Rocavys 20 mg trde kapsule

Farmakoterapevtska skupina: antitrombotiki, direktni zaviralci faktorja Xa, oznaka ATC: B01AF01 Mehanizem delovanja

Rivaroksaban je zelo selektiven direkten zaviralec faktorja Xa s peroralno biološko razpoložljivostjo. Zaviranje

faktorja Xa zmoti intrinzično in ekstrinzično pot koagulacije krvi, kar zavira tvorbo trombina ter nastanek krvnega strdka. Rivaroksaban ne zavira delovanja trombina (aktivirani faktor II) in ne deluje na trombocite.

Farmakodinamični učinki

Pri ljudeh je zaviranje faktorja Xa odvisno od odmerka. Vpliv rivaroksabana na protrombinski čas (PČ) je odvisen od odmerka in je v tesni povezavi s koncentracijo v plazmi (r = 0,98). Podatek velja za meritve z Neoplastin-om, ne pa za druge reagente, ki bi lahko dali drugačne rezultate.

Protrombinski čas je treba odčitati v nekaj sekundah, kajti INR je kalibriran in validiran samo za kumarine in se ga ne more uporabljati za meritve učinkov drugih antikoagulacijskih zdravil.

Pri bolnikih, ki prejemajo rivaroksaban za zdravljenje GVT in PE in preprečevanje ponovne GVT in PE, je bil 5/95 percentil za PČ (Neoplastin) 2 do 4 ure po zaužitju tablete (tj. v času največjega učinka) za odmerek 15 mg rivaroksabana dvakrat na dan od 17 do 32 sekund in za odmerek 20 mg rivaroksabana enkrat na dan od 15 do 30 sekund. Pri najnižji koncentraciji so bili, 5/95 percentili za odmerek 15 mg dvakrat na dan (8 do 16 ur po zaužitju tablete) od 14 do 24 sekund in za odmerek 20 mg enkrat na dan (18 do 30 ur po zaužitju tablete) od 13 do 20 sekund.

Pri bolnikih z nevalvularno atrijsko fibrilacijo, ki so prejemali rivaroksaban za preprečevanje možganske kapi in sistemske embolije, je bil 5/95 percentil za PČ (Neoplastin) 1 do 4 ure po zaužitju tablete (tj. v času največjega učinka) pri bolnikih zdravljenih z odmerkom 20 mg enkrat na dan od 14 do 40 sekund in pri bolnikih z zmerno okvaro ledvic, zdravljenih z odmerkom po 15 mg enkrat na dan od 10 do 50 sekund. Pri najnižji koncentraciji so bili 5/95 percentili pri bolnikih zdravljenih z odmerkom 20 mg enkrat na dan (16 do 36 ur po zaužitju tablete) od 12 do 26 sekund in pri bolnikih z zmerno okvaro ledvic, zdravljenih z odmerkom 15 mg enkrat na dan, od 12 do

26 sekund.

V klinični farmakološki študiji so ovrednotili učinke posameznih odmerkov (50 i.e./kg) dveh različnih tipov PCC, 3-faktorski PCC (faktorji II, IX in X) in 4-faktorski PCC (faktorji II, VII, IX in X) na spremembo farmakodinamike rivaroksabana pri zdravih odraslih (n = 22). 3-faktorski PCC je zmanjšal srednje vrednosti PČ (Neoplastin) za približno 1,0 sekundo v 30 minutah v primerjavi s približno 3,5 sekund, ki so jih opazili pri 4-faktorskem PCC. Vendar pa ima 3-faktorski PCC večji in hitrejši celokupni vpliv na tvorbo endogenega trombina kot 4-faktorski PCC (glejte poglavje 4.9).

Aktivirani parcialni tromboplastinski čas (aPTČ) in HepTest se prav tako podaljšata v odvisnosti od odmerka; preiskavi nista priporočljivi za ocenjevanje farmakodinamičnega učinka rivaroksabana. V vsakdanji praksi med zdravljenjem z rivaroksabanom ni potrebno spremljanje kazalcev koagulacije. Če je klinično indicirano, se lahko vrednosti rivaroksabana določi s kalibriranim kvantitativnim merjenjem aktivnosti anti-FXa (glejte poglavje 5.2).

Pediatrična populacija

Testi PČ (Neoplastin), aPTČ in anti-FXa (s kalibriranim kvantitativnim merjenjem) kažejo tesno povezanost s plazemskimi koncentracijami pri otrocih. Korelacija med koncentracijami anti-FXa in plazemskimi koncentracijami je linearna z naklonom blizu 1. Pojavijo se lahko posamezne razlike z večjimii ali manjšimi vrednostmi anti-FXa v primerjavi z ustreznimi koncentracijami v plazmi. Med kliničnim zdravljenjem z rivaroksabanom ni potrebno rutinsko spremljanje kazalcev koagulacije. Če pa je klinično indicirano, se lahko koncentracije rivaroksabana izmeri s kalibriranimi kvantitativnim merjenjem anti-FXa v mikrogramih/l (za razpone opaženih koncentracij rivaroksabana v plazmi pri otrocih glejte preglednico 13 v poglavju 5.2). Pri uporabi testa anti-FXa za določitev koncentracij plazemskih koncentracij rivaroksabana pri otrocih je treba upoštevati spodnjo mejo določljivosti.

Prag za učinkovitost ali z varnostjo povezane dogodke ni bil določen.

Klinična učinkovitost in varnost

Preprečevanje možganske kapi in sistemske embolije pri bolnikih z nevalvularno atrijsko fibrilacijo (NVAF)

Klinični program za rivaroksaban je bil zasnovan tako, da dokaže učinkovitost rivaroksabana pri preprečevanju možganske kapi in sistemske embolije pri bolnikih z nevalvularno atrijsko fibrilacijo. V ključni dvojno slepi klinični študiji ROCKET AF je bilo 14 264 bolnikov razvrščenih v skupino, ki je prejemala rivaroksaban 20 mg enkrat na dan (15 mg enkrat na dan za bolnike z očistkom kreatinina 30-49 ml/min) ali v skupino, ki je prejemala varfarin, titriran na ciljni INR 2,5 (terapevtske meje od 2,0 do 3,0). Mediana časa zdravljenja je bila 19 mesecev; celotno zdravljenje je

trajalo do 41 mesecev.

34,9 % bolnikov je prejemalo acetilsalicilno kislino in 11,4 % je bilo zdravljenih z antiaritmiki skupine III, vključno z amjodaronom.

Rivaroksaban je bil enakovreden varfarinu v primarnem opazovanem dogodku, sestavljenem iz možganske kapi in sistemske embolije izven osrednjega živčevja. V opazovani populaciji, ki je bila zdravljena po protokolu, sta se možganska kap ali sistemska embolija pojavili pri 188 bolnikih, ki so prejemali rivaroksaban (1,71 % na leto) in 241 bolnikih, ki so prejemali varfarin (2,16 % na leto) (razmerje ogroženosti 0,79; 95 % IZ 0,66–0,96; p < 0,001 za neinferiornost). Glede na statistično analizo ITT (intention to treat) vseh randomiziranih bolnikov, se je primarni opazovani dogodek pojavil pri 269 bolnikih, ki so prejemali rivaroksaban (2,12 % na leto) in 306 bolnikih, ki so prejemali varfarin (2,42 % na leto) (razmerje ogroženosti 0,88; 95 % IZ 0,74–1,03; p < 0,001 za neinferiornost; p = 0,117 za superiornost). Sekundarni opazovani dogodki, preskušani po hierarhičnem vrstnem redu v ITT analizi, so prikazani v preglednici 4.

Med bolniki, ki so prejemali varfarin, je bil INR v terapevtskih mejah (2,0 do 3,0) povprečno 55 % časa (mediana 58 %; interkvartilni razmik, 43 do 71). Učinek rivaroksabana se ni razlikoval

od stopnje urejenosti TTR (Time in Target INR v mejah od 2,0 do 3,0) v enakomerno velikih kvartilih (p = 0,74 za interakcije). V najvišji kvartili glede na sredino je bilo razmerje ogroženosti z rivaroksabanom v primerjavi z varfarinom 0,74 (95 % IZ 0,49 do 1,12).

Pojavnost glavnega varnostnega opazovanega dogodka (velike in klinično pomembne majhne krvavitve) je bila podobna v obeh skupinah bolnikov (glejte preglednico 5).

a) skupina preizkušancev za oceno varnosti zdravila, zdravljena

* nominalno značilno

Poleg klinične študije III. faze ROCKET AF je bila izvedena prospektivna, enoskupinska (“single-arm”), postavtorizacijska, neintervencijska odprta kohortna študija (XANTUS) s centralnim ocenjevanjem izidov, ki so vključevali trombembolične dogodke in velike krvavitve. V študijo je bilo vključenih 6704 bolnikov z nevalvularno atrijsko fibrilacijo, ki so zdravilo prejemali za preprečevanje možganske kapi in sistemske embolije izven osrednjega živčevja (CNS) v klinični praksi. V študiji XANTUS je bila povprečna vrednost CHADS2 1,9 in ocena HAS-BLED 2,0, v primerjavi s povprečno vrednostjo CHADS2 in oceno HAS-BLED, ki sta bili v študiji ROCKET AF 3,5 oz. 2,8. Pojavnost velikih krvavitev je bila 2,1 na 100 bolnik-let. Pojavnost krvavitev s smrtnim izidom je bila 0,2 na 100 bolnik-let in intrakranialnih krvavitev 0,4 na 100 bolnik-let. Pojavnost možganske kapi ali sistemske embolije izven osrednjega živčevja je bila 0,8 na 100 bolnik-let.

Ta opažanja v vsakdanji klinični praksi so v skladu z dokazanim varnostnim profilom pri tej indikaciji.

V neintervencijski študiji po pridobitvi dovoljenja za promet je bil pri več kot 162 000 bolnikih iz štirih držav rivaroksaban predpisan za preprečevanje možganske kapi in sistemske embolije pri bolnikih z nevalvularno atrijsko fibrilacijo. Stopnja pojavnosti ishemične možganske kapi je bila 0,70 (95 % IZ 0,44–1,13) na 100 bolnik-let. Pri krvavitvah, ki so povzročile hospitalizacijo, je bila pogostnost dogodkov na 100 bolnik-let 0,43 (95 % IZ 0,31–0,59) za intrakranialno krvavitev, 1,04

(95 % IZ 0,65–1,66) za krvavitev iz prebavil, 0,41 (95 % IZ 0,31–0,53) za urogenitalno krvavitev in 0,40 (95 % IZ 0,25–0,65) za druge krvavitve.

Bolniki z načrtovano kardioverzijo

V prospektivno, randomizirano, odprto, multicentrično raziskovalno študijo s slepo presojo opazovanega dogodka (X-VERT) je bilo vključenih 1504 bolnikov z nevalvularno atrijsko fibrilacijo, pri katerih je bila načrtovana kardioverzija (bolniki, ki niso ali pa so bili predhodno zdravljeni z antikoagulanti). Rivaroksaban so primerjali s prilagojenimi odmerki antagonista vitamina K (randomizirano 2:1), pri preprečevanju kardiovaskularnih dogodkov. Uporabljali so s transezofagealnim ehokardiogramom vodeno (1–5 dni predhodnega zdravljenja) ali konvencionalno kardioverzijo (pri najmanj tritedenskem predhodnem zdravljenju). Primarni opazovani dogodki v povezavi z učinkovitostjo (vse možganske kapi, prehodni ishemični napadi, sistemske embolije izven osrednjega živčevja, miokardni infarkt (MI) ali kardiovaskularna smrt) se je zgodil pri 5 (0,5

%) bolnikih, v skupini, ki je prejemala rivaroksaban (n = 978) in 5 (1,0 %) bolnikih, v skupini, ki je prejemala antagoniste vitamina K (n = 492; razmerje tveganj 0,50; 95 % interval zaupanja 0,15–1,73; modificirana ITT populacija). Glavni opazovani dogodek v povezavi z varnostjo zdravila (velike krvavitve) se je pojavil pri 6 (0,6 %) bolnikih v skupini, ki je prejemala rivaroksaban (n = 988), in pri 4 bolnikih (0,8 %) v skupini, ki je prejemala antagoniste vitamina K (n = 499) (razmerje tveganj 0,76; 95 % interval zaupanja 0,21–2,67; varnostna populacija). Raziskava je pokazala primerljivo učinkovitost in varnost rivaroksabana z antagonisti vitamina K pri bolnikih med postopkom kardioverzije.

Bolniki z nevalvularno atrijsko fibrilacijo, pri katerih je bila narejena perkutana koronarna intervencija z vstavitvijo žilne opornice

V randomizirani, odprti, multicentrični študiji (PIONEER AF-PCI), izvedeni pri 2124 bolnikih z nevalvularno atrijsko fibrilacijo, pri katerih je bila narejena perkutana koronarna intervencija z vstavitvijo žilne opornice zaradi primarne aterosklerotične bolezni, so primerjali varnost dveh režimov zdravljenja z rivaroksabanom in enim režimom zdravljenja z antagonistom vitamina K. Bolnike so naključno razdelili po shemi 1:1:1 za skupno 12 mesecev zdravljenja. Bolniki z anamnezo možganske kapi ali TIA so bili izključeni.

Skupina 1 je prejemala rivaroksaban 15 mg enkrat na dan (10 mg enkrat na dan bolniki z očistkom kreatinina 30–49 ml/min) in zaviralec P2Y12. Skupina 2 je prejemala rivaroksaban 2,5 mg dvakrat na dan in DAPT (Dual Antiplatelet Therapy - dvojno antiagregacijsko zdravljenje, tj. klopidogrel 75 mg [ali kakšen drug zaviralec P2Y12] in nizek odmerek acetilsalicilne kisline) 1, 6 ali

12 mesecev, ki mu je sledilo zdravljenje z rivaroksabanom 15 mg (ali 10 mg pri bolnikih z očistkom kreatinina 30–49 ml/min) enkrat na dan in nizek odmerek acetilsalicilne kisline. Skupina 3 je prejemala prilagojene odmerke antagonista vitamina K in DAPT 1, 6 ali 12 mesecev, ki so mu sledili prilagojeni odmerki antagonista vitamina K in nizek odmerek acetilsalicilne kisline.

Primarni varnostni opazovani dogodek, tj. klinično pomembne krvavitve, so se pojavili pri 109 (15,7

%), 117 (16,6 %) in 167 (24.0 %) bolnikih v skupini 1, skupini 2 oziroma skupini 3 (HR 0,59;

95 % IZ 0,47–0,76; p < 0,001, oziroma HR 0,63; 95 % IZ 0,50–0,80; p < 0,001). Sekundarni

opazovani dogodek (ki ga sestavljajo kardiovaskularni dogodki: kardiovaskularna smrt, miokardni infarkt ali možganska kap) se je pojavil pri 41 (5,9 %), 36 (5,1 %), in 36 (5,2 %) bolnikih v skupini 1, skupini 2 oziroma skupini 3. Vsak od režimov zdravljenja z rivaroksabanom je pokazal pomembno zmanjšanje klinično pomembnih krvavitev v primerjavi z zdravljenjem z antagonisti vitamina K pri bolnikih z nevalvularno atrijsko fibrilacijo, pri katerih je bila narejena perkutana koronarna intervencija z vstavitvijo žilne opornice.

Primarni cilj študije PIONEER AF-PCI je bila ocena varnosti. Podatki o učinkovitosti (vključno s pojavom trombemboličnih dogodkov) pri tej populaciji so omejeni.

Zdravljenje GVT, PE in preprečevanje ponovne GVT in PE

Klinični program za rivaroksaban je bil zasnovan tako, da dokaže učinkovitost rivaroksabana v začetnem in nadaljevalnem zdravljenju akutne GVT in PE ter pri preprečevanju ponovne GVT in PE. V štiri randomizirane nadzorovane klinične študije III. faze (Einstein DVT, Einstein PE, Einstein Extension in Einstein Choice) je bilo vključenih več kot 12 800 bolnikov. Dodatno je bila narejena vnaprej določena analiza zbranih podatkov iz kliničnih študij Einstein DVT in Einstein PE. V vseh kliničnih študijah je skupno trajanje zdravljenja znašalo do 21 mesecev.

V klinični študiji Einstein DVT so preučevali 3449 bolnikov z akutno GVT pri zdravljenju GVT in preprečevanju ponovne GVT in PE (bolniki, ki so imeli simptomatsko PE, so bili izključeni iz te študije). Zdravljenje je trajalo 3, 6 ali 12 mesecev, odvisno od klinične presoje raziskovalca.

Prve 3 tedne zdravljenja akutne GVT so bolniki prejemali 15 mg rivaroksabana dvakrat na dan, nato pa nadaljevali z odmerkom po 20 mg rivaroksabana enkrat na dan.

V klinični študiji Einstein PE so preučevali 4832 bolnikov z akutno PE pri zdravljenju PE in preprečevanju ponovne GVT in PE. Zdravljenje je trajalo 3, 6 ali 12 mesecev, odvisno od klinične presoje raziskovalca.

Prve tri tedne zdravljenja akutne PE so bolniki prejemali 15 mg rivaroksabana dvakrat na dan, nato pa nadaljevali z odmerkom po 20 mg rivaroksabana enkrat na dan.

V obeh kliničnih študijah, Einstein DVT in Einstein PE, so kot primerjalni režim zdravljenja uporabili kombinacijo enoksaparina, vsaj 5 dni, in antagonista vitamina K, dokler ni PČ/INR dosegel terapevtske vrednosti (≥ 2,0). Nato se je zdravljenje nadaljevalo samo z antagonistom vitamina K v odmerkih, prilagojenih za vzdrževanje vrednosti PČ/INR znotraj terapevtskih vrednosti od 2,0 do 3,0.

V klinični študiji Einstein Extension so preučevali 1197 bolnikov z GVT ali PE pri preprečevanju ponovne GVT in PE. Zdravljenje je trajalo dodatnih 6 ali 12 mesecev pri bolnikih, ki so predhodno zaključili 6 ali 12 mesecev zdravljenja zaradi venske trombembolije odvisno od klinične presoje raziskovalca. Rivaroksaban 20 mg enkrat na dan so primerjali s placebom.

V kliničnih študijah Einstein DVT, PE in Extension so uporabili enake predhodno opredeljene primarne in sekundarne opazovane dogodke učinkovitosti. Primarni opazovani dogodek učinkovitosti je bila ponovna simptomatska VTE, sestavljena iz ponovne GVT ali PE s smrtnim izidom ali brez. Sekundarni opazovani dogodek učinkovitosti je bil sestavljen iz ponovne GVT, PE brez smrtnega izida in smrti zaradi vseh vzrokov.

V študiji Einstein Choice so pri 3396 bolnikih s potrjeno simptomatsko GVT in/ali PE, ki so končali 6- do 12-mesečno zdravljenje z antikoagulantom preučevali preprečevanje PE s smrtnim izidom ali brez ali ponovne simptomatske GVT ali PE brez smrtnega izida. Bolniki z indikacijo za nadaljevanje antikoagulacije s terapevtskimi odmerki so bili iz študije izključeni. Zdravljenje je trajalo do 12 mesecev, odvisno od individualnega dneva randomizacije (mediana: 351 dni).

Rivaroksaban 20 mg enkrat na dan in rivaroksaban 10 mg enkrat na dan so primerjali s 100 mg acetilsalicilne kisline enkrat na dan. Primarni opazovani dogodek učinkovitosti je bila ponovna simptomatska VTE, sestavljena iz ponovne GVT ali PE s smrtnim izidom ali brez.

V klinični študiji Einstein DVT (glejte preglednico 6) se je v primarnem opazovanem dogodku učinkovitosti pokazalo, da je rivaroksaban neinferioren zdravljenju z enoksaparinom/antagonisti vitamina K (p < 0,0001 (test neinferiornosti); razmerje ogroženosti (HR, Hazard Ratio): 0,680 (0,443–1,042), p = 0,076 (test superiornosti)). Vnaprej določena čista klinična korist zdravljenja (primarni opazovani dogodek učinkovitosti in velike krvavitve) je bila v korist rivaroksabana z razmerjem ogroženosti 0,67 ((95 % IZ: 0,47–0,95), nominalna vrednost p = 0,027). INR vrednosti so bile v terapevtskih mejah povprečno 60,3 % časa zdravljenja pri povprečnem trajanju zdravljenja 189 dni in 55,4 %, 60,1 % in 62,8 % časa pri 3, 6 oziroma 12 mesecih načrtovanega trajanja zdravljenja v posamezni skupini. V skupini, ki je prejemala enoksaparin/antagoniste vitamina K, ni bilo jasnega razmerja med povprečno vrednostjo TTR (Time in Target INR v mejah od 2,0 do 3,0) pri enako velikih tercilih in incidenco ponovne VTE (p = 0,932 za interakcije). V najvišji tercili glede na sredino je bilo razmerje ogroženosti z rivaroksabanom v primerjavi z varfarinom 0,69

(95 % IZ: 0,35 do 1,35).

Incidence za primarni (velike ali klinično pomembne majhne krvavitve) in sekundarni varnostni opazovani dogodek (velike krvavitve) so bile v obeh zdravljenih skupinah podobne.

1. rivaroksaban 15 mg dvakrat na dan 3 tedne, nato pa odmerek po 20 mg enkrat nadan

2. enoksaparin vsaj 5 dni, sočasno zdravljenje z antagonisti vitamina K in enoksaparinom in nadaljevanje zdravljenja z antagonisti vitamina K

* p < 0,0001 (neinferiornost glede na predhodno opredeljeno razmerje ogroženosti 2,0); razmerje ogroženosti: 0,680 (0,443–1,042), p = 0,076 (superiornost)

V klinični študiji Einstein PE (glejte preglednico 7) je bilo dokazano, da je rivaroksaban neinferioren v primerjavi z zdravljenjem z enoksaparinom/antagonisti vitamina K za primarni opazovani dogodek učinkovitosti (p = 0,0026 (test neinferiornosti); razmerje ogroženosti: 1,123 (0,74 –1,684)). O predhodno opredeljeni celokupni klinični koristi (primarni opazovani dogodek učinkovitosti in velike krvavitve) so poročali z

razmerjem ogroženosti 0,849 ((95 % IZ: 0,633–1,139), nominalna vrednost p = 0,275). INR vrednosti so bile v terapevtskih mejah povprečno 63 % časa pri povprečnem trajanju zdravljenja 215 dni in 57 %, 62 % in 65 % časa pri 3, 6, in 12 mesecih načrtovanega trajanja zdravljenja v posamezni skupini. V skupini, ki je prejemala enoksaparin/antagoniste vitamina K ni bilo jasnega razmerja med povprečno vrednostjo TTR (Time in Target INR v mejah 2,0 do 3,0) pri enako velikih tercilih in incidenci ponovne VTE (p = 0,082 za interakcije). V najvišji tercili glede na sredino je bilo razmerje ogroženosti z rivaroksabanom v primerjavi z varfarinom 0,642 (95 % IZ: 0,277–1,484).

Incidenca za primarni varnostni opazovani dogodek (velike ali klinično pomembne majhne krvavitve) je bila rahlo nižja v skupini, ki je prejemala rivaroksaban (10,3 % (249/2412)) kot v skupini, ki je prejemala enoksaparin/antagoniste vitamina K (11,4 % (274/2405)). Incidenca sekundarnega opazovanega dogodka v povezavi z varnostjo (velike krvavitve) je bila nižja v skupini, ki je prejemala rivaroksaban (1,1 % (26/2412)) kot v skupini, ki je prejemala enoksaparin/antagoniste vitamina K (2,2 % (52/2405)) z razmerjem ogroženosti 0,493 (95 % IZ: 0,308–0,789).

1. rivaroksaban 15 mg dvakrat na dan 3 tedne, nato pa odmerek po 20 mg enkrat na dan

2. enoksaparin vsaj 5 dni, sočasno zdravljenje z antagonisti vitamina K in enoksaparinom in nadaljevanje zdravljenja z antagonisti vitamina K

* p < 0,0026 (neinferiornost glede na predhodno opredeljeno razmerje ogroženosti 2,0); razmerje ogroženosti: 1,123 (0,749–1,684)

Narejena je bila predhodno določena analiza zbranih podatkov iz kliničnih študij Einstein DVT in PE (glejte preglednico 8).

1. rivaroksaban 15 mg dvakrat na dan 3 tedne, nato pa odmerek po 20 mg enkrat nadan

2. enoksaparin vsaj 5 dni, sočasno zdravljenje z antagonisti vitamina K in enoksaparinom in nadaljevanje zdravljenja z antagonisti vitamina K

* p < 0,0001 (neinferiornost glede na predhodno opredeljeno razmerje ogroženosti 1,75); razmerje ogroženosti: 0,886 (0,661–1,186)

O vnaprej določeni celokupni klinični koristi zdravljenja (primarni izid učinkovitosti in velike krvavitve) analize zbranih podatkov so poročali z razmerjem ogroženosti 0,771 ((95 % IZ: 0,614–0,967), nominalna vrednost p = 0,0244).

V klinični študiji Einstein Extension (glejte preglednico 9) je bil rivaroksaban boljši od placeba glede na primarni in sekundarni opazovani dogodek učinkovitosti. Primarni varnostni opazovani dogodek (velike krvavitve) je bil neznačilno pogostejši pri bolnikih, zdravljenih z rivaroksabanom 20 mg enkrat na dan v primerjavi s placebom. Sekundarni varnostni opazovani dogodek (velike ali klinično pomembne majhne krvavitve) je bil pogostejši pri bolnikih, zdravljenih z rivaroksabanom 20 mg enkrat na dan v primerjavi s placebom.

1. rivaroksaban 20 mg enkrat na dan

* p < 0,0001 (superiornost); razmerje ogroženosti: 0,185 (0,087–0,393)

V študiji Einstein Choice (glejte preglednico 10) sta bila rivaroksaban 20 mg in 10 mg superiorna glede na 100 mg acetilsalicilne kisline za primarni opazovani dogodek učinkovitosti. Glavni varnostni opazovani dogodek (velike krvavitve) je bil podoben za bolnike, zdravljene z rivaroksabanom 20 mg in 10 mg enkrat na dan v primerjavi s 100 mg acetilsalicilne kisline.

* p < 0,001 (superiornost) rivaroksaban 20 mg enkrat na dan v primerjaviz acetilsalicilno kislino 100 mg enkrat na dan; razmerje ogroženosti = 0,34 (0,20-0,59)

** p < 0,001 (superiornost) rivaroksaban 10 mg enkrat na dan v primerjaviz acetilsalicilno kislino 100 mg enkrat na dan; razmerje ogroženosti = 0,26 (0,14-0,47)

+ rivaroksaban 20 mg enkrat na dan v primerjavi z acetilsalicilno kislino 100 mg enkrat na dan; razmerje ogroženosti = 0,44 (0,27-0,71), p = 0,0009 (nominalno)

++ rivaroksaban 10 mg enkrat na dan v primerjavi z acetilsalicilno kislino 100 mg enkrat na dan; razmerje ogroženosti = 0,32 (0,18-0,55), p < 0,0001 (nominalno)

Poleg programa III. faze EINSTEIN, je bila izvedena prospektivna, neintervencijska, odprta kohortna študija (XALIA) z osrednjo obravnavo opazovanih dogodkov vključno s ponovnimi VTE, velikimi krvavitvami in smrtjo. V študijo je bilo vključenih 5142 bolnikov z akutno GVT, pri katerih so ocenjevali varnost dolgotrajnega zdravljenja z rivaroksabanom v primerjavi s standardnim antikoagulantnim zdravljenjem v klinični praksi. Odstotek velikih krvavitev, ponovnih VTE in smrti zaradi vseh vzrokov je bil za rivaroksaban 0,7 %, 1,4 % oziroma 0,5 %. Bolniki so se razlikovali v osnovnih značilnostih, kot so na primer starost, rakava obolenja ali okvara ledvic. S pomočjo predhodono opredeljene stratificirane analize nagnjenja so bile upoštevane opažene razlike v

značilnostih vključenih bolnikov, vendar pa bi kljub temu lahko preostali dejavniki vplivali na izsledke. Prilagojeno razmerje ogroženosti rivaroksabana v primerjavi s standardnim zdravljenjem za velike krvavitve, ponovno VTE in smrt zaradi vseh vzrokov je bilo 0,77 (95 % IZ 0,40–1,50), 0,91 (95 % IZ 0,54–1,54) oziroma 0,51 (95 % IZ 0,24–1,07).

Ti izsledki v vsakdanji klinični praksi so v skladu z dokazanim varnostnim profilom pri tej indikaciji.

V neintervencijski študiji po pridobitvi dovoljenja za promet pri več kot 40 000 bolnikih brez anamneze raka iz štirih držav je bil rivaroksaban predpisan za zdravljenje ali preprečevanje GVT in PE. Pogostnost dogodkov na 100 bolnik-let za simptomatske/klinično očitne VTE/trombembolične dogodke, ki privedejo do hospitalizacije, so bile v razponu od 0,64 (95 % IZ 0,40–0,97) v Združenem kraljestvu do 2,30 (95 % IZ 2,11–2,51) v Nemčiji. Pogostnost krvavitev na 100 bolnik-let, ki so privedle do hospitalizacije, je bila 0,31 (95 % IZ 0,23–0,42) za intrakranialno krvavitev, 0,89 (95 % IZ 0,67–1,17) za krvavitev iz prebavil in 0,44 (95 % IZ 0,26–0,74) za urogenitalno krvavitev in 0,41 (95 % IZ 0,31–0,54) za druge krvavitve.

Pediatrična populacija

Zdravljenje VTE in preprečevanje ponovne VTE pri pediatričnih bolnikih

Skupno 727 otrok s potrjeno akutno VTE, od katerih jih je 528 prejemalo rivaroksaban, so proučevali v šestih odprtih, multicentričnih pediatričnih študijah. Na telesno maso prilagojeno odmerjanje pri bolnikih od rojstva do starosti manj kot 18 let, je povzročilo izpostavljenosti rivaroksabanu, podobne kot pri odraslih bolnikih z GVT, zdravljenih z 20 mg rivaroksabana enkrat na dan in so bile potrjene v študiji III. faze (glejte poglavje 5.2).

Študija III. faze EINSTEIN Junior je bila randomizirana, z učinkovino nadzorovana, odprta multicentrična klinična študija pri 500 pediatričnih bolnikih (starih od rojstva do < 18 let) s potrjeno akutno VTE. Vključenih je bilo 276 otrok, starih od 12 do < 18 let, 101 otrok, starih od 6 do < 12 let, 69 otrok, starih od 2 do < 6 let, in 54 otrok, starih < 2 leti.

Indeksne VTE so bile razvrščene kot VTE zaradi centralnega venskega katetra (CVC-VTE, central venous catheter-related VTE; 90/335 bolnikov v skupini, ki je prejemala rivaroksaban, 37/165 bolnikov v skupini, ki je prejemala primerjalno zdravilo), tromboza možganskih ven in venskih sinusov (CVST, cerebral vein and sinus thrombosis; 74/335 bolnikov v skupini, ki je prejemala rivaroksaban, 43/165 bolnikov v skupini, ki je prejemala primerjalno zdravilo) ter vse druge, vključno z GVT in PE (ne-CVC-VTE; 171/335 bolnikov v skupini z rivaroksabanom, 85/165 bolnikov v skupini, ki je prejemala primerjalno zdravilo). Najpogosteje opažena indeksna tromboza pri otrocih, starih od 12 do < 18 let, je bila ne-CVC-VTE pri 211 (76,4 %); pri otrocih, starih od 6 do

< 12 let je bila CVST pri 48 (47,5 %), pri otrocih, starih od 2 do < 6 let, je bila CVST pri 35 (50,7

%), in pri otrocih, starih < 2 leti, je bila CVC-VTE pri 37 (68,5 %). V skupini, ki je prejemala rivaroksaban, ni bilo otrok < 6 mesecev s CVST. 22 bolnikov s CVST je imelo okužbo osrednjega živčevja (13 bolnikov v skupini, ki je prejemala rivaroksaban in 9 bolnikov v skupini, ki je prejemala primerjalno zdravilo).

Pri 438 (87,6 %) otrocih so VTE izzvali stalni, prehodni ali oboje, stalni in prehodni, dejavniki tveganja .

Bolniki so prejemali začetno zdravljenje s terapevtskimi odmerki nefrakcioniranega heparina, nizkomolekularnega heparina ali fondaparinuksa, ki je trajalo vsaj 5 dni, in so bili naključno randomizirani v razmerju 2:1 v skupino, ki je prejemala na telesno maso prilagojene odmerke rivaroksabana ali skupino s primerjalnim zdravilom (heparini, antagonisti vitamina K) v glavnem 3-mesečnem študijskem obdobju zdravljenja (1 mesec za otroke < 2 leti s CVC-VTE). Po koncu glavnega obdobja zdravljenja v študiji je bil ponovljen diagnostični test s slikanjem, pridobljen ob izhodišču, če je bilo to klinično izvedljivo. Zdravljenje s preskušanim zdravilom je bilo mogoče na tej točki ustaviti, ali po presoji raziskovalca nadaljevati še do skupno 12 mesecev (za otroke <2 leti s CVC-VTE pa do skupno 3 mesecev).

Primarni izid učinkovitosti je bila simptomatska ponovna VTE. Primarni varnostni izid je bil sestavljen iz velike krvavitve in klinično pomembne majhne krvavitve (CRNMB, clinically relevant non-major bleeding). Vsi izidi učinkovitosti in varnosti so bili centralno ovrednoteni s strani neodvisne komisije, ki ni poznala dodeljenega zdravljenja. Izsledki glede učinkovitosti in varnosti so prikazani v nadaljevanju v preglednicah 11 in 12.

Ponovne VTE so se v skupini bolnikov, ki so prejemali rivaroksaban, pojavile pri 4 od 335 bolnikov, v skupini, ki je prejemala primerjalno zdravilo, pa pri 5 od 165 bolnikov. O sestavljenem dogodku velike krvavitve in klinično pomembne majhne krvavitve (CRNMB) so poročali pri 10 od 329 bolnikov (3 %), zdravljenih z rivaroksabanom, in pri 3 od 162 bolnikov (1,9 %), zdravljenih s primerjalnim zdravilom. O celokupni klinični koristi (simptomatska ponavljajoča VTE z velikimi krvavitvami) so poročali v skupini, ki je prejemala rivaroksaban, pri 4 od 335 bolnikov, v skupini, ki je prejemala primerjalno zdravilo, pa pri 7 od 165 bolnikov. Pri ponovnem slikanju je bilo breme strdkov normalizirano pri 128 od 335 bolnikov, zdravljenih z rivaroksabanom, in pri 43 od 165 bolnikov v skupini, ki je prejemala primerjalno zdravilo. Ti izsledki so bili podobni med starostnimi skupinami. Katero koli nujno zdravljenje krvavitev je bilo potrebno pri 119 otrocih (36,2 %) v skupini, ki je prejemala rivaroksaban, in pri 45 otrocih (27,8 %) v skupini, ki je prejemala primerjalno zdravilo.

* FAS= polni nabor podatkov za analizo (ang. full analysis set), vsi randomizirani otroci

* SAF = nabor podatkov za analizo varnosti (ang. safety analysis set), vsi randomizirani otroci, ki so prejeli vsaj 1 odmerek preiskovanega zdravila.

Profil učinkovitosti in varnosti rivaroksabana je bil pri pediatrični populaciji z VTE v veliki meri

podoben kot pri odrasli populaciji z GVT/PE, čeprav je bil delež oseb s katero koli krvavitvijo večji pri pediatrični populaciji z VTE v primerjavi z odraslo populacijo z GVT/PE.

Bolniki z visoko tveganim trojno pozitivnim antifosfolipidnim sindromom

V randomizirani, odprti multicentrični študiji s slepo presojo opazovanega dogodka, ki so jo sponzorirali raziskovalci, so rivaroksaban primerjali z varfarinom pri bolnikih z anamnezo tromboze in diagnozo antifosfolipidnega sindroma ter z visokim tveganjem za trombembolične dogodke (pozitivnih pri vseh treh antifosfolipidnih preiskavah: za lupusni antikoagulant, protitelesa proti kardiolipinu in protitelesa proti beta 2-glikoproteinu I). Študijo so po vključitvi 120 bolnikov predčasno prekinili zaradi prevelikega števila dogodkov pri bolnikih v skupini, ki je prejemala rivaroksaban. Povprečno trajanje spremljanja je bilo 569 dni. 59 bolnikov so randomizirali na rivaroksaban v jakosti 20 mg (15 mg pri bolnikih z očistkom kreatinina (CrCl) < 50 ml/min), 61 pa na varfarin (INR 2,0–3,0). Trombembolični dogodki so se pojavili pri 12 % bolnikov, randomiziranih na rivaroksaban (4 ishemične možganske kapi in 3 miokardni infarkti). Pri bolnikih, randomiziranih na varfarin, niso poročali o nobenem dogodku. V skupini, ki je prejemala rivaroksaban, se je velika krvavitev pojavila pri 4 bolnikih (7 %), v skupini, ki je prejemala varfarin, pa pri 2 bolnikih (3 %).

Pediatrična populacija

Evropska agencija za zdravila je odstopila od obveze za predložitev rezultatov študij z referenčnim zdravilom, ki vsebuje rivaroksaban, za vse podskupine pediatrične populacije pri preprečevanju trombemboličnih dogodkov (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).

Absorpcija

Naslednje informacije temeljijo na podatkih, pridobljenih pri odraslih.

Rivaroksaban se hitro absorbira in doseže največjo koncentracijo (Cmax) v 2 do 4 urah po zaužitju. Absorpcija rivaroksabana po peroralni uporabi je skoraj popolna in biološka uporabnost 2,5 mg in 10 mg tablete je visoka (80–100 %), ne glede na to, ali se vzame na tešče ali s hrano. Pri 2,5 mg in 10 mg odmerku hrana ne vpliva na AUC ali Cmax rivaroksabana.

Zaradi zmanjšane stopnje absorpcije je bila ugotovljena biološka uporabnost 66 % za 20 mg rivaroksabana na tešče. Če se 20 mg rivaroksabana jemlje skupaj s hrano, so opazili povečanje povprečne AUC za 39 % v primerjavi z jemanjem na tešče, kar kaže na skoraj popolno absorpcijo in visoko biološko uporabnost. Rivaroksaban 15 mg oziroma 20 mg kapsule je treba jemati s hrano (glejte poglavje 4.2).

Farmakokinetika rivaroksabana je skoraj linearna do odmerka približno 15 mg enkrat na dan na tešče. Pri jemanju skupaj s hrano se je pri rivaroksabanu 10 mg, 15 mg oziroma 20 mg pokazala sorazmernost z odmerkom. Pri večjih odmerkih rivaroksabana je absorpcija odvisna od raztapljanja. Z večanjem odmerka se biološka uporabnost in hitrost absorpcije zmanjšujeta.

Variabilnost farmakokinetike rivaroksabana je zmerna; interindividualna variabilnost (koeficient variacije %) je od 30 % do 40 %.

Absorpcija rivaroksabana je odvisna od mesta sproščanja v prebavilih. Pri sproščanju rivaroksabana iz granulata v zgornjem delu tankega črevesa so poročali o zmanjšanju AUC za 29 % in Cmax za 56

% v primerjavi s trdno obliko. Izpostavljenost se dodatno zmanjša, če se rivaroksaban sprosti v spodnjem delu tankega črevesa ali v ascendentnem delu debelega črevesa. Zato se je treba dajanju rivaroksabana za želodcem izogibati, saj lahko to povzroči manjšo absorpcijo in s tem povezano manjšo izpostavljenost rivaroksabanu.

Biološka uporabnost (AUC in Cmax) 20 mg rivaroksabana, uporabljenega peroralno v obliki zdrobljene tablete pomešane z jabolčno čežano ali raztopljenega v vodi in danega po želodčni sondi pred tekočim obrokom, je bila primerljiva z biološko uporabnostjo cele tablete. Glede na predvidljiv, z odmerkom sorazmerni farmakokinetični profil rivaroksabana, je verjetno, da rezultati biološke uporabnosti iz te študije veljajo tudi za manjše odmerke rivaroksabana.

Pediatrična populacija

Otroci so prejeli tableto ali peroralno suspenzijo rivaroksabana med hranjenjem ali takoj po hranjenju ali vnosu hrane z običajno postreženo tekočino za zagotovitev ustreznega odmerjanja pri

otrocih. Tako kot pri odraslih se rivaroksaban tudi pri otrocih hitro absorbira po peroralnem dajanju v obliki tablet ali zrnc za peroralno suspenzijo. Razlik v hitrosti absorpcije ali obsegu absorpcije med tabletami in zrnci za peroralno suspenzijo niso opazili. Farmakokinetičnih podatkov po intravenskem dajanju otrokom ni na voljo, tako da absolutna biološka uporabnost rivaroksabana pri otrocih ni znana. Ugotovili so zmanjšanje relativne biološke uporabnosti pri povečanih odmerkih (v mg/kg telesne mase), kar kaže na omejitve absorpcije pri večjih odmerkih, tudi če se jemljejo skupaj s hrano. 20 mg tablete rivaroksabana je treba jemati s hrano ali med hranjenjem (glejte poglavje 4.2).

Porazdelitev

Vezava na beljakovine v plazmi je pri odraslih velika (približno 92 % do 95 %). V glavnem se veže na serumski albumin. Volumen porazdelitve je zmerno velik; Vss je približno 50 litrov.

Pediatrična populacija

Podatkov o vezavi rivaroksabana na plazemske beljakovine, specifične za otroke, ni. Farmakokinetičnih podatkov po intravenskem dajanju rivaroksabana otrokom ni na voljo. Vrednost Vss, ocenjena na podlagi populacijskega farmakokinetičnega modeliranja pri otrocih (starostni razpon od 0 do < 18 let) po peroralnem dajanju rivaroksabana, je odvisna od telesne mase in jo je mogoče opisati z alometrično funkcijo, pri čemer je povprečje 113 l za osebe s telesno maso 82,8 kg.

Biotransformacija in izločanje

Pri odraslih se približno dve tretjini uporabljenega odmerka presnovi; od tega se polovica izloči skozi ledvice in druga polovica z blatom. Ena tretjina uporabljenega odmerka se kot nespremenjena učinkovina izloči v seču, v glavnem z aktivnim izločanjem skozi ledvice.

Rivaroksaban se presnovi s CYP3A4, CYP2J2 in z mehanizmi, ki niso odvisni od CYP. Biotransformacija poteka v glavnem preko oksidativne razgradnje morfolinonske skupine in hidrolize amidnih vezi. Študije in vitro kažejo, da je rivaroksaban substrat transportnih beljakovin P-gp (P-glikoprotein) in Bcrp (Breast cancer resistance protein).

V humani plazmi je rivaroksaban najbolj učinkovit v nespremenjeni obliki; pomembnih ali aktivnih presnovkov v obtoku ni. Sistemski očistek rivaroksabana je približno 10 l/uro, kar ga uvršča med snovi z majhnim očistkom. Po intravenski uporabi 1 mg odmerka je razpolovni čas izločanja 4,5 ur. Po peroralni uporabi je izločanje odvisno od hitrosti absorpcije. Rivaroksaban se iz plazme izloči s končnim razpolovnim časom 5 do 9 ur pri mlajših osebah in s končnim razpolovnim časom

11 do 13 ur pri starejših.

Pediatrična populacija

Podatkov o presnovi, specifičnih za otroke, ni na voljo. Farmakokinetičnih podatkov po intravenski uporabi rivaroksabana pri otrocih ni na voljo. Vrednost Cl, ocenjena na podlagi populacijskega farmakokinetičnega modeliranja pri otrocih (razpon starosti od 0 do < 18 let) po peroralni uporabi rivaroksabana, je odvisna od telesne mase in jo je mogoče opisati z alometrično funkcijo s povprečjem 8 l/h za osebe s telesno maso 82,8 kg. Geometrične sredine vrednosti za dispozicijsko razpolovno dobo (t1/2), ocenjeno na podlagi populacijskega farmakokinetičnega modeliranja, se zmanjšujejo glede na starost (manjše pri nižji starosti) in so v razponu od 4,2 h pri mladostnikih do približno 3 h pri otrocih, starih od 2 do 12 let, do 1,9 h pri otrocih, starih 0,5 do < 2 leti, in do 1,6 h pri otrocih, starih manj kot 0,5 leta.

Posebne skupine bolnikov

Spol

Med odraslimi bolniki in bolnicami ni bilo klinično pomembnih razlik v farmakokinetiki in farmakodinamiki. V eksplorativni (odkrivalni) analizi niso odkrili pomembnih razlik v izpostavljenosti rivaroksabanu med dečki in deklicami.

Starejša populacija

Koncentracije v plazmi so bile pri starejših bolnikih večje kot pri mlajših. Pri starejših je bila povprečna AUC približno 1,5-krat večja, predvsem zaradi manjšega (navideznega) celotnega in ledvičnega očistka. Odmerka ni treba prilagajati.

Skupine glede na telesno maso

Pri odraslih je zelo nizka ali visoka telesna masa (< 50 kg ali > 120 kg) le malo (manj kot 25 %)

vplivala na koncentracije rivaroksabana v plazmi. Odmerka ni treba prilagajati.

Pri otrocih se rivaroksaban odmerja glede na telesno maso. V eksplorativni analizi niso odkrili pomembnega vpliva premajhne telesne mase ali debelosti na izpostavljenost rivaroksabanu pri otrocih.

Razlike med etničnimi skupinami

Pri odraslih med belci, Afroameričani, Latinoameričani, Japonci in Kitajci niso opazili klinično pomembnih medetničnih razlik v farmakokinetiki in farmakodinamiki rivaroksabana.

V eksplorativni analizi niso odkrili pomembnih medetničnih razlik v izpostavljenosti rivaroksabanu med japonskimi, kitajskimi ali azijskimi otroki zunaj Japonske in Kitajske v primerjavi z zadevno celotno pediatrično populacijo.

Okvara jeter

Pri odraslih bolnikih z jetrno cirozo in blago okvaro jeter (razred A po klasifikaciji Child-Pugh) je bila farmakokinetika rivaroksabana le malo spremenjena (v povprečju 1,2-kratno povečanje AUC rivaroksabana) in skoraj primerljiva s kontrolno skupino zdravih oseb. Pri bolnikih z jetrno cirozo in zmerno okvaro jeter (razred B po klasifikaciji Child-Pugh) se je povprečna AUC rivaroksabana pomembno povečala in bila 2,3-krat večja kot pri zdravih prostovoljcih. Nevezana AUC je bila povečana 2,6-krat. Pri teh bolnikih je bilo izločanje rivaroksabana skozi ledvice zmanjšano, podobno kot pri bolnikih z zmerno okvaro ledvic.

Podatkov pri bolnikih s hudo okvaro jeter ni.

Zavrtje aktivnosti faktorja Xa je bilo pri bolnikih z zmerno okvaro jeter 2,6-krat večje kot pri zdravih prostovoljcih. Podobno (2,1-krat) se je podaljšal PČ. Bolniki z zmerno okvaro jeter so bolj občutljivi na rivaroksaban, kar je razvidno iz strmejše krivulje farmakokinetičnega/farmakodinamičnega razmerja med koncentracijo in PČ.

Uporaba rivaroksabana je kontraindicirana pri bolnikih z boleznijo jeter, ki imajo hkrati motnje koagulacije in klinično pomembno tveganje za krvavitve, vključno z bolniki z jetrno cirozo razreda B in C po klasifikaciji Child-Pugh (glejte poglavje 4.3).

Kliničnih podatkov o uporabi zdravila pri otrocih z okvaro jeter ni na voljo.

Okvara ledvic

Pri odraslih je bilo povečanje koncentracije rivaroksabana v plazmi povezano z zmanjšanim delovanjem ledvic, ocenjenim z očistkom kreatinina. Pri bolnikih z blago okvaro ledvic (očistek kreatinina 50-80 ml/min) so ugotovili 1,4-kratno povečanje koncentracije rivaroksabana v plazmi (AUC), pri bolnikih z zmerno okvaro (očistek kreatinina 30–49 ml/min) 1,5-kratno in pri bolnikih s hudo okvaro (očistek kreatinina < 15–29 ml/min) 1,6-kratno povečanje. Povečanje farmakodinamičnih učinkov je bilo bolj izrazito. Pri bolnikih z blago okvaro ledvic je bilo zavrtje aktivnosti faktorja Xa 1,5-krat, pri bolnikih z zmerno okvaro 1,9-krat in pri bolnikih s hudo okvaro 2,0-krat večje kot pri zdravih prostovoljcih. Podaljšanje PČ je bilo pri bolnikih z blago okvaro 1,3-krat, pri bolnikih z zmerno okvaro 2,2-krat in pri bolnikih s hudo okvaro 2,4-krat večje kot pri zdravih prostovoljcih.

Podatkov o uporabi zdravila pri bolnikih z očistkom kreatinina < 15 ml/min ni na voljo.

Ker se rivaroksaban v veliki meri veže na beljakovine v plazmi, ni pričakovati, da bi se dializiral. Uporabe se ne priporoča pri bolnikih z očistkom kreatinina < 15 ml/min. Rivaroksaban je treba uporabljati previdno pri bolnikih z očistkom kreatinina med 15–29 ml/min (glejte poglavje 4.4). Kliničnih podatkov o uporabi zdravila pri otrocih, starih 1 leto ali več, z zmerno ali hudo okvaro ledvic (glomerulna filtracija < 50 ml/min/1,73 m²), ni na voljo.

Farmakokinetični podatki pri bolnikih

Pri bolnikih, ki so prejemali rivaroksaban 20 mg enkrat na dan za zdravljenje akutne GVT, je bila geometrična sredina koncentracije (90 % napovedanega intervala odmerjanja) 2 do 4 ure oziroma približno 24 ur po odmerku (v grobem predstavlja največje in najmanjše koncentracije med odmerki) 215 (22–535) oziroma 32 (6–239) mikrogramov/l.

Pri pediatričnih bolnikih z akutno VTE, ki so prejemali odmerek rivaroksabana, prilagojen glede na

telesno maso, s posledično izpostavljenostjo, podobno kot pri odraslih bolnikih z GVT, ki so prejemali dnevni odmerek 20 mg enkrat na dan, so geometrične sredine koncentracij

(90-odstotni interval) v časovnih intervalih vzorčenja, ki so predstavljali približno največjo in najmanjšo koncentracijo med intervalom odmerjanja, povzete v preglednici 13.

n.i. = ni izračunano

Vrednosti pod spodnjo mejo določljivosti (LLOQ, lower limit of quantification) so nadomestili z 1/2 LLOQ za statistični izračun (LLOQ = 0,5 mikrogramov/l).

Farmakokinetično/farmakodinamično razmerje

Farmakokinetično/farmakodinamično razmerje (PK/PD) med plazemsko koncentracijo rivaroksabana in posameznimi farmakodinamičnimi opazovanimi dogodki (zavrtje faktorja Xa, PČ, aPTČ, HepTest) so ocenjevali po uporabi več odmerkov (5–30 mg dvakrat na dan). Razmerje med koncentracijo rivaroksabana in aktivnostjo faktorja Xa je najbolje opisana z modelom Emax. Za PČ, je bolj primeren linearni model. Krivulje se pomembno razlikujejo glede na različne uporabljene PČ reagente. Kadar je bil uporabljen Neoplastin, je bil izhodiščni PČ približno 13 sekund in naklon krivulje približno 3 do 4 s/(100 mikrogramov/l). Izsledki PK/PD analiz iz kliničnih študij II. in

III. faze so skladni z izsledki, ki so jih ugotovili pri zdravih preiskovancih.

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost nista bili dokazani za indikacijo preprečevanje možganske kapi in sistemske embolije pri bolnikih z nevalvularno atrijsko fibrilacijo, pri otrocih in mladostnikih, mlajših od 18 let.

Vsebina kapsule:

• natrijev lavrilsulfat (E487)

• laktoza monohidrat

• mikrokristalna celuloza (E460)

• premreženi natrijev karmelozat (E468)

• hipromeloza, tip 2910 (E464)

• magnezijev stearat (E572)

  Ovojnica trde želatinske kapsule (potiskana):

• želatina (E441)

• rdeči železov oksid (E172)

  Tiskarsko črnilo:

• glazura šelaka ~ 45 % (20 % zaestren) v etanolu

• črni železov oksid (E172)

• propilenglikol (E1520)

• koncentrirana raztopina amonijaka (E527)

Navedba smiselno ni potrebna.

24 mesecev

V vodi ali jabolčni čežani raztopljena vsebina kapsule je stabilna do 4 ure.

Za shranjevanje zdravila niso potrebna posebna navodila.

Škatla s trdimi kapsulami v PVC/PVDC//Al pretisnih omotih. Velikost pakiranja:

10, 28, 98 trdih kapsul

Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.

Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.

Odpiranje kapsul

Vsebino kapsul zdravila Rocavys lahko dajemo tudi po želodčni sondi, potem ko je potrjena njena pravilna nameščenost v želodcu. Vsebino kapsule se daje v 50 ml vode po želodčni sondi, ki jo je treba nato prebrizgati z vodo. Ker je absorpcija rivaroksabana odvisna od mesta sproščanja učinkovine, se je treba izogibati dajanju rivaroksabana distalno od želodca, saj lahko to povzroči zmanjšano absorpcijo in s tem zmanjšano izpostavljenost učinkovini. Po zaužitju vsebine kapsul Rocavys 15 mg ali 20 mg mora odmerku takoj slediti enteralno hranjenje.