Lyvdelzi 10 mg tvrdé kapsuly
Preskripčné informácie
Indikačná skupina
Spôsob úhrady
Režim výdaja
Indikačné obmedzenie úhrady
Interakcie s
Ďalšie informácie
Meno LP
Zloženie
Lieková forma
Držiteľ registrácie
Posledná aktualizácia SmPC
Použiť aplikáciu Mediately
Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.
Viac ako 36k hodnotení
SPC - Lyvdelzi 10 mg
Lyvdelzi je indikovaný na liečbu primárnej biliárnej cholangitídy (primary biliary cholangitis, PBC) v kombinácii s kyselinou ursodeoxycholovou (UDCA) u dospelých s nedostatočnou odpoveďou na samotnú UDCA, alebo v monoterapii u tých, ktorí nedokážu tolerovať UDCA.
Dávkovanie
Odporúčaná dávka seladelparu je 10 mg jedenkrát denne.
Vynechaná dávka
Ak sa dávka seladelparu vynechá, pacient má užiť nasledujúcu dávku v ďalšom naplánovanom čase. Dvojnásobná dávka sa nemá užívať, aby sa nahradila vynechaná dávka.
Osobitné skupiny pacientov Staršie osoby
U starších pacientov sú k dispozícii iba obmedzené údaje. U starších osôb nie je potrebná žiadna úprava dávky (pozri časť 5.2).
Porucha funkcie obličiek
U pacientov s miernou, stredne závažnou a závažnou poruchou funkcie obličiek nie je potrebná žiadna úprava dávky seladelparu (pozri časť 5.2).
Pacienti s ochorením obličiek v terminálnom štádiu na dialýze sa neskúmali. Pre túto vekovú skupinu nemožno poskytnúť žiadne odporúčanie týkajúce sa dávky.
Porucha funkcie pečene
U pacientov s PBC s miernou poruchou funkcie pečene (trieda A podľa Childa-Pugha) nie je potrebná žiadna úprava dávky.
Bezpečnosť a účinnosť seladelparu u pacientov s PBC so stredne závažnou (trieda B podľa Childa-Pugha) alebo závažnou (trieda C podľa Childa-Pugha) poruchou funkcie pečene neboli stanovené.
Ak sa stav pacienta rozvinie do stredne závažnej poruchy funkcie pečene, zvážte ukončenie liečby seladelparom. Použitie u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene sa neodporúča (pozri časti 5.2).
Pediatrická populácia
Neexistuje žiadne relevantné použitie seladelparu v pediatrickej populácii na liečbu PBC. Spôsob podávania
Na perorálne použitie. Kapsuly sa môžu užívať s jedlom alebo bez jedla.
Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
Abnormality výsledkov vyšetrení funkcie pečene
U pacientov užívajúcich vyššie dávky seladelparu sa pozorovalo zvýšenie sérových hladín transamináz (aspartátaminotransferázy [AST] a alanínaminotransferázy [ALT]) závislé od dávky (pozri časť 4.9). Pred začatím liečby seladelparom je potrebné vykonať základné klinické
a laboratórne vyšetrenia a hodnoty následne priebežne sledovať podľa štandardnej klinickej praxe. Ak sa výsledky vyšetrení funkcie pečene zhoršia alebo sa u pacienta rozvinú prejavy a príznaky poruchy funkcie pečene, zvážte dočasné prerušenie liečby seladelparom. Ak sa výsledky vyšetrení funkcie pečene po opätovnom nasadení seladelparu opäť zhoršia, zvážte trvalé ukončenie liečby.
Biliárna obštrukcia
Vyhnite sa použitiu seladelparu u pacientov s úplnou biliárnou obštrukciou. Ak existuje podozrenie na biliárnu obštrukciu, prerušte podávanie seladelparu a liečte podľa klinickej indikácie.
Súbežné podávanie iných liekov
Súbežné podávanie probenecidu so seladelparom sa neodporúča (pozri časť 4.5). Pomocné látky
Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v jednej tvrdej kapsule, t. j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.
Účinok iných liekov na seladelpar
Probenecid
Súbežné podávanie seladelparu s probenecidom (inhibítor OAT1, OAT3 a OATP1B1) sa neodporúča (pozri časť 4.4).
V klinickej štúdii zameranej na liekové interakcie sa plocha pod krivkou seladelparu po súbežnom užití jednorazovej 10 mg dávky seladelparu s 500 mg probenecidu u zdravých účastníkov zvýšila od času nula po nekonečno (AUC0-inf) o 2-násobok a maximálna sérová koncentrácia (cmax) o 4,69- násobok.
Inhibítory liekových transportérov
Súbežné podávanie seladelparu s duálnymi alebo viacnásobnými klinickými inhibítormi liekových transportérov vrátane BCRP, OATP1B1, OATP1B3 a OAT3 (napr. cyklosporín) môže viesť
k zvýšenej expozícii seladelparu. Ak sa seladelpar podáva súbežne s duálnymi alebo viacnásobnými klinickými inhibítormi liekových transportérov vrátane BCRP, OATP1B1, OATP1B3 a OAT3, pacientov je potrebné pozorne sledovať pre výskyt nežiaducich účinkov.
V klinickej štúdii zameranej na liekové interakcie sa hodnota AUC0-inf seladelparu zvýšila
po súbežnom užití jednorazovej 10 mg dávky seladelparu so 600 mg cyklosporínu (inhibítor BCRP, OATP1B1, OATP1B3 a CYP3A4) u zdravých účastníkov o 2,1-násobok a hodnota cmax o 2,9- násobok.
Inhibítory CYP2C9 a CYP3A4
Seladelpar je primárne metabolizovaný in vitro prostredníctvom CYP2C9 a v menšej miere prostredníctvom CYP2C8 a CYP3A4. Súbežné podávanie seladelparu s liekmi, ktoré sú silnými inhibítormi CYP2C9 alebo duálnymi stredne silnými inhibítormi CYP2C9 a stredne silnými až silnými inhibítormi CYP3A4, môže viesť k zvýšenej expozícii seladelparu. Ak sa seladelpar podáva súbežne s liekmi, ktoré sú silnými inhibítormi CYP2C9 alebo duálnymi stredne silnými inhibítormi CYP2C9 a stredne silnými až silnými inhibítormi CYP3A4 (napr. flukonazol, mifepriston), pacientov je potrebné pozorne sledovať pre výskyt nežiaducich účinkov.
V klinickej štúdii zameranej na liekové interakcie sa hodnota AUC0-inf seladelparu zvýšila
po súbežnom užití jednorazovej 10 mg dávky seladelparu so 400 mg flukonazolu (stredne silný inhibítor CYP2C9 a CYP3A4) u zdravých účastníkov o 2,4-násobok a hodnota cmax o 1,4-násobok.
Induktory CYP2C9 a silné induktory CYP3A4
Súbežné podávanie seladelparu s liekmi, ktoré sú induktormi CYP2C9 a silnými induktormi CYP3A4 (napr. rifampicín, silný induktor CYP3A4 a stredne silný induktor CYP2C9), môže znížiť expozíciu seladelparu. Keď sa seladelpar súbežne podáva s liekmi, ktoré sú induktormi CYP2C9 a silnými induktormi CYP3A4, pacientov je potrebné monitorovať z hľadiska možného zníženia účinnosti.
AUC0-inf seladelparu sa po podaní jednorazovej 10 mg dávky seladelparu po podávaní karbamazepínu 300 mg dvakrát denne u zdravých účastníkov znížila o približne 44 % a cmax o 24 %. Dávka karbamazepínu (silný induktor CYP3A a slabý induktor CYP2C9) sa postupne zvyšovala zo 100 mg na 300 mg počas 7 dní.
Živice viažuce sa na žlčové kyseliny
Živice viažuce sa na žlčové kyseliny, ako sú kolestyramín, kolestipol alebo kolesevelam, môžu znížiť absorpciu iných súbežne podávaných liekov. Pacienti by mali užívať seladelpar aspoň 4 hodiny pred užitím alebo 4 hodiny po užití živice viažucej sa na žlčové kyseliny.
Gravidita
Nie sú k dispozícii alebo je iba obmedzené množstvo údajov (menej ako 300 ukončených gravidít)
o použití seladelparu u gravidných žien.
Štúdie na zvieratách nepreukázali priame alebo nepriame škodlivé účinky z hľadiska reprodukčnej toxicity pri klinicky významných hladinách expozície (pozri časť 5.3).
Ako preventívne opatrenie je vhodnejšie vyhnúť sa užívaniu seladelparu počas gravidity. Dojčenie
Nie je známe, či sa seladelpar alebo jeho metabolity vylučuje/vylučujú do ľudského mlieka. Riziko u novorodencov/dojčiat nemôže byť vylúčené. Rozhodnutie, či ukončiť dojčenie alebo či ukončiť/prerušiť liečbu seladelparom, sa má urobiť po zvážení prínosu dojčenia pre dieťa a prínosu liečby pre ženu.
Fertilita
Nie sú dostupné žiadne údaje o účinku seladelparu na fertilitu u ľudí.
Zo štúdií na zvieratách nevyplývajú žiadne priame ani nepriame účinky na fertilitu alebo na reprodukčnú schopnosť.
Seladelpar nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.
Súhrn bezpečnostného profilu
Na základe skúseností z klinických skúšaní boli najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami bolesť brucha (11,1 %), bolesť hlavy (7,2 %), nevoľnosť (6,5 %) a abdominálna distenzia (3,9 %). Tieto nežiaduce reakcie neboli závažné a neviedli k ukončeniu liečby seladelparom.
Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií
Ak nie je uvedené inak, frekvencie nežiaducich reakcií uvedených v tabuľke nižšie sú založené na súhrnných údajoch zo skúšaní RESPONSE a ENHANCE.
Frekvencie sú definované podľa nasledujúcej konvencie: veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až
< 1/10); menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé
(< 1/10 000); neznáme (z dostupných údajov).
Tabuľka 1: Nežiaduce reakcie hlásené v klinických skúšaniach u pacientov liečených
seladelparom
| Trieda orgánových systémov | Veľmi časté | Časté |
| Poruchy nervového systému | Bolesť hlavy | |
| Poruchy gastrointestinálneho traktu | Bolesť bruchaa | Nevoľnosť Abdominálna distenzia |
a Zahŕňa bolesť brucha, bolesť v hornej časti brucha, bolesť v dolnej časti brucha a nepríjemný pocit v bruchu.
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.
U pacientov s PBC, ktorí dostali 5-násobok odporúčanej dávky alebo 20-násobok odporúčanej dávky seladelparu, sa vyskytlo zvýšenie hladín pečeňových transamináz, bolesť svalov a/alebo zvýšenie hladiny kreatínfosfokinázy, ktoré odzneli po vysadení seladelparu. Pozorovalo sa tiež zvýšenie sérovej hladiny kreatinínu závislé od dávky.
K dispozícii nie je žiadna konkrétna liečba predávkovania seladelparom. V prípade potreby je indikovaná všeobecná podporná liečba pacienta. Ak je to indikované, eliminácia nevstrebaného lieku sa má dosiahnuť vyvolaním vracania alebo výplachom žalúdka. Na udržiavanie priechodnosti dýchacích ciest je potrebné dodržať zvyčajné bezpečnostné opatrenia. Keďže seladelpar sa vo veľkej miere viaže na plazmatické bielkoviny, hemodialýza sa nemá zvažovať.
Farmakologické vlastnosti - Lyvdelzi 10 mg
Farmakoterapeutická skupina: liečivá na žlčové cesty a pečeň, iné liečivá žlčových ciest. ATC kód:
A05AX07
Mechanizmus účinku
Seladelpar je agonista delta receptora aktivovaného peroxizómovými proliferátormi (PPARδ) alebo delpar. PPARδ je jadrový receptor exprimovaný v pečeni a iných tkanivách. Aktivácia PPARδ znižuje syntézu žlčových kyselín v pečeni prostredníctvom downregulácie CYP7A1 závislej od fibroblastového rastového faktora 21 (FGF21), kľúčového enzýmu pre syntézu žlčových kyselín
z cholesterolu, a znížením syntézy a absorpcie cholesterolu. Tieto účinky vedú k nižšej expozícii žlčovým kyselinám v pečeni a zníženiu hladín cirkulujúcich žlčových kyselín.
Farmakodynamické účinky
V klinických štúdiách sa zníženie ALP pozorovalo do 1 týždňa, naďalej klesalo do 3. mesiaca a udržalo sa do 24. mesiaca.
V skúšaní RESPONSE viedla liečba seladelparom k zníženiu interleukínu-31 (IL-31) po 6 mesiacoch a po 12 mesiacoch liečby u pacientov so stredne závažným až závažným pruritom.
Klinická účinnosť a bezpečnosť
Účinnosť seladelparu sa hodnotila u pacientov s PBC v randomizovanom, dvojito zaslepenom, placebom kontrolovanom, 12-mesačnom skúšaní (RESPONSE). Pacienti boli zaradení do skúšania, ak bola ich hodnota ALP 1,67-násobkom horného limitu normálu (ULN) alebo vyššia a hodnota celkového bilirubínu bola rovnaká alebo nižšia ako 2-násobok ULN. Pacienti boli vylúčení
zo skúšania, ak mali iné chronické ochorenia pečene, klinicky významnú dekompenzáciu pečene vrátane portálnej hypertenzie s komplikáciami alebo cirhózu s komplikáciami (napr. skóre modelu pre ochorenie pečene v terminálnom štádiu [MELD] 12 alebo vyššie, potvrdené varixy pažeráka alebo anamnézu krvácania z varixov, alebo anamnézu hepatorenálneho syndrómu). 14-dňové prípravné obdobie pred randomizáciou sa využilo na stanovenie východiskovej intenzity svrbenia, ktorá bola pacientom hlásená prostredníctvom skóre na 24-hodinovej numerickej hodnotiacej stupnici (NRS pruritu) (od 0 „žiadne svrbenie“ do 10 „najhoršie predstaviteľné svrbenie“).
Pacienti boli randomizovaní (v pomere 2:1) buď na podávanie seladelparu (n = 128) 10 mg jedenkrát denne alebo placeba (n = 65) počas 12 mesiacov. Seladelpar alebo placebo sa počas skúšania podávali v kombinácii s UDCA u 181 (94 %) pacientov alebo vo forme monoterapie u 12 (6 %) pacientov, ktorí neboli schopní UDCA tolerovať.
Tieto dve liečebné skupiny boli vo všeobecnosti vyvážené, pokiaľ ide o východiskové demografické údaje a charakteristiky ochorenia. U 193 randomizovaných pacientov bol priemerný vek 56,7 roka (rozmedzie 28 – 75 rokov), 41 (21 %) bolo vo veku 65 rokov alebo starších, 183 (95 %) boli ženy, 170
(88 %) boli belosi, 11 (6 %) boli aziati, 4 (2 %) boli černosi alebo Afroameričania, 6 (3 %) boli americkí Indiáni alebo pôvodní obyvatelia Aljašky. Celkovo bolo 56 (29 %) pacientov identifikovaných ako hispánskeho/latinskoamerického pôvodu.
Priemerná východisková koncentrácia ALP bola 314,3 U/l, čo zodpovedá 2,7-násobku ULN. Priemerná východisková koncentrácia celkového bilirubínu bola 0,758 mg/dl a bola rovnaká alebo nižšia ako ULN u 87 % zaradených pacientov. Vo východiskovom bode mali pacienti v skúmanej populácii nasledovné zvýšenia iných pečeňových biochemických parametrov: alanínaminotransferáza (ALT) 1,2-násobok ULN, aspartátaminotransferáza (AST) 1,2-násobok ULN
a gamaglutamyltransferáza (GGT) 1,7-násobok ULN. Východiskové priemerné (SD) skóre NRS pruritu bolo 3,0 (2,85). Spomedzi zaradených pacientov malo vo východiskovom bode 49 (38 %, priemerné skóre NRS 6,1) pacientov v skupine so seladelparom 10 mg a 23 (35 %, priemerné skóre NRS 6,6) pacientov v skupine s placebom stredne závažný až závažný pruritus (skóre NRS ≥ 4) (priemerné východiskové skóre NRS 6,3).
Cirhóza (trieda A podľa Childa-Pugha) bola vo východiskovom bode prítomná u 18 pacientov (14 %)
v skupine so seladelparom 10 mg a u 9 pacientov (14 %) v skupine s placebom.
V skúšaní RESPONSE bola primárnym cieľovým ukazovateľom analýza účastníkov s odpoveďou
v 12. mesiaci, pričom odpoveď bola definovaná ako súbor troch kritérií: ALP menej ako 1,67-násobok ULN, celkový bilirubín ≤ ULN a zníženie ALP najmenej o 15 %. ULN pre ALP bol definovaný ako 116 U/l pre ženy a mužov. ULN pre celkový bilirubín bol definovaný ako 1,1 mg/dl pre ženy a mužov. Normalizácia ALP bola definovaná ako dosiahnutie ALP menej ako ≤ 1,0-násobok ULN. Zlepšenie pruritu bolo posúdené na základe zmeny v priemernom týždennom skóre NRS pruritu v 6. mesiaci
v porovnaní s východiskovou hodnotou u pacientov so skóre NRS ≥ 4 vo východiskovom bode. Výsledky pre primárny zložený cieľový ukazovateľ a normalizáciu ALP sú uvedené v tabuľke 2.
Tabuľka 2: Skúšanie RESPONSE: Zložený biochemický cieľový ukazovateľ a normalizácia ALP so seladelparom s UDCA alebo bez UDCAa
| Seladelpar 10 mg(N = 128) | Placebo (N = 65) | Rozdiel v liečbe% (95 % IS)e | |
| Primárny zložený cieľový ukazovateľ v 12. mesiacib | |||
| Miera účastníkov s odpoveďou, (%)c [95 % IS] | 62[53, 70] | 20[10, 30] | 42 (28, 53) |
| Zložky primárneho ukazovateľa | |||
| ALP menej ako 1,67-násobok ULN, (%) | 66 | 26 | 39 (25, 52) |
| Zníženie ALP aspoň o 15 %, (%) | 84 | 32 | 51 (37, 63) |
| Celkový bilirubín rovnaký alebo nižší ako ULNd, (%) | 81 | 77 | 4 (-7, 17) |
| Normalizácia ALP | |||
| Normalizácia ALP v 12. mesiaci, ≤ 1,0 × ULN (%)c [95 % IS] | 25[18, 33] | 0[0, 0] | 25 (18, 33) |
N = počet
IS = interval spoľahlivosti
-
V skúšaní bolo 12 pacientov (6 %), ktorí netolerovali UDCA a liečbu začali vo forme monoterapie: 8 účastníkov (6 %)
v skupine so seladelparom 10 mg a 4 pacienti (6 %) v skupine s placebom.
-
Percento pacientov, ktorí dosiahli odpoveď definovanú ako hodnota ALP nižšia ako 1,67-násobok ULN, zníženie ALP najmenej o 15 % a celkový bilirubín rovnaký alebo nižší ako ULN. Pacienti s chýbajúcimi hodnotami sa považovali za pacientov, ktorí nedosiahli odpoveď.
-
p < 0,0001 pre seladelpar 10 mg v porovnaní s placebom. Hodnota p sa získala pomocou Cochranovho-Mantelovho- Haenszelovho testu stratifikovaného podľa východiskovej hladiny ALP < 350 U/l v porovnaní s hladinou ALP ≥ 350 U/l a východiskového skóre NRS pruritu < 4 v porovnaní s ≥ 4.
-
Priemerná východisková hodnota celkového bilirubínu bola 0,758 mg/dl a u 87 % zaradených pacientov bola rovnaká alebo nižšia ako ULN.
-
Sú poskytnuté 95 % intervaly spoľahlivosti (IS) nestratifikované na základe metódy podľa Miettinena a Nurminena.
Alkalická fosfatáza (ALP)
Obrázok 1 znázorňuje priemerné zníženia ALP u pacientov liečených seladelparom v porovnaní s placebom. Zníženia boli pozorované v 1. mesiaci, pokračovali do 6. mesiaca a udržali sa do 12. mesiaca.
Zmena ALP v porovnaní s východiskovou hodnotou, U/l (priemer LS ± SE)Obrázok 1: Zmena ALP počas 12 mesiacov v porovnaní s východiskovou hodnotou v skúšaní RESPONSE podľa liečebnej skupiny s UDCA alebo bez UDCAa
| Placebo (N = 65) | Seladelpar 10 mg (N = 128) |
-
V skúšaní bolo 12 pacientov (6 %), ktorí netolerovali UDCA a liečbu začali vo forme monoterapie: 8 pacientov (6 %)
v skupine so seladelparom 10 mg a 4 pacienti (6 %) v skupine s placebom.
V podskupine pacientov s východiskovou hodnotou ALP < 350 U/l (< približne 3-násobok ULN)
dosiahlo 76 % (71/93) pacientov odpoveď v 12. mesiaci v skupine so seladelparom 10 mg a 23 %
(11/47) pacientov v skupine s placebom. Pokiaľ ide o pacientov s východiskovou hodnotou
ALP ≥ 350 U/l, 23 % (8/35) pacientov dosiahlo odpoveď v 12. mesiaci v skupine so seladelparom
10 mg a 11 % (2/18) pacientov v skupine s placebom. Lipidové parametre
Rozdiel priemerných hodnôt s použitím metódy LS v porovnaní s placebom pre celkový cholesterol, LDL-C a triglyceridy v 12. mesiaci bol -4,4 (95 % IS: -8,5; -0,3) mg/dl, -9,0 (95 % IS: -15,0; -2,9) mg/dl a -15,1 (95 % IS: -22,1; -8,1) mg/dl, v tomto poradí. Cholesterol s lipoproteínom s vysokou hustotou ostal pri liečbe seladelparom stabilný.
Pruritus
Seladelpar významne znížil pruritus v porovnaní s placebom v 6. mesiaci u pacientov s priemernými východiskovými skóre pruritu ≥ 4 hodnotenými na základe skóre NRS pruritu, kľúčového sekundárneho cieľového ukazovateľa v skúšaní RESPONSE (tabuľka 3). Seladelpar viedol do 1. mesiaca k zníženej intenzite pruritu hlásenej pacientmi a tento pokles pokračoval do 6. mesiaca.
Tabuľka 3. Zmena v skóre pruritu v 6. mesiaci v porovnaní s východiskovou hodnotou v skúšaní RESPONSE u pacientov s PBC so stredne závažným až závažným pruritom vo východiskovom bodea
| Seladelpar 10 mg(N = 49) | Placebo (N = 23) | % rozdiel v liečbe (95 % IS) | |
| Priemerné východiskové skóre pruritu, priemer (SD)b | 6,1 (1,4) | 6,6 (1,4) | - |
| Zmena v skóre pruritu v 6. mesiaci v porovnaní s východiskovou hodnotouc | |||
| Priemer (SE) | -3,2 (0,28) | -1,7 (0,41) | -1,5 (-2,5; -0,5)d |
a Posúdené s použitím skóre NRS pruritu, ktoré u pacientov hodnotilo najhoršiu intenzitu svrbenia počas dňa na
11-bodovej hodnotiacej stupnici so skóre v rozsahu od 0 („žiadne svrbenie“) do 10 („najhoršie predstaviteľné svrbenie“). Skóre NRS pruritu sa hodnotilo denne v ≥ 14-dňovom prípravnom období pred randomizáciou do 6. mesiaca. Stredne závažný až závažný pruritus bol definovaný ako skóre NRS pruritu ≥ 4.
b Východisková hodnota predstavovala priemer všetkých skóre zaznamenaných počas dňa počas prípravného obdobia
a v 1. deň. Skóre pruritu u každého pacienta v mesiacoch po východiskovom bode bolo vypočítané spriemerovaním skóre NRS pruritu v naplánovanom týždni každý mesiac.
c Na základe priemerov s použitím metódy LS z modelu zmiešaných účinkov pre opakované merania (mixed-effect model for repeated measures, MMRM) pre zmenu v 1. mesiaci (4. týždeň), 3. mesiaci (12. týždeň) a 6. mesiaci (26. týždeň)
v porovnaní s východiskovou hodnotou sa zohľadnilo priemerné východiskové skóre pruritu, východisková hladina ALP
(< 350 U/l v porovnaní s hladinou ALP ≥ 350 U/l), liečebná skupina, čas (v mesiacoch) a interakcia liečby a času.
d p < 0,005 pre seladelpar 10 mg v porovnaní s placebom.
Účinok seladelparu na pruritus bol posúdený aj na základe ďalších meraní výsledkov hlásených pacientmi v skúšaní RESPONSE. V 6. mesiaci sa pri použití seladelparu pozorovalo zlepšenie pruritu na základe znížení celkových skóre oblasti pruritu PBC-40 a stupnice pruritu 5-D (tabuľka 4).
Tabuľka 4. Zmena v celkových skóre oblasti pruritu PBC-40 a stupnice pruritu 5-D
v 6. mesiaci v porovnaní s východiskovými hodnotami v skúšaní RESPONSE u pacientov s PBC so stredne závažným až závažným pruritom vo východiskovom bode
| Seladelpar 10 mg(N = 49) | Placebo (N = 23) | % rozdiel v liečbe(95 % IS) | |
| Oblasť pruritu PBC-40a | |||
| Priemer (SE) | -2,2 (0,38) | -0,40 (0,60) | -1,8 (-3,2; -0,39) |
| Stupnica pruritu 5-Db | |||
| Priemer (SE) | -4,7 (0,53) | -1,3 (0,80) | -3,4 (-5,3; -1,5) |
a Priemery s použitím metódy LS sa získali pomocou MMRM pre zmenu v 6. mesiaci v porovnaní s východiskovou hodnotou pri zohľadnení východiskového skóre v oblasti kvality života pri prurite PBC-40, východiskovej hladiny ALP (< 350 U/l v porovnaní s hladinou ALP ≥ 350 U/l), liečenej skupiny, času (v mesiacoch) a interakcie liečby a času.
b Priemery s použitím metódy LS sa získali pomocou MMRM pre zmenu v 6. mesiaci v porovnaní s východiskovou hodnotou pri zohľadnení východiskovej hodnoty na stupnici pruritu 5-D, východiskovej hladiny ALP (< 350 U/l
v porovnaní s hladinou ALP ≥ 350 U/l), času (v mesiacoch), liečenej skupiny a interakcie liečby a času.
Pediatrická populácia
Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií so seladelparom vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie pre liečbu primárnej biliárnej cholangitídy (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).
Tento liek bol registrovaný s tzv. podmienkou. To znamená, že sa očakávajú ďalšie údaje o tomto
lieku.
Európska agentúra pre lieky najmenej raz ročne posúdi nové informácie o tomto lieku a tento súhrn charakteristických vlastností lieku bude podľa potreby aktualizovať.
Absorpcia
Po perorálnom podaní jednorazovej dávky seladelparu 10 mg sa seladelpar ľahko absorboval s mediánom času do maximálnej koncentrácie (tmax) približne 1,5 hodiny.
Expozícia seladelparu sa zvyšovala približne úmerne k dávke pri jednotlivých dávkach od 2 mg do 15 mg, a potom bolo zvýšenie cmax väčšie ako úmerné dávke.
Seladelpar nevykazoval žiaden dôkaz významnej akumulácie lieku po viacerých denných dávkach a rovnovážny stav sa dosiahol od 4. dňa po dennom podávaní.
Súbežné podávanie seladelparu s jedlom oddialilo tmax o 2,5 hodiny v porovnaní s užívaním lieku nalačno a viedlo k približne 32 % zníženiu cmax seladelparu. Keďže celková expozícia (AUC) je podobná, účinky jedla na farmakokinetiku seladelparu sa nepovažujú za klinicky významné.
Distribúcia
U pacientov s PBC je zjavný distribučný objem seladelparu v rovnovážnom stave približne 110,3 l. Väzba seladelparu na plazmatické bielkoviny je väčšia ako 99 %.
Biotransformácia
Seladelpar je primárne metabolizovaný prostredníctvom CYP2C9 a v menšej miere prostredníctvom CYP2C8 a CYP3A4. M2 je hlavný metabolit pozorovaný v ľudskej plazme, ktorý predstavuje 17,6 % celkovej plazmatickej rádioaktivity v štúdii hmotnostnej bilancie a približne dvojnásobok plazmatickej
expozície v porovnaní so seladelparom. Neočakáva sa, že M2 bude mať klinicky významné farmakologické účinky.
Eliminácia
Zjavný klírens seladelparu po perorálom podaní u pacientov s PBC je 12,6 l/h. Po podaní jednorazovej dávky 10 mg seladelparu zdravým účastníkom bol priemerný polčas eliminácie seladelparu 6 hodín.
U pacientov s PBC sa polčas seladelparu pohybobal v rozmedzí 3,8 až 6,7 hodiny.
Po podaní perorálnej dávky seladelparu značeného rádioaktívnou látkou sa obnovilo 92,9 % rádioaktivity: 73,4 % v moči a 19,5 % v stolici. Množstvo dávky vylúčenej vo forme nezmeneného seladelparu močom bolo zanedbateľné (menej ako 0,01 %).
Charakteristiky v konkrétnych skupinách alebo v osobitných populáciách
Genotyp CYP2C9
Seladelpar je primárne metabolizovaný in vitro prostredníctvom CYP2C9, ktorý je polymorfným enzýmom. Plazmatická expozícia seladelparu (AUC0-inf normalizovaná na dávku) bola o 18 % vyššia v prípade stredných metabolizérov CYP2C9 (*1/*2, *1/*8, *1/*3, *2/*2, n = 28) v porovnaní
s normálnymi metabolizérmi CYP2C9 (*1/*1, n = 84) po jednorazovej dávke seladelparu 1 mg až
15 mg. Na základe len jedného identifikovaného účastníka s *2/*3 nie je možné vyvodiť žiaden záver pre slabých metabolizérov, pričom neboli identifikovaní žiadni účastníci s *3/*3.
Vek, telesná hmotnosť, pohlavie a rasa
Na základe populačnej farmakokinetickej analýzy nemajú vek (19 až 79 rokov), telesná hmotnosť (45,8 až 127,5 kg), pohlavie ani rasa (belosi, černosi, aziati, iní) klinicky významný vplyv na farmakokinetiku seladelparu. Na základe týchto faktorov nie sú potrebné žiadne úpravy dávky.
Porucha funkcie obličiek
V klinickej štúdii zameranej na pacientov s miernou (eGFR ≥ 60 až < 90 ml/min), stredne závažnou (eGFR ≥ 30 až < 60 ml/min) a závažnou (< 30 ml/min a bez dialýzy) poruchou funkcie obličiek bola hodnota AUC0-inf seladelparu vyššia o 48 %, 33 % a 3 %, v tomto poradí ako u pacientov s normálnou funkciou obličiek. Hodnota cmax seladelparu bola podobná u pacientov s poruchou funkcie obličiek
v porovnaní s pacientmi s normálnou funkciou obličiek. Tieto rozdiely v AUC0-inf seladelparu sa nepovažujú za klinicky významné. U pacientov s miernou, stredne závažnou alebo závažnou poruchou funkcie obličiek nie je potrebná úprava dávky seladelparu.
Farmakokinetika seladelparu sa u pacientov vyžadujúcich hemodialýzu neskúmala.
Porucha funkcie pečene
Na základe klinickej farmakologickej štúdie u účastníkov s miernou, stredne závažnou a závažnou poruchou funkcie pečene (trieda A, B a C podľa Childa-Pugha) sa AUC seladelparu zvýšila 1,10-, 2,52- a 2,12-násobne a cmax sa zvýšila 1,33-, 5,19- a 5,03-násobne v tomto poradí v porovnaní
s účastníkmi s normálnou funkciou pečene.
V ďalšej štúdii boli expozície seladelparu (cmax, AUC) 1,7- až 1,8-násobne vyššie u pacientov s PBC s miernou poruchou funkcie pečene (trieda A podľa Childa-Pugha) s portálnou hypertenziou a 1,6- až 1,9-násobne vyššie u pacientov s PBC so stredne závažnou poruchou funkcie pečene (trieda B podľa Childa-Pugha) v porovnaní s pacientmi s PBC a miernou poruchou funkcie pečene bez portálnej hypertenzie po jednorazovej perorálnej dávke 10 mg seladelparu.
Po podávaní 10 mg seladelparu jedenkrát denne počas 28 dní u pacientov s PBC s miernou poruchou funkcie pečene (trieda A podľa Childa-Pugha) s portálnou hypertenziou a pacientov s PBC so stredne závažnou poruchou funkcie pečene (trieda B podľa Childa-Pugha) sa nepozorovala klinicky významná akumulácia seladelparu (pomery akumulácie boli nižšie ako 1,2-násobok).
Štúdie liekových interakcií
Účinok seladelparu na iné lieky
Seladelpar nemá klinicky významný vplyv na farmakokinetiku tolbutamidu (substrát CYP2C9), midazolamu (substrát CYP3A4), simvastatínu (substrát CYP3A4 a OATP), atorvastatínu (substrát CYP3A4 a OATP) a rosuvastatínu (substrát BCRP a OATP).
Účinok iných liekov na seladelpar Inhibítor P-gp
V špecializovanej klinickej štúdii liekových interakcií sa expozície seladelparu významne nezmenili, keď sa jedna dávka 600 mg chinidínu (inhibítor P-gp) podávala súbežne u zdravých účastníkov.
