Paxlovid 150 mg + 100 mg filmsko obložene tablete
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
- ▼
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
nirmatrelvir 150 mg / 1 tableta
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Paxlovid 150 mg + 100 mg
Zdravilo Paxlovid je indicirano za zdravljenje koronavirusne bolezni 2019 (COVID-19) pri odraslih in pediatričnih bolnikih, starih 6 let in več, s telesno maso vsaj 20 kg, ki ne potrebujejo dodatnega kisika in pri katerih obstaja povečano tveganje za napredovanje bolezni COVID-19 v hudo obliko (glejte poglavje 5.1).
Odmerjanje
Odrasli
Priporočeni odmerek pri odraslih je 300 mg nirmatrelvirja (dve 150 mg tableti) s 100 mg ritonavirja (ena 100 mg tableta), ki jih je treba jemati skupaj peroralno vsakih 12 ur v obdobju 5 dni.
Pediatrični bolniki, stari 6 let in več, s telesno maso vsaj 20 kg
Priporočeni odmerek pri pediatričnih bolnikih, starih 6 let in več, s telesno maso vsaj 20 kg, je prikazan v preglednici 1 spodaj.
Preglednica 1: Priporočeni odmerek pri pediatričnih bolnikih, starih 6 let in več, s telesno maso vsaj 20 kg
| Populacija bolnikov | Priporočeni odmerek |
| Pediatrični bolniki, stari≥ 6 let, s telesno maso≥ 40 kg | 300 mg nirmatrelvirja (dve 150 mg tableti) s 100 mg ritonavirja (ena 100 mg tableta), ki jih je treba jemati skupaj peroralno vsakih 12 urv obdobju 5 dni. |
| Pediatrični bolniki, stari≥ 6 let, s telesno maso od ≥ 20 do < 40 kg | 150 mg nirmatrelvirja (ena 150 mg tableta) s 100 mg ritonavirja (ena100 mg tableta), ki ju je treba jemati skupaj peroralno vsakih 12 ur v obdobju 5 dni. |
Posebna pozornost pri pediatričnih bolnikih, starih 6 let in več, s telesno maso vsaj 20 kg do manj kot 40 kg
Za pediatrične bolnike, stare 6 let in več, s telesno maso vsaj 20 kg do manj kot 40 kg, obstaja posebno pakiranje. To pakiranje vsebuje 5 pretisnih omotov z dvema ločenima razdelkoma, od katerih vsak vsebuje po eno tableto nirmatrelvirja in eno tableto ritonavirja, ki ju je treba vzeti vsakih 12 ur.
Zdravilo Paxlovid je treba uporabiti čim prej po diagnosticiranju bolezni COVID-19 in v 5 dneh po pojavu simptomov. Priporočljivo je, da bolnik zaključi celoten 5-dnevni cikel zdravljenja, tudi če potrebuje hospitalizacijo zaradi hude ali kritične oblike bolezni COVID-19 po začetku zdravljenja s tem zdravilom.
Če bolnik izpusti odmerek v do 8 urah od običajnega časa jemanja, ga mora vzeti takoj, ko je mogoče, in nadaljevati z običajnim urnikom odmerjanja. Če bolnik izpusti odmerek za več kot 8 ur, izpuščenega odmerka ne sme vzeti, ampak mora vzeti naslednji odmerek ob redno načrtovanem času. Bolnik ne sme vzeti dvojnega odmerka, da bi nadomestil pozabljeni odmerek.
Posebne populacije
Okvara ledvic
Pri bolnikih z blago okvaro ledvic [ocenjena hitrost glomerulne filtracije (eGFR) od ≥ 60 do
< 90 ml/min] prilagajanje odmerka ni potrebno. Pri odraslih bolnikih z zmerno okvaro ledvic (eGFR od ≥ 30 do < 60 ml/min) ali hudo okvaro ledvic [eGFR < 30 ml/min, vključno z bolniki s končno ledvično odpovedjo na hemodializi] je treba odmerek zmanjšati, kot prikazuje preglednica 2, v izogib prekomerni izpostavljenosti. Zdravljenje je treba dajati v obdobju 5 dni, vsak dan ob približno istem času. Na dneve, ko bolniki s hudo okvaro ledvic prejmejo hemodializo, je treba odmerek dati po hemodializi (glejte poglavje 5.2).
Preglednica 2: Priporočeni odmerek in režim za odrasle bolnike z okvaro ledvic
| Ledvična funkcija | Dnevi zdravljenja | Odmerek in pogostnost odmerjanja |
| Zmerna okvara ledvic(eGFR od ≥ 30 do < 60 ml/min) | 1.–5. dan | 150 mg nirmatrelvirja (ena 150 mg tableta) s 100 mg ritonavirja (ena 100 mg tableta) vsakih 12 ur |
| Huda okvara ledvic(eGFR < 30 ml/min), vključno z bolniki, ki potrebujejo hemodializo | 1. dan | 300 mg nirmatrelvirja (dve 150 mg tableti) s 100 mg ritonavirja (ena 100 mg tableta) enkrat |
| 2.–5. dan | 150 mg nirmatrelvirja (ena 150 mg tableta) s 100 mg ritonavirja (ena 100 mg tableta) enkrat na dan |
Okrajšava: eGFR = ocenjena hitrost glomerulne filtracije (estimated glomerular filtration rate).
Posebna pozornost pri bolnikih z ZMERNO okvaro ledvic
Za bolnike z zmerno okvaro ledvic obstaja posebno pakiranje. To pakiranje vsebuje 5 pretisnih omotov z dvema ločenima razdelkoma, od katerih vsak vsebuje po eno tableto nirmatrelvirja in eno tableto ritonavirja, ki ju je treba vzeti vsakih 12 ur.
Posebna pozornost pri bolnikih s HUDO okvaro ledvic
Za bolnike s hudo okvaro ledvic obstaja posebno pakiranje. To pakiranje vsebuje 1 pretisni omot z enim ločenim razdelkom, ki vsebuje dve tableti nirmatrelvirja in eno tableto ritonavirja, ki jih je treba vzeti 1. dan, ter štirimi dodatnimi ločenimi razdelki, od katerih vsak vsebuje po eno tableto nirmatrelvirja in eno tableto ritonavirja, ki ju je treba jemati od 2. do 5. dne enkrat na dan.
Čeprav varnosti in farmakokinetike nirmatrelvirja/ritonavirja niso preučevali pri pediatričnih bolnikih z okvaro ledvic, se mora zmanjšanje odmerka pri pediatričnih bolnikih, starih 6 let in več, s telesno maso vsaj 40 kg in okvaro ledvic, ujemati s tistim, ki je priporočeno pri odraslih z enako stopnjo okvare ledvic (glejte preglednico 2) (glejte poglavje 5.2).
Odmerka pri pediatričnih bolnikih z okvaro ledvic in telesno maso manj kot 40 kg niso določili.
Okvara jeter
Prilagajanje odmerka pri bolnikih z blago (razred A po klasifikaciji Child-Pugh) ali zmerno (razred B po klasifikaciji Child-Pugh) okvaro jeter ni potrebno. Zdravilo Paxlovid se ne sme uporabljati pri bolnikih s hudo okvaro jeter (razred C po klasifikaciji Child-Pugh) (glejte poglavji 4.4 in 5.2).
Hudo imunokompromitirana populacija
Podatkov pri hudo imunokompromitiranih posameznikih je malo. Zdravljenje, ki traja 10 dni, lahko pripomore k zmanjšanju tveganja za povrnitev virusnega bremena pri bolnikih s hudo imunodepresijo (npr. aktivne hematološke maligne bolezni, presaditev krvotvornih matičnih celic, celično zdravljenje CAR-T ali zdravljenja za zmanjšanje števila limfocitov B) (glejte poglavje 5.1).
Sočasno zdravljenje s shemo, ki vsebuje ritonavir ali kobicistat
Prilagajanje odmerka ni potrebno. Bolniki z diagnozo okužbe z virusom humane imunske pomanjkljivosti (HIV) ali virusom hepatitisa C (HCV), ki prejemajo shemo, ki vsebuje ritonavir ali kobicistat, morajo nadaljevati zdravljenje, kot je indicirano.
Pediatrična populacija
Varnost in učinkovitost zdravila Paxlovid pri pediatričnih bolnikih, mlajših od 6 let ali s telesno maso manj kot 20 kg nista bili dokazani.
Odmerjanje pri pediatričnih bolnikih, starih 6 let in več, s telesno maso vsaj 20 kg, temelji na rezultatih študije pri pediatričnih bolnikih (glejte poglavji 5.1 in 5.2).
Način uporabe
za peroralno uporabo
Nirmatrelvir je treba jemati sočasno z ritonavirjem. Nepravilno sočasno jemanje nirmatrelvirja z ritonavirjem bo povzročilo nezadostne ravni te učinkovine v plazmi za doseganje želenega terapevtskega učinka.
To zdravilo se lahko jemlje s hrano ali brez nje (glejte poglavje 5.2). Tablete je treba zaužiti cele in se jih ne sme žvečiti, lomiti ali drobiti, saj podatkov trenutno ni na voljo.
Preobčutljivost na učinkovini ali katerokoli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.
Spodaj navedena zdravila služijo samo kot smernice in ne pomenijo celovitega seznama vseh možnih zdravil, ki so kontraindicirana z zdravilom Paxlovid.
Zdravila, katerih očistek je močno odvisen od CYP3A in katerih zvišane koncentracije v plazmi so povezane z resnimi in/ali življenje ogrožajočimi reakcijami.
-
Antagonisti adrenergičnih receptorjev alfa-1: alfuzosin
-
Antianginozna zdravila: ranolazin
-
Antiaritmiki: dronedaron, propafenon, kinidin
-
Zdravila proti raku: neratinib, venetoklaks
-
Zdravila proti putiki: kolhicin
-
Antihistaminiki: terfenadin
-
Antipsihotiki/nevroleptiki: lurasidon, pimozid, kvetiapin
-
Zdravila za zdravljenje benigne hiperplazije prostate: silodozin
-
Zdravila za srce in ožilje: eplerenon, ivabradin
-
Derivati alkaloidov ergot: dihidroergotamin, ergonovin, ergotamin, metilergonovin
-
Zdravila, ki vplivajo na motiliteto prebavil: cisaprid
-
Imunosupresivi: voklosporin
-
Zdravila za spreminjanje ravni serumskih lipidov:
-
Zaviralci reduktaze HMG-CoA: lovastatin, simvastatin
-
Zaviralci mikrosomske prenašalne beljakovine za trigliceride (MTTP – microsomal triglyceride transfer protein): lomitapid
-
-
Zdravila za zdravljenje migrene: eletriptan
-
Antagonisti mineralokortikoidnih receptorjev: finerenon
-
Nevropsihiatrična zdravila: kariprazin
-
Antagonisti opioidnih receptorjev: naloksegol
-
Zaviralci PDE5: avanafil, sildenafil, tadalafil, vardenafil
-
Sedativi/hipnotiki: klorazepat, diazepam, estazolam, flurazepam, peroralni midazolam in triazolam
-
Antagonisti vazopresinskih receptorjev: tolvaptan
Zdravila, ki so močni induktorji CYP3A, kjer bi bile pomembno znižane koncentracije nirmatrelvirja/ritonavirja v plazmi lahko povezane z morebitno izgubo virološkega odziva in možno odpornostjo.
-
Antibiotiki: rifampicin, rifapentin
-
Zdravila proti raku: apalutamid, enzalutamid
-
Antikonvulzivi: karbamazepin, fenobarbital, fenitoin, primidon
-
Ojačevalci regulatorja transmembranske prevodnosti pri cistični fibrozi: lumakaftor/ivakaftor
-
Zdravila rastlinskega izvora: šentjanževka (Hypericum perforatum)
Zdravljenja z zdravilom Paxlovid ne smemo začeti takoj po prekinitvi zdravljenja z induktorji CYP3A4 zaradi zapoznelega prenehanja delovanja nedavno ukinjenega induktorja CYP3A4 (glejte poglavje 4.5).
Razmisliti je treba o multidisciplinarnem pristopu (npr. pristopu, ki vključuje zdravnike in specialiste klinične farmakologije) za določitev ustreznega časa za uvedbo zdravljenja z zdravilom Paxlovid, pri čemer je treba upoštevati zapoznelo prenehanje delovanja nedavno ukinjenega induktorja CYP3A in potrebo po uvedbi zdravljenja z zdravilom Paxlovid v 5 dneh od pojava simptomov.
Tveganje za resne neželene učinke zaradi medsebojnega delovanja z drugimi zdravili
Obvladovanje medsebojnega delovanja zdravil pri bolnikih s COVID-19 z visokim tveganjem, ki sočasno prejemajo več zdravil, je lahko zapleteno in zahteva temeljito razumevanje narave in obsega
medsebojnega delovanja z vsemi sočasno uporabljenimi zdravili. Pri nekaterih bolnikih je treba razmisliti o multidisciplinarnem pristopu (npr. pristopu, ki vključuje zdravnike in specialiste klinične farmakologije) za obvladovanje medsebojnega delovanja zdravil, zlasti v primeru prekinitve zdravljenja s sočasno uporabljenimi zdravili, zmanjšanja njihovega odmerka ali če je potrebno spremljanje neželenih učinkov.
Učinki zdravila Paxlovid na druga zdravila
Uvedba zdravila Paxlovid, zaviralca CYP3A, pri bolnikih, ki prejemajo zdravila, ki se presnavljajo preko CYP3A, ali uvedba zdravil, ki se presnavljajo preko CYP3A, pri bolnikih, ki že prejemajo zdravilo Paxlovid, lahko zviša plazemske koncentracije zdravil, ki se presnavljajo preko CYP3A (glejte poglavje 4.5).
Sočasno dajanje zdravila Paxlovid z zaviralci kalcinevrina in zaviralci mTOR
Za obvladovanje kompleksnosti tega sočasnega dajanja je potreben posvet z multidisciplinarno skupino (ki vključuje npr. zdravnike, specialiste za imunosupresivno zdravljenje in/ali specialiste klinične farmakologije), s skrbnim in rednim spremljanjem koncentracij imunosupresiva v krvi ter prilagajanjem odmerka imunosupresiva skladno z najnovejšimi smernicami (glejte poglavje 4.5).
Učinki drugih zdravil na zdravilo Paxlovid
Uvedba zdravil, ki zavirajo ali inducirajo CYP3A, lahko zviša oziroma zniža koncentracije zdravila Paxlovid.
Ta medsebojna delovanja lahko privedejo do:
-
klinično pomembnih neželenih učinkov s hudimi, življenje ogrožajočimi ali smrtnimi dogodki zaradi večje izpostavljenosti sočasno dajanim zdravilom;
-
klinično pomembnih neželenih učinkov zaradi večje izpostavljenosti zdravilu Paxlovid;
-
izgube terapevtskega učinka zdravila Paxlovid in možnega razvoja odpornosti virusa.
Glejte Preglednico 3 za zdravila, ki so kontraindicirana za sočasno uporabo z nirmatrelvirjem/ritonavirjem, in za potencialno pomembna medsebojna delovanja z drugimi zdravili (glejte poglavje 4.5). Pred zdravljenjem z zdravilom Paxlovid in med zdravljenjem z njim je treba upoštevati možnost medsebojnega delovanja z drugimi zdravili; med zdravljenjem z zdravilom Paxlovid je treba preverjati sočasna zdravila in bolnika spremljati glede neželenih učinkov, povezanih s sočasno dajanimi zdravili.
Preobčutljivostne reakcije
Pri zdravilu Paxlovid so poročali o anafilaksiji, preobčutljivostnih reakcijah in resnih kožnih reakcijah (vključno s toksično epidermalno nekrolizo in Stevens-Johnsonovim sindromom) (glejte poglavje 4.8). Če se pojavijo znaki in simptomi klinično pomembne preobčutljivostne reakcije ali anafilaksije, nemudoma prekinite zdravljenje s tem zdravilom in uvedite zdravljenje z ustreznimi zdravili in/ali podporno oskrbo.
Huda okvara jeter
Pri bolnikih s hudo okvaro jeter ni na voljo farmakokinetičnih in kliničnih podatkov. Zato se tega zdravila ne sme uporabljati pri bolnikih s hudo okvaro jeter.
Hepatotoksičnost
Pri bolnikih, ki so prejemali ritonavir, je prišlo do zvečanja vrednosti jetrnih transaminaz, kliničnega hepatitisa in zlatenice. Zato je pri dajanju tega zdravila bolnikom z obstoječimi boleznimi jeter, nenormalnostmi jetrnih encimov ali hepatitisom potrebna previdnost.
Zvišanje krvnega tlaka
Med zdravljenjem z zdravilom Paxlovid so poročali o primerih hipertenzije, ki na splošno ni bila resna in je bila prehodna. Posebno pozornost je treba nameniti zlasti starejšim bolnikom, vključno z rednim spremljanjem krvnega tlaka, saj pri njih obstaja večje tveganje za pojav resnih zapletov, povezanih s hipertenzijo.
Tveganje za pojav odpornosti HIV-1
Ker nirmatrelvir dajemo hkrati z ritonavirjem, lahko pri posameznikih z nenadzorovano ali nediagnosticirano okužbo z virusom HIV-1 obstaja tveganje za razvoj odpornosti virusa HIV-1 proti zaviralcem proteaze HIV.
Pomožne snovi
Laktoza
Tablete nirmatrelvirja vsebujejo laktozo. Bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, odsotnostjo encima laktaze ali malabsorpcijo glukoze/galaktoze ne smejo jemati tega zdravila.
Natrij
Tableti nirmatrelvirja in ritonavirja vsebujeta vsaka po manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na tableto, kar v bistvu pomeni ‘brez natrija’.
Učinek drugih zdravil na zdravilo Paxlovid
Nirmatrelvir in ritonavir sta substrata CYP3A.
Sočasno dajanje zdravila Paxlovid z zdravili, ki inducirajo CYP3A, lahko zniža plazemske koncentracije nirmatrelvirja in ritonavirja ter zmanjša terapevtski učinek zdravila Paxlovid.
Sočasno dajanje zdravila Paxlovid z zdravili, ki zavirajo CYP3A4, lahko zviša plazemske koncentracije nirmatrelvirja in ritonavirja.
Učinki zdravila Paxlovid na druga zdravila
Zdravila, ki so substrati CYP3A4
Zdravilo Paxlovid (nirmatrelvir/ritonavir) je močan zaviralec CYP3A in zviša plazemske koncentracije zdravil, ki se pretežno presnavljajo preko CYP3A. Zato je sočasno dajanje nirmatrelvirja/ritonavirja z zdravili, katerih očistek je močno odvisen od CYP3A in katerih zvišane koncentracije v plazmi so povezane z resnimi in/ali življenje ogrožajočimi neželenimi učinki, kontraindicirano (glejte preglednico 3). Sočasno dajanje drugih substratov CYP3A4, ki bi lahko privedlo do potencialno pomembnega medsebojnega delovanja (glejte preglednico 3), pride v poštev samo, če koristi odtehtajo tveganja.
Zdravila, ki so substrati CYP2D6
Na podlagi študij in vitro ima ritonavir veliko afiniteto za več izooblik citokroma P450 (CYP) in lahko zavira oksidacijo v naslednjem vrstnem redu: CYP3A4 > CYP2D6. Sočasno dajanje zdravila Paxlovid z zdravili substrati CYP2D6, lahko zviša koncentracijo substrata CYP2D6.
Zdravila, ki so substrati P-glikoproteina
Zdravilo Paxlovid ima tudi veliko afiniteto za P-glikoprotein (P-gp) in zavira ta prenašalec; zato je v primeru sočasnega zdravljenja potrebna previdnost. Potrebno je natančno spremljanje varnosti in učinkovitosti zdravila in ustrezno prilagajanje oz. zmanjšanje odmerka ali pa se je treba sočasni uporabi izogniti.
Zdravilo Paxlovid lahko inducira glukuronidacijo in oksidacijo preko CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 in CYP2C19, s čimer poveča biotransformacijo nekaterih zdravil, ki se presnavljajo po teh poteh, in lahko povzroči zmanjšanje sistemske izpostavljenosti tem zdravilom, kar lahko zmanjša oziroma skrajša njihov terapevtski učinek.
Na podlagi študij in vitro obstaja možnost, da nirmatrelvir zavira MDR1 in OATP1B1 v klinično pomembnih koncentracijah.
Namenske študije medsebojnega delovanja zdravil, ki so jih opravili z zdravilom Paxlovid, kažejo, da do medsebojnega delovanja zdravil prihaja predvsem zaradi ritonavirja. Zato medsebojna delovanja zdravil, ki so povezana z ritonavirjem, veljajo tudi za zdravilo Paxlovid.
Zdravila, našteta v preglednici 3, služijo samo kot smernice in ne pomenijo celovitega seznama vseh možnih zdravil, ki so kontraindicirana ali bi lahko medsebojno delovala z nirmatrelvirjem/ritonavirjem.
Preglednica 3: Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij
| Skupina zdravil | Zdravilo znotraj skupine (sprememba AUC,sprememba Cmax) | Klinične opombe |
| Antagonisti adrenergičnih receptorjev alfa1 | ↑ alfuzosin | Zvišane koncentracije alfuzosina v plazmi lahko privedejo do hude hipotenzije, zato jekontraindiciran (glejte poglavje 4.3). |
| ↑ tamsulozin | Tamsulozin se obsežno presnavlja, večinoma preko CYP3A4 in CYP2D6, ki ju zavira ritonavir. Izogibajte se sočasni uporabi zzdravilom Paxlovid. | |
| Derivati amfetamina | ↑ amfetamin | Ritonavir, ki ga dajemo v velikem odmerku v skladu z njegovo predhodno uporabo kot protiretrovirusno zdravilo, verjetno zavira CYP2D6, zato je pričakovati zvišanje koncentracij amfetamina in njegovih derivatov. Pri sočasnem dajanju teh zdravil in zdravilaPaxlovid je priporočljivo skrbno spremljanje neželenih učinkov. |
| Analgetiki | ↑ buprenorfin (57 %, 77 %) | Povečanje koncentracij buprenorfina in njegovega aktivnega presnovka v plazmi ni privedlo do klinično pomembnih farmakodinamičnih sprememb v populaciji bolnikov z opioidno toleranco. Pri hkratnemodmerjanju zato prilagajanje odmerka buprenorfina morda ne bo potrebno. |
| ↑ fentanil,↑ oksikodon | Ritonavir zavira CYP3A4, zato je pričakovati zvišanje koncentracij teh narkotičnih analgetikov v plazmi. Kadar je potrebna sočasna uporaba z zdravilom Paxlovid, razmislite o zmanjšanju odmerka teh analgetičnih narkotikov ter skrbno spremljajte terapevtske in neželene učinke (vključno z depresijo dihanja). Za več informacijglejte SmPC za posamezna zdravila. | |
| ↓ metadon (36 %, 38 %) | Pri sočasnem dajanju z ritonavirjem, ki ga odmerjamo kot farmakokinetični ojačevalec, bo zaradi indukcije glukuronidacije morda potreben večji odmerek metadona. Bolnike na metadonu skrbno spremljajte glede znakov odtegnitve. Oprilagajanju odmerka je treba razmisliti na |
Preglednica 3: Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij
| Skupina zdravil | Zdravilo znotraj skupine (sprememba AUC,sprememba Cmax) | Klinične opombe |
| podlagi bolnikovega kliničnega odziva na zdravljenje z metadonom. | ||
| ↓ morfin | Ravni morfina se lahko znižajo zaradi indukcije glukuronidacije s sočasno uporabljenim ritonavirjem, ki ga odmerjamo kotfarmakokinetični ojačevalec. | |
| ↑ petidin | Sočasno dajanje lahko povzroči povečane ali podaljšane učinke opioidov. Če je sočasna uporaba nujna, razmislite o zmanjšanju odmerkapetidina. Spremljajte depresijo dihanja in sedacijo. | |
| ↓ piroksikam | Zmanjšana izpostavljenost piroksikamu zaradi indukcije CYP2C9 z zdravilom Paxlovid. | |
| Antianginozna zdravila | ↑ ranolazin | Ker ritonavir zavira CYP3A, je pričakovati zvišanje koncentracij ranolazina. Sočasno dajanje z ranolazinom je kontraindicirano (glejtepoglavje 4.3). |
| Antiaritmiki | ↑ amjodaron,↑ flekainid | Glede na tveganje za znatno povečanje izpostavljenosti amjodaronu ali flekainidu in s tem povezane neželene učinke, sočasna uporaba ni dovoljena, razen če je moženmultidisciplinaren posvet glede varnega vodenja sočasne uporabe. |
| ↑ digoksin | To medsebojno delovanje je lahko posledica spremenjenega, s P-gp posredovanega izločanja digoksina zaradi ritonavirja, ki ga odmerjamo kot farmakokinetični ojačevalec. Pričakovati je zvišanje koncentracije digoksina. Po možnostispremljajte ravni digoksina in varnost ter učinkovitost digoksina. | |
| ↑ dizopiramid | Ritonavir lahko zviša koncentracije dizopiramida v plazmi, kar lahko povzroči povečano tveganje za neželene učinke, kot so srčne aritmije.Potrebna je previdnost in priporočljivo jespremljanje terapevtskih koncentracij dizopiramida, če je na voljo. | |
| ↑ dronedaron,↑ propafenon,↑ kinidin | Sočasno dajanje ritonavirja verjetno povzroči zvišanje koncentracij dronedarona, propafenona in kinidina v plazmi, zato je kontraindicirano (glejte poglavje 4.3). | |
| Zdravila proti astmi | ↓ teofilin (43 %, 32 %) | Pri sočasnem dajanju z ritonavirjem je zaradi indukcije CYP1A2 morda potreben večjiodmerek teofilina. |
| Zdravila proti raku | ↑ abemaciklib | Koncentracije v serumu se lahko zvišajo zaradi zaviranja CYP3A4 z ritonavirjem. Sočasnemu dajanju abemacikliba in zdravila Paxlovid se je treba izogibati. Če presodimo, da je sočasno dajanje neizogibno, glejte povzetek glavnih značilnosti zdravila za abemaciklib za priporočila o prilagajanju odmerka. Bolnikespremljajte glede neželenih učinkov zdravila, povezanih z abemaciklibom. |
Preglednica 3: Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij
| Skupina zdravil | Zdravilo znotraj skupine (sprememba AUC,sprememba Cmax) | Klinične opombe |
| ↑ afatinib | Koncentracije v serumu se lahko zvišajo zaradi zaviranja beljakovine odpornosti pri raku dojke (BCRP-Breast Cancer Resistance Protein) in akutnega zaviranja P-gp z ritonavirjem. Obseg zvečanja vrednosti AUC in Cmax je odvisen od časa dajanja ritonavirja. Pri dajanju afatiniba z zdravilom Paxlovid je potrebna previdnost (glejte SmPC za afatinib). Bolnike spremljajteglede neželenih učinkov zdravila, povezanih z afatinibom. | |
| ↑ apalutamid | Apalutamid je zmeren do močan induktor CYP3A4, kar lahko privede do zmanjšane izpostavljenosti nirmatrelvirju/ritonavirju in potencialne izgube virološkega odziva. Poleg tega se lahko koncentracije apalutamida v serumu ob sočasnem dajanju z ritonavirjem zvišajo, kar povzroči možnost resnih neželenih učinkov, vključno z epileptičnim napadom.Sočasna uporaba zdravila Paxlovid in apalutamida je kontraindicirana (glejtepoglavje 4.3). | |
| ↑ ceritinib | Koncentracije ceritiniba v serumu se lahko zvišajo zaradi zaviranja CYP3A in P-gp z ritonavirjem. Pri dajanju ceritiniba z zdravilom Paxlovid je potrebna previdnost. Za priporočila o prilagajanju odmerka glejte SmPC za ceritinib.Bolnike spremljajte glede neželenih učinkov zdravila, povezanih s ceritinibom. | |
| ↑ dasatinib,↑ nilotinib,↑ vinblastin,↑ vinkristin | Pri sočasnem dajanju z ritonavirjem se lahko koncentracije v serumu zvišajo, kar povzroči možnost povečane incidence neželenih učinkov. | |
| ↑ enkorafenib,↑ ivosidenib | Koncentracije enkorafeniba ali ivosideniba v serumu se lahko pri sočasnem dajanju z ritonavirjem zvišajo, kar lahko poveča tveganje za toksičnost, vključno s tveganjem za resne neželene učinke, kot je podaljšanje intervala QT. Izogibajte se sočasnemu dajanju enkorafeniba ali ivosideniba. Če presodimo, da korist odtehtatveganje in ritonavir moramo uporabiti, je treba bolnike skrbno spremljati glede varnosti. | |
| Enzalutamid | Enzalutamid je močan induktor CYP3A4, kar lahko privede do zmanjšane izpostavljenosti zdravilu Paxlovid, potencialne izgube virološkega odziva in morebitne odpornosti. Sočasna uporaba enzalutamida in zdravila Paxlovid je kontraindicirana (glejtepoglavje 4.3). |
Preglednica 3: Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij
| Skupina zdravil | Zdravilo znotraj skupine (sprememba AUC,sprememba Cmax) | Klinične opombe |
| ↑ fostamatinib | Sočasno dajanje fostamatiniba z ritonavirjem lahko poveča izpostavljenost presnovku fostamatiniba R406, kar povzroči z odmerkom povezane neželene učinke, kot so hepatotoksičnost, nevtropenija, hipertenzija ali diareja. Ob pojavu teh učinkov glejte SmPC zafostamatinib za priporočila o zmanjšanju odmerka. | |
| ↑ ibrutinib | Koncentracije ibrutiniba v serumu se lahko zvišajo zaradi zaviranja CYP3A z ritonavirjem, kar povzroči povečano tveganje za toksičnost, vključno s tveganjem za sindrom tumorske lize. Sočasnemu dajanju ibrutiniba in ritonavirja se je treba izogibati. Če presodimo, da korist odtehta tveganje in ritonavir moramo uporabiti,zmanjšajte odmerek ibrutiniba na 140 mg in bolnika skrbno spremljajte glede toksičnosti. | |
| ↑ neratinib | Koncentracije v serumu se lahko zvišajo zaradi zaviranja CYP3A4 z ritonavirjem.Sočasna uporaba neratiniba in zdravila Paxlovid je kontraindicirana zaradi potencialnih resnih in/ali življenje ogrožajočih reakcij, vključno shepatotoksičnostjo (glejte poglavje 4.3). | |
| ↑ venetoklaks | Koncentracije v serumu se lahko zvišajo zaradi zaviranja CYP3A z ritonavirjem, kar povzroči povečano tveganje za sindrom tumorske lize ob uvedbi odmerka in v fazi povečevanja odmerka, zato je kontraindiciran (glejte poglavje 4.3 in SmPC za venetoklaks). Pri bolnikih, ki so zaključili fazo povečevanja odmerka in so na stalnem dnevnem odmerku venetoklaksa, zmanjšajte odmerek venetoklaksa na 100 mg ali manj (ali za vsaj 75 %, če ste odmerek žespremenili iz drugih razlogov), kadar ga uporabljate z močnimi zaviralci CYP3A. | |
| Antikoagulanti | ↑ apiksaban | Kombinacija zaviralca P-gp in močnega zaviralca CYP3A4 zviša ravni apiksabana v krvi in poveča tveganje za krvavitev. Priporočila za odmerjanje pri sočasnem dajanju apiksabana in zdravila Paxlovid so odvisna od odmerka apiksabana. Pri odmerkih apiksabana 5 mg ali 10 mg dvakrat na dan zmanjšajte odmerek apiksabana za 50 %. Pri bolnikih, ki že jemljejoapiksaban 2,5 mg dvakrat na dan, se izogibajte sočasni uporabi z zdravilom Paxlovid. |
Preglednica 3: Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij
| Skupina zdravil | Zdravilo znotraj skupine (sprememba AUC,sprememba Cmax) | Klinične opombe |
| ↑ dabigatran (94 %, 133 %)* | Pri sočasnem dajanju zdravila Paxlovid je pričakovati zvišanje koncentracij dabigatrana, kar povzroči povečano tveganje za krvavitve.Zmanjšajte odmerek dabigatrana ali se izogibajte sočasni uporabi. | |
| ↑ rivaroksaban (153 %, 53 %) | Zaviranje CYP3A in P-gp privede do zvišanja ravni rivaroksabana v plazmi in povečanja njegovih farmakodinamičnih učinkov, kar lahko privede do povečanega tveganja za krvavitev.Zato uporaba zdravila Paxlovid pri bolnikih, ki prejemajo rivaroksaban, ni priporočljiva. | |
| varfarin,↑↓ S-varfarin (9 %, 9 %),↓↔ R-varfarin (33 %) | Pri sočasnem dajanju z ritonavirjem indukcija CYP1A2 in CYP2C9 privede do znižanja ravni R-varfarina, opaženi učinek na farmakokinetiko S-varfarina pa je majhen. Znižanje ravniR-varfarina lahko privede do zmanjšanega antikoagulacijskega delovanja, zato je pri sočasnem dajanju varfarina in ritonavirja priporočljivo spremljanje antikoagulacijskihparametrov. | |
| Antikonvulzivi | karbamazepin*, fenobarbital, fenitoin, primidon | Karbamazepin zmanjša vrednosti AUC in Cmax nirmatrelvirja za 55 % oziroma 43 %.Fenobarbital, fenitoin in primidon so močni induktorji CYP3A4, kar lahko privede do zmanjšane izpostavljenosti nirmatrelvirju/ritonavirju in potencialne izgube virološkega odziva. Sočasna uporaba karbamazepina, fenobarbitala, fenitoina in primidona z zdravilom Paxlovid jekontraindicirana (glejte poglavje 4.3). |
| ↑ klonazepam | Pri sočasnem dajanju z zdravilom Paxlovid bo morda potrebno zmanjšanje odmerka klonazepama; priporočljivo je kliničnospremljanje. | |
| ↓ divalproeks, lamotrigin | Ritonavir, ki ga odmerjamo kot farmakokinetični ojačevalec, inducira oksidacijo preko CYP2C9 in glukuronidacijo, zato je pričakovati znižanje koncentracij antikonvulzivov v plazmi. Pri sočasnem dajanju teh zdravil in ritonavirja je priporočljivo skrbno spremljanje ravni v serumuin terapevtskih učinkov. | |
| Antikortikosteroidi | ↑ ketokonazol (3,4-krat, 55%) | Ritonavir zavira s CYP3A posredovano presnovo ketokonazola. Zaradi povečane incidence neželenih učinkov na prebavila in jetra je treba pri sočasnem dajanju z ritonavirjemrazmisliti o zmanjšanju odmerka ketokonazola. |
| Antidepresivi | ↑ amitriptilin, fluoksetin, imipramin, nortriptilin, paroksetin, sertralin | Ritonavir, ki ga dajemo v velikem odmerku v skladu z njegovo predhodno uporabo kot protiretrovirusno zdravilo, verjetno zavira CYP2D6, zato je pričakovati zvišanje koncentracij imipramina, amitriptilina,nortriptilina, fluoksetina, paroksetina ali sertralina. Pri sočasnem dajanju teh zdravil in |
Preglednica 3: Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij
| Skupina zdravil | Zdravilo znotraj skupine (sprememba AUC,sprememba Cmax) | Klinične opombe |
| protiretrovirusnih odmerkov ritonavirja jepriporočljivo skrbno spremljanje terapevtskih in neželenih učinkov. | ||
| Zdravila proti putiki | ↑ kolhicin | Pri sočasnem dajanju z ritonavirjem je pričakovati zvišanje koncentracij kolhicina. Pri bolnikih, ki so se zdravili s kolhicinom in ritonavirjem, so poročali o življenje ogrožajočih in smrtnih medsebojnih delovanjih med zdravili (zaviranje CYP3A4 in P-gp).Sočasna uporaba kolhicina in zdravila Paxlovid je kontraindicirana (glejte poglavje 4.3). |
| Zdravila proti HCV | ↑ glekaprevir/pibrentasvir | Koncentracije v serumu se lahko zvišajo zaradi zaviranja P-gp, BCRP in OATP1B z ritonavirjem. Sočasno dajanje glekaprevirja/pibrentasvirja in zdravila Paxlovid ni priporočljivo zaradi povečanega tveganja za zvečanja vrednosti ALT, kar je povezano spovečano izpostavljenostjo glekaprevirju. |
| ↑ sofosbuvir/velpatasvir/ voksilaprevir | Koncentracije v serumu se lahko zvišajo zaradi zaviranja OATP1B z ritonavirjem. Sočasna uporaba sofosbuvirja/velpatasvirja/ voksilaprevirja in zdravila Paxlovid nipriporočljiva. Za več informacij glejte SmPC za sofosbuvir/velpatasvir/voksilaprevir. | |
| Antihistaminiki | ↑ feksofenadin | Ritonavir, ki ga odmerjamo kot farmakokinetični ojačevalec, lahko spremeni s P-gp posredovano izločanje feksofenadina, kar povzroči zvišanjekoncentracij feksofenadina. |
| ↑ loratadin | Ritonavir, ki ga odmerjamo kot farmakokinetični ojačevalec, zavira CYP3A, zato je pričakovati zvišanje koncentracij loratadina v plazmi. Pri sočasnem dajanju loratadina in ritonavirja je priporočljivo skrbno spremljanje terapevtskih inneželenih učinkov. | |
| ↑ terfenadin | Zvišane koncentracije terfenadina v plazmi. S tem se poveča tveganje za resne aritmije zaradi tega zdravila, zato je sočasna uporaba zzdravilom Paxlovid kontraindicirana (glejte poglavje 4.3). | |
| Zdravila proti HIV | ↑ biktegravir/↔ emtricitabin/↑ tenofovir | Ritonavir lahko z zaviranjem CYP3A pomembno zviša koncentracije biktegravirja v plazmi. Ritonavir zavira P-gp, zato je pričakovati povečanje absorpcije tenofoviralafenamida, karzviša sistemsko koncentracijo tenofovirja. |
| ↑ efavirenz (21 %) | Pri sočasnem dajanju efavirenza in ritonavirja so opazili večjo pogostnost neželenih učinkov (npr. omotice, navzee, parestezije) in laboratorijskih nepravilnosti (zvečanj vrednosti jetrnih encimov). Za več informacij glejte SmPC zaefavirenz. | |
| ↑ maravirok (161 %, 28 %) | Ritonavir zviša ravni maraviroka v serumu, karje posledica zaviranja CYP3A. Maravirok lahko dajemo z ritonavirjem, da povečamo |
Preglednica 3: Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij
| Skupina zdravil | Zdravilo znotraj skupine (sprememba AUC,sprememba Cmax) | Klinične opombe |
| izpostavljenost maraviroku. Za več informacij glejte SmPC za maravirok. | ||
| ↓ raltegravir (16 %, 1 %) | Sočasno dajanje ritonavirja in raltegravirjapovzroči manjše znižanje ravni raltegravirja. | |
| ↓ zidovudin (25 %, ND) | Ritonavir lahko inducira glukuronidacijo zidovudina, kar povzroči nekolikšno znižanje ravni zidovudina. Spreminjanje odmerka ne bismelo biti potrebno. | |
| Zdravila za zdravljenje in preprečevanje okužb | ↓ atovakon | Ritonavir, ki ga odmerjamo kot farmakokinetični ojačevalec, inducira glukuronidacijo, zato je pričakovati znižanje koncentracij atovakona v plazmi. Pri sočasnem dajanju atovakona zritonavirjem je priporočljivo skrbno spremljanje ravni v serumu in terapevtskih učinkov. |
| ↑ bedakilin | Študij medsebojnega delovanja samo z ritonavirjem ni na voljo. Zaradi tveganja za neželene učinke, povezane z bedakilinom, se je treba sočasnemu dajanju izogibati. Če korist odtehta tveganje, je pri sočasnem dajanju bedakilina z ritonavirjem potrebna previdnost. Priporočljivo je pogostejše spremljanje zelektrokardiogramom in spremljanje transaminaz (glejte SmPC za bedakilin). | |
| ↑ klaritromicin (77 %, 31 %),↓ presnovek 14-OH klaritromicin (100 %, 99 %) | Zaradi širokega terapevtskega okna klaritromicina zmanjšanje odmerka pri bolnikih z normalnim delovanjem ledvic ne bi smelo biti potrebno. Klaritromicina v odmerkih, večjih od 1 g na dan, ne smemo dajati sočasno z ritonavirjem, ki ga odmerjamo kot farmakokinetični ojačevalec. Pri bolnikih z okvaro ledvic je treba razmisliti o zmanjšanju odmerka klaritromicina: pri bolnikih z očistkom kreatinina od 30 do 60 ml/min je treba odmerekzmanjšati za 50 % (za bolnike s hudo okvaro ledvic glejte poglavje 4.2). | |
| delamanid | Študij medsebojnega delovanja samo z ritonavirjem ni na voljo. V študiji medsebojnega delovanja zdravil pri zdravih prostovoljcih z delamanidom 100 mg dvakrat na dan in lopinavirjem/ritonavirjem 400/100 mg dvakrat na dan v obdobju 14 dni se je izpostavljenost presnovku delamanida DM-6705 zvečala za30 %. Če presodimo, da je sočasno dajanje delamanida z ritonavirjem nujno potrebno, je zaradi tveganja za podaljšanje intervala QTc, ki je povezano z DM-6705, priporočljivo zelo pogosto spremljanje z EKG skozi celotnoobdobje zdravljenja z zdravilom Paxlovid (glejte poglavje 4.4 in SmPC za delamanid). |
Preglednica 3: Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij
| Skupina zdravil | Zdravilo znotraj skupine (sprememba AUC,sprememba Cmax) | Klinične opombe |
| ↑ eritromicin,↑ itrakonazol* | Itrakonazol zveča vrednosti AUC in Cmax nirmatrelvirja za 39 % oziroma 19 %. Ritonavir, ki ga odmerjamo kot farmakokinetični ojačevalec, zavira CYP3A4, zato je pričakovati zvišanje koncentracij itrakonazola in eritromicina v plazmi. Pri sočasnem dajanju eritromicina ali itrakonazola in ritonavirja je priporočljivo skrbno spremljanje terapevtskih inneželenih učinkov. | |
| ↑ fusidna kislina (sistemska aplikacija) | Glede na tveganje za znatno povečanje izpostavljenosti fusidni kislini (sistemska uporaba) in s tem povezane neželene učinke, sočasna uporaba ni dovoljena, razen če je moženmultidisciplinaren posvet glede varnega vodenja sočasne uporabe. | |
| ↑ rifabutin (4-krat, 2,5-krat),↑ presnovek 25-O-dezacetil-rifabutin (38-krat, 16-krat) | Ritonavir zavira CYP3A4, zato je pričakovati povečanje izpostavljenosti rifabutinu.Priporočljiv je posvet z multidisciplinarno skupino glede varnega vodenja sočasne uporabein potrebe po zmanjšanju odmerka rifabutina. | |
| rifampicin, rifapentin | Rifampicin in rifapentin sta močna induktorja CYP3A4, kar lahko privede do zmanjšane izpostavljenosti nirmatrelvirju/ritonavirju, potencialne izgube virološkega odziva in morebitne odpornosti. Sočasna uporaba rifampicina ali rifapentina in zdravila Paxlovid jekontraindicirana (glejte poglavje 4.3). | |
| sulfametoksazol/trimetoprim | Spreminjanje odmerka sulfametoksazola/trimetoprima med sočasnimzdravljenjem z ritonavirjem ne bi smelo biti potrebno. | |
| ↓ vorikonazol (39 %, 24 %) | Sočasnemu dajanju vorikonazola in ritonavirja, ki ga odmerjamo kot farmakokinetični ojačevalec, se je treba izogibati, razen če ocena koristi in tveganj pri bolniku upravičuje uporabovorikonazola. | |
| Antiparazitik | ↓ albendazol | Zaradi indukcije ritonavirja lahko pride do pomembnih zmanjšanj koncentracij albendazola in njegovega aktivnega presnovka v plazmi, pri čemer obstaja tveganje za zmanjšanje učinkovitosti albendazola. Med zdravljenjem z zdravilom Paxlovid in po prekinitvi zdravljenja je priporočljivo klinično spremljanjeterapevtskega odziva in morebitno prilagajanje odmerka albendazola. |
| Antipsihotiki | ↑ klozapin | Glede na tveganje za povečanje izpostavljenosti klozapinu in s tem povezane neželene učinke, sočasna uporaba ni dovoljena, razen če je moženmultidisciplinaren posvet glede varnega vodenja sočasne uporabe. |
Preglednica 3: Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij
| Skupina zdravil | Zdravilo znotraj skupine (sprememba AUC,sprememba Cmax) | Klinične opombe |
| ↑ haloperidol,↑ risperidon,↑ tioridazin | Ritonavir verjetno zavira CYP2D6, zato je pričakovati zvišanje koncentracij haloperidola, risperidona in tioridazina. Pri sočasnem dajanju teh zdravil in protiretrovirusnih odmerkov ritonavirja je priporočljivo skrbno spremljanjeterapevtskih in neželenih učinkov. | |
| ↑ lurasidon | Ker ritonavir zavira CYP3A, je pričakovati zvišanje koncentracij lurasidona. Sočasno dajanje z lurasidonom je kontraindicirano (glejte poglavje 4.3). | |
| ↑ pimozid | Sočasno dajanje ritonavirja verjetno povzročizvišanje koncentracij pimozida v plazmi, zato je kontraindicirano (glejte poglavje 4.3). | |
| ↑ kvetiapin | Ker ritonavir zavira CYP3A, je pričakovati zvišanje koncentracij kvetiapina. Sočasno dajanje zdravila Paxlovid in kvetiapina je kontraindicirano, saj lahko poveča s kvetiapinompovezano toksičnost (glejte poglavje 4.3). | |
| Zdravila zazdravljenje benigne hiperplazije prostate | ↑ silodozin | Sočasno dajanje je kontraindicirano zaradimorebitne posturalne hipotenzije (glejte poglavje 4.3). |
| Agonisti adrenergičnih receptorjev β2 (dolgodelujoči) | ↑ salmeterol | Ritonavir zavira CYP3A4, zato je pričakovati izrazito zvišanje koncentracij salmeterola v plazmi, kar privede do povečanega tveganja za srčno-žilne neželene učinke, povezane s salmeterolom, vključno s podaljšanjem intervala QT, palpitacijami in sinusno tahikardijo. Sočasni uporabi z zdravilom Paxlovid se je zato trebaizogibati. |
| Antagonisti kalcijevih kanalčkov | ↑ amlodipin,↑ diltiazem,↑ felodipin,↑ nikardipin,↑ nifedipin,↑ verapamil | Ritonavir, ki ga odmerjamo kot farmakokinetični ojačevalec ali protiretrovirusno zdravilo, zavira CYP3A4, zato je pričakovati zvišanje koncentracij antagonistov kalcijevih kanalčkov v plazmi. V primeru sočasne uporabe z zdravilom Paxlovid se priporoča posvet z multidisciplinarno skupino strokovnjakov glede napotkov za najboljši način ravnanja v primeru medsebojnega delovanja zdravil, z zmanjšanjem odmerka ali celo začasno prekinitev zdravljenja z antagonistom kalcijevih kanalčkov. Poleg tega je treba v primeru sočasne uporabe zdravila Paxlovid bolnike skrbno spremljati glede terapevtskih in neželenih učinkov med sočasno uporabo. Za več informacij glejte povzetke glavnih značilnosti zdravila za posamezneantagoniste kalcijevih kanalčkov. |
| ↑ lerkanidipin | Glede na tveganje za znatno povečanje izpostavljenosti lerkanidipinu in s tem povezane neželene učinke, sočasna uporaba ni dovoljena, razen če je možen multidisciplinaren posvetglede varnega vodenja sočasne uporabe. |
Preglednica 3: Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij
| Skupina zdravil | Zdravilo znotraj skupine (sprememba AUC,sprememba Cmax) | Klinične opombe |
| Zdravila za srce in ožilje | ↑ aliskiren | Izogibajte se sočasni uporabi z zdravilom Paxlovid. |
| ↑ cilostazol | Priporočljiva je prilagoditev odmerkacilostazola. Za več informacij glejte SmPC za cilostazol. | |
| klopidogrel | Sočasno dajanje s klopidogrelom lahko zniža ravni aktivnega presnovka klopidogrela.Izogibajte se sočasni uporabi z zdravilom Paxlovid. | |
| ↑ eplerenon | Sočasno dajanje z eplerenonom je kontraindicirano zaradi možnosti hiperkaliemije (glejte poglavje 4.3). | |
| ↑ ivabradin | Sočasno dajanje z ivabradinom je kontraindicirano zaradi možnosti bradikardije ali motenj prevodnosti (glejte poglavje 4.3). | |
| ↑ mavakamten | Sočasno dajanje z mavakamtenom lahko zviša koncentracijo mavakamtena v plazmi in poveča tveganje za srčno popuščanje, posebno pri bolnikih, ki slabo presnavljajo preko CYP2C19. V času zdravljenja z zdravilom Paxlovid je treba zdravljenje z mavakamtenom prekiniti. Zaradi dolgotrajnega zaviralnega učinka ritonavirja se zdravljenja z mavakamtenom ne sme ponovno uvesti še vsaj 5 dni po zadnjem odmerku zdravila Paxlovid, da se prepreči povečana izpostavljenost mavakamtenu. Lahko bo potrebno ustrezno spremljanje; za več informacijglejte SmPC za mavakamten. | |
| ↑ ticagrelor | Glede na tveganje za znatno povečanje izpostavljenosti ticagrelorju in s tem povezane neželene učinke, sočasna uporaba ni dovoljena, razen če je možen multidisciplinaren posvetglede varnega vodenja sočasne uporabe. | |
| Ojačevalci regulatorja transmembranske prevodnosti pri cistični fibrozi | ↑ ivakaftor,↑ eleksakaftor/ tezakaftor/ivakaftor,↑ tezakaftor/ivakaftor | Pri sočasnem dajanju z zdravilom Paxlovid zmanjšajte odmerek. Za več informacij glejte SmPC za posamezno zdravilo. |
| lumakaftor/ivakaftor | Sočasno dajanje je kontraindicirano zaradipotencialne izgube virološkega odziva in morebitne odpornosti (glejte poglavje 4.3). | |
| Zaviralcidipeptidil-peptidaze 4 (DPP4) | ↑ saksagliptin | Priporočljiva je prilagoditev odmerka saksagliptina na 2,5 mg enkrat na dan. |
| Antagonisti endotelina | ↑ bosentan | Sočasno dajanje bosentana in ritonavirja povzroči zvišanje najvišjih koncentracij bosentana v stanju dinamičnega ravnovesja (Cmax) in vrednost AUC. Izogibajte se sočasniuporabi z zdravilom Paxlovid. Za več informacij glejte SmPC za bosentan. |
| ↑ riociguat | Koncentracije v serumu se lahko zvišajo zaradi zaviranja CYP3A in P-gp z ritonavirjem. |
Preglednica 3: Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij
| Skupina zdravil | Zdravilo znotraj skupine (sprememba AUC,sprememba Cmax) | Klinične opombe |
| Sočasno dajanje riociguata in zdravila Paxlovid ni priporočljivo (glejte SmPC za riociguat). | ||
| Derivati alkaloidov ergot | ↑ dihidroergotamin,↑ ergonovin,↑ ergotamin,↑ metilergonovin | Sočasno dajanje ritonavirja verjetno povzroči zvišanje koncentracij derivatov alkaloidov ergot v plazmi, zato je kontraindicirano (glejtepoglavje 4.3). |
| Zdravila, ki vplivajo na motiliteto prebavil | ↑ cisaprid | Zvišane koncentracije cisaprida v plazmi. S tem se poveča tveganje za resne aritmije zaradi tegazdravila, zato je sočasna uporaba z zdravilom Paxlovid kontraindicirana (glejte poglavje 4.3). |
| Zdravila rastlinskega izvora | šentjanževka | Zdravila rastlinskega izvora, ki vsebujejo šentjanževko (Hypericum perforatum), zaradi tveganja za znižanje koncentracij nirmatrelvirja in ritonavirja v plazmi ter zmanjšanje njunih kliničnih učinkov, zato je sočasna uporaba z zdravilom Paxlovid kontraindicirana (glejtepoglavje 4.3). |
| Zaviralci reduktaze HMG-CoA | ↑ lovastatin, Simvastatin | Pri sočasnem dajanju ritonavirja v velikem odmerku v skladu z njegovo predhodno uporabo kot protiretrovirusno zdravilo ali farmakokinetični ojačevalec je pričakovati izrazito zvišanje koncentracij zaviralcev reduktaze HMG-CoA, ki so močno odvisni od presnove preko CYP3A, kot sta lovastatin in simvastatin, v plazmi. Ker zvišane koncentracije lovastatina in simvastatina lahko povečajo dovzetnost bolnikov za miopatije, vključno z rabdomiolizo, je kombinacija teh zdravil z ritonavirjem kontraindicirana (glejtepoglavje 4.3). |
| ↑ atorvastatin,rosuvastatin (31 %, 112 %)* | Atorvastatin je manj odvisen od presnove preko CYP3A. Izločanje rosuvastatina sicer ni odvisno od CYP3A, vendar so pri sočasnem dajanju ritonavirja poročali o povečanju izpostavljenosti rosuvastatinu. Mehanizem tega medsebojnega delovanja ni jasen, morda pa je posledica zaviranja prenašalcev. Pri sočasni uporabi z ritonavirjem, ki ga odmerjamo kot farmakokinetični ojačevalec ali protiretrovirusno zdravilo, je treba dati najmanjši možni odmerekatorvastatina ali rosuvastatina. | |
| ↑ fluvastatin, Pravastatin | Čeprav presnova pravastatina in fluvastatina ni odvisna od CYP3A, se lahko izpostavljenost pravastatinu in fluvastatinu poveča zaradi zaviranja prenašalca. Razmislite o začasni prekinitvi zdravljenja s pravastatinom in fluvastatinom med zdravljenjem z zdravilomPaxlovid. | |
| Hormonski kontraceptivi | ↓ etinilestradiol (40 %, 32 %) | Zaradi znižanih koncentracij etinilestradiola je treba pri sočasni uporabi zdravila Paxlovid in dozaključka naslednjega menstrualnega cikla po prenehanju zdravljenja z zdravilom Paxlovid |
Preglednica 3: Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij
| Skupina zdravil | Zdravilo znotraj skupine (sprememba AUC,sprememba Cmax) | Klinične opombe |
| razmisliti o uporabi pregradne metode zaščite ali drugih nehormonskih metod kontracepcije.Ritonavir verjetno spremeni profil krvavitve izmaternice in zmanjša učinkovitost kontraceptivov, ki vsebujejo estradiol. | ||
| Zdravila za zaviranje imunske odzivnosti | ↑ voklosporin | Sočasno dajanje je kontraindicirano zaradi možnosti akutne in/ali kronične nefrotoksičnosti (glejte poglavje 4.3). |
| Zdravila za zaviranje imunske odzivnosti | zaviralci kalcinevrina:↑ ciklosporin,↑ takrolimuszaviralci mTOR:↑ everolimus,↑ sirolimus | Ritonavir, ki ga odmerjamo kot farmakokinetični ojačevalec, zavira CYP3A4, zato je pričakovati zvišanje koncentracij ciklosporina, everolimusa, sirolimusa in takrolimusa v plazmi. To sočasno dajanje pride v poštev samo ob skrbnem in rednem spremljanju koncentracij imunosupresiva v krvi, da se zmanjša odmerek imunosupresiva skladno z najnovejšimi smernicami in da se prepreči prekomerna izpostavljenost in posledično povečanje resnih neželenih učinkov imunosupresiva. Pomembno je, da se skrbno in redno spremljanje izvaja ne samo med sočasno uporabo zdravila Paxlovid, temveč tudi po zdravljenju z zdravilom Paxlovid. Kot splošno priporočeno za obvladovanje medsebojnega delovanja zdravil je potreben posvet z multidisciplinarno skupino zaobvladovanje kompleksnosti tega sočasnega dajanja (glejte poglavje 4.4). |
| Zaviralci Janusove kinaze (JAK) | ↑ tofacitinib | Priporočljiva je prilagoditev odmerka tofacitiniba. Za več informacij glejte SmPC za tofacitinib. |
| ↑ upadacitinib | Priporočila za odmerjanje pri sočasnem dajanju upadacitiniba in zdravila Paxlovid so odvisna od indikacije upadacitiniba. Za več informacij glejteSmPC za upadacitinib. | |
| Zdravila za spreminjanje ravni serumskih lipidov | ↑ lomitapid | Zaviralci CYP3A4 povečajo izpostavljenost lomitapidu, pri čemer močni zaviralci povečajo izpostavljenost za približno 27-krat. Ker ritonavir zavira CYP3A, je pričakovati zvišanje koncentracij lomitapida. Sočasna uporaba zdravila Paxlovid in lomitapida je kontraindicirana (glejte SmPC za lomitapid)(glejte poglavje 4.3). |
| Zdravila za zdravljenje migrene | ↑ eletriptan | Sočasno dajanje eletriptana v obdobju najmanj 72 ur od uporabe zdravila Paxlovid je kontraindicirano zaradi možnosti resnih neželenih učinkov, vključno s srčno-žilnimi in možgansko-žilnimi dogodki (glejtepoglavje 4.3). |
| ↑ rimegepant | Izogibajte se sočasni uporabi z zdravilom Paxlovid. |
Preglednica 3: Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij
| Skupina zdravil | Zdravilo znotraj skupine (sprememba AUC,sprememba Cmax) | Klinične opombe |
| Antagonisti mineralokortikoidnih receptorjev | ↑ finerenon | Sočasno dajanje je kontraindicirano zaradi možnosti resnih neželenih učinkov, vključno s hiperkaliemijo, hipotenzijo in hiponatriemijo(glejte poglavje 4.3). |
| Antagonisti muskarinskih receptorjev | ↑ darifenacin | Glede na tveganje za znatno povečanje izpostavljenosti darifenacinu in s tem povezane neželene učinke, sočasna uporaba ni dovoljena, razen če je možen multidisciplinaren posvet glede varnega vodenja sočasne uporabe. |
| ↑ solifenacin | Glede na tveganje za znatno povečanje izpostavljenosti solifenacinu in s tem povezane neželene učinke, sočasna uporaba ni dovoljena,razen če je možen multidisciplinaren posvet glede varnega vodenja sočasne uporabe. | |
| Nevropsihiatrična zdravila | ↑ aripiprazol,↑ brekspiprazol | Priporočljiva je prilagoditev odmerka aripiprazola in brekspiprazola. Za več informacij glejte SmPC za aripiprazol ali brekspiprazol. |
| ↑ kariprazin | Sočasna uporaba je kontraindicirana zaradi povečane izpostavljenosti kariprazinu in njegovim aktivnim presnovkom v plazmi (glejtepoglavje 4.3). | |
| Antagonisti opioidnih receptorjev | ↑ naloksegol | Sočasna uporaba je kontraindicirana zaradi možnosti simptomov odtegnitve opioidov (glejte poglavje 4.3). |
| Zaviralci fosfodiesteraze (PDE5) | ↑ avanafil (13-krat, 2,4-krat),↑ sildenafil (11-krat, 4-krat),↑ tadalafil (124 %, ↔),↑ vardenafil (49-krat, 13-krat) | Sočasna uporaba avanafila, sildenafila, tadalafila in vardenafila z zdravilom Paxlovid je kontraindicirana (glejte poglavje 4.3). |
| Sedativi/hipnotiki | ↑ alprazolam (2,5-krat, ↔) | Po uvedbi ritonavirja pride do zaviranja presnove alprazolama. Prvih nekaj dni sočasnega dajanja alprazolama in ritonavirja v velikem odmerku v skladu z njegovo predhodno uporabo kot protiretrovirusno zdravilo ali farmakokinetični ojačevalec je potrebna previdnost, preden se razvije indukcija presnovealprazolama. |
| ↑ buspiron | Ritonavir, ki ga odmerjamo kot farmakokinetični ojačevalec ali protiretrovirusno zdravilo, zavira CYP3A, zato je pričakovati zvišanje koncentracij buspirona v plazmi. Pri sočasnem dajanju buspirona in ritonavirja je potrebno skrbno spremljanje terapevtskih in neželenih učinkov. | |
| ↑ klorazepat,↑ diazepam,↑ estazolam,↑ flurazepam | Sočasno dajanje ritonavirja verjetno povzroči zvišanje koncentracij klorazepata, diazepama, estazolama in flurazepama v plazmi in je zato kontraindicirano (glejte poglavje 4.3). |
Preglednica 3: Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij
| Skupina zdravil | Zdravilo znotraj skupine (sprememba AUC,sprememba Cmax) | Klinične opombe |
| ↑ peroralni midazolam (1330 %, 268 %)* in parenteralni midazolam | Midazolam se obsežno presnavlja preko CYP3A4. Sočasno dajanje z zdravilom Paxlovid lahko povzroči veliko zvišanje koncentracije midazolama. Pričakovati je, da bodo koncentracije midazolama v plazmi pomembno višje pri peroralnem dajanju midazolama. Zato je sočasno dajanje zdravila Paxlovid s peroralnim midazolamom kontraindicirano (glejtepoglavje 4.3), pri sočasnem dajanju zdravila Paxlovid in parenteralnega midazolama pa je potrebna previdnost. Podatki o sočasni uporabi parenteralnega midazolama in drugih zaviralcev proteaz kažejo, da lahko pride do 3- do4-kratnega zvišanja ravni midazolama v plazmi. Če zdravilo Paxlovid dajemo sočasno s parenteralnim midazolamom, moramo to izvajati na oddelku za intenzivno nego ali podobnem okolju, ki omogoča skrbno klinično spremljanje in ustrezno zdravniško obravnavo v primeru depresije dihanja in/ali dolgotrajne sedacije.Razmisliti je treba o prilagoditvi odmerka midazolama, zlasti če bomo dali več kot en odmerek midazolama. | |
| ↑ triazolam (> 20-krat, 87 %) | Sočasno dajanje ritonavirja verjetno povzroči zvišanje koncentracij triazolama v plazmi in jezato kontraindicirano (glejte poglavje 4.3). | |
| Uspavala | ↑ zolpidem (28 %, 22 %) | Zolpidem in ritonavir lahko dajemo sočasno obskrbnem spremljanju glede čezmernih sedativnih učinkov. |
| Prenehanje kajenja | ↓ bupropion (22 %, 21 %) | Bupropion se presnavlja predvsem preko CYP2B6. Pričakovati je, da bo sočasno dajanje bupropiona in ponavljajočih odmerkov ritonavirja znižalo ravni bupropiona. Ti učinki naj bi predstavljali indukcijo presnove bupropiona. Ker pa so dokazali, da ritonavir in vitro zavira tudi CYP2B6, ne smemo preseči priporočenega odmerka bupropiona. V nasprotju z dolgotrajnim dajanjem ritonavirja, po kratkotrajnem dajanju ritonavirja v majhnih odmerkih (200 mg dvakrat na dan v obdobju2 dni) ni bilo pomembnega medsebojnega delovanja z bupropionom, kar kaže, da do znižanja koncentracij bupropiona morda pride šele nekaj dni po uvedbi sočasnega dajanjaritonavirja. |
Preglednica 3: Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij
| Skupina zdravil | Zdravilo znotraj skupine (sprememba AUC,sprememba Cmax) | Klinične opombe |
| Steroidi | budezonid,flutikazonijev propionat za inhaliranje, injiciranje ali intranazalno uporabo, triamcinolon | Pri bolnikih, ki so prejemali ritonavir in flutikazonijev propionat za inhaliranje ali intranazalno uporabo, so poročali o sistemskih učinkih kortikosteroidov, vključno s Cushingovim sindromom in supresijo nadledvične žleze (opazili so znižanja ravni kortizola v plazmi za 86 %); podobni učinki se lahko pojavijo tudi pri drugih kortikosteroidih, ki se presnavljajo preko CYP3A, npr. budezonidu in triamcinolonu. Zato sočasno dajanje ritonavirja v velikem odmerku v skladu z njegovo predhodno uporabo kot protiretrovirusno zdravilo ali farmakokinetični ojačevalec in teh glukokortikoidov ni priporočljivo, razen če morebitna korist zdravljenja odtehta tveganje za sistemske učinke kortikosteroidov. Razmisliti je treba o zmanjšanju odmerka glukokortikoida s skrbnim spremljanjem lokalnih in sistemskih učinkov ali o prehodu na glukokortikoid, ki ni substrat CYP3A4 (npr. beklometazon). Poleg tega bo v primeru prenehanja uporabe glukokortikoidovmorda potrebno postopno zmanjševanje odmerka v daljšem obdobju. |
| ↑ deksametazon | Ritonavir, ki ga odmerjamo kot farmakokinetični ojačevalec ali protiretrovirusno zdravilo, zavira CYP3A, zato je pričakovati zvišanje koncentracij deksametazona v plazmi. Pri sočasnem dajanju deksametazona in ritonavirja je priporočljivo skrbno spremljanje terapevtskihin neželenih učinkov. | |
| ↑ prednizolon (28 %, 9 %) | Pri sočasnem dajanju prednizolona in ritonavirja je priporočljivo skrbno spremljanje terapevtskih in neželenih učinkov. Vrednost AUC presnovka prednizolona se je povečala za 37 % in 28 % po 4 oziroma 14 dneh ritonavirja. | |
| Nadomestno zdravljenje s ščitničnimi hormoni | Levotiroksin | Poročali so o primerih iz obdobja trženja, ki kažejo na morebitno medsebojno delovanje med zdravili, ki vsebujejo ritonavir, in levotiroksinom. Pri bolnikih, ki se zdravijo z levotiroksinom, je treba spremljati vrednosti ščitnico spodbujajočega hormona(TSH – thyroid-stimulating hormone), in sicer vsaj prvi mesec po začetku in/ali koncu zdravljenja z ritonavirjem. |
| Antagonisti vazopresinskihreceptorjev | ↑ tolvaptan | Sočasno dajanje je kontraindicirano zaradi možnosti dehidracije, hipovolemije inhiperkaliemije (glejte poglavje 4.3). |
Okrajšave: ALT = alanin-aminotransferaza, AUC = površina pod krivuljo (area under the curve).
* Rezultati iz študij medsebojnega delovanja zdravil, opravljenih z zdravilom Paxlovid (glejte poglavje 5.2).
Ženske v rodni dobi
Podatkov o uporabi zdravila Paxlovid pri nosečnicah, ki bi zagotovili informacije o z zdravilom povezanem tveganju za neželene razvojne izide, je malo. Ženske v rodni dobi se morajo med zdravljenjem s tem zdravilom in iz previdnostnih razlogov še 7 dni po zaključku zdravljenja izogibati zanositvi.
Uporaba ritonavirja lahko zmanjša učinkovitost kombiniranih hormonskih kontraceptivov. Bolnicam, ki uporabljajo kombinirane hormonske kontraceptive, je treba svetovati, naj med zdravljenjem s tem zdravilom in do konca enega menstrualnega cikla po prekinitvi zdravljenja uporabljajo učinkovito alternativno kontracepcijsko metodo ali dodatno pregradno metodo kontracepcije (glejte poglavje 4.5).
Nosečnost
Podatkov o uporabi zdravila Paxlovid pri nosečnicah je malo.
Podatki o nirmatrelvirju pri živalih so pokazali škodljiv vpliv na razvoj pri kuncih (manjše telesne mase plodov), ne pa tudi pri podganah (glejte poglavje 5.3).
Večje število žensk, ki so bile med nosečnostjo izpostavljene ritonavirju kaže, da stopnja prirojenih napak ni bila povečana v primerjavi s stopnjami, ki so jih opazili s sistemi za spremljanje prirojenih napak v populaciji.
Podatki o ritonavirju pri živalih so pokazali škodljiv vpliv na razmnoževanje (glejte poglavje 5.3).
Zdravila Paxlovid se ne sme uporabljati pri nosečnicah in ženskah v rodni dobi, ki ne uporabljajo kontracepcije, razen če klinično stanje nosečnice zahteva zdravljenje s tem zdravilom.
Dojenje
Nirmatrelvir in ritonavir se izločata v materino mleko (glejte poglavje 5.2).
Podatkov o učinkih nirmatrelvirja in ritonavirja na dojenega novorojenčka/otroka ali na nastajanje mleka ni na voljo. Tveganja za dojenega novorojenčka/otroka ni mogoče izključiti. Dojenje je treba prekiniti med zdravljenjem in kot previdnostni ukrep še 48 ur po koncu zdravljenja.
Plodnost
Podatkov o vplivu zdravila Paxlovid (nirmatrelvir in ritonavir) ali ritonavirja samega na plodnost pri človeku ni. Tako nirmatrelvir kot ritonavir, preskušana ločeno, pri podganah nista imela vpliva na plodnost (glejte poglavje 5.3).
Pri zdravilu Paxlovid je pričakovati, da ne bo imel vpliva na sposobnost vožnje in upravljanja strojev.
Povzetek varnostnega profila
Najpogostejši neželeni učinki, o katerih so poročali med zdravljenjem z zdravilom Paxlovid (nirmatrelvir/ritonavir 300 mg/100 mg), so bili disgevzija (4,6 %), diareja (3,0 %), glavobol (1,2 %) in bruhanje (1,2 %).
Seznam neželenih učinkov
Varnostni profil zdravila temelji na neželenih učinkih, o katerih so poročali v kliničnih preskušanjih in spontanih poročilih.
Neželeni učinki v preglednici 4 spodaj so navedeni po organskih sistemih in pogostnosti. Pogostnosti so opredeljene kot: zelo pogosti (≥ 1/10); pogosti (≥ 1/100 do < 1/10); občasni (≥ 1/1000 do < 1/100); redki (≥ 1/10 000 do < 1/1000); neznana pogostnost (pogostnosti iz razpoložljivih podatkov ni mogoče oceniti).
Preglednica 4: Neželeni učinki zdravila Paxlovid
| Organski sistem | Kategorija pogostnosti | Neželeni učinki |
| Bolezni imunskega sistema | občasni | preobčutljivost |
| redki | anafilaksija | |
| Bolezni živčevja | pogosti | disgevzija, glavobol |
| Žilne bolezni | občasni | hipertenzija |
| Bolezni prebavil | pogosti | diareja, bruhanje, navzea |
| občasni | bolečina v trebuhu | |
| Bolezni kože in podkožja | občasni | izpuščaj* |
| redki | toksična epidermalna nekroliza, Stevens-Johnsonov sindrom,pruritus* | |
| Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva | občasni | mialgija |
| Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije | redki | splošno slabo počutje |
*Ti neželeni učinki so lahko tudi znaki preobčutljivostne reakcije. Opis izbranih neželenih učinkov
Bolniki s hudo okvaro ledvic
Na podlagi omejenih podatkov iz odprte študije faze 1 je bil varnostni profil zdravila Paxlovid pri preskušancih s hudo okvaro ledvic, vključno s tistimi, ki so potrebovali hemodializo, konsistenten z varnostnim profilom, ki so ga opazili v kliničnih preskušanjih.
Pediatrična populacija
Varnost zdravila Paxlovid pri pediatričnih bolnikih so ocenili v odprti študiji 2./3. faze z eno skupino (glejte poglavje 5.1).
Pri analizi študije so v oceno varnosti vključili 75 preskušancev, starih od 6 do manj kot 18 let, s telesno maso vsaj 20 kg. Profil neželenih učinkov, ki so ga opazili v tej študiji, je podoben tistemu pri odrasli populaciji.
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o kateremkoli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
Farmakološke lastnosti - Paxlovid 150 mg + 100 mg
Farmakoterapevtska skupina: zdravila za sistemsko zdravljenje virusnih infekcij, zaviralci proteaz, oznaka ATC: J05AE30
Mehanizem delovanja
Nirmatrelvir je peptidomimetični zaviralec glavne proteaze SARS-CoV-2 (Mpro), imenovane tudi 3C-podobna proteaza (3CLpro) ali proteaza nsp5. Zaradi zaviranja SARS-CoV-2 Mpro ta beljakovina ne more več procesirati poliproteinskih prekurzorjev, kar privede do preprečevanja virusne replikacije.
Ritonavir zavira presnovo nirmatrelvirja preko CYP3A in tako zagotavlja višje koncentracije nirmatrelvirja v plazmi.
Protivirusno delovanje
Nirmatrelvir je izkazal protivirusno delovanje proti okužbi s SARS-CoV-2 v diferenciranih normalnih človeških bronhialnih epitelijskih (dNHBE – differentiated normal human bronchial epithelial) celicah, primarni liniji pljučnih alveolarnih epitelijskih celic pri ljudeh (vrednost EC50 61,8 nM in vrednost EC90 181 nM), po 3 dneh izpostavljenosti zdravilu.
Protivirusno delovanje nirmatrelvirja proti podrazličicam omikron BA.2, BA.2.12.1, BA.4, BA.4.6, BA.5, BF.7 (P252L+F294L), BF.7 (T243I), BQ.1.11, BQ.1, XBB.1.5, EG.5 in JN.1 so ocenili v
celicah Vero E6-TMPRSS2 v prisotnosti zaviralca P-gp. Mediana vrednost EC50 nirmatrelvirja je bila 88 nM (območje: 39–146 nM) in proti podrazličicam omikron odraža spremembo vrednosti EC50 za
≤ 1,8-krat glede na izolat USA-WA1/2020.
Poleg tega so v celicah Vero E6 z izbitim P-gp ocenili protivirusno delovanje nirmatrelvirja proti različicam SARS-CoV-2 alfa, beta, gama, delta, lambda, mi in omikron BA.1. Mediana vrednost EC50 nirmatrelvirja je bila 25 nM (območje: 16–141 nM). Različica beta (B.1.351) je bila najmanj občutljiva različica, ki so jo testirali, s približno spremembo vrednosti EC50 za 3,7-krat glede na izolat USA-WA1/2020. Vrednosti EC50 pri drugih različicah so se spremenile za ≤ 1,1-krat glede na izolat USA-WA1/2020.
Protivirusna odpornost v celičnih kulturah in biokemijskih testih
Ostanke SARS-CoV-2 Mpro, ki bi lahko bili povezani z odpornostjo proti nirmatrelvirju, so odkrili z uporabo različnih metod, vključno s selekcijo odpornosti pri SARS-CoV-2, testiranjem rekombinantnih virusov SARS-CoV-2 s substitucijami v Mpro in biokemijskimi testi z rekombinantno SARS-CoV-2 Mpro, ki je vsebovala substitucije aminokislin. V preglednici 5 so navedene substitucije v Mpro in kombinacije substitucij v Mpro, ki so jih opazili pri SARS-CoV-2 ob selekciji z nirmatrelvirjem v celični kulturi. Posamezne substitucije v Mpro so navedene ne glede na to, ali so se pojavile samostojno ali v kombinaciji z drugimi substitucijami v Mpro. Upoštevajte, da se substituciji S301P in T304I v Mpro prekrivata z mestoma P6 in P3 na mestu cepitve nsp5/nsp6 na C-koncu Mpro. Substitucije na drugih mestih cepitve Mpro niso bile povezane z odpornostjo proti nirmatrelvirju v celični kulturi. Klinični pomen teh substitucij ni znan.
Preglednica 5: Substitucije aminokislin v SARS-CoV-2 Mpro ob selekciji z nirmatrelvirjem v celični kulturi (s spremembo vrednosti EC50 za > 5-krat)
S144A (2,2–5,3), E166V (25–288), P252L (5,9), T304I (1,4–5,5), T21I+S144A (9,4), T21I+E166V
(83), T21I+A173V (3,1-8,9), T21I+T304I (3,0–7,9), L50F+E166V (34–175), L50F+T304I (5,9),
F140L+A173V (10,1), A173V+T304I (20,2), T21+L50F+A193P+S301P (28,8),
T21I+S144A+T304I (27,8), T21I+C160F+A173V+V186A+T304I (28,5), T21I+A173V+T304I
(15), L50F+F140L+L167F+T304I (54,7)
Večina odkritih enojnih in nekatere dvojne substitucije aminokislin v Mpro, ki so zmanjšale občutljivost SARS-CoV-2 za nirmatrelvir, so povzročile spremembo vrednosti EC50 za < 5-krat v primerjavi s SARS-CoV-2 divjega tipa. Na splošno so trojne in nekatere dvojne substitucije aminokislin v Mpro privedle do sprememb vrednosti EC50 za > 5-krat v primerjavi z divjim tipom. Klinični pomen teh substitucij je treba nadalje pojasniti.
Povrnitev virusnega bremena
Povrnitve virusne RNA v nosu po zdravljenju so opazili 10. dan in/ali 14. dan pri podskupini bolnikov, ki so v študiji EPIC-HR prejemali zdravilo Paxlovid in placebo, ne glede na simptome bolezni COVID-19. Do povrnitve virusa v študiji EPIC-HR je prišlo tako pri preskušancih, ki so se zdravili z zdravilom Paxlovid, kot pri nezdravljenih (placebo) preskušancih, vendar z numerično večjo incidenco v skupini z zdravilom Paxlovid (6,3 % v primerjavi s 4,2 %). Povrnitev virusa in ponovni pojav simptomov bolezni COVID-19 nista bila povezana z napredovanjem bolezni v hudo obliko, vključno s hospitalizacijo, smrtjo ali pojavom odpornosti.
Klinična učinkovitost
Učinkovitost zdravila Paxlovid temelji na vmesni analizi in podporni končni analizi študije EPIC-HR, randomizirane, dvojno slepe, s placebom nadzorovane študije 2./3. faze pri nehospitaliziranih simptomatskih odraslih preskušancih z laboratorijsko potrjeno diagnozo okužbe s SARS-CoV-2.
Primerni preskušanci so bili stari 18 let ali več ter so imeli vsaj 1 od naslednjih dejavnikov tveganja za napredovanje bolezni v hudo obliko: sladkorno bolezen, čezmerno telesno maso (ITM > 25 kg/m2), kronično pljučno bolezen (vključno z astmo), kronično bolezen ledvic, trenutno kajenje, imunosupresivno bolezen ali imunosupresivno zdravljenje, srčno-žilno bolezen, hipertenzijo, anemijo srpastih celic, nevrološke razvojne motnje, aktivnega raka, odvisnost od medicinske tehnologije ali starost 60 let ali več, ne glede na pridružene bolezni. V študijo so vključili preskušance, katerim so se simptomi COVID-19 pojavili v ≤ 5 dneh. Iz študije so izključili posameznike z anamnezo predhodne okužbe s COVID-19 ali cepljenja proti COVID-19.
Preskušance so randomizirali (1 : 1) na prejemanje zdravila Paxlovid (nirmatrelvir/ritonavir 300 mg/ 100 mg) ali placeba peroralno vsakih 12 ur v obdobju 5 dni. Primarni opazovani dogodek učinkovitosti je bil delež preskušancev, ki so jih hospitalizirali v povezavi z boleznijo COVID‑19 ali so umrli iz kateregakoli vzroka do vključno 28. dneva. Analizo so opravili na modificiranem naboru preskušancev z namenom zdravljenja (mITT – modified intent-to-treat) [vsi zdravljeni preskušanci, pri katerih so se simptomi pojavili v ≤ 3 dneh in ob izhodišču niso prejeli zdravljenja s terapevtskimi monoklonskimi protitelesi (mAb – monoclonal antibodies) proti COVID-19 oziroma pri njih to zdravljenje ni bilo predvideno], v naboru za analizo mITT1 (vsi zdravljeni preskušanci, pri katerih so se simptomi pojavili v ≤ 5 dneh in ob izhodišču niso prejeli zdravljenja s terapevtskimi mAb proti COVID-19 oziroma pri njih to zdravljenje ni bilo predvideno) in v naboru za analizo mITT2 (vsi zdravljeni preskušanci, pri katerih so se simptomi pojavili v ≤ 5 dneh).
Skupno 2113 preskušancev so randomizirali na prejemanje zdravila Paxlovid ali placeba. Ob izhodišču je bila povprečna starost 45 let, pri čemer je bilo 12 % preskušancev starih 65 let ali več (3 % preskušancev je bilo starih 75 let ali več); 51 % je bilo moških; 71 % je bilo belcev, 4 % temnopoltih oz. Afroameričanov, 15 % Azijcev in 41 % hispanskega ali latinskoameriškega porekla; pri 67 % preskušancev so se simptomi pojavili v ≤ 3 dneh pred začetkom zdravljenja v študiji; 80 % je imelo ITM > 25 kg/m2 (36 % ITM > 30 kg/m2); 11 % jih je imelo sladkorno bolezen; manj kot 1 % študijske populacije je imelo imunsko pomanjkljivost; 49 % preskušancev je bilo ob izhodišču serološko negativnih in 49 % jih je bilo serološko pozitivnih. Povprečno (SD) virusno breme ob izhodišču je bilo 4,71 log10 kopij/ml (2,89); 27 % preskušancev je imelo virusno breme ob izhodišču > 10^7 (kopij/ml); 6,0 % preskušancev je v času randomizacije prejemalo zdravljenje s terapevtskimi mAb proti COVID-19 oziroma je bilo pri njih to zdravljenje predvideno in so jih izključili iz analiz mITT in mITT1.
Primarna različica SARS-CoV-2 v obeh skupinah zdravljenja je bila Delta (99 %), večinoma klada 21J.
Izhodiščni demografski podatki in značilnosti bolezni med skupino z zdravilom Paxlovid in skupino s placebom so bili uravnoteženi.
Določanje primarne učinkovitosti je temeljilo na načrtovani vmesni analizi 754 preskušancev v populaciji mITT. Ocenjeno zmanjšanje tveganja je znašalo –6,5 %, z neprilagojenim 95 % IZ (–9,3 %; –3,7 %) in 95 % IZ (–10,92 %, –2,09 %) pri prilagajanju za večkratne primerjave. 2-stranska
vrednost p je znašala < 0,0001 z 2-stransko stopnjo pomembnosti 0,002.
V preglednici 6 so podani rezultati primarnega opazovanega dogodka v populaciji za analizo mITT1 za celoten nabor podatkov ob zaključku zadnje študije.
Preglednica 6: Rezultati učinkovitosti pri nehospitaliziranih odraslih s COVID-19, ki so prejeli odmerek v 5 dneh po pojavu simptomov in ki ob izhodišču niso prejeli zdravljenja z mAb proti COVID-19 (nabor za analizo mITT1b)
| Paxlovid (n = 977) | Placebo (n = 989) | |
| Hospitalizacija, povezana s COVID-19, ali smrt iz kateregakoli vzroka do vključno 28. dneva | ||
| n (%)Zmanjšanje v primerjavi s placeboma (95 % IZ), % | 9 (0,9 %)–5,64 (–7,31; –3,97) | 64 (6,5 %) |
| Vrednost p | < 0,0001 | |
| Smrtnost zaradi kateregakoli vzroka do vključno 28. dneva, % | 0 | 12 (1,2 %) |
Okrajšave: IZ = interval zaupanja; COVID-19 = koronavirusna bolezen 2019 (Coronavirus Disease 2019); mAb = monoklonsko protitelo (monoclonal antibody); mITT1 = modificirana populacija z namenom zdravljenja 1 (modified intent-to-treat 1) (vsi preskušanci, ki so jih randomizirali na intervencijsko zdravljenje s preiskovanim zdravilom in so vzeli vsaj 1 odmerek preiskovanega zdravila ter opravili vsaj 1 obisk po začetku študije do vključno 28. dne, ob izhodišču niso prejemali zdravljenja s terapevtskimi mAb proti COVID-19 oziroma pri njih to zdravljenje ni bilo predvideno ter so jih začeli zdraviti v ≤ 5 dneh po pojavu simptomov COVID-19).
-
Ocenjeni kumulativni delež preskušancev, ki so jih hospitalizirali ali so umrli do 28. dneva, so izračunali za vsako skupino zdravljenja po Kaplan-Meierjevi metodi, pri čemer so preskušance, katerih status hospitalizacije ali smrti do vključno 28. dneva ni bil znan, krnili v času prekinitve študije.
-
Nabor podatkov za analizo so posodobili po naknadni odstranitvi podatkov za 133 preskušancev zaradi težav s kakovostjo GCP (GCP – good clinical practice).
Ocenjeno zmanjšanje tveganja je znašalo –6,1 % s 95 % IZ (–8,2 %, –4,1 %) pri preskušancih, ki so prejeli odmerek v 3 dneh po pojavu simptomov, in –4,6 % s 95 % IZ (–7,4 %, –1,8 %) v podskupini preskušancev mITT1, ki so prejeli odmerek > 3 dni po pojavu simptomov.
V populacijah za končno analizo mITT in mITT2 so opazili konsistentne rezultate. V populacijo za analizo mITT so vključili skupno 1318 preskušancev. Stopnja dogodkov v skupini z zdravilom Paxlovid je znašala 5/671 (0,75 %), v skupini s placebom pa 44/647 (6,80 %).
Preglednica 7: Napredovanje bolezni COVID-19 (hospitalizacija ali smrt) do vključno 28. dneva pri simptomatskih odraslih s povečanim tveganjem za napredovanje bolezni v hudo obliko; nabor za analizo mITT1
| Paxlovid 300 mg/100 mg | Placebo | |
| Število bolnikov | N = 977 | N = 989 |
| Serološko negativni | n = 475 | n = 497 |
| Bolniki, ki so jih hospitalizirali ali so umrlia (%) | 8 (1,7 %) | 56 (11,3 %) |
| Ocenjeni delež v 28 dneh [95 % IZ], % | 1,72 (0,86; 3,40) | 11,50 (8,97; |
| ocenjeno zmanjšanje glede na placebo (95 % IZ) | –9,79 (–12,86; –6,72) | 14,68) |
| Serološko pozitivni | n = 490 | n = 479 |
| Bolniki, ki so jih hospitalizirali ali so umrlia (%) | 1 (0,2 %) | 8 (1,7 %) |
| Ocenjeni delež v 28 dneh [95 % IZ], % | 0,20 (0,03; 1,44) | 1,68 (0,84; |
| ocenjeno zmanjšanje glede na placebo (95 % IZ) | –1,5 (–2,70; –0,25) | 3,33) |
Okrajšave: IZ = interval zaupanja; COVID-19 = koronavirusna bolezen 2019 (Coronavirus Disease 2019); mITT1 = modificirana populacija z namenom zdravljenja (modified intent-to-treat 1) (vsi
preskušanci, ki so jih randomizirali na intervencijsko zdravljenje s preiskovanim zdravilom in so vzeli vsaj 1 odmerek preiskovanega zdravila, ob izhodišču niso prejemali zdravljenja s terapevtskimi mAb proti COVID-19 oziroma pri njih to zdravljenje ni bilo predvideno ter so jih začeli zdraviti v ≤ 5 dneh po pojavu simptomov COVID-19).
Seropozitivnost so opredelili, če so dobili pozitivne rezultate pri serološkem imunskem testu, specifičnem za gostiteljska protitelesa proti virusnim beljakovinam S ali N.
Predstavljena sta razlika v deležih med 2 zdravljenima skupinama ter njen 95 % interval zaupanja na podlagi normalne aproksimacije podatkov.
-
Hospitalizacija, povezana s COVID-19, ali smrt iz kateregakoli vzroka.
Rezultati učinkovitosti pri populaciji mITT1 so bili konsistentni med podskupinami preskušancev, vključno s starostjo (≥ 65 let) in vrednostjo ITM (ITM > 25 in ITM > 30) ter sladkorno boleznijo.
Naknadna analiza podskupin pri hudo imunokompromitiranih preskušancih
Pri hudo imunokompromitiranih preskušancih (npr. aktivne hematološke maligne bolezni, presaditev krvotvornih matičnih celic, celično zdravljenje CAR-T ali zdravljenja za zmanjšanje števila limfocitov B) so opravili naknadno analizo podskupin, ki so jo izpeljali iz študije EPIC-IC
(C4671034) pri imunokompromitiranih preskušancih. Pri hudo imunokompromitiranih preskušancih je bil mediani čas do doseganja vrednosti RNA SARS-CoV-2 v nazofaringealnem (NP – nasopharyngeal) brisu pod spodnjo mejo kvantifikacije številčno daljši v skupini, ki se je zdravila
5 dni (28 dni), v primerjavi s skupinama, ki sta se zdravili 10 dni (13 dni) oziroma 15 dni (15 dni). Delež preskušancev s pozitivnim hitrim antigenskim testom za SARS-CoV-2 in kakršnimikoli ciljnimi simptomi bolezni COVID-19 po lastnih navedbah ob istem obisku od 15. dneva do 44. dneva je znašal 35,3 % (6 od 17 preskušancev) v skupini, ki je zdravljenje z nirmatrelvirjem/ritonavirjem prejemala
5 dni, 6,3 % (1 od 16 preskušancev) v skupini, ki je zdravljenje prejemala 10 dni, in
0 % (0 od 16 preskušancev) v skupini, ki je zdravljenje prejemala 15 dni. Incidenca za povrnitev RNA virusnega bremena, ki so jo opazili pri hudo imunokompromitiranih preskušancih, je znašala 25 % (5 od 20 preskušancev) v skupini, ki je zdravljenje z zdravilom Paxlovid prejemala 5 dni, 0 % (0 od
17 preskušancev) v skupini, ki je zdravljenje prejemala 10 dni, in 5 % (1 od 20 preskušancev) v skupini, ki je zdravljenje prejemala 15 dni.
Pediatrična populacija
Zdravilo Paxlovid so ocenili v odprti študiji 2./3. faze z eno skupino (EPIC-PEDS, C4671026), v kateri so preučevali varnost, prenašanje, farmakokinetiko in učinkovitost pri nehospitaliziranih simptomatskih pediatričnih preskušancih s potrjeno boleznijo COVID-19, pri katerih je obstajalo tveganje za napredovanje bolezni v hudo obliko. Podatki so na voljo za 75 preskušancev, starih od 6 do manj kot 18 let, s telesno maso vsaj 20 kg, ki so prejemali zdravilo Paxlovid (nirmatrelvir/ritonavir 150 mg/100 mg ali 300 mg/100 mg) peroralno vsakih 12 ur v obdobju 5 dni. Dejavnika tveganja za napredovanje bolezni v hudo obliko, o katerih so najpogosteje poročali ob izhodišču, sta bila debelost (49 %) in kronična pljučna bolezen (40 %).
Učinkovitost pri pediatričnih bolnikov temelji na izpostavljenosti, ki se ujema s tisto pri odraslih bolnikih z boleznijo COVID-19.
Evropska agencija za zdravila je začasno odložila zahtevo za predložitev rezultatov študij z zdravilom Paxlovid za eno ali več podskupin pediatrične populacije pri zdravljenju COVID-19 (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).
Farmakokinetiko nirmatrelvirja/ritonavirja so preučevali pri zdravih preskušancih in pri preskušancih z blago do zmerno obliko bolezni COVID-19.
Ritonavir dajemo skupaj z nirmatrelvirjem kot farmakokinetični ojačevalec, ki povzroči višje sistemske koncentracije in daljši razpolovni čas nirmatrelvirja.
Kaže, da je po ponavljajočih odmerkih nirmatrelvirja/ritonavirja 75 mg/100 mg, 250 mg/100 mg in 500 mg/100 mg, danih dvakrat na dan, povečanje sistemske izpostavljenosti v stanju dinamičnega ravnovesja manj kot sorazmerno z odmerkom. Z večkratnim odmerjanjem v obdobju 10 dni je bilo stanje dinamičnega ravnovesja doseženo 2. dan, s približno 2-kratno akumulacijo. Sistemske izpostavljenosti 5. dan so bile pri vseh odmerkih podobne kot 10. dan.
Absorpcija
Po peroralnem dajanju enkratnega odmerka nirmatrelvirja/ritonavirja 300 mg/100 mg je v stanju dinamičnega ravnovesja geometrična sredina Cmax nirmatrelvirja znašala 2,21 µg/ml, AUCinf pa 23,01 µg*h/ml. Mediani čas do Cmax (Tmax) je znašal 3,00 h. Aritmetična sredina končnega razpolovnega časa izločanja je znašala 6,1 ure.
Po peroralnem dajanju enkratnega odmerka nirmatrelvirja/ritonavirja 300 mg/100 mg je geometrična sredina Cmax ritonavirja znašala 0,36 µg/ml, AUCinf pa 3,60 µg*h/ml. Mediani čas do Cmax (Tmax) je znašal 3,98 h. Aritmetična sredina končnega razpolovnega časa izločanja je znašala 6,1 ure.
Učinek hrane na peroralno absorpcijo
Odmerjanje skupaj z obrokom z visoko vsebnostjo maščob je povečalo izpostavljenost nirmatrelvirja (zvišanje povprečne Cmax za približno 61 % in zvišanje povprečne AUClast za 20 %) v primerjavi s stanjem na tešče po dajanju tablet s 300 mg nirmatrelvirja (2 × 150 mg)/100 mg ritonavirja.
Porazdelitev
Vezava nirmatrelvirja na beljakovine v humani plazmi je približno 69 %. Vezava ritonavirja na beljakovine v humani plazmi je približno 98–99 %. Biotransformacija
Študije in vitro za oceno nirmatrelvirja brez sočasnega ritonavirja kažejo, da se nirmatrelvir pretežno presnavlja preko citokroma P450 (CYP) 3A4. Kljub temu dajanje nirmatrelvirja z ritonavirjem zavira presnovo nirmatrelvirja. Edina z zdravilom povezana snov, ki so jo opazili v plazmi, je bil nespremenjen nirmatrelvir. V blatu in urinu so opazili manj pomembne oksidativne presnovke.
S študijami in vitro na humanih jetrnih mikrosomih so dokazali, da je CYP3A glavna izooblika, vključena v presnovo ritonavirja, čeprav tudi CYP2D6 prispeva k nastajanju oksidativnega presnovka M–2.
Izločanje
Glavna pot izločanja nirmatrelvirja pri dajanju z ritonavirjem je bilo izločanje nespremenjenega zdravila preko ledvic. V urinu so odkrili približno 49,6 % danega odmerka nirmatrelvirja 300 mg, v blatu pa 35,3 %. Nirmatrelvir je bila prevladujoča z zdravilom povezana snov, pri čemer so majhne količine presnovkov nastajale s hidrolitičnimi reakcijami v izločkih. Edina količinsko merljiva z zdravilom povezana snov v plazmi je bil nespremenjen nirmatrelvir.
V študijah pri ljudeh z radioaktivno označenim ritonavirjem so dokazali, da izločanje ritonavirja poteka predvsem preko hepatobiliarnega sistema; približno 86 % radioaktivnega označevalca so zaznali v blatu, del tega pa naj bi bil neabsorbirani ritonavir.
Posebne populacije
Pediatrična populacija
Farmakokinetiko nirmatrelvirja po odmerjanju nirmatrelvirja/ritonavirja 150 mg/100 mg ali
300 mg/100 mg dvakrat na dan so ocenili pri 68 pediatričnih preskušancih, starih 6 let in več, s telesno maso vsaj 20 kg (glejte poglavje 5.1).
Analize populacijske farmakokinetike in simulacija na osnovi modela populacijske farmakokinetike so pokazale, da je farmakokinetika nirmatrelvirja/ritonavirja pri pediatričnih preskušancih, starih 6 let in več, s telesno maso vsaj 20 kg, podobna tisti pri odraslih preskušancih, ob upoštevanju razlik v telesni masi (preglednica 8), pri čemer so bile vrednosti Cmax, AUCtau in Cmin 1,2-, 1,4- oziroma 1,7-krat večje. Priporočeni režimi odmerjanja pri pediatričnih bolnikih pri preskušancih, starih 6 let in več, s telesno maso vsaj 20 kg, niso privedli do klinično pomembnih razlik v sistemski izpostavljenosti v primerjavi s tisto pri odraslih, ki so prejemali nirmatrelvir/ritonavir 300 mg/100 mg dvakrat na dan v obdobju
5 dni (glejte poglavje 4.2).
Preglednica 8: Farmakokinetični parametri za nirmatrelvir na 5. dan, ocenjeni z modeliranjem populacijske farmakokinetike po uporabi priporočenih režimov odmerjanja nirmatrelvirja/ritonavirja pri pediatričnih bolnikihb
| Populacija bolnikov | Odmerek pri pediatričnih bolnikih | Cmax (µg/ml)a | AUCtau (µg*h/ml)a,c | Cmin (µg/ml)a |
| Pediatričnipreskušanci, stari≥ 6 let, s telesno maso≥ 40 kg | 300 mg nirmatrelvirja/100 mg ritonavirja dvakrat na dan v obdobju 5 dni | 4,31(2,88; 6,40) | 36,3(22,5; 58,3) | 1,62(0,71; 3,48) |
| Pediatričnipreskušanci, stari≥ 6 let, s telesno maso od ≥ 20 do < 40 kg | 150 mg nirmatrelvirja/100 mg ritonavirja dvakrat na dan v obdobju 5 dni | 4,11(2,76; 6,15) | 34,1(21,0; 55,3) | 1,47(0,61; 3,19) |
Okrajšave: Cmax = predvidena maksimalna koncentracija; Cmin = predvidena minimalna koncentracija (Ctrough).
-
Podatki so predstavljeni kot geometrijska sredina (10. in 90. centil).
-
Predstavljeni podatki so bili pridobljeni z uporabo simulacije na osnovi modela analize populacijske farmakokinetike (1. faza pri odraslih + pediatrični bolniki) z 10 000 virtualnimi preskušanci v vsaki skupini.
-
AUCtau = predvidena vrednost površine pod krivuljo koncentracije v plazmi v odvisnosti od časa, od časa 0 do 12 ur, pri odmerjanju dvakrat na dan.
Pri pediatričnih bolnikih, s telesno maso manj kot 20 kg, ni na voljo dovolj podatkov za oceno izpostavljenosti zdravilu Paxlovid.
Starost in spol
Farmakokinetike nirmatrelvirja/ritonavirja glede na starost in spol niso ocenjevali.
Rasne ali etnične skupine
Sistemska izpostavljenost pri japonskih preskušancih je bila številčno manjša, vendar ne klinično pomembno drugačna od izpostavljenosti pri preskušancih z zahoda.
Okvara ledvic
V primerjavi z zdravimi kontrolnimi osebami brez okvare ledvic sta bili vrednosti Cmax in AUC nirmatrelvirja pri odraslih bolnikih z blago okvaro ledvic večji za 30 % oziroma 24 %, pri odraslih bolnikih z zmerno okvaro ledvic sta bili večji za 38 % oziroma 87 %, pri odraslih bolnikih s hudo okvaro ledvic pa sta bili večji za 48 % oziroma 204 %.
Huda okvara ledvic, vključno z bolniki, ki potrebujejo hemodializo
Farmakokinetiko nirmatrelvirja pri odraslih preskušancih z blago do zmerno boleznijo COVID-19 in hudo okvaro ledvic (eGFR < 30 ml/min), ki so bodisi potrebovali hemodializo (n = 12) ali ki hemodialize niso potrebovali (n = 2), so ocenili po dajanju enkratnega odmerka nirmatrelvirja/ritonavirja 300 mg/100 mg na 1. dan, ki mu je sledil odmerek nirmatrelvirja/ritonavirja 150 mg/100 mg enkrat na dan od 2. do 5. dne, torej skupno 5 odmerkov.
Med 4-urno hemodializo se je z dializo izločilo približno 6,9 % odmerka nirmatrelvirja. Izločanje s hemodializo je znašalo 1,83 l/h.
Simulacije na osnovi modela populacijske farmakokinetike so pokazale, da je dajanje enkratnega odmerka nirmatrelvirja/ritonavirja 300 mg/100 mg na 1. dan, ki mu je sledil odmerek nirmatrelvirja/ritonavirja 150 mg/100 mg enkrat na dan od 2. do 5. dne, pri odraslih preskušancih s hudo okvaro ledvic privedlo do primerljivih izpostavljenosti 1. dan in v stanju dinamičnega ravnovesja (AUC0-24 in Cmax) kot pri odraslih preskušancih z normalnim delovanjem ledvic, ki so prejemali odmerek nirmatrelvirja/ritonavirja 300 mg/100 mg dvakrat na dan 5 dni.
Glede na rezultate simulacije na osnovi modela analize populacijske farmakokinetike se mora zmanjšanje odmerka pri pediatričnih bolnikih, starih 6 let in več, s telesno maso vsaj 40 kg in okvaro ledvic, ujemati s tistim, ki je priporočeno pri odraslih z enako stopnjo okvare ledvic.
Odmerka pri pediatričnih bolnikih z okvaro ledvic in telesno maso manj kot 40 kg niso določili.
Okvara jeter
V primerjavi z zdravimi kontrolnimi osebami brez okvare jeter se farmakokinetika nirmatrelvirja pri preskušancih z zmerno okvaro jeter ni pomembno razlikovala. Prilagojeno razmerje geometrične sredine (90 % IZ) AUCinf in Cmax nirmatrelvirja, s katerim so primerjali zmerno okvaro jeter (test) z normalnim delovanjem jeter (referenca), je znašalo 98,78 % (70,65 %; 138,12 %) oziroma 101,96 % (74,20 %; 140,11 %).
Nirmatrelvirja/ritonavirja niso preučevali pri bolnikih s hudo okvaro jeter.
Doječe matere
Po treh odmerkih nirmatrelvirja/ritonavirja 300 mg/100 mg, danih dvakrat na dan 8 zdravim doječim materam v pogojih hranjenja s hrano z visoko vsebnostjo maščob in kalorij, sta se nirmatrelvir in ritonavir izločala v materino mleko. Ocenjena razmerja med mlekom in plazmo za Cmax in AUC so znašala 0,27 oziroma 0,26 za nirmatrelvir ter 0,06 oziroma 0,07 za ritonavir.
Študije medsebojnega delovanja, opravljene z nirmatrelvirjem/ritonavirjem
Ko so nirmatrelvir preskušali kot samostojno zdravilo v humanih jetrnih mikrosomih, je k oksidativni presnovi nirmatrelvirja največ prispeval CYP3A4. Ritonavir je zaviralec CYP3A in lahko zviša plazemske koncentracije nirmatrelvirja in drugih zdravil, ki se presnavljajo predvsem preko CYP3A. Kljub sočasnemu dajanju z ritonavirjem kot farmakokinetičnim ojačevalcem lahko močni zaviralci in induktorji spremenijo farmakokinetiko nirmatrelvirja.
Nirmatrelvir v klinično pomembnih koncentracijah in vitro ne zavira reverzibilno CYP2B6, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2C8 ali CYP1A2. Rezultati študije in vitro so pokazali, da je nirmatrelvir lahko induktor CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8 in CYP2C9. Klinični pomen ni znan. Na podlagi podatkov in vitro ima nirmatrelvir majhen potencial za zaviranje BCRP, MATE1, MATE2K, OAT1, OAT3, OATP1B3, OCT1 in OCT2. Nirmatrelvir ima v klinično pomembnih koncentracijah potencial za zaviranje MDR1 in OATP1B1.
Učinek na farmakokinetiko nirmatrelvirja/ritonavirja so ocenili z itrakonazolom (zaviralcem CYP3A) in karbamazepinom (induktorjem CYP3A). Pri sočasnem dajanju nirmatrelvirja/ritonavirja
300 mg/100 mg z večkratnimi peroralnimi odmerki karbamazepina sta bili razmerji med testnimi in referenčnimi prilagojenimi geometričnimi sredinami AUCinf in Cmax nirmatrelvirja 44,50 % oziroma 56,82 %. Kadar so nirmatrelvir/ritonavir dajali sočasno z večkratnimi odmerki itrakonazola, sta bili razmerji med testnimi in referenčnimi prilagojenimi geometričnimi sredinami AUCtau in Cmax nirmatrelvirja 138,82 % oziroma 118,57 % v primerjavi s samostojnim dajanjem nirmatrelvirja/ritonavirja.
Učinek nirmatrelvirja/ritonavirja na druga zdravila so ocenili z midazolamom (substratom CYP3A), dabigatranom (substratom P-gp) in rosuvastatinom (substratom OATP1B1). Kadar so midazolam dajali sočasno z večkratnimi odmerki nirmatrelvirja/ritonavirja, sta bili razmerji med testnimi in referenčnimi prilagojenimi geometričnimi sredinami AUCinf in Cmax midazolama 1430,02 % oziroma 368,33 % v primerjavi s samostojnim dajanjem midazolama. Pri dajanju dabigatrana z večkratnimi
odmerki nirmatrelvirja/ritonavirja sta bili razmerji med testnimi in referenčnimi prilagojenimi geometričnimi sredinami AUCinf in Cmax dabigatrana 194,47% oziroma 233,06 % v primerjavi s samostojnim dajanjem dabigatrana. Kadar so rosuvastatin dajali sočasno z večkratnimi odmerki nirmatrelvirja/ritonavirja, sta bili razmerji med testnimi in referenčnimi prilagojenimi geometričnimi sredinami AUCinf in Cmax za rosuvastatin 131,18 % oziroma 212,44 % v primerjavi z dajanjem samega rosuvastatina.
Farmacevtski podatki - Paxlovid 150 mg + 100 mg
Nirmatrelvir filmsko obložene tablete
Jedro tablete
mikrokristalna celuloza
laktoza monohidrat premreženi natrijev karmelozat koloidni silicijev dioksid natrijev stearilfumarat
Filmska obloga hidroksipropilmetilceluloza (E464) titanov dioksid (E171) makrogol/polietilenglikol (E1521) rdeč železov oksid (E172)
Ritonavir filmsko obložene tablete
Jedro tablete kopovidon sorbitan lavrat
koloidni brezvodni silicijev dioksid (E551) kalcijev hidrogenfosfat
natrijev stearilfumarat
Filmska obloga hipromeloza (E464) titanov dioksid (E171)
makrogol/polietilenglikol (E1521) hidroksipropilceluloza (E463) smukec (E553b)
koloidni brezvodni silicijev dioksid (E551) polisorbat 80 (E433)
Pretisni omoti iz OPA/Al/PCV-folije.
Pakiranje s 5 pretisnimi omoti, od katerih vsak vsebuje 4 tablete nirmatrelvirja in 2 tableti ritonavirja za jutranji in večerni odmerek (skupaj 30 tablet).
Pakiranje z 1 pretisnim omotom, ki vsebuje 6 tablet nirmatrelvirja in 5 tablet ritonavirja za odmerjanje enkrat na dan (skupaj 11 tablet).
Pakiranje s 5 pretisnimi omoti, od katerih vsak vsebuje 2 tableti nirmatrelvirja in 2 tableti ritonavirja za jutranji in večerni odmerek (skupaj 20 tablet).
Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.