Beromun 1 mg prášok na infúzny roztok

Beromun je indikovaný dospelým ako doplnok pred následným operačným odstránením nádoru, ako aj na predídenie alebo oddialenie amputácie v paliatívnej situácii pre neresektabilný sarkóm mäkkého tkaniva končatín v kombinácii s melfalanom cestou miernej hypertermickej izolovanej perfúzii končatiny (IPK).

Táto liečba sa má vykonávať v špecializovaných centrách, kde ju realizujú chirurgické tímy so skúsenosťou s liečbou sarkómov končatín a procedúrou IPK, s bezprostredne dostupnou jednotkou intenzívnej starostlivosti a s vybavením na nepretržité monitorovanie prieniku lieku do systémového obehu.

Dávkovanie

Beromun:

Horná končatina: celková dávka pri IPK je 3 mg

Dolná končatina: celková dávka pri IPK je 4 mg

Melfalan:

Dávkovanie melfalanu sa má vypočítavať podľa Wieberdinkovej metódy objemu v litroch (Wieberdink J, Benckhuysen C, Braat RP, van Slooten EA, Olthius GAA. Dosimetry in isolation perfusion of the limbs by assessments of perfused tissue volume and grading of toxic tissue reactions. Eur J Cancer Clin Oncol 1982; 18: 905-910.) do maximálnej dávky 150 mg.

13 mg/liter perfúzneho objemu hornej končatiny

10 mg/liter perfúzneho objemu dolnej končatiny

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť Beromunu u detí do 18 rokov neboli stanovené. K dispozícii nie sú žiadne

údaje.

Spôsob podávania

Opatrenia pred zaobchádzaním alebo podaním lieku

Pri príprave a zaobchádzaní s roztokom Beromunu sa odporúča použitie rukavíc. Ak sa suchý prášok Beromunu alebo rekonštituovaný roztok dostane do styku s pokožkou alebo sliznicou, má sa zasiahnuté miesto dôkladne vymyť vodou.

Pokyny na rekonštitúciu lieku pred podaním, pozri časť 6.6.

Beromun sa má podávať miernou hypertermickou IPK. Perfúzny okruh (valčeková pumpa, okysličovač s integrovaným zásobníkom, tepelný výmenník, spájajúce rúrky) sa má pripraviť pred operáciou a zásobí sa 700 až 800 ml perfuzátu, s hematokritom 0,25 až 0,30.

Perfúzna úroveň sa má vybrať tak, aby adekvátne zahrnula postihnuté tkanivo (dráha môže viesť cez vonkajšie bedro, stehno, stehenno-zákolennú časť, zákolenie, pazuchu či rameno) a zavedené katétre. Vonkajšej strate tepla z končatiny sa má zabrániť použitím termoprikrývok a sústavne sledovať teplotu končatiny termistorovými sondami zavedenými do podkožného tkaniva a svalu. Ruka a noha, ak nie sú postihnuté, sa majú chrániť ochrannými Esmarchovými pásmi (expulzia). Turniket sa má dať na proximálnu končatinu.

Po napojení končatiny na izolovaný okruh sa má nastaviť na rýchlosť prietoku 35 až 40 ml/liter objemu končatiny/minúta a presiaknutie z končatiny do systémového obehu sa kontroluje technikou rádioaktívneho indikátora (pozri časť 4.4). Nastavenie rýchlosti prietoku a turniketu zaistí stabilizáciu presakovania z perfúzneho okruhu do systémového obehu (systémová úroveň rádioaktivity dosiahne vyrovnaný stav) a nepresiahne 10 %. Beromun sa má aplikovať, len ak je presakovanie nižšie ako

10 %.

Keď teplota v distálnom podkožnom tkanive končatiny dosiahne > 38 °C (ale nepresiahne 39 °C) a pH perfuzátu je medzi 7,2 a 7,35, Beromun sa má vstrekovať ako bolus do arteriálnej línie okruhu. Po 30 minútach perfúzie samotným Beromunom sa má pridať melfalan ako bolus do obehového zásobníka alebo pomaly do arteriálnej línie okruhu. Teplota teraz má rásť na > 39 °C (ale nepresiahnuť 40 °C) a meria sa na dvoch rôznych miestach v oblasti tumoru. Trvanie perfúzie vrátane melfalanu má byť

60 minút. Takto potom celá perfúzia má trvať 90 minút.

Na konci perfúzie sa perfuzát má zachytiť v zásobníku a do okruhu sa súčasne pridáva vymývacia tekutina a cirkuluje pri tej istej rýchlosti prietoku, 35 až 40 ml/liter objemu končatiny/minúta.

Vymývanie má pokračovať, kým farba perfuzátu nie je číra ružová, priehľadná (pozri časť 4.4).

K chirurgickej resekcii zvyšku tumoru sa má pristúpiť kedykoľvek je to možné. V prípade potreby sa

môže druhá IPK zrealizovať 6–8 týždňov po prvej IPK (pozri časť 4.4).

Kontraindikácie pre Beromun IPK rozdelené podľa zložiek procedúry sú:

Kontraindikácie pre Beromun:

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Závažné kardiovaskulárne ochorenie, napr. kongestívne zlyhanie srdca (New York Heart Association –trieda II, III alebo IV), ťažká forma anginy pectoris, srdcové arytmie, infarkt myokardu za posledné 3-mesiace pred liečbou, venózna trombóza, okluzívne periférne arteriálne ochorenie, nedávna pľúcna embólia.

Ťažká dysfunkcia pľúc.

Nedávna anamnéza peptického vredu alebo aktívny peptický vred.

Ťažký ascites.

Závažná hematologická dysfunkcia, napr. leukocyty < 2,5 x 10⁹/l, hemoglobín < 9 g/dl, krvné

doštičky < 60 x 10⁹/l, hemoragická diatéza alebo aktívna porucha krvácania.

Závažná dysfunkcia obličiek, napr. nefrotický syndróm, sérový kreatinín > 150 µmol/l alebo klírens kreatinínu < 50 ml/min.

Závažná pečeňová dysfunkcia, napr. > 2 x vyššia hraničná hodnota ako je normálna hladina

aspartátaminotransferázy, alanínaminotransferázy alebo alkalickej fosfatázy; alebo hladina bilirubínu

> 1,25 x vyššia ako je normálna hladina.

Hyperkalciémia > 12 mg/dl (2,99 mmol/l).

Pacienti s kontraindikáciami na použitie vazopresorových látok. Pacienti s kontraindikáciami na použitie antikoagulancií.

Súčasná liečba kardiotoxickými látkami (napr. antracyklínmi).

Gravidita a dojčenie (pozri časť 4.6). Kontraindikácie pre melfalan:

Prosím, pozrite si Súhrn charakteristických vlastností pre melfalan. Kontraindikácie pre procedúru IPK:

Ťažký ascites.

Ťažký lymfoedém končatiny.

Pacienti s kontraindikáciami na použitie vazopresorov. Pacienti s kontraindikáciami na použitie antikoagulancií.

Pacienti s kontraindikáciami na rádioaktívne izotopové monitorovanie.

Pacienti s kontraindikáciami na hypertermiu končatiny.

Pacienti, u ktorých je prívod krvi do končatiny vzdialený od nádoru pravdepodobne vysoko viazaný na cievy spojené s tumorom. Toto môže objasniť artériogram.

Gravidita a dojčenie.

IPK sa má vykonať v špecializovaných centrách, kde ju realizujú chirurgické tímy so skúsenosťou s liečbou sarkómov končatín a procedúry IPK, s bezprostredne dostupnou jednotkou intenzívnej starostlivosti a s vybavením na nepretržité monitorovanie presakovania lieku do systémového obehu. Beromun sa nesmie podávať systémovo.

Prosím, pred procedúrou IPK si pozrite Súhrn charakteristických vlastností pre melfalan.

Celková anestézia a následná mechanická ventilácia sa musia aplikovať podľa štandardných metód. Je dôležité udržať konštantnú úroveň anestézie kvôli zamedzeniu veľkým výkyvom v systémovom tlaku krvi, ktorý môže spôsobiť presakovanie medzi systémovým obehom a perfúznym okruhom.

Počas IPK sa dôrazne odporúča monitorovanie tlaku v centrálnych žilách a tepnách. Navyše v prvých 24 až 48 hodinách po IPK alebo dlhšie, sa vyžaduje pravidelné monitorovanie tlaku krvi, produkcie moču a elektrokardiografické monitorovanie. Na monitorovanie tlaku v pľúcnych artériách a klinového tlaku počas IPK a v pooperačnom období sa môže použiť Swan-Ganzov katéter.

Prevencia a liečba horúčky, zimnice a iných symptómov podobných chrípke spojených s podávaním Beromunu sa môže zabezpečiť pred procedúrou IPK podávaním paracetamolu (perorálne alebo čapíkmi) alebo alternatívne analgetikami/antipyretikami.

Na prevenciu pred šokom sa majú pacienti pred procedúrou perfúzie, počas nej a po nej maximálne hydratovať. Zabezpečí to optimálne hemodynamické podmienky a vysokú tvorbu moču, najmä po perfúzii, aby sa umožnil rýchly klírens zvyšného tasonermínu. Prídavné resuscitačné tekutiny (kryštaloidné a koloidné roztoky) majú byť pripravené na objemovú expanziu v prípade výrazného poklesu tlaku krvi. Uprednostňujú sa koloidy a tekutiny s obsahom hydroxyetylškrobu, pretože je menšia pravdepodobnosť ich presakovania z cievneho systému. Navyše, podľa klinickej situácie sa môže zvážiť podávanie vazopresorového činiteľa, napr. dopamínu, počas procedúry IPK, ako aj v pooperačnom období. V prípade ťažkého šoku pred koncom IPK sa má perfúzia končatiny prerušiť a začať príslušná liečba.

Aby sa minimalizovalo riziko presakovania perfuzátu do systémového obehu, rýchlosť prietoku perfúzie nemá prekročiť 40 ml/liter objemu končatiny/minúta. Prípadné presiaknutie sa má merať rádioaktívne označeným albumínom alebo erytrocytmi vstreknutými do perfúzneho okruhu so zabezpečením kontinuálneho monitorovania presiaknutia rádioaktivity do systémového obehu.

Nastavenie rýchlosti prietoku a turniketu zaistí stabilizáciu presakovania (systémová úroveň rádioaktivity dosiahne vyrovnaný stav) a nepresiahne 10 %. Perfúzia sa má prerušiť, ak kumulované presakovanie do systémového obehu je >10 %. V takých prípadoch má nasledovať štandardná vymývacia procedúra s použitím intravenóznej infúzie minimálne 2 litre Dextranu 70 alebo podobnej tekutiny.

Po IPK má vždy nasledovať štandardná vymývacia procedúra s použitím intravenóznej infúzie Dextranu 70 alebo podobnej tekutiny. Po perfúzii dolnej končatiny sa má použiť 3 až 6 litrov a po perfúzii hornej končatiny 1 až 2 litre. Popliteálna a brachiálna perfúzia nevyžaduje viac ako 1 liter. Vymývanie pokračuje, kým sa nedosiahne číra (ružová, priehľadná) venózna vytekajúca kvapalina.

Musia sa prijať opatrenia, ktoré zabezpečia, aby prerušenie zásobovania končatiny kyslíkom bolo čo najkratšie (maximálne 20 minút).

K chirurgickej resekcii zvyšku tumoru sa má pristúpiť kedykoľvek je to možné. V prípade potreby sa

môže druhá IPK zrealizovať 6-8 týždňov po prvej IPK.

Ak je indikovaná druhá IPK, lekári sa majú riadiť podľa stupňa presiaknutia predchádzajúcej IPK.

Maximálna tolerovaná dávka (MTD) tasonermínu pre IPK je 4 mg, čo je 10-násobok systémovej MTD. Kedykoľvek nastane signifikantné systémové presakovanie tasonermínu,možno očakávať závažné nežiaduce účinky. Cestou IPK sa podávali dávky ďalších TNFα preparátov do 6 mg, no zistilo sa, že toto množstvo je z hľadiska lokálnej toxicity nevhodné.

Vhodné je sa vyhnúť sa kombináciám s kardiotoxickými látkami (nap. antracyklínmi), pretože je možné, že tasonermín môže zvýšiť kardiotoxicitu, ako sa pozorovalo v predklinických 13-týždňových toxikologických výskumoch. Súčasné podávanie látok vyvolávajúcich signifikantnú hypotenziu sa neodporúča (pozri časť 4.5).

Počas IPK a bezprostredne v pooperačnom období sa zvyčajne robí množstvo terapeutických opatrení. Tieto zahŕňajú štandardne podávanie anestetík, analgetík, antipyretík, intravenóznych tekutín, antikoagulancií a vazopresorík. Neexistuje dôkaz, že niektoré z týchto látok pôsobia proti farmakodynamickým účinkom tasonermínu. Neboli zaznamenané žiadne významné interakcie, ale je potrebná zvýšená opatrnosť (pozri časť 4.5).

Ak sa objavia znaky systémovej toxicity, napríklad horúčka, srdcové arytmie, šok/hypotenzia, syndróm dychovej tiesne dospelých (adult respiratory distress syndrome-ARDS), majú sa nastaviť celkové podporné opatrenia a pacienta okamžite presunúť pod dohľad intenzívnej jednotky.

Odporúčajú sa objemové expandéry a vazopresory. Ak sa rozvinie ARDS, môže sa vyžadovať podpora umelým dýchaním. Musia sa dôsledne sledovať renálne a hepatálne funkcie. Možno očakávať hematologické poruchy, najmä leukopéniu, trombocytopéniu a dysfunkciu zrážania krvi.

U niekoľkých pacientov liečených Beromunom boli pozorované prípady kompartmentového syndrómu charakterizované bolesťou, opuchom a neurologickými symptómami, ako aj poškodenia svalu v perfúzovanej končatine. Preto musia byť pacienti počas prvých 3 dní po IPK sledovaní. V prípade klinickej diagnózy kompartmentového syndrómu sa má zvážiť nasledovná liečba:

• Fasciotómia všetkých svalových častí postihnutej končatiny,

• Ak sa objaví poškodenie svalu so zvýšenými hladinami myoglobínu v plazme a moči, odporúča sa nútená diuréza a alkalizácia moču.

Rekonštituovaný liek obsahuje až 151,27 mg (6,58 mmol) sodíka v odporúčanej dávke. Má sa vziať do

úvahy u pacientov na diéte s kontrolovaným obsahom sodíka.

Obal lieku obsahuje prírodnú gumu. Môže vyvolať závažné alergické reakcie.

Neuskutočnili sa žiadne interakčné štúdie.

Beromun bol pri IPK podávaný spolu s interferónom gama, ale nepreukázala sa žiadna prídavná hodnota. Prídavok interferónu gama k tasonermínovej perfúzii sa nespája s výrazným nárastom vnútornej produkcie tasonermínu alebo iných zápalových cytokínov, ako sa ukázalo u ťažkých pacientov. Podľa klinických údajov je však celkový výskyt nežiaducich účinkov zvýšený, ak sú pacienti vystavení súčasnému pôsobeniu tasonermínu a interferónu gama.

Kombináciám s kardiotoxickými látkami (napr. antracyklínmi) sa má vyhnúť, pretože je možné, že tasonermín môže zvýšiť kardiotoxicitu, ako bolo pozorované v predklinických 13-týždňových toxikologických výskumoch (pozri časť 4.4).

Počas IPK a v bezprostrednom pooperačnom období sa zvyčajne robí množstvo terapeutických opatrení. Tieto zahŕňajú podávanie štandardných anestetík, analgetík, antipyretík, intravenóznych tekutín, antikoagulancií a vazopresorov. Neexistuje dôkaz, že niektoré z týchto látok pôsobia proti farmakodynamickým účinkom tasonermínu. Neboli zaznamenané žiadne významné interakcie, ale je potrebná zvýšená opatrnosť (pozri časť 4.4).

Neodporúča sa súbežné podávanie látok pravdepodobne zapríčiňujúcich výraznú hypotenziu (pozri časť 4.4).

Informácie o interakciách melfalanu treba konzultovať v Súhrne charakteristických vlastností lieku pre liečivo melfalan.

Gravidita

Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití tasonermínu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách o vplyve účinkov na graviditu, embryonálny vývoj a postnatálny vývoj sú nedostatočné (pozri časť 5.3). Nie je známe potenciálne riziko u ľudí. Beromun je kontraindikovaný počas gravidity (pozri časť 4.3).

Dojčenie

Nie je známe, či sa tasonermin vylučuje do materského mlieka. Z dôvodu neznámeho rizika pre dojča je dojčenie kontraindikované v období 7 dní po IPK (pozri časť 4.3).

Fertilita

Nie sú dostupné údaje o možnom účinku tohto lieku na fertilitu samcov a samíc.

Netýka sa.

Súhrn profilu bezpečnosti

Nežiaduce účinky môžu byť spojené s Beromunom, melfalanom alebo procedúrou IPK a so

súvisiacimi opatreniami alebo s kombináciou týchto faktorov.

Najčastejšími nežiaducimi reakciami hlásenými v klinických štúdiách boli horúčka, nauzea, vracanie, únava, arytmia, zimnica, bolesť, infekcia rany a kožná reakcia. Nežiaduce reakcie sú buď lokálne, ovplyvňujúce končatinu liečenú s IPK, alebo systémové. Systémové nežiaduce reakcie zahŕňajú mierne konštitučné rekcie a toxický účinok na rôzne orgánové systémy.

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

Nežiaduce reakcie boli vyhodnotené podľa výskytu, použijúc nasledujúcu konvenciu:

Veľmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), menej časté (≥1/1 000 až <1/100), zriedkavé (≥1/10 000

až <1/1 000).

Infekcie a nákazy

Časté: Infekcia, infekcia rany

Menej časté: Sepsa

Poruchy krvi a lymfatického systému

Časté: Leukopénia, trombocytopénia

Poruchy imunitného systému

Časté: Reakcie precitlivenosti

Poruchy nervového systému

Časté: Poškodenie nervu, periferálna neurotoxicita, zmenený stav vedomia, bolesť

hlavy

Poruchy srdca a srdcovej činnosti Veľmi časté: Arytmia

Časté: Zlyhanie srdcovej funkcie

Poruchy ciev:

Časté: Venózna trombóza, arteriálna trombóza, šok, hypotenzia Menej časté: Okluzívna choroba periférnych artérií

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína

Časté: Syndróm dychovej tiesne dospelých

Menej časté: Edém pľúc

Poruchy gastrointestinálneho traktu Veľmi časté: Nauzea, vracanie Časté: Hnačka, zápcha

Menej časté: Bolesť v hornej časti brucha, erozívna gastritída

Poruchy pečene a žlčových ciest Veľmi časté: Hepatotoxicita

Poruchy kože a podkožného tkaniva Veľmi časté: Kožné reakcie

Časté: Nekróza kože, periférny edém Menej časté: Onychomadéza (strata nechtov)

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva

Časté: Kompartment syndróm, myalgia

Poruchy obličiek a močových ciest Časté: Proteínúria

Menej časté: Akútne zlyhanie obličiek

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

Veľmi časté: Horúčka, zimnica, bolesť, únava Časté: Nočné potenie

Laboratórne a funkčné vyšetrenia

Menej časté: Zvýšenie hladiny krvného kreatinínu

Chirurgické a liečebné postupy

Časté: Nekróza končatín, natoľko závažná že si vyžaduje amputáciu

Popis vybraných nežiaducich reakcií

Nekróza končatín a kompartment syndróm môžu byť natoľko závažné, že si vyžadujú amputáciu.

U pacientov, ktorí pred niekoľkými rokmi podstúpili ILP, sa neskôr objavila okluzívna choroba periférnych artérií (PAOD) dolných končatín, predominantne u pacientov, u ktorých sa vyskytli rozvinuté kardiovaskulárne rizikové faktory alebo ktorí podstúpili ďalšiu rádioterápiu postihnutej končatiny.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

Ak dôjde k náhodnému predávkovaniu, IPK sa má okamžite prerušiť a končatina vymyť s použitím

intravenóznej infúzie minimálne 2 litrov Dextranu 70 alebo podobnej tekutiny (pozri tiež časť 4.4).

Ak sa objavia znaky systémovej toxicity, napríklad horúčka, srdcové arytmie, šok/hypotenzia, syndróm dychovej tiesne dospelých (ARDS), musia sa zaviesť všeobecné podporné opatrenia a pacienta okamžite premiestniť pod dohľad jednotky intenzívnej starostlivosti. Odporúčajú sa

objemové expandéry a vazopresory. Ak sa rozvinie ARDS, môže sa požadovať podpora umelým dýchaním. Musia sa dôsledne kontrolovať renálne a hepatálne funkcie. Možno očakávať hematologické poruchy, najmä leukopéniu, trombocytopéniu a poruchy zrážanlivosti krvi.

V súčasnosti nie je dostupná žiadna špecifická protilátka pre tasonermín. Liečba anti-TNFα protilátkami sa neodporúča.

Prosím, podrobnosti o predávkovaní melfalanom si pozrite v Súhrne charakteristických vlastností

lieku pre liečivo melfalan.