Lupkynis 7,9 mg mäkké kapsuly
Preskripčné informácie
Indikačná skupina
Spôsob úhrady
Režim výdaja
Indikačné obmedzenie úhrady
Ďalšie informácie
Meno LP
Zloženie
Lieková forma
Držiteľ registrácie
Posledná aktualizácia SmPC
Použiť aplikáciu Mediately
Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.
Viac ako 36k hodnotení
SPC - Lupkynis 7,9 mg
Lupkynis v kombinácii s mofetil-mykofenolátom je indikovaný dospelým pacientom na liečbu aktívnej lupusovej nefritídy (LN) triedy III, IV alebo V (vrátane zmiešanej triedy III/V a IV/V).
Liečbu liekom Lupkynis má začať a sledovať kvalifikovaný lekár so skúsenosťami v diagnostike a liečbe lupusovej nefritídy.
Dávkovanie
Odporúčaná dávka je 23,7 mg (tri 7,9 mg mäkké kapsuly) dvakrát denne.
Lupkynis sa odporúča podávať dôsledne čo najbližšie k 12-hodinovej schéme a s minimálne
8 hodinovým odstupom medzi jednotlivými dávkami. Ak sa vynechá dávka, má sa užiť čo najskôr do 4 hodín po vynechaní dávky; ak uplynie viac času ako 4 hodiny, má sa užiť ďalšia pravidelná dávka vo zvyčajnom plánovanom čase. Ďalšia dávka sa nemá zdvojnásobiť.
Lupkynis sa má používať v kombinácii s mofetil-mykofenolátom.
Lekári zhodnotia účinnosť liečby v časovom bode minimálne po 24 týždňoch a vykonajú primeranú analýzu rizika a prínosu pre pokračovanie liečby.
Úprava dávky na základe eGFR
Pred začatím liečby voklosporínom sa odporúča stanoviť východiskovú odhadovanú rýchlosť
glomerulárnej filtrácie (estimated glomerular filtration rate, eGFR) a hodnotiť ju každé dva týždne počas prvého mesiaca a potom každé štyri týždne.
Úprava dávky je potrebná u tých pacientov, u ktorých sa potvrdilo, že eGFR je znížená (t. j. dve po sebe nasledujúce hodnotenia v priebehu 48 hodín) a má hodnotu pod 60 ml/min/1,73 m2. Ak eGFR zostáva ≥ 60 ml/min/1,73 m2, nie je potrebná žiadna úprava dávky (pozri tabuľku 1).
Tabuľka 1: Odporúčaná úprava dávky na základe eGFR
| Potvrdený pokles eGFR oproti východiskovej hodnote1 | Odporúčanie |
| ≥ 30 % zníženie | Zastavte podávanie voklosporínu. Po úprave eGFR znovu začnite liečbu dávkou 7,9 mg (1 kapsula) dvakrát denne a zvyšujte podľa tolerancie nazáklade funkcie obličiek. |
| > 20 % a < 30 %zníženie | Znížte dávku voklosporínu o 7,9 mg (1 kapsula) dvakrát denne.Zopakujte test do dvoch týždňov; ak sa pokles eGFR neupraví, znížte dávku o ďalších 7,9 mg (jedna kapsula) dvakrát denne. |
| ≤ 20 % zníženie | Udržiavajte aktuálnu dávku a sledujte. |
1 Ak eGFR zostáva ≥ 60 ml/min/1,73 m2 nie je potrebný žiaden zásah
U pacientov vyžadujúcich zníženie dávky sa odporúča opätovne zhodnotiť úprava eGFR do dvoch týždňov. U pacientov, u ktorých došlo k zníženiu dávky v dôsledku zníženia eGFR, sa má zvážiť zvýšenie dávky o 7,9 mg dvakrát denne pre každé meranie eGFR, ktoré je ≥ 80 % východiskovej hodnoty; počiatočná dávka sa nesmie prekročiť.
Súbežné podávanie so stredne silnými inhibítormi CYP3A4
Keď sa Lupkynis podáva súbežne so stredne silnými inhibítormi cytochrómu P450 (CYP)3A4 (napr. verapamil, flukonazol, diltiazem) denná dávka sa musí znížiť na 15,8 mg ráno a 7,9 mg večer (pozri časť 4.5).
Porucha funkcie pečene
U pacientov s miernou a stredne závažnou poruchou funkcie pečene (Childova-Pughova trieda A a B) je odporúčaná počiatočná dávka 15,8 mg dvakrát denne. Účinok voklosporínu u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene (Childova-Pughova trieda C) sa nehodnotil a voklosporín sa v tejto populácii pacientov neodporúča (pozri časti 4.4 a 5.2).
Porucha funkcie obličiek
Odporúča sa dôsledné monitorovanie funkcie obličiek (pozri tabuľku 1 a časť 4.4). K dispozícii sú obmedzené údaje o použití Lupkynisu u pacientov s východiskovou hodnotou eGFR 30
až < 45 ml/min/1,73 m2. Lupkynis sa odporúča používať iba u tých pacientov, u ktorých prínos preváži riziko, a to pri začiatočnej dávke 23,7 mg dvakrát denne.
Lupkynis sa neskúmal u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek
(eGFR < 30 ml/min/1,73 m2) a neodporúča sa u týchto pacientov, pokiaľ prínos nepreváži riziko. Ak sa používa, odporúčaná počiatočná dávka je 15,8 mg dvakrát denne (pozri časť 5.2).
Starší pacienti
Údaje o pacientoch s LN vo veku > 65 rokov sú obmedzené a o pacientoch vo veku > 75 rokov neexistujú žiadne údaje. Lupkynis sa neodporúča u pacientov vo veku > 75 rokov (pozri časť 5.2).
Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť Lupkynisu u detí a dospievajúcich vo veku 5 až 18 rokov neboli doteraz stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.
Neexistuje žiadne relevantné použitie Lupkynisu u detí mladších ako 5 rokov pri lupusovej nefritíde.
Spôsob podávania
Perorálne použitie
Mäkké kapsuly sa musia prehltnúť celé a môžu sa užívať s jedlom alebo bez jedla. Lupkynis sa neodporúča užívať s grapefruitom ani grapefruitovou šťavou (pozri časť 4.5)
Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
Súbežné podávanie voklosporínu so silnými inhibítormi CYP3A4 (napr. ketokonazol, itrakonazol, klaritromycín) (pozri časť 4.5).
Lymfómy a iné zhubné nádory
Imunosupresíva zvyšujú riziko vzniku lymfómov a iných malignít, najmä kože. Pacientom sa odporúča vyhýbať sa alebo obmedziť vystavenie slnečnému žiareniu a UV žiareniu bez ochrany.
Závažné infekcie
Imunosupresíva, vrátane voklosporínu, môžu zvyšovať riziko vzniku bakteriálnych, vírusových, plesňových a protozoálnych infekcií, vrátane oportúnnych infekcií, ktoré môžu byť závažné alebo smrteľné (pozri časť 4.8). Pacienti musia byť počas liečby voklosporínom dôkladne sledovaní kvôli infekciám. Ak sa vyskytne infekcia, prínos pokračovania podávania voklosporínu sa má posúdiť
s ohľadom na riziko pokračujúceho podávania. Renálna toxicita
Tak ako v prípade iných kalcineurínových inhibítorov, u pacientov liečených voklosporínom sa pozorovali nežiaduce reakcie akútneho zhoršenia funkcie obličiek alebo poklesu eGFR. Počas prvých štyroch týždňov liečby voklosporínom sa pozorovali hemodynamické zníženia eGFR (pozri časť 4.8). Tie možno zvládnuť úpravou dávky. Odporúča sa pravidelné sledovanie hladín eGFR (pozri časť 4.2).
Čistá aplázia červených krviniek
U pacientov liečených iným inhibítorom kalcineurínu sa hlásili prípady čistej aplázie červených krviniek (pure red cell aplasia, PRCA). Všetci títo pacienti mali rizikové faktory pre PRCA, ako je infekcia parvovírusom B19, primárne ochorenie alebo súbežné liečby spojené s PRCA. Mechanizmus PRCA v dôsledku inhibítorov kalcineurínu nebol objasnený. Ak sa PRCA diagnostikuje, je potrebné zvážiť ukončenie liečby Lupkynisom.
Hyperkaliémia
Pri inhibítoroch kalcineurínu, vrátane voklosporínu, sa hlásila hyperkaliémia, ktorá môže byť závažná a vyžaduje si liečbu (pozri časť 4.8). Súbežné užívanie liekov spojených s hyperkaliémiou (napr. diuretiká šetriace draslík, inhibítory angiotenzín konvertujúceho enzýmu (angiotensin converting enzyme, ACE), blokátory receptorov angiotenzínu (angiotensin receptor blockers, ARBs) môže zvýšiť riziko hyperkaliémie. Odporúča sa, aby sa u pacientov počas liečby pravidelne monitorovali hladiny draslíka v sére.
Hypertenzia
Voklosporín môže spôsobiť alebo zhoršiť systémovú hypertenziu (pozri časť 4.8). Krvný tlak je potrebné monitorovať každé dva týždne počas prvého mesiaca po začatí liečby voklosporínom
a potom podľa klinickej indikácie. V prípade klinického zvýšenia krvného tlaku sa majú dodržiavať odporúčania v tabuľke 2.
Tabuľka 2: Odporúčania na liečbu hypertenzie
| Krvný tlak | Odporúčanie |
| Systolický tlak > 130 a ≤ 165 mmHgaDiastolický tlak > 80 a ≤ 105 mmHg | Môže sa začať/upraviť antihypertenzná liečba |
| Krvný tlak > 165/105 mmHg, so symptómami hypertenzie | Zastavte podávanie voklosporínua začnite/upravte antihypertenznú liečbu |
Predĺženie QT intervalu
Používanie voklosporínu v kombinácii s inými liekmi, o ktorých je známe, že predlžujú QTc interval, môže viesť ku klinicky významnému predĺženiu QT intervalu. Určité okolnosti môžu zvýšiť riziko výskytu torsade de pointes a/alebo náhleho úmrtia v súvislosti s používaním liekov, ktoré predlžujú QTc interval, vrátane bradykardie; hypokaliémie alebo hypomagneziémie; súbežného používania iných liekov, ktoré predlžujú QTc interval a prítomnosti vrodeného predĺženia QT intervalu.
Neurotoxicita
U pacientov, ktorí dostávajú imunosupresívnu liečbu, vrátane voklosporínu, existuje zvýšené riziko neurotoxicity (pozri časť 4.8). U pacientov je potrebné sledovať nový výskyt alebo zhoršenie neurologických symptómov vrátane záchvatov, tremoru alebo prejavov a symptómov naznačujúcich syndróm posteriornej reverzibilnej encefalopatie (posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES) a ak sa vyskytnú, je potrebné zvážiť zníženie alebo ukončenie liečby voklosporínom.
Porucha funkcie pečene
Voklosporín sa neskúmal u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene (Childova-Pughova trieda C), a preto sa neodporúča jeho použitie v tejto populácii pacientov.
Očkovanie
Imunosupresíva môžu ovplyvniť odpoveď na očkovanie. Očkovanie počas liečby voklosporínom môže byť menej účinné. Je potrebné vyhnúť sa použitiu živých oslabených očkovacích látok.
Súbežné podávanie s inými liekmi
Súbežné podávanie voklosporínu so stredne silnými alebo silnými induktormi CYP3A4 sa neodporúča (pozri časť 4.5).
Bezpečnosť a účinnosť voklosporínu v kombinácii s cyklofosfamidom nebola stanovená. Pomocné látky
Etanol
Tento liek obsahuje 21,6 mg alkoholu (etanolu) v každej mäkkej kapsule. Dávka 23,7 mg Lupkynisu preto obsahuje 64,8 mg etanolu. Množstvo v každej 23,7 mg dávke tohto lieku zodpovedá menej ako 2 ml piva alebo 1 ml vína. Malé množstvo alkoholu v tomto lieku nebude mať žiadne badateľné účinky.
Sorbitol
Tento liek obsahuje 28,7 mg sorbitolu v každej mäkkej kapsule. Musí sa vziať do úvahy aditívny účinok súbežne podávaných liekov obsahujúcich sorbitol (alebo fruktózu) a príjem sorbitolu (alebo fruktózy) v strave. Obsah sorbitolu v liekoch na perorálne použitie môže ovplyvniť biologickú
dostupnosť iných liekov na perorálne použitie podávaných súbežne.
Sójový lecitín (potenciálny zvyšok z výrobného procesu)
Tento liek môže obsahovať stopové množstvá sójového lecitínu. Pacienti, u ktorých sa vyskytli anafylaktické reakcie na sóju alebo arašidy, nesmú užívať tento liek.
a iné formy interakcie
Voklosporín sa metabolizuje prostredníctvom CYP3A4 a je inhibítorom P-glykoproteínu (P-gp) a polypeptidu transportujúceho organické anióny (OATP)1B1 a OATP1B3.
Potenciál iných liekov ovplyvniť expozíciu voklosporínu
Voklosporín sa metabolizuje prostredníctvom CYP3A4. Súbežné používanie liekov alebo rastlinných prípravkov, o ktorých je známe, že inhibujú alebo indukujú CYP3A4, môže ovplyvniť metabolizmus voklosporínu, a tým zvýšiť alebo znížiť hladiny voklosporínu v krvi.
Inhibítory CYP3A4
Expozícia voklosporínu bola 18,6-krát vyššia v prítomnosti silného inhibítora CYP3A4 ketokonazolu v porovnaní s voklosporínom podávaným samostatne. Súbežné podávanie voklosporínu so silnými inhibítormi CYP3A4 (napr. ketokonazol, itrakonazol, klaritromycín) je kontraindikované (pozri
časť 4.3).
Expozícia voklosporínu bola 2,71-krát vyššia v prítomnosti stredne silného inhibítora CYP3A4 verapamilu v porovnaní s voklosporínom podávaným samostatne. Ak sa voklosporín podáva súbežne so stredne silnými inhibítormi CYP3A4 (napr. verapamil, flukonazol, erytromycín, diltiazem, grapefruit a grapefruitový džús, pozri časť 4.2), znížte dávku na 15,8 mg ráno a 7,9 mg večer.
Mierne inhibítory CYP3A4 môžu zvýšiť expozíciu voklosporínu, no neuskutočnila sa žiadna in vivo štúdia. Pri súbežnom podávaní voklosporínu s miernymi inhibítormi CYP3A4 nie je potrebná žiadna úprava dávky, avšak pri začatí liečby miernym inhibítorom CYP3A4 sa odporúča dodatočné monitorovanie eGFR.
Induktory CYP3A4
Expozícia voklosporínu bola o 87 % nižšia a maximálna koncentrácia (Cmax) o 68 % nižšia v prítomnosti silného induktora CYP3A4 rifampicínu (600 mg raz denne počas 10 po sebe
nasledujúcich dní) v porovnaní s voklosporínom podávaným samostatne. Očakáva sa, že súbežné podávanie viacnásobných dávok stredne silných induktorov CYP3A4 bude mať za následok klinicky významné zníženie expozície voklosporínu.
Silné a stredne silné induktory CYP3A4 (napr. karbamazepín, fenobarbital, rifampicín, ľubovník bodkovaný, efavirenz) sa neodporúča podávať súbežne s voklosporínom (pozri časť 4.4). Mierne induktory CYP3A4 môžu tiež viesť k zníženej expozícii a potenciálne k zníženiu účinku, klinický význam však nie je známy.
Potenciál voklosporínu ovplyvniť expozíciu iným liekom
P-gp substráty
Voklosporín je inhibítorom P-glykoproteínu (P-gp). Súbežné podávanie voklosporínu s viacnásobnými dávkami digoxínu zvýšilo Cmax digoxínu 1,51-násobne a plochu pod krivkou (area under the curve, AUC) 1,25-násobne. Je potrebná opatrnosť v prípade súbežného podávania voklosporínu s citlivými substrátmi P-gp, najmä so substrátmi s úzkym terapeutickým indexom (napr. digoxín, dabigatranetexilát, fexofenadín), kde majú byť pacienti primerane sledovaní, ako je uvedené
v označení príslušného lieku.
Substráty OATP1B1/OATP1B3
Voklosporín je inhibítor transportérov OATP1B1 a OATP1B3. V jednej klinickej štúdii zvýšilo súbežné podanie jednorazovej 40 mg dávky simvastatínu s 23,7 mg dvakrát denne (BID) voklosporínu
Cmax a AUC aktívneho metabolitu kyseliny simvastatínovej (citlivý substrát OATP1B1/OATP1B3) 3,1-násobne a 1,8-násobne, v uvedenom poradí. V tej istej štúdii nebola expozícia materského liečiva simvastatínu (ktorý je tiež substrátom BCRP) ovplyvnená z hľadiska AUC, zatiaľ čo Cmax sa zvýšila 1,6-násobne, čo je potenciálne možné pripísať interakcii medzi črevným BCRP a voklosporínom. Ak sa substráty OATP1B1/OATP1B3 (napr. simvastatín, atorvastatín, pravastatín, rosuvastatín) užívajú súbežne s voklosporínom, u pacientov sa majú sledovať nežiaduce udalosti, ako je myopatia
a rabdomyolýza.
BCRP substráty
Voklosporín inhibuje proteín rezistencie voči rakovine prsníka (breast cancer resistance protein,
BCRP) in vitro. Klinicky relevantnú inhibíciu intestinálneho BCRP nie je možné vylúčiť
a voklosporín môže zvýšiť koncentráciu týchto substrátov in vivo. Keď sa používajú súčasne
s voklosporínom, používanie substrátov BCRP monitorujte tam, kde malé zmeny koncentrácie môžu viesť k závažnej toxicite (napr. rosuvastatín).
MMF
Súbežné podávanie voklosporínu s mofetil-mykofenolátom (mycophenolate mofetil, MMF) nemalo klinicky významný vplyv na koncentrácie kyseliny mykofenolovej (mycophenolic acid, MPA) v krvi.
Substráty CYP3A4
Opakované perorálne podanie voklosporínu (0,4 mg/kg dvakrát denne) nemalo žiadny klinicky významný účinok na farmakokinetiku citlivého substrátu CYP3A4 midazolamu.
Gravidita
Nie sú k dispozícii alebo je iba obmedzené množstvo údajov (menej ako 300 ukončených gravidít)
o použití voklosporínu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3).
Lupkynis sa neodporúča užívať počas gravidity a u žien vo fertilnom veku nepoužívajúcich antikoncepciu.
Dojčenie
V štúdii u 12 dojčiacich žien bola najvyššia odhadovaná dávka voklosporínu plne dojčeným dieťaťom, 1,4 % dávky upravenej podľa telesnej hmotnosti matky (pozri časť 5.2). Účinok voklosporínu
u dojčených novorodencov/detí nie je známy.
Rozhodnutie, či ukončiť dojčenie alebo či ukončiť/prerušiť liečbu Lupkynisom sa musí urobiť po zohľadnení prínosu dojčenia pre dieťa a prínosu liečby pre ženu.
Fertilita
Neexistujú žiadne údaje o účinku voklosporínu na fertilitu u ľudí. V štúdiách na zvieratách sa pozorovali zmeny súvisiace s voklosporínom v mužskom reprodukčnom trakte (pozri časť 5.3).
Lupkynis nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.
Zhrnutie bezpečnostného profilu
Najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami pri používaní voklosporínu sú znížená eGFR (26,2 %)
a hypertenzia (19,1 %).
Najčastejšie hlásenými závažnými nežiaducimi reakciami pri používaní voklosporínu boli infekcie (10,1 %), akútne poškodenie obličiek (3 %) a hypertenzia (1,9 %).
Počas prvých 4 týždňov liečby voklosporínom sa často vyskytujú hemodynamické zníženia eGFR, ktoré sa následne stabilizujú, aj keď liečba pokračuje (pozri časť 4.4).
Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií
Nežiaduce reakcie, ktoré sa vyskytli u pacientov s LN, ktorí dostávali odporúčanú dávku voklosporínu s mediánom trvania liečby 1 rok v dvoch placebom kontrolovaných klinických štúdiách a/alebo počas používania po uvedení lieku na trh, sú zhrnuté v tabuľke 3.
Všetky nežiaduce reakcie sú uvedené podľa triedy orgánových systémov (system organ class, SOC) a frekvencie: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000) a neznáme (z dostupných údajov).
Tabuľka 3: Nežiaduce reakcie
| Trieda orgánových systémov | Veľmi časté | Časté | Neznáme |
| Infekcie a nákazy | Infekcia horných dýchacích ciest1 | Zápal pľúc Chrípka Herpes zosterGastroenteritída Infekcia močovýchciest | |
| Poruchy krvia lymfatického systému | Anémia | ||
| Poruchy imunitného systému | Precitlivenosť | ||
| Poruchy metabolizmua výživy | Hyperkaliémia Znížená chuť do jedla | ||
| Poruchy nervovéhosystému | Bolesť hlavy | ZáchvatTremor | |
| Poruchy ciev | Hypertenzia2 | ||
| Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína | Kašeľ | ||
| Poruchy gastrointestinálneho traktu | Hnačka Bolesť brucha3 | Nevoľnosť Hyperplázia ďasien4 DyspepsiaTvorba vredov v ústach | |
| Poruchy kožea podkožného tkaniva | Alopécia Hypertrichóza5 | ||
| Poruchy obličieka močových ciest | Pokles miery glomerulárnej filtrácie6,7 | Akútne ochorenie obličiek6Akútne poškodenie obličiek6 | |
| Celkové poruchy areakcie v mieste podania | Únava |
1 Zahŕňa nasledujúce preferované výrazy (Preferred Terms, PTs): vírusová infekcia horných dýchacích ciest a bakteriálna infekcia horných dýchacích ciest
2 Zahŕňa nasledujúce PTs: zvýšený krvný tlak, zvýšený diastolický krvný tlak, diastolická hypertenzia
3 Zahŕňa nasledujúce PTs: bolesť v hornej časti brucha, nepríjemný pocit v bruchu
4 Zahŕňa nasledujúce PTs: zápal ďasien, krvácanie z ďasien, hypertrofia ďasien, opuch ďasien
5 Zahŕňa nasledujúce PTs: hypertrichóza, hirsutizmus
6 Zahŕňa PT poruchu obličiek
7 Zahŕňa PT zvýšenie hladiny kreatinínu v krvi
Opis vybraných nežiaducich reakcií
Infekcie
Celkový výskyt infekcií bol 62,2 % v skupine s voklosporínom a 54,9 % v skupine s placebom. Infekcie, ktoré sa vyskytovali najmenej u 5 % pacientov, ktorí užívali voklosporín a najmenej o 1 % častejšie ako u pacientov, ktorí užívali placebo, boli infekcia močových ciest, vírusová infekcia horných dýchacích ciest, herpes zoster a gastroenteritída. Závažné infekcie sa vyskytli u 10,1 % pacientov s voklosporínom a u 10,2 % pacientov s placebom; najčastejšie boli zápal pľúc (voklosporín 4,1 %, placebo 3,8 %), gastroenteritída (voklosporín 1,5 %, placebo 0,4 %) a infekcia močových ciest (voklosporín 1,1 %, placebo 0,4 %). Závažné oportúnne infekcie sa vyskytli u 1,1 % pacientov
s voklosporínom a 0,8 % pacientov s placebom. Smrteľné infekcie sa vyskytli u 0,7 % pacientov užívajúcich voklosporín a u 0,8 % pacientov užívajúcich placebo (pozri časť 4.4).
Renálna toxicita
Nežiaduce reakcie naznačujúce renálnu toxicitu, ktoré sa vyskytli s frekvenciou o ≥ 1 % vyššou
u voklosporínu v porovnaní s placebom, boli znížená eGFR (26,2 % oproti 9,4 %), porucha funkcie obličiek (5,6 % oproti 2,6 %), akútne poškodenie obličiek (3,4 % oproti 0,8 %) a hyperkaliémia (1,9 % oproti 0,8 %). Závažné nežiaduce reakcie sa hlásili u 5,2 % pacientov s voklosporínom a u 3,4 % pacientov s placebom.
Najčastejšie nežiaduce reakcie vedúce k úprave dávky (zníženie dávky alebo dočasné prerušenie liečby) boli znížená eGFR (voklosporín 23,6 %, placebo 6,8 %), porucha funkcie obličiek (voklosporín 3,0 %, placebo 0,8 %) a akútne poškodenie obličiek (voklosporín 0,7 %, placebo 0). Najčastejšie nežiaduce reakcie vedúce k trvalému ukončeniu liečby liekom boli znížená eGFR (voklosporín 3,7 %, placebo 1,9 %) a porucha funkcie obličiek (voklosporín 1,9 %, placebo 1,5 %). Po znížení eGFR bol medián času do úpravy 49 dní u pacientov liečených voklosporínom s poklesom eGFR ≥ 20 %. Podobne u pacientov s poklesom eGFR o ≥ 30 % bol medián času do úpravy 102 dní na voklosporíne.
Hypertenzia
Hypertenzia sa hlásila u 19,1 % pacientov s voklosporínom a 8,6 % pacientov s placebom. Výskyt hypertenzie bol najvyšší počas prvých 4 týždňov liečby voklosporínom a následne klesal. Hypertenzia bola závažná u 1,1 % pacientov s voklosporínom a 0,8 % pacientov s placebom. Závažná hypertenzia sa vyskytla u 1,9 % pacientov s voklosporínom a 0,4 % pacientov s placebom.
Dlhodobá expozícia (až do 36 mesiacov)
Vzorec nežiaducich reakcií pri pokračujúcej liečbe (od 12 do 36 mesiacov) bol v súlade s tým, ktorý sa pozoroval počas prvého roka liečby; incidencia prevažnej väčšiny udalostí však bola v nasledujúcich rokoch nižšia. Celkový výskyt infekcií bol 49,1 % v skupine s voklosporínom a 43,0 % v skupine
s placebom. Infekcie, ktoré sa vyskytli najmenej u 5 % pacientov, ktorí užívali voklosporín a najmenej o 1 % častejšie ako u pacientov, ktorí užívali placebo, boli infekcia močových ciest, infekcia horných dýchacích ciest, vírusová infekcia horných dýchacích ciest a gastroenteritída. Závažné infekcie sa vyskytli u 6,9 % pacientov s voklosporínom a 8,0 % pacientov s placebom. Najčastejšie boli koronavírusová infekcia (voklosporín 1,7 %, placebo 5,0 %) a vírusový zápal pľúc (voklosporín
1,7 %, placebo 0 %). Nežiaduce reakcie naznačujúce renálnu toxicitu, ktoré sa vyskytli s vyššou frekvenciou u voklosporínu v porovnaní s placebom, boli znížená eGFR (10,3 % oproti 5,0 %) a porucha funkcie obličiek (3,4 % oproti 2,0 %). Hypertenzia sa hlásila u 8,6 % pacientov
s voklosporínom a 7,0 % pacientov s placebom.
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.
Hlásili sa prípady náhodného predávkovania voklosporínom; symptómy zahŕňali tremor a tachykardiu.
V interakčnej štúdii u zdravých dobrovoľníkov viedlo súbežné podávanie ketokonazolu
a voklosporínu k 18,6-násobnému zvýšeniu expozície voklosporínu a pozorovalo sa zvýšenie hladiny sérového kreatinínu, zníženie hladiny horčíka v sére a zvýšenie krvného tlaku. Symptómy predávkovania inými inhibítormi kalcineurínu (nepozorované pri voklosporíne) zahŕňajú bolesť hlavy, nevoľnosť a vracanie, infekcie, žihľavku, letargiu, zmeny hladín elektrolytov a zvýšenie hladiny močovinového dusíka v krvi a alanínaminotransferázy.
Nie je dostupné žiadne špecifické antidotum na liečbu voklosporínom. Ak dôjde k predávkovaniu, je potrebné vykonať všeobecné podporné opatrenia a symptomatickú liečbu, vrátane dočasného zastavenia liečby voklosporínom a stanovenia hladiny močovinového dusíka v krvi, sérového kreatinínu, eGFR a alanínaminotransferázy.
Farmakologické vlastnosti - Lupkynis 7,9 mg
Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresíva, inhibítory kalcineurínu, ATC kód: L04AD03 Mechanizmus účinku
Voklosporín je imunosupresívum inhibujúce kalcineurín spôsobom závislým od dávky až do maximálnej dávky 1,0 mg/kg. Aktivácia lymfocytov zahŕňa zvýšenie intracelulárnych koncentrácií vápnika. Kalcineurín je fosfatáza závislá od vápnika/kalmodulínu, ktorej aktivita je potrebná na vyvolanie produkcie a proliferácie lymfokínov T-buniek. Imunosupresívna aktivita vedie k inhibícii proliferácie lymfocytov, produkcii cytokínov T-buniek a expresii povrchových antigénov aktivujúcich T-bunky.
Farmakodynamické účinky
Elektrofyziológia srdca
V randomizovanej, placebom a aktívnou látkou (moxifloxacín 400 mg) kontrolovanej štúdii
s jednorazovou dávkou s paralelným dizajnom, sa zistil účinok na predĺženie QT intervalu závislý od dávky pri voklosporíne v rozsahu dávok 0,5 mg/kg až 4,5 mg/kg (až do 9-násobného pokrytia terapeutickej expozície). Účinok na predĺženie QT intervalu závislý od dávky sa pozoroval s časom do maximálneho zvýšenia QTc, ku ktorému došlo 4 až 6 hodín po podaní naprieč rôznymi úrovňami dávok. Maximálne priemerné zmeny QTcF korigované na placebo oproti východiskovej hodnote po dávke voklosporínu 0,5 mg/kg, 1,5 mg/kg, 3,0 mg/kg a 4,5 mg/kg boli 6,4 ms, 17,5 ms, 25,7 ms
a 34,6 ms, v uvedenom poradí.
V samostatnej, randomizovanej, placebom kontrolovanej, skríženej štúdii u 31 zdravých jedincov sa po 7 dňoch liečby voklosporínom v dávkach 0,3 mg/kg, 0,5 mg/kg a 1,5 mg/kg dvakrát denne (približne 6-násobné pokrytie terapeutickej expozície) pozorovala absencia veľkého priemerného nárastu (t. j., > 20 ms). Mechanizmus účinku predlžovania QT intervalu pozorovaný v štúdiách
s jednorazovou dávkou a opakovanou dávkou nie je známy.
Na základe údajov od pacientov s LN, ktorí dostávali voklosporín 23,7 mg alebo 39,5 mg dvakrát denne, regresná analýza zmeny QTcF korigovanej na placebo oproti východiskovej hodnote ukázala
minimálny negatívny sklon (−0,065344 ms/ng/ml), ktorý sa štatisticky nelíši od sklonu 0 (p = 0,1042). Klinická účinnosť a bezpečnosť
Bezpečnosť a účinnosť voklosporínu sa skúmala v dvoch placebom kontrolovaných klinických skúšaniach (AURORA 1 a AURA-LV) u pacientov s LN triedy III alebo IV (samotná alebo
v kombinácii s triedou V) alebo s čistou triedou V. Všetci pacienti dostávali základnú liečbu MMF (2 g/deň) a kortikosteroidy (až do celkovej dávky 1 g intravenózneho (i. v.) metylprednizolónu počas
1. a 2. dňa, po ktorej nasledovala počiatočná dávka perorálnych kortikosteroidov 25 mg/deň (alebo 20 mg/deň, ak telesná hmotnosť bola < 45 kg), znižujúca sa do 16. týždňa na 2,5 mg/deň.
Pacienti, ktorí ukončili štúdiu AURORA 1, mohli pokračovať v 2-ročnej pokračovacej štúdii (AURORA 2).
Fáza 3 AURORA 1
Štúdia AURORA bola prospektívna, randomizovaná, dvojito zaslepená štúdia fázy 3, porovnávajúca voklosporín 23,7 mg (zodpovedá dávke 0,37 mg/kg) dvakrát denne (n = 179) s placebom (n = 178) počas 52-týždňového obdobia liečby. Demografické charakteristiky pacientov v štúdii v dvoch liečebných skupinách boli dobre vyvážené. Priemerný vek bol 33 rokov (rozmedzie 18 až 72 rokov) a väčšinu pacientov tvorili ženy (87,7 %), z ktorých 81,8 % bolo vo fertilnom veku.
Väčšina pacientov boli belosi (36,1 %) alebo Aziati (30,5 %) a približne jedna tretina populácie
v štúdii boli Hispánci alebo Latinoameričania. Priemerná hmotnosť bola 66,5 kg (rozmedzie 36 kg až 142 kg). Medián času od diagnózy systémového lupus erythematosus (systemic lupus erythematosus, SLE) bol 5,0 rokov a medián času od diagnózy LN bol 2,0 roky.
Pred vstupom do štúdie AURORA 1 dostala v minulosti väčšina pacientov (98 %) liečbu LN, pričom približne 55 % pacientov užívalo MMF pri skríningu. Podiel pacientov bez predchádzajúcej liečby LN bol veľmi nízky (2 %).
Primárny koncový ukazovateľ renálnej odpovede dosiahlo viac pacientov v skupine s voklosporínom ako v skupine s placebom (tabuľka 4).
Tabuľka 4: AURORA 1 – Súhrn kľúčových koncových ukazovateľov účinnosti
| Voklosporín(n = 179) n (%) | Placebo (n = 178) n (%) | Pomer pravdepodobnosti oproti placebu(95 % CI) | p-hodnota | |
| Renálna odpoveď v 52. týždni | 73 | 40 | 2,65 | < 0,001 |
| (40,8) | (22,5) | (1,64, 4,27) | ||
| Renálna odpoveď v 24. týždni | 58 | 35 | 2,23 | = 0,002 |
| (32,4) | (19,7) | (1,34, 3,72) | ||
| Čiastočná renálna odpoveď* | 126 | 89 | 2,43 | < 0,001 |
| v 24. týždni | (70,4) | (50,0) | (1,56, 3,79) | |
| Čiastočná renálna odpoveď* | 125 | 92 | 2,26 | < 0,001 |
| v 52. týždni | (69,8) | (51,7) | (1,45, 3,51) |
* Čiastočná renálna odpoveď definovaná ako 50 % zníženie UPCR.
Poznámky: CI (Confidence interval)= interval spoľahlivosti; UPCR (Urine protein to creatinine ratio) = pomer bielkovín ku kreatinínu v moči
Celkový podiel pacientov, ktorí dosiahli každú zo zložiek hodnotených pre primárny koncový ukazovateľ v 52. týždni v skupine s voklosporínom oproti placebu, bol:
| - pomer bielkovín ku kreatinínu v moči (urine protein to creatinine ratio,UPCR) ≤ 0,5 mg/mg: | 45,3 % oproti 23,0 % |
| - s normálnou stabilnou funkciou obličiek (definovaná akoeGFR ≥ 60 ml/min/1,73 m2 alebo bez potvrdeného poklesu eGFRo > 20 % od východiskovej hodnoty): | 82,1 % oproti 75,8 % |
| - pri podávaní nepretržitých nízkych dávok steroidov (nie viac ako 10 mgpočas ≥ 3 po sebe nasledujúcich dní alebo celkovo počas ≥ 7 dní počas44. až 52. týždňa): | 87,2 % oproti 85,4 % |
| - a bez akejkoľvek záchrannej liečby na LN: | 91,1 % oproti 86,5 % |
UPCR ≤ 0,5 mg/mg dosiahlo viac pacientov v skupine s voklosporínom ako v skupine s placebom (64,8 % oproti 43,8 %) a čas do UPCR ≤ 0,5 mg/mg bol významne kratší pri liečbe voklosporínom (medián času: 169 dní oproti 372 dňom pri liečbe placebom; miera rizika (hazard ratio, HR) 2,02; 95 % CI: 1,51, 2,70; p < 0,001).
Obrázok 1: Kaplanova-Meierova krivka času potrebného do UPCR ≤ 0,5 mg/mg (v dňoch)
Čas potrebný na dosiahnutie 50 % zníženia UPCR bol výrazne kratší v skupine s voklosporínom ako v skupine s placebom (HR 2,05; 95 % CI: 1,62, 2,60; p < 0,001). Medián času do 50 % zníženia UPCR bol 29 dní s voklosporínom oproti 63 dňom s placebom (obrázok 2).
Obrázok 2: Kaplanova-Meierova krivka času potrebného do 50 % zníženia UPCR od východiskovej hodnoty (v dňoch)
Viac ako 80 % pacientov v štúdii AURORA 1 dosiahlo zníženie dávky perorálneho kortikosteroidu na ≤ 2,5 mg/deň v 24. týždni a táto dávka bola udržaná u viac ako 75 % pacientov v 52. týždni.
Fáza 3 AURORA 2
Štúdia AURORA 2 bola pokračujúcou štúdiou na vyhodnotenie dlhodobej bezpečnosti a účinnosti voklosporínu u pacientov, ktorí ukončili liečbu v štúdii AURORA 1. Pacienti zostali na rovnakej liečbe a dávke voklosporínu (n = 116) alebo placeba (n = 100) ako na konci štúdie AURORA 1
a pokračovali v liečbe najviac ďalšie 2 roky. Štúdiu dokončilo viac ako 85 % pacientov (voklosporín: 87,1 %; placebo 85,0 %); 79,3 % pacientov s voklosporínom a 73 % pacientov s placebom dostávalo na konci štúdie stále skúšanú liečbu.
Podiel pacientov s renálnou odpoveďou v 36. mesiaci bol 33 % (59/179) v skupine s voklosporínom a 22 % (39/178) v skupine s placebom (intention to treat, ITT, AURORA 1) a 51 % (59/116)
v skupine s voklosporínom a 39 % (39/100) v skupine s placebom (ITT, AURORA 2). Pediatrická populácia
Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s Lupkynisom v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie pre LN (informácie o použití
v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).
Absorpcia
Po perorálnom podaní (voklosporín 23,7 mg dvakrát denne) je medián času na dosiahnutie maximálnych koncentrácií v celej krvi (Cmax) 1,5 hodiny (rozmedzie: 0,75 hodiny až 2 hodiny). Pri dávkovacom režime dvakrát denne sa rovnovážny stav voklosporínu dosiahne po 6 dňoch
a voklosporín sa v porovnaní s jednorazovou dávkou akumuluje približne 2-násobne. V rovnovážnom stave bola priemerná Cmax v celej krvi 120 ng/ml (32 % CV) a najnižšia hodnota pred podaním dávky pre voklosporín 15,0 ng/ml (49 % CV). Údaje in vitro skúmajúce, či je voklosporín substrátom efluxných transportérov P-gp alebo BCRP, nie sú presvedčivé, avšak klinicky významné účinky inhibítorov P-gp/BCRP sa neočakávajú.
Súbežné podávanie voklosporínu s jedlom znížilo rýchlosť aj rozsah absorpcie. Cmax a AUC voklosporínu sa znížili o 53 % a 25 %, keď sa podával s jedlom s vysokým obsahom tuku a o 29 % a 15 %, keď sa podával s jedlom s nízkym obsahom tuku. Tieto zmeny sa nepovažujú za klinicky významné. Voklosporín sa preto môže užívať s jedlom alebo bez jedla.
Distribúcia
Voklosporín sa z 97 % viaže na plazmatické bielkoviny. Voklosporín sa extenzívne ukladá do červených krviniek a distribúcia medzi celou krvou a plazmou závisí od koncentrácie a teploty. Populačná farmakokinetická analýza u pacientov viedla k zdanlivému distribučnému objemu (Vss/F) 2 154 l.
Biotransformácia
Voklosporín sa v značnej miere metabolizuje, prevažne prostredníctvom CYP3A4, pričom vytvára oxidačné metabolity. Voklosporín je po jednorazovej dávke [14C]-voklosporínu hlavnou cirkulujúcou zložkou. Jeden hlavný metabolit sa pozoroval v celej ľudskej krvi a predstavoval 16,7 % celkovej expozície. Neočakáva sa, že hlavný metabolit prispieva k farmakologickej aktivite voklosporínu, pretože v teste proliferácie lymfocytov bol hlásený ako približne 8-krát menej účinný a má nižšiu expozíciu ako voklosporín.
Eliminácia
Priemerný zdanlivý klírens v rovnovážnom stave (CLss/F) po voklosporíne 23,7 mg dvakrát denne je 63,6 l/h (37,5 % CV). Priemerný terminálny polčas rozpadu (t½) v rovnovážnom stave je približne 30 hodín (rozmedzie: 24,9 hodín až 36,5 hodín).
Po jednorazovom perorálnom podaní 70 mg [14C]-voklosporínu sa 94,8 % rádioaktivity zachytilo do 168 hodín po dávke: 92,7 % sa vylúčilo v stolici (vrátane 5 % vo forme nezmeneného voklosporínu) a 2,1 % sa vylúčilo v moči (vrátane 0,25 % vo forme nezmeneného voklosporínu).
Linearita/nelinearita
U zdravých dobrovoľníkov sa pozorovala nelinearita medzi dávkou a expozíciou na dolnom konci sledovaného rozsahu dávok (0,25 mg/kg až 1,5 mg/kg dvakrát denne), čo malo relatívne malý vplyv na farmakokinetiku. Faktor úmernosti dávky bol vždy nižší ako 1,5. Táto nelinearita sa nezistila
v rozsahu dávok študovaných u pacientov s LN. Farmakokinetika v špeciálnych populáciách
Porucha funkcie obličiek
V klinických štúdiách sa funkcia obličiek monitorovala pomocou eGFR a dávky sa upravovali na základe vopred definovaného protokolu pre úpravy dávok. Zaradení pacienti s LN mali východiskovú hodnotu eGFR > 45 ml/min/1,73 m2. Úpravy dávkovania sa musia riadiť odporúčaniami uvedenými v tabuľke 1.
Štúdia zameraná na poruchu funkcie obličiek odhalila, že po jednorazových a opakovaných dávkach voklosporínu boli hodnoty Cmax a AUC u dobrovoľníkov s miernou (klírens kreatinínu (CLCr)
60 ml/min až 89 ml/min podľa odhadu Cockcrofta Gaulta) a stredne závažnou (CLCr 30 ml/min až 59 ml/min) poruchou funkcie obličiek podobné v porovnaní s dobrovoľníkmi s normálnou funkciou obličiek (CLCr ≥ 90 ml/min). Po jednorazovej dávke voklosporínu u dobrovoľníkov so závažnou
poruchou funkcie obličiek (CLCr < 30 ml/min) sa Cmax zvýšila 1,5-násobne a AUC 1,7-násobne. Vplyv konečného štádia renálneho ochorenia (effect of end-stage renal disease, ESRD) s hemodialýzou alebo bez hemodialýzy na farmakokinetiku voklosporínu nie je známy (pozri časť 4.2).
Porucha funkcie pečene
Štúdia zameraná na poruchu funkcie pečene porovnávala systémovú expozíciu voklosporínu
u pacientov s miernou alebo stredne závažnou poruchou funkcie pečene (Childova-Pughova trieda A a B) oproti zdravým kontrolným účastníkom s normálnou funkciou pečene. U pacientov s miernou
a stredne závažnou poruchou funkcie pečene sa Cmax voklosporínu zvýšil 1,5-násobne a AUC0-48 približne 2-násobne (pozri časť 4.2). Voklosporín sa nehodnotil u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene (Childova-Pughova trieda C) a jeho použitie u týchto pacientov sa neodporúča (pozri časť 4.4).
Vek, pohlavie, rasa a telesná hmotnosť
Populačná farmakokinetická analýza hodnotiaca účinky veku, pohlavia, rasy a telesnej hmotnosti nenaznačila žiaden klinicky významný vplyv týchto kovariancií na expozíciu voklosporínu.
Dojčenie
Po podaní jednorazovej dávky voklosporínu 23,7 mg dojčiacim dobrovoľníčkam (pozri časť 4.6) sa do materského mlieka vylúčilo priemerne 0,00472 mg voklosporínu za 48 hodín, pričom 80 % sa vylúčilo do 12 hodín. Údaje ukázali, že pomer expozície voklosporínu v mlieku a v krvi matky bol v rozsahu od 0,42 do 0,95. Pri príjme materského mlieka 200 ml/kg/deň bola najvyššia relatívna dávka pre dojča 1,4 % dávky upravenej podľa telesnej hmotnosti matky.
Farmaceutické informácie - Lupkynis 7,9 mg
Obsah kapsuly
Etanol
Vitamín E (E307) polyetylénglykol sukcinát (tokofersolan) Polysorbát 40
Triglyceridy so stredne dlhým reťazcom Obal kapsuly
Želatína Sorbitol Glycerín
Purifikovaná voda Oxid titaničitý (E171)
Oxid železitý, červený (E172) Oxid železitý, žltý (E172)
Technologické pomocné látky
Sójový lecitín
Uchovávajte pri teplote do 25 °C.
Uchovávajte v pôvodnom blistri na ochranu pred vlhkosťou.
Mäkké kapsuly sú dostupné v hliníkových blistroch tvarovaných za studena, s laminovanou zadnou stranou a viečkom, ktoré sú spolu tepelne utesnené. Každý blister obsahuje 18 mäkkých kapsúl. Jedna škatuľka obsahuje 180 alebo 576 mäkkých kapsúl.
Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.