s simptomi hipertenzije | Prekinite dajanje voklosporina inzačnite/prilagodite antihipertenzivno zdravljenje. |
Podaljšanje intervala QT
Uporaba voklosporina v kombinaciji z drugimi zdravili, za katera je znano, da podaljšujejo
interval QTc, lahko povzroči klinično pomembno podaljšanje intervala QT. Nekatere okoliščine lahko povečajo tveganje za pojav torsade de pointes in/ali nenadne smrti, povezane z uporabo zdravil, ki podaljšujejo interval QTc, in sicer med drugim bradikardija, hipokaliemija ali hipomagneziemija, sočasna uporaba drugih zdravil, ki podaljšujejo interval QTc, in prirojeno podaljšanje intervala QT.
Nevrotoksičnost
Bolniki, ki prejemajo imunosupresivna zdravila, vključno z voklosporinom, imajo zvečano tveganje za nevrotoksičnost (glejte poglavje 4.8). Bolnike je treba spremljati glede pojava novih ali poslabšanja obstoječih nevroloških simptomov, vključno z epileptičnimi napadi, tremorji ali znaki in simptomi, ki kažejo na sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije (posterior reversible encephalopathy syndrome – PRES). Če se pojavijo, je treba razmisliti o zmanjšanju odmerka ali prekinitvi zdravljenja z voklosporinom.
Okvara jeter
Voklosporina pri bolnikih s hudo okvaro jeter (razred C po lestvici Child-Pugh) niso raziskali, zato uporaba pri tej populaciji bolnikov ni priporočljiva.
Cepljenje
Imunosupresivi lahko vplivajo na odziv na cepljenje, zato je cepljenje med zdravljenjem z voklosporinom lahko manj učinkovito. Uporabi živih oslabljenih cepiv se je treba izogibati.
Sočasna uporaba z drugimi zdravili
Sočasna uporaba voklosporina z zmernimi ali močnimi induktorji CYP3A4 ni priporočljiva (glejte
poglavje 4.5).
Varnost in učinkovitost voklosporina v kombinaciji s ciklofosfamidom nista bili dokazani.
Pomožne snovi
Etanol
To zdravilo vsebuje 21,6 mg alkohola (etanola) v eni mehki kapsuli. Odmerek zdravila Lupkynis 23,7 mg tako vsebuje 64,8 mg etanola. Količina v odmerku 23,7 mg zdravila ustreza manj kot 2 ml piva oziroma 1 ml vina. Majhna količina alkohola v zdravilu ne bo imela nobenih opaznih učinkov.
Sorbitol
To zdravilo vsebuje 28,7 mg sorbitola v eni mehki kapsuli. Upoštevati je treba aditivni učinek sočasnega jemanja zdravil, ki vsebujejo sorbitol (ali fruktozo), in sorbitola (ali fruktoze), ki ga vnesemo s hrano. Količina sorbitola v zdravilih za peroralno uporabo lahko vpliva na biološko uporabnost drugih zdravil za peroralno uporabo, ki se jemljejo sočasno.
Sojin lecitin (mogoči ostanek iz proizvodnega procesa)
To zdravilo lahko vsebuje sledove sojinega lecitina. Bolniki, ki so imeli anafilaktične reakcije na sojo ali arašide, tega zdravila ne smejo uporabljati.
Voklosporin se presnavlja s CYP3A4 ter je zaviralec P-glikoproteina (P-gp) in polipeptidnega prenašalca organskih anionov (organic-anion-transporting polypeptide – OATP) 1B1 in OATP1B3.
Možnost, da druga zdravila vplivajo na izpostavljenost voklosporinu
Voklosporin se presnavlja s CYP3A4. Sočasna uporaba zdravil ali zeliščnih pripravkov, za katere je znano, da zavirajo ali spodbujajo CYP3A4, lahko vpliva na presnovo voklosporina in s tem zviša ali zniža koncentracijo voklosporina v krvi.
Zaviralci CYP3A4
Izpostavljenost voklosporinu je bila 18,6-krat večja v prisotnosti močnega zaviralca CYP3A4 ketokonazola v primerjavi s samim voklosporinom. Sočasna uporaba voklosporina z močnimi zaviralci CYP3A4 (npr. ketokonazolom, itrakonazolom, klaritromicinom) je kontraindicirana (glejte poglavje 4.3).
Izpostavljenost voklosporinu je bila 2,71-krat večja v prisotnosti zmernega zaviralca CYP3A4 verapamila v primerjavi s samim voklosporinom. Ob sočasnem dajanju voklosporina z zmernimi zaviralci CYP3A4 (npr. verapamilom, flukonazolom, eritromicinom, diltiazemom, grenivko in grenivkinim sokom; glejte poglavje 4.2) odmerek zmanjšajte na 15,8 mg zjutraj in 7,9 mg zvečer.
Blagi zaviralci CYP3A4 lahko povečajo izpostavljenost voklosporinu, vendar študije in vivo niso bile izvedene. Pri sočasni uporabi voklosporina z blagimi zaviralci CYP3A4 odmerka ni treba prilagajati, je pa na začetku zdravljenja z blagim zaviralcem CYP3A4 priporočljivo dodatno spremljanje eGFR.
Induktorji CYP3A4
Izpostavljenost voklosporinu je bila 87 % manjša in najvišja koncentracija (Cmax) je bila 68 % nižja v prisotnosti močnega induktorja CYP3A4 rifampicina (600 mg enkrat na dan 10 zaporednih dni) v primerjavi z dajanjem samega voklosporina. Pričakuje se tudi, da bo sočasna uporaba več odmerkov zmernih induktorjev CYP3A4 povzročila klinično pomembno zmanjšanje izpostavljenosti voklosporinu.
Močnih in zmernih induktorjev CYP3A4 (npr. karbamazepina, fenobarbitala, rifampicina, šentjanževke, efavirenza) ni priporočljivo dajati sočasno z voklosporinom (glejte poglavje 4.4). Blagi induktorji CYP3A4 lahko tudi povzročijo zmanjšano izpostavljenost in morda zmanjšan učinek, vendar klinični pomen ni znan.
Možnost, da voklosporin vpliva na izpostavljenost drugim zdravilom
Substrati P-gp
Voklosporin je zaviralec P-glikoproteina (P-gp). Sočasna uporaba voklosporina in več odmerkov digoksina je povišala Cmax digoksina za 1,51-krat oziroma povečala območje pod krivuljo (area under the curve – AUC) digoksina za 1,25-krat. Previdnost je potrebna v primeru sočasne uporabe voklosporina z občutljivimi substrati P-gp, zlasti s tistimi z ozkim terapevtskim indeksom (npr. digoksinom, dabigatran eteksilatom, feksofenadinom), pri čemer je treba bolnike ustrezno spremljati, kot je opisano v navodilih zadevnega zdravila.
Substrati OATP1B1/OATP1B3
Voklosporin je zaviralec prenašalcev OATP1B1 in OATP1B3. V eni klinični študiji je sočasno dajanje enkratnega odmerka 40 mg simvastatina s 23,7 mg voklosporina dvakrat na dan zvečalo Cmax in AUC aktivnega presnovka simvastatinske kisline (občutljivega substrata OATP1B1/OATP1B3) za 3,1-krat oziroma 1,8-krat. V isti študiji se izpostavljenost izhodni učinkovini simvastatinu (ki je tudi substrat BCRP), izražena kot AUC, ni spremenila, medtem ko se je vrednost Cmax simvastatina zvečala za 1,6-krat, kar bi lahko potencialno pripisali interakciji med črevesnim BCRP in voklosporinom. Bolnike je v primeru sočasne uporabe substratov OATP1B1/OATP1B3 (npr. simvastatina, atorvastatina, pravastatina, rosuvastatina) z voklosporinom treba spremljati glede neželenih učinkov, kot sta miopatija in rabdomioliza.
Substrati BCRP
Voklosporin zavira protein odpornosti pri raku dojke (breast cancer resistance protein – BCRP)
in vitro. Klinično pomembnega zaviranja črevesnega BCRP ni mogoče izključiti, voklosporin pa lahko poviša koncentracijo teh substratov in vivo. V primeru sočasne uporabe z voklosporinom spremljajte uporabo substratov BCRP, pri katerih lahko majhne spremembe koncentracije povzročijo resno toksičnost (npr. rosuvastatin).
Mofetilmikofenolat (MMF)
Sočasna uporaba voklosporina in MMF ni imela klinično pomembnega vpliva na koncentracijo mikofenolne kisline (mycophenolic acid – MPA) v krvi.
Substrati CYP3A4
Večkratno peroralno dajanje voklosporina (0,4 mg/kg dvakrat na dan) ni imela klinično pomembnega učinka na farmakokinetiko občutljivega substrata CYP3A4 midazolama.
Nosečnost
Podatkov o uporabi voklosporina pri nosečnicah ni oziroma so omejeni (manj kot 300 izpostavljenih
nosečnosti). Študije na živalih so pokazale vpliv na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3).
Zdravila Lupkynis ne uporabljajte med nosečnostjo in pri ženskah v rodni dobi, ki ne uporabljajo učinkovite kontracepcije.
Dojenje
V študiji z 12 doječimi udeleženkami je bil največji ocenjeni odmerek voklosporina, ki ga je zaužil polnoizključno dojen dojenček, 1,4 % odmerka, prilagojenega materini teži (glejte poglavje 5.2). Učinek voklosporina na novorojenčke/dojenčke ni znan.
Odločiti se je treba med prenehanjem dojenja in prenehanjem/prekinitvijo zdravljenja z zdravilom Lupkynis, pri čemer je treba pretehtati prednosti dojenja za otroka in prednosti zdravljenja za mater.
Plodnost
Ni podatkov o vplivu voklosporina na plodnost pri ljudeh. V študijah na živalih so opazili z voklosporinom povezane spremembe v moškem reproduktivnem traktu (glejte poglavje 5.3).
Zdravilo Lupkynis nima vpliva ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev.
Povzetek varnostnega profila
Najpogostejša neželena učinka, o katerih so poročali pri uporabi voklosporina, sta znižana eGFR (26,2 %) in hipertenzija (19,1 %).
Najpogostejši resni neželeni učinki, o katerih so poročali pri uporabi voklosporina, so bili okužbe (10,1 %), akutna poškodba ledvic (3 %) in hipertenzija (1,9 %).
V prvih 4 tednih zdravljenja z voklosporinom se pogosto pojavijo hemodinamska znižanja eGFR, ki se nato stabilizirajo kljub nadaljevanju zdravljenja (glejte poglavje 4.4).
Seznam neželenih učinkov
Neželeni učinki, ki so se v dveh s placebom nadzorovanih kliničnih študijah in/ali uporabi v obdobju trženja pojavili pri bolnikih z LN, ki so prejemali priporočeni odmerek voklosporina, z medianim časom zdravljenja 1 leto, so povzeti v preglednici 3.
Vsi neželeni učinki so razvrščeni po organskih sistemih in pogostnosti: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1000 do < 1/100), redki (≥ 1/10 000 do < 1/1000), zelo redki
(< 1/10 000) in neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).
Preglednica 3: Neželeni učinki
| Organski sistem | Zelo pogosti | Pogosti | Neznana pogostnost |
| Infekcijske in parazitske bolezni | okužba zgornjih dihal1 | pljučnicagripaherpes zoster gastroenteritis okužba sečil | |
| Bolezni krvi in limfatičnegasistema | anemija | ||
| Bolezni imunskega sistema | preobčutljivost | ||
| Presnovne in prehranske motnje | hiperkaliemija zmanjšan apetit | ||
| Bolezni živčevja | glavobol | konvulzijetremor | |
| Žilne bolezni | hipertenzija2 | ||
| Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora | kašelj | ||
| Bolezni prebavil | driskabolečina v trebuhu3 | navzea hiperplazija dlesni4 dispepsijarazjede v ustih | |
| Bolezni kože in podkožja | alopecija hipertrihoza5 | ||
| Bolezni sečil | zmanjšana hitrostglomerulne filtracije6,7 | akutna ledvična bolezen6 akutnapoškodba ledvic6 |
| Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije | utrujenost |
1 Vključuje naslednje priporočene izraze: virusna okužba zgornjih dihal in bakterijska okužba zgornjih dihal.
2 Vključuje naslednje priporočene izraze: zvišan krvni tlak, zvišan diastolični krvni tlak, diastolična
hipertenzija.
3 Vključuje naslednje priporočene izraze: bolečina v zgornjem delu trebuha, nelagodje v trebuhu.
4 Vključuje naslednje priporočene izraze: gingivitis, krvavitev iz dlesni, hipertrofija dlesni, otekanje dlesni.
5 Vključuje naslednje priporočene izraze: hipertrihoza, hirzutizem.
6 Vključuje priporočeni izraz okvara ledvic.
7 Vključuje priporočeni izraz zvišanje vrednosti kreatinina v krvi.
Opis izbranih neželenih učinkov
Okužbe
Skupna incidenca okužb je bila 62,2 % v skupini, ki je prejemala voklosporin, in 54,9 % v skupini, ki je prejemala placebo. Okužbe, ki so se pojavile pri vsaj 5 % bolnikov, ki so prejemali voklosporin, in vsaj 1 % pogosteje kot pri bolnikih, ki so prejemali placebo, so bile okužbe sečil, virusne okužbe zgornjih dihal, herpes zoster in gastroenteritis. Resne okužbe so se pojavile pri 10,1 % bolnikov v skupini z voklosporinom in pri 10,2 % bolnikov v skupini s placebom; najpogostejše so bile pljučnica (voklosporin 4,1 %, placebo 3,8 %), gastroenteritis (voklosporin 1,5 %, placebo 0,4 %) in okužba sečil (voklosporin 1,1 %, placebo 0,4 %). Resne oportunistične okužbe so se pojavile pri 1,1 % bolnikov v skupini z voklosporinom in pri 0,8 % bolnikov v skupini s placebom. Okužbe s smrtnim izidom so se pojavile pri 0,7 % bolnikov v skupini z voklosporinom in pri 0,8 % bolnikov v skupini s placebom (glejte poglavje 4.4).
Toksičnost za ledvice
Neželeni učinki, ki kažejo na toksičnost za ledvice in ki so se pri voklosporinu pojavili z ≥ 1 % večjo pogostnostjo kot pri placebu, so bili znižana eGFR (26,2 % v primerjavi z 9,4 %), okvara ledvic
(5,6 % v primerjavi z 2,6 %), akutna poškodba ledvic (3,4 % v primerjavi z 0,8 %) in hiperkaliemija (1,9 % v primerjavi z 0,8 %). O resnih neželenih učinkih so poročali pri 5,2 % bolnikov v skupini z voklosporinom in pri 3,4 % bolnikov v skupini s placebom.
Najpogostejši neželeni učinki, ki so privedli do spremembe odmerka (zmanjšanja odmerka ali začasne prekinitve zdravljenja), so bili znižana eGFR (voklosporin 23,6 %, placebo 6,8 %), okvara ledvic (voklosporin 3,0 %, placebo 0,8 %) in akutna poškodba ledvic (voklosporin 0,7 %, placebo 0).
Najpogostejša neželena učinka, ki sta privedla do trajne ukinitve zdravljenja, sta bila znižanje eGFR (voklosporin 3,7 %, placebo 1,9 %) in okvara ledvic (voklosporin 1,9 %, placebo 1,5 %). Po zmanjšanju eGFR je bil mediani čas do izboljšanja 49 dni pri bolnikih, ki so se zdravili z voklosporinom in so imeli zmanjšanje eGFR ≥ 20 %. Podobno je bil v skupini z voklosporinom pri bolnikih z zmanjšanjem eGFR za ≥ 30 % mediani čas do izboljšanja 102 dni.
Hipertenzija
O hipertenziji so poročali pri 19,1 % bolnikov v skupini z voklosporinom in pri 8,6 % bolnikov v skupini s placebom. Incidenca hipertenzije je bila najvišja v prvih 4 tednih zdravljenja z voklosporinom in je nato upadla. O hudi hipertenziji so poročali pri 1,1 % bolnikov v skupini z voklosporinom in pri 0,8 % bolnikov v skupini s placebom. Resna hipertenzija se je pojavila pri 1,9 % bolnikov v skupini z voklosporinom in pri 0,4 % bolnikov v skupini s placebom.
Dolgotrajna izpostavljenost (do 36 mesecev)
Vzorec neželenih učinkov pri nadaljnjem zdravljenju (od 12 do 36 mesecev) je bil skladen z vzorcem iz prvega leta zdravljenja; v naslednjih letih pa je bila incidenca velike večine dogodkov nižja. Skupna incidenca okužb je bila 49,1 % v skupini, ki je prejemala voklosporin, in 43,0 % v skupini, ki je prejemala placebo. Okužbe, ki so se pojavile pri vsaj 5 % bolnikov, ki so prejemali voklosporin, in vsaj 1 % pogosteje kot pri bolnikih, ki so prejemali placebo, so bile okužbe sečil, okužbe zgornjih dihal, virusne okužbe zgornjih dihal in gastroenteritis. Resne okužbe so se pojavile pri 6,9 % bolnikov v skupini z voklosporinom in pri 8,0 % bolnikov v skupini s placebom; najpogostejši sta bili okužba s koronavirusom (voklosporin 1,7 %, placebo 5,0 %) in virusna pljučnica (voklosporin 1,7 %, placebo
0 %). Neželena učinka, ki kažeta na toksičnost za ledvice in ki sta se pogosteje pojavljala pri voklosporinu kot pri placebu, sta bila znižana eGFR (10,3 % v primerjavi s 5,0 %) in okvara ledvic (3,4 % v primerjavi z 2,0 %). O hipertenziji so poročali pri 8,6 % bolnikov v skupini z voklosporinom in pri 7,0 % bolnikov v skupini s placebom.
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
Poročali so o primerih nenamernega prevelikega odmerjanja voklosporina; simptomi so vključevali tremor in tahikardijo. V študiji medsebojnega delovanja pri zdravih prostovoljcih je sočasna uporaba ketokonazola in voklosporina povzročila 18,6-kratno povečanje izpostavljenosti voklosporinu in zvišanje serumske koncentracije kreatinina, znižanje serumske koncentracije magnezija in zvišanje krvnega tlaka. Simptomi prevelikega odmerjanja pri drugih zaviralcih kalcinevrina (ki jih sicer pri voklosporinu niso opazili) vključujejo glavobol, navzejo in bruhanje, okužbe, urtikarijo, letargijo, spremembe v ravneh elektrolitov in zvišanje vrednosti sečninskega dušika v krvi ter alanin-aminotransferaze.
Specifičnega antidota za zdravljenje z voklosporinom ni na voljo. Če pride do prevelikega odmerjanja, je treba izvesti splošne podporne ukrepe in simptomatsko zdravljenje, vključno z začasno prekinitvijo zdravljenja z voklosporinom in preiskavo sečninskega dušika v krvi, serumske koncentracije kreatinina, eGFR in vrednosti alanin-aminotransferaze.
Farmakološke lastnosti - Lupkynis 7,9 mg
Farmakoterapevtska skupina: Zdravila za zaviranje imunske odzivnosti, zaviralci kalcinevrina, oznaka ATC: L04AD03
Mehanizem delovanja
Voklosporin je imunosupresiv, zaviralec kalcinevrina, ki zavira kalcinevrin v odvisnosti od odmerka do največjega odmerka 1,0 mg/kg. Aktivacija limfocitov vključuje povišanje znotrajcelične koncentracije kalcija. Kalcinevrin je od kalcija/kalmodulina odvisna fosfataza, delovanje katere je potrebno za spodbujanje tvorbe in proliferacije limfokina T-celic. Imunosupresivno delovanje povzroči zaviranje proliferacije limfocitov, tvorbe citokinov T-celic in ekspresije površinskih antigenov aktivacije T-celic.
Farmakodinamični učinki
Elektrofiziologija srca
V randomizirani, s placebom in aktivnim zdravilom nadzorovani (400 mg moksifloksacina) študiji z enkratnim odmerkom in vzporedno zasnovo so pri voklosporinu odkrili od odmerka odvisen učinek na podaljšanje intervala QT v razponu odmerkov od 0,5 mg/kg do 4,5 mg/kg (vse do 9-kratnika terapevtske izpostavljenosti). Pri različnih velikostih odmerka so opazili od odmerka odvisen učinek na podaljšanje intervala QT, z največjim podaljšanjem QTc 4–6 ur po odmerku. Največje povprečne spremembe QTcF, korigirane za placebo, od izhodiščne vrednosti po odmerku 0,5 mg/kg voklosporina so bile 6,4 ms, 1,5 mg/kg voklosporina 17,5 ms, 3,0 mg/kg voklosporina 25,7 ms in 4,5 mg/kg
voklosporina 34,6 ms.
V ločeni randomizirani, s placebom nadzorovani navzkrižni študiji pri 31 zdravih prostovoljcih po 7 dneh zdravljenja z 0,3 mg/kg, 0,5 mg/kg in 1,5 mg/kg voklosporina dvakrat na dan (približno 6-kratnik terapevtske izpostavljenosti) ni bilo opaziti velikih povprečnih povečanj (tj. > 20 ms).
Mehanizem učinka na podaljšanje intervala QT, kot so ga opazili v študijah z enim in več odmerki, ni
znan.
Na podlagi podatkov pri bolnikih z LN, ki so prejemali 23,7 mg ali 39,5 mg voklosporina dvakrat na dan, je regresijska analiza za placebo popravljene spremembe QTcF od izhodiščne vrednosti pokazala minimalen negativni naklon (-0,065344 ms/ng/ml), ki se statistično ne razlikuje od naklona 0
(p = 0,1042).
Klinična učinkovitost in varnost
Varnost in učinkovitost voklosporina so raziskali v dveh s placebom nadzorovanih kliničnih preskušanjih (AURORA 1 in AURA-LV) pri bolnikih z LN razreda III ali IV (posamezno ali v kombinaciji z razredom V) ali čistim razredom V. Vsi bolniki so prejeli osnovno zdravljenje z mofetilmikofenolatom (2 g/dan) in kortikosteroidi (do skupno 1 g intravenskega (i.v.) metilprednizolona 1. in 2. dan, čemur je sledil začetni odmerek peroralnih kortikosteroidov 25 mg/dan (ali 20 mg/dan v primeru telesne mase < 45 kg), odmerek pa so do 16. tedna postopno zmanjšali na 2,5 mg/dan).
Bolniki, ki so zaključili študijo AURORA 1, so lahko nadaljevali z 2-letno nadaljevalno študijo (AURORA 2).
Študija 3. faze AURORA 1
Študija AURORA 1 je bila prospektivna, randomizirana, dvojno slepa študija III. faze, v kateri so primerjali skupino, ki je prejemala odmerek 23,7 mg voklosporina (kar ustreza odmerku 0,37 mg/kg) dvakrat na dan (n = 179), in skupino, ki je prejemala placebo (n = 178) v 52-tedenskem obdobju zdravljenja. Demografske značilnosti bolnikov v študiji so bile dobro uravnotežene pri obeh skupinah zdravljenja. Povprečna starost je bila 33 let (v razponu od 18 do 72 let), večina bolnikov pa je bilo žensk (87,7 %), od njih 81,8 % v rodni dobi.
Večina bolnikov je bila belcev (36,1 %) ali Azijcev (30,5 %), približno ena tretjina študijske populacije pa je bila hispanskega ali latinskoameriškega porekla. Povprečna telesna masa je bila 66,5 kg (v razponu od 36 kg do 142 kg). Mediana časa od diagnoze sistemskega eritematoznega lupusa (SLE) je bila 5,0 let, mediana časa od diagnoze LN pa 2,0 leti.
Pred vključitvijo v študijo AURORA 1 je večina bolnikov (98 %) v preteklosti prejemala zdravilo za LN, pri čemer je približno 55 % bolnikov ob presejanju jemalo mofetilmikofenolat. Delež bolnikov, ki še niso prejemali zdravila za LN, je bil zelo nizek (2 %).
Primarni opazovani dogodek odziva ledvic je doseglo več bolnikov v skupini z voklosporinom kot v skupini s placebom (preglednica 4).
Preglednica 4: AURORA 1 – povzetek ključnih opazovanih dogodkov učinkovitosti
| Voklosporin(n = 179) n (%) | Placebo (n = 178) n (%) | Razmerje obetov v primerjavi s placebom(95-% IZ) | p-vrednost | |
| Odziv ledvic v 52. tednu | 73 | 40 | 2,65 | < 0,001 |
| (40,8) | (22,5) | (1,64; 4,27) | ||
| Odziv ledvic v 24. tednu | 58 | 35 | 2,23 | = 0,002 |
| (32,4) | (19,7) | (1,34; 3,72) | ||
| Delni odziv ledvic* v 24. tednu | 126 | 89 | 2,43 | < 0,001 |
| (70,4) | (50,0) | (1,56; 3,79) |
| Voklosporin(n = 179) n (%) | Placebo (n = 178) n (%) | Razmerje obetov v primerjavi s placebom(95-% IZ) | p-vrednost | |
| Delni odziv ledvic* v 52. tednu | 125(69,8) | 92(51,7) | 2,26(1,45; 3,51) | < 0,001 |
* Delni odziv ledvic je opredeljen kot 50-% zmanjšanje UPCR.
Opombe: IZ = interval zaupanja; UPCR = razmerje med beljakovinami v urinu in kreatininom (urine protein to creatinine ratio)
Skupni delež bolnikov, ki so dosegli vsako od komponent, ocenjevanih kot primarni opazovani dogodek pri skupini z voklosporinom v primerjavi s skupino s placebom, je bil:
| - razmerje med beljakovinami v urinu in kreatininom (urineprotein to creatinine ratio – UPCR) ≤ 0,5 mg/mg: | 45,3 % v primerjavi s 23,0 % |
| - z normalno, stabilno ledvično funkcijo (opredeljeno kot eGFR≥ 60 ml/min/1,73 m2 ali brez potrjenega znižanja eGFR od izhodiščne vrednosti za > 20 %): | 82,1 % v primerjavi s 75,8 % |
| - v prisotnosti dolgotrajnih majhnih odmerkov steroidov (ne več kot 10 mg/dan) v≥ 3 zaporednih dneh ali za ≥ 7 dni skupno v tednih od 44 do 52: | 87,2 % v primerjavi s 85,4 % |
| - in ki niso prejeli nobenega reševalnega zdravila za LN: | 91,1 % v primerjavi s 86,5 % |
V skupini z voklosporinom je več bolnikov doseglo UPCR ≤ 0,5 mg/mg (64,8 % v primerjavi s
43,8 %), čas do UPCR ≤ 0,5 mg/mg pa je bil bistveno krajši pri zdravljenju z voklosporinom (mediana časa: 169 dni v primerjavi s 372 dnevi pri placebu; razmerje tveganj (HR) 2,02; 95-% IZ: 1,51; 2,70;
p < 0,001).
Slika 1: Kaplan-Meierjeva krivulja časa (dnevi) do UPCR ≤ 0,5 mg/mg
Čas, potreben za doseganje 50-odstotnega zmanjšanja UPCR, je bil bistveno krajši pri skupini, ki je prejemala voklosporin, kot pri skupini s placebom (HR 2,05; 95-% IZ: 1,62; 2,60; p < 0,001. Mediana časa do 50-odstotnega zmanjšanja UPCR je bila 29 dni pri voklosporinu v primerjavi s 63 dnevi pri placebu (slika 2).
Slika 2: Kaplan-Meierjeva krivulja časa (dnevi) do 50-% zmanjšanja UPCR od izhodiščne vrednosti
Več kot 80 % bolnikov v študiji AURORA 1 je v 24. tednu doseglo zmanjšanje odmerka peroralnega kortikosteroida na ≤ 2,5 mg/dan in ta odmerek je v 52. tednu ohranilo več kot 75 % bolnikov.
Študija 3. faze AURORA 2
Študija AURORA 2 je bila nadaljevalna študija za oceno dolgoročne varnosti in učinkovitosti voklosporina pri bolnikih, ki so zaključili zdravljenje v študiji AURORA 1. Pri bolnikih so ohranili enako zdravljenje in odmerek voklosporina (n = 116) ali placeba (n = 100) kot ob koncu študije AURORA 1, zdravljenje so nadaljevali še največ 2 leti. Študijo je zaključilo več kot 85 % bolnikov (voklosporin: 87,1 %; placebo: 85,0 %); 79,3 % bolnikov z voklosporinom in 73 % bolnikov s placebom je ob koncu študije še vedno dobivalo študijsko zdravilo.
Delež bolnikov z odzivom ledvic v 36. mesecu je bil 33 % (59/179) v skupini z voklosporinom in
22 % (39/178) v skupini s placebom (ITT, AURORA 1) ter 51 % (59/116) v skupini z voklosporinom in 39 % (39/100) v skupini s placebom (ITT, AURORA 2).
Pediatrična populacija
Evropska agencija za zdravila je začasno odložila zahtevo za predložitev rezultatov študij z zdravilom Lupkynis za eno ali več podskupin pediatrične populacije z lupusnim nefritisom (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).
Absorpcija
Po peroralnem dajanju (23,7 mg voklosporina dvakrat na dan) je mediana časa do najvišje koncentracije v polni krvi (Cmax) 1,5 ure (razpon: od 0,75 ure do 2 uri). Pri shemi odmerjanja dvakrat na dan je stanje dinamičnega ravnovesja voklosporina doseženo po 6 dneh in voklosporin se kopiči približno 2-kratno glede na enkratni odmerek. Povprečna vrednost Cmax v stanju dinamičnega ravnovesja in vrednost najnižje koncentracije v polni krvi pred odmerjanjem voklosporina sta bili 120 ng/ml (32 % CV) oziroma 15,0 ng/ml (49 % CV). Podatki in vitro o tem, ali je voklosporin substrat izločevalnih prenašalcev P-gp ali BCRP, niso dokončni, vendar ni pričakovati klinično pomembnih učinkov zaviralcev P-gp/BCRP.
Sočasno dajanje voklosporina s hrano je zmanjšalo hitrost in obseg absorpcije. Vrednosti Cmax in AUC voklosporina sta se zmanjšali za 53 % oziroma za 25 % pri jemanju s hrano z visoko vsebnostjo maščob in za 29 % oziroma 15 % pri jemanju s hrano z nizko vsebnostjo maščob. Teh sprememb niso ocenili kot klinično pomembne. Zato je mogoče voklosporin jemati s hrano ali brez nje.
Porazdelitev
Voklosporin se v 97 % veže na beljakovine v plazmi. Voklosporin se v veliki meri porazdeli v eritrocite, porazdelitev med polno krvjo in plazmo pa je odvisna od koncentracije in temperature. Populacijska farmakokinetična analiza pri bolnikih je pokazala navidezni volumen porazdelitve (Vss/F) 2154 l.
Biotransformacija
Voklosporin se v veliki meri presnovi, zlasti s CYP3A4, tako da tvori oksidativne presnovke. Voklosporin je po enkratnem odmerku [14C]-voklosporina glavna sestavina v obtoku. V polni humani krvi je bil opažen en glavni presnovek in je predstavljal 16,7 % celotne izpostavljenosti. Ni pričakovati, da bi glavni presnovek prispeval k farmakološki aktivnosti voklosporina, saj so poročali, da je v testu proliferacije limfocitov približno 8-krat manj močan, in ima manjšo izpostavljenost kot voklosporin.
Izločanje
Povprečni navidezni očistek v stanju dinamičnega ravnovesja (CLss/F) po odmerku 23,7 mg voklosporina dvakrat na dan je 63,6 l/uro (37,5 % CV). Povprečni končni razpolovni čas (t½) v stanju dinamičnega ravnovesja je približno 30 ur (razpon: od 24,9 ure do 36,5 ure).
Po enkratnem peroralnem dajanju 70 mg [14C]-voklosporina, se je 94,8 % radioaktivnosti izločilo v 168 urah po odmerjanju: 92,7 % se je je izločilo v blatu (vključno s 5 % v obliki nespremenjenega voklosporina), 2,1 % pa v urinu (vključno z 0,25 % v obliki nespremenjenega voklosporina).
Linearnost/nelinearnost
Pri zdravih prostovoljcih so opazili nelinearnost med odmerkom in izpostavljenostjo pri spodnjem delu proučevanega razpona odmerkov (od 0,25 mg/kg do 1,5 mg/kg dvakrat na dan), kar je relativno malo vplivalo na farmakokinetiko. Faktor sorazmernosti odmerka je bil vedno manjši od 1,5. Ta nelinearnost ni bila odkrita v razponu odmerkov, ki so ga proučevali pri bolnikih z LN.
Farmakokinetika pri posebnih populacijah
Okvara ledvic
V kliničnih študijah so delovanje ledvic spremljali z merjenjem eGFR, odmerek pa prilagajali na podlagi vnaprej določenega protokola za prilagajanje odmerka. Vključeni bolniki z LN so imeli izhodiščno eGFR > 45 ml/min/1,73 m2. Pri prilagoditvah odmerjanja je treba upoštevati priporočila iz preglednice 1.
Posebna študija o okvari ledvic je pokazala, da sta bili vrednosti Cmax in AUC po enkratnem in večkratnem odmerku voklosporina podobni pri prostovoljcih z blago (očistek kreatinina (CLCr) od 60 ml/min do 89 ml/min po oceni Cockcroft Gaulta) in zmerno (CLCr od 30 ml/min do 59 ml/min) okvaro ledvic v primerjavi s prostovoljci z normalnim delovanjem ledvic (CLCr ≥ 90 ml/min). Po enkratnem odmerku voklosporina pri prostovoljcih s hudo okvaro ledvic (CLCr < 30 ml/min) se je vrednost Cmax zvečala za 1,5-krat in AUC za 1,7-krat. Učinek končne ledvične odpovedi (end-stage renal disease – ESRD) s hemodializo ali brez nje na farmakokinetiko voklosporina ni znan (glejte poglavje 4.2).
Okvara jeter
Posebna študija okvare jeter je primerjala sistemsko izpostavljenost voklosporinu pri bolnikih z blago ali zmerno okvaro jeter (razreda A in B po lestvici Child-Pugh) v primerjavi z zdravo kontrolno skupino z normalnim delovanjem jeter. Pri bolnikih z blago in zmerno okvaro jeter se je vrednost Cmax pri voklosporinu zvečala za 1,5-krat in AUC0–48 za približno 2-krat (glejte poglavje 4.2). Voklosporina pri bolnikih s hudo okvaro jeter (razred C po lestvici Child-Pugh) niso ocenili, njegova uporaba pri teh
bolnikih pa ni priporočljiva (glejte poglavje 4.4).
Starost, spol, rasa in telesna masa
Populacijska farmakokinetična analiza, ki je ocenjevala vplive starosti, spola, rase in telesne mase, ni pokazala nobenega klinično pomembnega vpliva teh sospremenljivk na izpostavljenost voklosporinu.
Dojenje
Po enkratnem odmerku 23,7 mg voklosporina pri doječih prostovoljkah (glejte poglavje 4.6) se je v
48 urah v materino mleko izločilo povprečno 0,00472 mg voklosporina, od tega 80 % v 12 urah. Podatki so pokazali, da je bilo razmerje med izpostavljenostjo voklosporinu v mleku in materini krvi v razponu od 0,42 do 0,95. Pri vnosu materinega mleka 200 ml/kg/dan je bil največji relativni odmerek za dojenčka 1,4 % odmerka, prilagojenega materini teži.
Farmacevtski podatki - Lupkynis 7,9 mg
Vsebina kapsule
etanol
vitamin E (E307) polietilen glikol sukcinat (tokofersolan)
polisorbat 40 srednjeverižni trigliceridi
Ovojnica kapsule
želatina sorbitol glicerin
prečiščena voda titanov dioksid (E171)
rdeči železov oksid (E172) rumeni železov oksid (E172)
Pomožna tehnološka sredstva
sojin lecitin
Shranjujte v originalnem pretisnem omotu za zagotovitev zaščite pred vlago.
Mehke kapsule so na voljo v hladno oblikovanih aluminijastih pretisnih omotih z laminirano podlago in pokrivnimi materiali, ki so termično stisnjeni skupaj. En pretisni omot vsebuje 18 mehkih kapsul. Ena škatla vsebuje 180 ali 576 mehkih kapsul.
Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.