Tavneos 10 mg tvrdé kapsuly

Tavneos je v kombinácii s rituximabovým alebo cyklofosfamidovým režimom indikovaný na liečbu dospelých pacientov so závažnou, aktívnou granulomatózou s polyangiitídou (GPA)

alebo mikroskopickou polyangiitídou (MPA) (pozri časť 4.2).

Liečbu majú začať a monitorovať zdravotnícki pracovníci so skúsenosťami v diagnostike a liečbe GPA alebo MPA (pozri časť 4.4).

Dávkovanie

Odporúčaná dávka je 30 mg Tavneosu (3 tvrdé kapsuly každá s obsahom 10 mg), ktorá sa užíva perorálne dvakrát denne, ráno a večer s jedlom.

Tavneos sa má podávať v kombinácii s rituximabom alebo cyklofosfamidom v nasledovnom režime:

• intravenózne (i.v.) podávané dávky rituximabu počas 4 týždňov alebo

• intravenózne alebo perorálne podávaný cyklofosfamid počas 13 alebo 14 týždňov, s následným perorálnym podávaním azatioprínu alebo mofetil-mykofenolátu a

• glukokortikoidy, ako je klinicky indikované.

   

Informácie týkajúce sa dávok, súbežného podávania glukokortikoidov a údaje o účinnosti a bezpečnosti uvedených kombinácií nájdete v častiach 4.8 a 5.1.

Údaje z klinickej štúdie sú obmedzené na 52 týždňov expozície, po ktorých nasledovalo 8 týždňov pozorovania.

Vynechanie dávky

Ak pacient vynechá dávku, má vynechanú dávku užiť čo najskôr, pokiaľ do ďalšej plánovanej dávky nezostáva menej ako tri hodiny. Ak do ďalšej dávky zostáva menej ako tri hodiny, vynechaná dávka sa nemá užiť.

Manažment dávkovania

Liečba musí byť klinicky prehodnotená a dočasne zastavená v prípade, ak:

• hladina alanínaminotransferázy (ALT) alebo aspartátaminotransferázy (AST) je viac ako 3-násobne vyššia ako horná hranica referenčného rozpätia (upper limit of normal, ULN).

Liečba musí byť dočasne zastavená, ak:

• je hladina ALT alebo AST vyššia ako 5 × ULN,

• sa u pacienta vyvinie leukopénia (počet leukocytov < 2 × 10⁹/l), neutropénia

  (neutrofily < 1 × 10⁹/l) alebo lymfopénia (lymfocyty < 0,2 × 10⁹/l),

• u pacienta vypukne aktívna, závažná infekcia (ktorá si, napríklad, vyžaduje hospitalizáciu alebo predĺženie hospitalizácie).

   

V liečbe je možné pokračovať:

• po normalizácii hodnôt a na základe individuálneho posúdenia pomeru prínosu a rizika.

Ak sa liečba obnoví, je potrebné pozorne sledovať hodnoty pečeňových transamináz a celkového bilirubínu.

Trvalé ukončenie liečby sa musí zvážiť, ak:

• je hladina ALT alebo AST > 8 × ULN,

• je hladina ALT alebo AST > 5 × ULN dlhšie než 2 týždne,

• je hladina ALT alebo AST > 3 × ULN a hladina celkového bilirubínu > 2 × ULN alebo medzinárodný normalizovaný pomer (INR) > 1,5,

• je hladina ALT alebo AST > 3 × ULN s prejavmi únavy, nevoľnosti, vracania, bolesti alebo citlivosti v pravom hornom kvadrante, horúčky, vyrážky a/alebo eozinofílie (> 5 %),

• stanovila sa súvislosť medzi avakopanom a dysfunkciou pečene.

Osobitné skupiny pacientov

Starší pacienti

U starších pacientov sa nevyžaduje žiadna úprava dávky (pozri časť 5.2).

Porucha funkcie pečene

U pacientov s miernou alebo stredne závažnou poruchou funkcie pečene sa nevyžaduje žiadna úprava dávky (pozri časť 5.2).

Avakopan sa neskúmal u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene (Child-Pughova trieda C), a preto sa jeho použitie v týchto populáciách pacientov neodporúča.

Porucha funkcie obličiek

Úprava dávky na základe funkcie obličiek nie je potrebná (pozri časť 5.2).

Avakopan sa neskúmal u pacientov s vaskulitídou spojenou s antineutrofilnými cytoplazmatickými protilátkami (ANCA) s hodnotou odhadovanej rýchlosti glomerulárnej filtrácie (estimated glomerular filtration rate, eGFR) nižšou ako 15 ml/min/1,73 m², ktorí sú na dialýze, potrebujú dialýzu alebo výmenu plazmy.

Závažné ochorenie, ktoré sa prejavuje ako alveolárne krvácanie

Avakopan sa neskúmal u pacientov so závažným ochorením, ktoré sa prejavuje ako alveolárne krvácanie.

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť avakopanu u dospievajúcich (vo veku od 12 do 17 rokov) neboli doteraz stanovené. V súčasnosti dostupné údaje sú opísané v častiach 4.8 a 5.1, ale neumožňujú uviesť odporúčania na dávkovanie. Bezpečnosť a účinnosť avakopanu neboli stanovené u detí mladších ako 12 rokov. Nie sú k dispozícii žiadne údaje.

Spôsob podávania

Tento liek je na perorálne použitie.

Tvrdé kapsuly sa majú užívať s jedlom a prehĺtať vcelku a zapíjajú sa vodou. Nesmú sa drviť, žuvať ani otvárať.

Pacienti liečení avakopanom sa majú vyhýbať konzumácii grapefruitu a grapefruitovej šťavy (pozri časť 4.5).

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Hepatotoxicita

U pacientov užívajúcich avakopan v kombinácii s cyklofosfamidom (s následným podávaním azatioprínu alebo mykofenolátu) alebo rituximabom, a trimetoprímom a sulfametoxazolom sa pozorovali závažné nežiaduce reakcie zvýšených hladín pečeňových transamináz so zvýšenou celkovou hladinou bilirubínu. Po uvedení lieku na trh bolo hlásené poškodenie pečene vyvolané liekom a syndróm miznúcich žlčovodov (VBDS) vrátane prípadov s fatálnym koncom (pozri časť 4.8).

Pred začatím liečby sa musia zistiť hodnoty pečeňových transamináz a celkového bilirubínu.

Avakopanu je potrebné sa vyhnúť u pacientov s prejavmi ochorenia pečene, ako je zvýšená hladina ASL, ALT, alkalickej fosfatázy (ALP) alebo celkový bilirubín je > 3-násobok hodnoty ULN.

Pacientov je potrebné sledovať vzhľadom na hladiny pečeňových transamináz a celkového bilirubínu aspoň každé 4 týždne od začiatku liečby po dobu prvých 6 mesiacov liečby a následne tak, ako je to klinicky indikované (pozri časť 4.2).

Krv a imunitný systém

Pred začatím liečby je potrebné zistiť počet bielych krviniek (white blood cell, WBC) a sledovať pacienta, ako je to klinicky indikované, a ako súčasť rutinnej kontroly jeho zdravotného stavu (pozri časť 4.2).

Liečba avakopanom sa nesmie začať, ak je počet bielych krviniek < 3,5 × 10⁹/l, počet neutrofilov

< 1,5 × 10⁹/l alebo počet lymfocytov < 0,5 × 10⁹/l.

Pacientov, ktorým sa podáva avakopan, je potrebné poučiť, aby okamžite nahlásili akúkoľvek infekciu, neočakávané podliatiny, krvácanie alebo iné prejavy zlyhania kostnej drene.

Liek s ukončenou platnosťou registrácie

Závažné infekcie

U pacientov užívajúcich kombinácie látok na liečbu GPA alebo MPA vrátane avakopanu v kombinácii s rituximabom alebo cyklofosfamidom, sa hlásili závažné infekcie (pozri časť 4.8).

Pacientov je potrebné vyšetriť, či nemajú niektorú zo závažných infekcií.

Avakopan sa neskúmal u pacientov s infekciami vírusom hepatitídy B, hepatitídy C alebo ľudským imunodeficientným vírusom (human immunodeficiency virus, HIV). Pred liečbou a počas liečby musia pacienti informovať svojho lekára, ak im diagnostikovali infekciu tuberkulózy, hepatitídy B, hepatitídy C alebo HIV. Pri liečbe pacientov s tuberkulózou, infekciou vírusom hepatitídy B, hepatitídy C alebo HIV v anamnéze postupuje opatrne.

Avakopan neznižuje tvorbu komplexu atakujúceho membrány (C5b-9) ani komplexu terminálneho komplementu (terminal complement complex, TCC). V klinickom programe s avakopanom neboli zistené žiadne prípady infekcie baktériou Neisseria meningitidis. Sledujte pacientov liečených na vaskulitídu súvisiacu s ANCA v súlade so štandardným postupom, či nevykazujú klinické prejavy a symptómy infekcie spôsobenej baktériou Neisseria.

Profylaxia pneumónie spôsobenej Pneumocystis jirovecii

Profylaxia pneumónie spôsobenej baktériou Pneumocystis jirovecii sa odporúča u dospelých pacientov s GPA alebo MPA počas liečby avakopanom v súlade s miestnymi usmerneniami pre klinickú prax.

Imunizácia

Bezpečnosť imunizácie živými vakcínami po liečbe avakopanom sa neskúmala.

Vakcináciu podľa možnosti vykonajte pred začatím liečby avakopanom alebo počas pokojovej fázy ochorenia.

Angioedém

U pacientov užívajúcich avakopan sa hlásil angioedém (pozri časť 4.8).

Pacienti musia informovať svojho lekára, ak sa u nich prejavia akékoľvek symptómy, ako je opuch tváre, pier alebo jazyka, zvieranie v hrdle alebo ťažkosti s dýchaním.

V prípade angioedému sa musí liečba avakopanom ukončiť. Interakcia so silnými induktormi CYP3A4

Vyhnite sa používaniu silných induktorov enzýmov CYP3A4 (napr. karbamazepínu, enzalutamidu, mitotanu, fenobarbitalu, fenytoínu, rifampicínu a ľubovníka bodkovaného) s avacopanom (pozri časť 4.5).

Pacienti, u ktorých sa predpokladá dlhodobé podávanie týchto liečiv, sa nemajú liečiť avakopanom. Ak sa u pacienta, ktorý už užíva avakopan, nie je možné vyhnúť ich krátkodobému súbežnému podávaniu, pacienta je potrebné pozorne sledovať z hľadiska recidívy aktivity ochorenia.

Poruchy srdca a srdcovej činnosti

U pacientov s GPA alebo MPA existuje riziko porúch srdca a srdcovej činnosti, ako je infarkt myokardu, zlyhanie srdca a zápal srdcových ciev.

U pacientov liečených avakopanom sa hlásili závažné nežiaduce udalosti (Serious adverse events, SAE) súvisiace s poruchami srdca a srdcovej činnosti. V prípade liečebného režimu založeného na kombinácii s cyklofosfamidom, po ktorom sa podáva azatioprín, môže vzniknúť vyššie riziko porúch srdca a srdcovej činnosti v porovnaní s režimom založeným na kombinácii s rituximabom.

Liek s ukončenou platnosťou registrácie

Malignita

Imunomodulačné lieky môžu zvýšiť riziko malignít. Momentálne sú k dispozícii len obmedzené klinické údaje (pozri časť 5.1).

Obsah makrogolglycerol hydroxystearátu

Tento liek obsahuje makrogolglycerol hydroxystearát, ktorý môže spôsobovať žalúdočné ťažkosti a hnačku.

Avakopan je substrátom enzýmu CYP3A4. Súbežné podávanie induktorov alebo inhibítorov tohto enzýmu môže ovplyvniť farmakokinetiku avakopanu.

Účinok silných induktorov CYP3A4 na avakopan

Súbežné podávanie avakopanu s rifampicínom, silným induktorom enzýmu CYP3A4, viedlo

k zníženiu plochy pod krivkou koncentrácie a času (area-under-the-concentration time, AUC)

a hodnoty maximálnej koncentrácie avakopanu v plazme (C^max) približne o 93 % a 79 %, v uvedenom poradí. Vzhľadom na to, že táto interakcia môže viesť k strate účinnosti avakopanu, je potrebné sa vyhnúť používaniu silných induktorov enzýmu CYP3A4 (napr. karbamazepínu, enzalutamidu, mitotanu, fenobarbitalu, fenytoínu, rifampicínu a ľubovníka bodkovaného) s avakopanom (pozri

časť 4.4). Pacienti, u ktorých sa predpokladá potreba dlhodobého podávania týchto liekov, sa nemajú liečiť avakopanom. Ak nie je možné vyhnúť sa krátkodobému súbežnímu podávaniu u pacienta, ktorý už užíva avakopan, pacienta je potrebné pozorne sledovať z hľadiska recidívy aktivity ochorenia.

Účinok stredne silných induktorov CYP3A4 na avakopan

Ak sú stredne silné induktory CYP3A4 (napr. bosentan, efavirenz, etravirin a modafinil) predpísané ako lieky súbežne podávané s avakopanom, je potrebné postupovať opatrne a starostlivo zhodnotiť pomer prínosov a rizík avakopanu.

Účinok silných inhibítorov CYP3A4 na avakopan

Súbežné podávanie avakopanu s itrakonazolom, silným inhibítorom enzýmu CYP3A4, viedlo

k približne 2,2-násobnému a 1,9-násobnému zvýšeniu AUC a C^max avakopanu, v uvedenom poradí. Preto je u pacientov liečených avakopanom potrebné postupovať opatrne pri užívaní silných inhibítorov enzýmu CYP3A4 (napr. bocepreviru, klaritromycínu, konivaptanu, indinaviru, itrakonazolu, ketokonazolu, lopinaviru/ritonaviru, mibefradilu, nefazodónu, nelfinaviru, posakonazolu, ritonaviru, sachinaviru, telapreviru, telitromycínu a vorikonazolu). U pacientov je potrebné sledovať potenciálne zvýšenie vedľajších účinkov v dôsledku zvýšenej expozície avakopanu.

Grapefruit a grapefruitová šťava môžu spôsobiť zvýšenie koncentrácie avakopanu. Pacienti liečení avakopanom sa preto majú vyhýbať konzumácii grapefruitu a grapefruitovej šťavy.

Účinok avakopanu na iné lieky

Avakopan je stredne silným inhibítorom enzýmu CYP3A4 in vivo a môže spôsobiť zvýšenie expozície súbežne podávaných liekov v plazme, ktoré sú substrátmi CYP3A4 (napr. alfentanil, cyklosporín, dihydroergotamín, ergotamín, fentanyl, sirolimus a takrolimus). Pacientov je potrebné liečiť v súlade so súhrnom charakteristických vlastností súbežne podávaných liekov. Môže byť potrebné zníženie dávky alebo monitorovanie nežiaducich udalostí.

Liek s ukončenou platnosťou registrácie

V klinickej štúdii zvýšilo súbežné podávanie avakopanu so simvastatínom, citlivým substrátom CYP3A4, celkovú systémovú expozíciu (AUC) simvastatínu 3,5-násobne a C^max 3,2-násobne. Pozrite si súhrn charakteristických vlastností lieku pre simvastatín, kde nájdete vhodné úpravy dávky.

Vplyv makrogolglycerol hydroxystearátu na citlivé substráty P-glykooproteínu (P-gp)

Nemožno vylúčiť klinicky závažný vplyv pomocnej látky makrogolglycerol hydroxystearátu na citlivé substráty P-gp s relatívne nízkou úrovňou biologickej dostupnosti (napr. dabigatran-etexilát).

U pacientov liečených avakopanom je potrebné postupovať opatrne pri užívaní substrátov P-gp s nízkou biologickou dostupnosťou.

Ženy vo fertilnom veku/Gravidita

Nie sú k dispozícii žiadne údaje o použití avakopanu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3).

Avakopan sa neodporúča počas gravidity a u žien vo fertilnom veku nepoužívajúcich antikoncepciu. Dojčenie

Prítomnosť avakopanu v materskom mlieku zvierat počas laktácie sa nemerala. Avakopan sa však zistil v plazme potomstva dojčiacich zvierat bez toho, aby vykazoval zjavné účinky na potomstvo (pozri časť 5.3).

Riziko u novorodencov/dojčiat nemôže byť vylúčené. Rozhodnutie, či ukončiť dojčenie alebo ukončiť/prerušiť liečbu avakopanom sa má urobiť po zvážení prínosu dojčenia pre dieťa a prínosu liečby pre ženu.

Fertilita

Nie sú k dispozícii žiadne údaje o vplyve avakopanu na fertilitu u ľudí. Údaje získané zo štúdií na zvieratách nepoukazujú na žiadne poškodenie fertility u mužov ani žien (pozri časť 5.3).

Tavneos nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

Súhrn bezpečnostného profilu

Najčastejšími nežiaducimi reakciami sú nevoľnosť (23,5 %), bolesť hlavy (20,5 %), zníženie počtu bielych krviniek (18,7 %), infekcia horných dýchacích ciest (14,5 %), hnačka (15,1 %), vracanie (15,1 %) a zápal nosohltana (15,1 %).

Najčastejšie závažné nežiaduce reakcie sú abnormality funkcie pečene (5,4 %) a zápal pľúc (4,8 %). Tabuľkový prehľad nežiaducich reakcií

Nežiaduce reakcie pozorované v pivotnej štúdii fázy 3 a po uvedení lieku na trh u pacientov

s vaskulitídou spojenou s ANCA liečených avakopanom sú uvedené v Tabuľke 1 podľa triedy orgánového systému (system organ class, SOC) a frekvencie výskytu.

Frekvencie sú definované ako veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100) a neznáme (z dostupných údajov nie je možné odhadnúť frekvenciu). V každej skupine frekvencie sú nežiaduce účinky zoradené v poradí podľa klesajúcej závažnosti.

Liek s ukončenou platnosťou registrácie

Tabuľka 1: Nežiaduce reakcie

1. Pozri časť „Opis vybraných nežiaducich reakcií“.

2. Zvýšená hladina alanínaminotransferázy, zvýšená hladina celkového bilirubínu v krvi, neobvyklá funkcia pečene, zvýšená hladina gamaglutamyltransferázy, zvýšená hladina pečeňových enzýmov, zvýšená hladina transamináz.

3. Vrátane leukopénie.

   Liek s ukončenou platnosťou registrácie

   Opis vybraných nežiaducich reakcií

   Hepatotoxicita

   V pivotnej štúdii fázy 3, v ktorej dostávalo dávky 330 pacientov, sa u 13,3 % pacientov v skupine

   s avakopanom a u 11,6 % pacientov v skupine s prednizónom prejavila nežiaduca reakcia zvýšených hodnôt testov funkcie pečene (LFT).

   Zvýšené hodnoty testov funkcie pečene (LFT) sa hlásili v štúdii fázy 3 v skupine s avakopanom a zahŕňali hepatitídu (1,2 %), cholestatickú hepatitídu (0,6 %), pričom jeden pacient uvádzal ako diagnózu hepatitídu aj cholestatickú hepatitídu; hepatocelulárne poškodenie (0,6 %) u jedného pacienta, ktorému diagnostikovali asymptomatickú hepatitídu, cytolýzu a anikterickú cholestázu bez hepatocelulárnej nedostatočnosti.

   V pivotnej štúdii fázy 3 sa nežiaduce udalosti porúch pečene a žlčových ciest vyskytovali častejšie u pacientov liečených v režime, ktorý bol založený na kombinácii s cyklofosfamidom s následným

   podávaním azatioprínu (10,2 %) v porovnaní s tými, ktorí sa liečili v režime založenom na kombinácii s rituximabom (3,7 %).

   Liečba skúšaným liekom bola pozastavená alebo natrvalo prerušená z dôvodu zvýšených hodnôt LFT u 5,4 % pacientov v skupine s avakopanom a u 3,0 % pacientov v skupine s prednizónom. Závažné nežiaduce reakcie prejavujúce sa zvýšenými hodnotami LFT sa hlásili u 5,4 % pacientov v skupine

   s avakopanom a u 3,7 % pacientov v skupine s prednizónom. Všetky závažné udalosti porúch funkcie pečene sa vyriešili buď vysadením avakopanu, alebo iných potenciálne hepatotoxických liekov vrátane trimetroprímu a sulfametoxazolu.

   Po uvedení lieku na trh bolo hlásené poškodenie pečene vyvolané liekom a syndróm miznúcich žlčovodov (VBDS) (pozri časť 4.4).

   Neutropénia

   V pivotnej štúdii fázy 3 sa neutropénia hlásila u 4 pacientov (2,4 %) liečených v každej liečenej skupine.

   Jeden prípad agranulocytózy sa hlásil v každej skupine, v skupine s prednizónom aj v skupine s avakopanom.

   U pacienta v skupine s avakopanom sa pri biopsii kostnej drene zaznamenala centrálna neutropénia, ktorá spontánne odznela bez ďalšej liečby.

   Zvýšená hladina kreatinínfosfokinázy

   V pivotnej štúdii fázy 3 sa u 6 (3,6 %) pacientov v skupine s avakopanom a 1 pacienta (0,6 %) v skupine s prednizónom prejavili nežiaduce reakcie spojené so zvýšenou hladinou kreatinínfosfokinázy (creatine phosphokinase, CPK).

   Precitlivenosť zahŕňajúca angioedém

   V pivotnej štúdii fázy 3 sa u 2 (1,2 %) pacientov v skupine s avakopanom ako nežiaduca reakcia prejavil angioedém. Jeden pacient bol kvôli tejto udalosti hospitalizovaný. Liečba avakopanom bola pozastavená a obe udalosti odzneli bez následkov. U jedného pacienta sa liečba avakopanom obnovila a výskyt angioedému sa neopakoval.

   Poruchy gastrointestinálneho traktu

   V pivotnej štúdii fázy 3 sa u 74,6 % pacientov liečených avakopanom v režime založenom na kombinácii s cyklofosfamidom s následným podávaním azatioprínu prejavili ako nežiaduce reakcie poruchy gastrointestinálneho traktu v porovnaní s tými, ktorí sa liečili v režime založenom na kombinácii s rituximabom (53,3 %).

   Liek s ukončenou platnosťou registrácie

   Osobitné skupiny pacientov

   Pediatrická populácia

   V štúdii fázy 3 boli sledovaní celkovo 3 dospievajúci, jeden v skupine s prednisónom a dvaja

   v skupine s avakopanom. Nie sú k dispozícii žiadne údaje týkajúce sa detí mladších ako 12 rokov (pozri časť 5.1).

   Starší pacienti

   Bezpečnostný profil v klinických štúdiách bol podobný medzi pacientmi vo veku ≥ 65 rokov a dospelými pacientmi vo veku < 65 rokov.

   Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

   Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

Avakopan sa skúmal u zdravých účastníkov pri maximálnej celkovej dennej dávke 200 mg (podávanej ako 100 mg dvakrát denne) počas 7 dní bez dôkazu toxických príznakov obmedzujúcich dávku.

V prípade

predávkovania sa odporúča sledovanie pacienta z hľadiska akýchkoľvek prejavov a nežiaducich účinkov a poskytnutie vhodnej symptomatickej liečby a podpornej starostlivosti.