Scemblix 40 mg filmom obalené tablety
Preskripčné informácie
Indikačná skupina
Spôsob úhrady
Režim výdaja
Indikačné obmedzenie úhrady
Ďalšie informácie
Meno LP
Zloženie
Lieková forma
Držiteľ registrácie
Posledná aktualizácia SmPC
Použiť aplikáciu Mediately
Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.
Viac ako 36k hodnotení
SPC - Scemblix 40 mg
Scemblix je indikovaný na liečbu dospelých pacientov s chronickou myelocytovou leukémiou s pozitívnym chromozómom Philadelphia v chronickej fáze (Ph+ CML-CP) (pozri časť 5.1).
Scemblix je indikovaný na liečbu dospelých pacientov s Ph+ CML-CP s mutáciou T315I, ktorí sú rezistentní, netolerujú, alebo nie sú vhodní na liečbu ponatinibom (pozri časť 5.1).
Liečbu má začať lekár so skúsenosťami s diagnostikou a liečbou pacientov s leukémiou. Dávkovanie
Ph+ CML-CP
Odporúčaná celková denná dávka asciminibu je 80 mg. Asciminib sa môže užívať perorálne buď jedenkrát denne 80 mg v približne rovnakom čase každý deň, alebo 40 mg dvakrát denne v približne 12-hodinových intervaloch (pozri časť 4.4).
Pacienti, ktorí prechádzajú zo 40 mg dvakrát denne na 80 mg jedenkrát denne, majú začať užívať asciminib jedenkrát denne približne 12 hodín po poslednej dávke dávkovania dvakrát denne, a potom pokračovať dávkou 80 mg jedenkrát denne.
Pacienti, ktorí prechádzajú z 80 mg jedenkrát denne na 40 mg dvakrát denne, majú začať užívať asciminib dvakrát denne približne 24 hodín po poslednej dávke dávkovania jedenkrát denne, a potom pokračovať dávkou 40 mg dvakrát denne v približne 12-hodinových intervaloch.
Rozhodnutie o vhodnom dávkovaní je na uvážení predpisujúceho lekára podľa potreby v prospech pacienta.
Pacienti s Ph+ CML-CP s mutáciou T315I, ktorí sú rezistentní, netolerujú, alebo nie sú vhodní na
liečbu ponatinibom
Odporúčaná denná dávka je 200 mg dvakrát denne v približne 12-hodinových intervaloch.
Použitie 100 mg filmom obalených tabliet je obmedzené na pacientov s Ph+ CML-CP s mutáciou T315I.
Vynechaná dávka
Dávkovanie jedenkrát denne:
Ak sa užitie dávky oneskorí o menej ako 12 hodín, dávka sa má užiť a nasledujúca dávka sa má užiť
v plánovanom čase.
Ak sa užitie dávky oneskorí o viac ako približne 12 hodín, dávka sa má vynechať a nasledujúca dávka
sa má užiť v plánovanom čase.
Dávkovanie dvakrát denne:
Ak sa užitie dávky oneskorí o menej ako 6 hodín, dávka sa má užiť a nasledujúca dávka sa má užiť
v plánovanom čase.
Ak sa užitie dávky oneskorí o viac ako približne 6 hodín, dávka sa má vynechať a nasledujúca dávka sa má užiť v plánovanom čase.
Trvanie liečby
Liečba asciminibom má pokračovať, pokiaľ sa pozoruje klinický prínos, alebo pokiaľ sa nevyskytne neakceptovateľná toxicita.
Úpravy dávky pri nežiaducich reakciách
Ph+ CML-CP
Počiatočná dávka je 80 mg jedenkrát denne alebo 40 mg dvakrát denne, znížená dávka je 40 mg jedenkrát denne alebo 20 mg dvakrát denne, v uvedenom poradí. Dávka sa môže upravovať na základe individuálnej bezpečnosti a znášanlivosti, ako je popísané v Tabuľke 1. Podávanie asciminibu sa má trvalo ukončiť u pacientov, ktorí nedokážu tolerovať dávku 40 mg jedenkrát denne alebo 20 mg dvakrát denne.
Pacienti s Ph+ CML-CP s mutáciou T315I, ktorí sú rezistentní, netolerujú, alebo nie sú vhodní na
liečbu ponatinibom
Počiatočná dávka je 200 mg dvakrát denne, znížená dávka je 160 mg dvakrát denne. Dávka sa môže upravovať na základe individuálnej bezpečnosti a znášanlivosti, ako je popísané v Tabuľke 1.
Podávanie asciminibu sa má trvalo ukončiť u pacientov, ktorí nedokážu tolerovať dávku 160 mg dvakrát denne.
Tabuľka 1 Schéma úpravy dávky asciminibu pri manažmente nežiaducich reakcií
| Nežiaduca reakcia | Úprava dávky |
| Trombocytopénia a/alebo neutropénia | |
| ANC < 1,0 x 109/l a/alebo počettrombocytov < 50 x 109/l | Prerušte liečbu asciminibom až do úpravy na ANC ≥ 1 x 109/l a/alebo trombocyty ≥ 50 x 109/l.Ak sa upraví:dávkou. |
| Asymptomatické zvýšenie amylázy a/alebo lipázy | |
| Zvýšenie > 2,0 x ULN | Prerušte liečbu asciminibom až do úpravy na < 1,5 x ULN.udalosti recidivujú pri zníženej dávke, trvalo ukončite liečbu.testy na vylúčenie pankreatitídy. |
| Nehematologické nežiaduce reakcie | |
| Nežiaduce reakcie stupňa 3 alebovyššieho1 | Prerušte liečbu asciminibom až do úpravy na stupeň 1 alebonižší. |
| ANC: absolútny počet neutrofilov; ULN: horná hranica normálu1Na základe klasifikácie závažnosti podľa National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) verzia 4.03. | |
-
do 2 týždňov: obnovte liečbu počiatočnou dávkou.
-
po viac ako 2 týždňoch: obnovte liečbu so zníženou dávkou. Pri recidivujúcej závažnej trombocytopénii a/alebo neutropénii, prerušte liečbu asciminibom až do úpravy na ANC ≥ 1 x 109/l a trombocyty ≥ 50 x 109/l, potom obnovte liečbu so zníženou
-
Ak sa upraví, obnovte liečbu so zníženou dávkou. Ak
-
Ak sa neupraví, trvalo ukončite liečbu. Urobte diagnostické
-
Ak sa upraví: obnovte liečbu so zníženou dávkou.
-
Ak sa neupraví: trvalo ukončite liečbu.
Osobitné populácie
Starší pacienti
U pacientov vo veku 65 rokov alebo starších nie je potrebná úprava dávky.
Porucha funkcie obličiek
U pacientov s miernou alebo stredne závažnou poruchou funkcie obličiek pri všetkých odporúčaných
dávkach a u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek pri celkovej dennej dávke 80 mg nie je
potrebná úprava počiatočnej dávky. Nie sú dostupné klinické údaje u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek, ktorí dostávajú dennú dávku 200 mg dvakrát denne. Preto nie je možné poskytnúť odporúčania na úpravu dávky. U pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek, ktorí dostávajú dennú dávku 200 mg dvakrát denne, je potrebné postupovať opatrne (pozri časť 4.4 a 5.2).
Porucha funkcie pečene
U pacientov s miernou alebo stredne závažnou poruchou funkcie pečene pri všetkých odporúčaných dávkach a u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene pri celkovej dennej dávke 80 mg nie je potrebná úprava počiatočnej dávky. Nie sú dostupné klinické údaje u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene, ktorí dostávajú dennú dávku 200 mg dvakrát denne. Preto nie je možné poskytnúť odporúčania na úpravu dávky. U pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene, ktorí dostávajú dennú dávku 200 mg dvakrát denne, je potrebné postupovať opatrne (pozri časť 4.4 a 5.2).
Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť Scemblixu u detí vo veku 0 až 18 rokov neboli stanovené. K dispozícii nie sú
žiadne údaje. Spôsob podávania
Scemblix je určený na perorálne použitie. Filmom obalené tablety sa majú prehltnúť celé s pohárom vody a nemajú sa deliť, drviť alebo žuvať.
Tablety sa majú užívať perorálne bez jedla. Najmenej 2 hodiny pred a 1 hodinu po užití asciminibu je
potrebné sa vyhnúť konzumácii jedla (pozri časť 5.2).
Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
Pacienti s Ph+ CML-CP s mutáciou T315I, ktorí sú rezistentní, netolerujú, alebo nie sú vhodní na
liečbu ponatinibom
U pacientov s Ph+ CML-CP s mutáciou T315I liečených dávkou 200 mg dvakrát denne sa má zvážiť dôkladné sledovanie, keďže sú nejasnosti ohľadom potenciálneho zvýšenia rizika bezpečnosti v porovnaní s celkovou dennou dávkou 80 mg vzhľadom na malý súbor 48 pacientov, z ktorých 34 malo intenzitu liečby > 90 %.
Myelosupresia
U pacientov užívajúcich asciminib sa vyskytla trombocytopénia, neutropénia a anémia. Počas liečby asciminibom bola hlásená závažná (NCI CTCAE stupeň 3 alebo 4) trombocytopénia a neutropénia (pozri časť 4.8). Myelosupresia bola vo všeobecnosti reverzibilná a manažovateľná dočasným prerušením liečby. Počas prvých 3 mesiacov liečby sa má každé dva týždne kontrolovať kompletný krvný obraz a následne raz za mesiac alebo podľa klinickej indikácie. U pacientov je potrebné monitorovať prejavy a príznaky myelosupresie.
Podľa závažnosti trombocytopénie a/alebo neutropénie je potrebné podávanie dočasne prerušiť, dávku
znížiť alebo liečbu trvalo ukončiť, ako je popísané v Tabuľke 1 (pozri časť 4.2). Pankreatická toxicita
U pacientov užívajúcich asciminib sa vyskytla pankreatitída a asymptomatické zvýšenia lipázy a amylázy v sére, vrátane závažných reakcií (pozri časť 4.8).
Počas liečby asciminibom je potrebné kontrolovať hladiny lipázy a amylázy v sére raz mesačne alebo podľa klinickej indikácie. U pacientov sa majú monitorovať prejavy a príznaky pankreatickej toxicity.
U pacientov s pankreatitídou v anamnéze je potrebné častejšie monitorovanie. Ak je zvýšenie lipázy a amylázy v sére sprevádzané brušnými príznakmi, liečba sa má dočasne prerušiť a majú sa zvážiť vhodné diagnostické testy na vylúčenie pankreatitídy (pozri časť 4.2).
Podľa závažnosti zvýšenia lipázy a amylázy v sére je potrebné podávanie dočasne prerušiť, dávku
znížiť alebo liečbu trvalo ukončiť, ako je popísané v Tabuľke 1 (pozri časť 4.2).
Predĺženie QT intervalu
U pacientov užívajúcich asciminib sa vyskytlo predĺženie QT intervalu (pozri časť 4.8).
Odporúča sa, aby sa pred začiatkom liečby asciminibom urobil elektrokardiogram a aby sa počas liečby monitoroval podľa klinickej indikácie. Pred podaním asciminibu sa má korigovať hypokalémia a hypomagnezémia a má sa monitorovať počas liečby podľa klinickej indikácie.
Je potrebné postupovať opatrne pri podávaní asciminibu v celkovej dennej dávke 80 mg súbežne
s liekmi so známym rizikom torsades de pointes.
Je potrebné vyhnúť sa súbežnému podávaniu asciminibu v dávke 200 mg dvakrát denne s liekmi so známym rizikom torsades de pointes (pozri časti 4.5 a 5.1).
Hypertenzia
U pacientov užívajúcich asciminib sa vyskytla hypertenzia, vrátane ťažkej hypertenzie (pozri
časť 4.8).
Hypertenzia a iné kardiovaskulárne rizikové faktory sa majú počas liečby asciminibom pravidelne
monitorovať a manažovať pomocou štandardných druhov liečby podľa klinickej indikácie. Reaktivácia hepatitídy B
Po podaní iných BCR::ABL1 inhibítorov tyrozínkinázy (TKI) sa u pacientov, ktorí sú chronickí nosiči vírusu hepatitídy B (HBV), vyskytla reaktivácia tohto vírusu. Pred začiatkom liečby asciminibom je potrebné pacientov testovať na prítomnosť infekcie HBV. U nosičov HBV, ktorí potrebujú liečbu asciminibom, je potrebné dôsledne monitorovať prejavy a príznaky aktívnej infekcie HBV počas celej liečby a niekoľko mesiacov po jej ukončení.
Osobitné skupiny
Porucha funkcie obličiek
Vzhľadom na absenciu klinických údajov je potrebná opatrnosť pri podávaní asciminibu v dávke 200 mg dvakrát denne u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek (pozri časť 4.2 a 5.2).
Porucha funkcie pečene
Vzhľadom na absenciu klinických údajov je potrebná opatrnosť pri podávaní asciminibu v dávke 200 mg dvakrát denne u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene (pozri časť 4.2 a 5.2).
Potenciál nižšej účinnosti dávkovania 80 mg jedenkrát denne v porovnaní s dávkovaním 40 mg dvakrát denne
Ekvivalentná účinnosť rôzneho dávkovania sa formálne nepreukázala v klinických štúdiách. Klinické, farmakokinetické údaje a údaje z modelovania expozície a odpovede u pacientov s Ph+ CML-CP po predchádzajúcej liečbe dvoma alebo viacerými TKI naznačujú, že dávkovanie 40 mg dvakrát denne môže byť účinnejšie ako dávkovanie 80 mg jedenkrát denne (pozri časti 5.1 a 5.2).
Laktóza
Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, celkovým deficitom laktázy
alebo glukózo-galaktózovou malabsorpciou nesmú užívať tento liek.
Sodík
Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v jednej filmom obalenej tablete, t.j. v podstate
zanedbateľné množstvo sodíka.
Lieky so známym rizikom torsades de pointes
Pri súbežnom podávaní asciminibu v celkovej dennej dávke 80 mg s liekmi so známym rizikom torsades de pointes, vrátane, ale nie výlučne bepridilu, chlorochínu, klaritromycínu, halofantrínu, haloperidolu, metadónu, moxifloxacínu alebo pimozidu, je potrebné postupovať opatrne.
Je potrebné vyhnúť sa súbežnému podávaniu asciminibu v dávke 200 mg dvakrát denne s liekmi so známym rizikom torsades de pointes (pozri časť 5.1).
Lieky, ktoré môžu zvyšovať koncentrácie asciminibu v plazme
Silné inhibítory CYP3A4
Pri súbežnom podávaní asciminibu v dávke 200 mg dvakrát denne so silnými inhibítormi CYP3A4, vrátane, ale nie výlučne klaritromycínu, telitromycínu, troleandomycínu, itrakonazolu, ketokonazolu, vorikonazolu, ritonaviru, indinaviru, nelfinaviru alebo sakvinavíru, je potrebné postupovať opatrne. Úprava dávky asciminibu nie je potrebná.
Lieky, ktoré môžu znižovať koncentrácie asciminibu v plazme
Silné induktory CYP3A4
Súbežné podávanie silného induktoru CYP3A4 (rifampicínu) znížilo AUCinf asciminibu o 15 %
a zvýšilo Cmax o 9 % u zdravých dobrovoľníkov, ktorí dostali jednu 40 mg dávku asciminibu. Súbežné podávanie silného induktoru CYP3A4 (fenytoin) znížilo AUCinf asciminibu o 34 % a Cmax o 22 %
u zdravých dobrovoľníkov, ktorí dostali jednu 200 mg dávku asciminibu.
Pri súbežnom podávaní asciminibu vo všetkých odporúčaných dávkach so silnými induktormi CYP3A4, vrátane, ale nie výlučne karbamazepínu, fenobarbitalu, fenytoínu alebo ľubovníka bodkovaného (Hypericum perforatum), ktoré môže mať za následok nižšiu účinnosť asciminibu, je potrebné postupovať opatrne.
Lieky, ktorých koncentrácie v plazme môže asciminib ovplyvňovať
Substráty CYP3A4 s úzkym terapeutickým indexom
Súbežné podávanie asciminibu so substrátom CYP3A4 (midazolam) zvýšilo u zdravých dobrovoľníkov, ktorí dostávali asciminib 40 mg dvakrát denne, AUCinf midazolamu o 28 % a Cmax o 11 %.
Pri súbežnom podávaní asciminibu vo všetkých odporúčaných dávkach so substrátmi CYP3A4,
o ktorých je známe, že majú úzky terapeutický index, vrátane, ale nie výlučne substrátov CYP3A4 fentanylu, alfentanilu, dihydroergotamínu alebo ergotamínu (pozri časť 5.2), je potrebné postupovať opatrne. Úprava dávky asciminibu nie je potrebná.
Substráty CYP2C9
Súbežné podávanie asciminibu so substrátom CYP2C9 (warfarínom) zvýšilo u zdravých dobrovoľníkov, ktorí dostávali asciminib 40 mg dvakrát denne, AUCinf S-warfarínu o 41 % a Cmax o 8 %.
Pri súbežnom podávaní asciminibu v celkovej dennej dávke 80 mg so substrátmi CYP2C9, o ktorých je známe, že majú úzky terapeutický index, vrátane, ale nie výlučne fenytoínu alebo warfarínu (pozri časť 5.2), je potrebné postupovať opatrne. Úprava dávky asciminibu nie je potrebná.
Je potrebné vyhnúť sa súbežnému podávaniu asciminibu v dávke 200 mg dvakrát denne so substrátmi citlivými na CYP2C9 a so substrátmi CYP2C9, o ktorých je známe, že majú úzky terapeutický index a má sa zvážiť iný liek (pozri časť 5.2). Ak nie je možné vyhnúť sa súbežnému podávaniu, dávka substrátu CYP2C9 má byť znížená. Ak nie je možné vyhnúť sa súbežnému podávaniu s warfarínom, frekvencia monitorovania medzinárodného normalizovaného pomeru (international normalised ratio, INR) sa má zvýšiť, keďže antikoagulačný účinok warfarínu môže byť zosilnený.
Substráty BCRP alebo OATP1B
Súbežné podávanie asciminibu so substrátom BCRP a OATP1B (rosuvastatín) zvýšilo u zdravých dobrovoľníkov, ktorí dostávali asciminib 80 mg jedenkrát denne, AUCinf rosuvastatínu 2,18-násobne a Cmax 2,82-násobne.
Súbežné podávanie asciminibu v dávke 80 mg jedenkrát denne so substrátmi OATP1B, CYP3A4 a P-gp substrátmi (atorvastatín) zvýšilo u zdravých dobrovoľníkov AUCinf atorvastatínu 1,14-násobne a Cmax 1,24-násobne. Výskyt klinicky relevantných interakcií medzi asciminibom a OATP1B je nepravdepodobný.
Pri súbežnom podávaní asciminibu vo všetkých odporúčaných dávkach so substrátmi BCRP, vrátane,
ale nie výlučne sulfasalazínu, metotrexátu a rosuvastatínu, je potrebné postupovať opatrne. Odporúčania na zníženie dávky sú uvedené v Súhrne charakteristických vlastností príslušných liekov.
Substráty P-gp s úzkym terapeutickým indexom
Súbežné podávanie asciminibu s P-gp substrátom (digoxín) zvýšilo u zdravých dobrovoľníkov, ktorí
dostávali asciminib 80 mg jedenkrát denne, Cmax digoxínu 1,30-násobne a AUCinf 1,18-násobne.
Pri súbežnom podávaní asciminibu v dávke 200 mg dvakrát denne so substrátmi P-gp, o ktorých je známe, že majú úzky terapeutický index, vrátane, ale nie výlučne digoxínu, dabigatranu a kolchicínu, je potrebné postupovať opatrne. Úprava dávky asciminibu nie je potrebná. Odporúčania na zníženie dávky sú uvedené v Súhrne charakteristických vlastností príslušných liekov.
Ženy vo fertilnom veku /Antikoncepcia
Pred začatím liečby asciminibom je u žien vo fertilnom veku potrebné vylúčiť graviditu.
Sexuálne aktívne ženy vo fertilnom veku musia počas liečby asciminibom a minimálne počas 3 dní po ukončení liečby používať účinnú antikoncepciu (metódy, pri ktorých je menej ako 1 % riziko otehotnenia).
Gravidita
Nie sú k dispozícii alebo je iba obmedzené množstvo údajov o použití asciminibu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Asciminib sa neodporúča užívať počas gravidity a u žien vo fertilnom veku nepoužívajúcich antikoncepciu. Pacientku je potrebné poučiť o potenciálnych rizikách pre plod, ak sa asciminib užíva počas gravidity, alebo ak pacientka otehotnie počas užívania asciminibu.
Dojčenie
Nie je známe, či sa asciminib/metabolity vylučujú do ľudského materského mlieka. Nie sú k dispozícii informácie o účinkoch asciminibu na dojčeného novorodenca/dieťa alebo na tvorbu materského mlieka. Kvôli potenciálu závažných nežiaducich reakcií u dojčených novorodencov/detí sa má prerušiť dojčenie počas liečby asciminibom a minimálne 3 dní po ukončení liečby.
Fertilita
Nie sú k dispozícii žiadne údaje o účinku asciminibu na ľudskú fertilitu. V štúdiách fertility u potkanov asciminib neovplyvnil reprodukčnú funkciu u samcov ani samíc potkanov. Nežiaduce účinky na pohyblivosť a počet spermií sa však pozorovali u potkanov pri dávkach 200 mg/kg/deň (pozri časť 5.3). Závažnosť u ľudí nie je známa.
Asciminib nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Avšak odporúča sa, aby sa pacienti, ktorí pociťujú závraty, únavu alebo iné nežiaduce účinky (pozri časť 4.8), ktoré by potenciálne mohli ovplyvniť schopnosť bezpečne viesť vozidlá a obsluhovať stroje, vyhli týmto aktivitám, pokiaľ pretrvávajú nežiaduce účinky.
Súhrn bezpečnostného profilu
Ph+ CML (štúdie ASCEMBL, X2101, ASC4FIRST)
Najčastejšie nežiaduce reakcie akéhokoľvek stupňa (incidencia ≥ 20 %) u pacientov užívajúcich asciminib boli bolesť svalov a kostí (34,4 %), trombocytopénia (28,1 %), únava (25,4 %), infekcie horných dýchacích ciest (24,8 %), bolesť hlavy (22,8 %), neutropénia (21,8 %), bolesť kĺbov (20,7 %) a hnačka (20,7 %).
Najčastejšie nežiaduce reakcie stupňa 3 alebo vyššieho (incidencia ≥ 5 %) u pacientov užívajúcich asciminib boli trombocytopénia (16,5 %), neutropénia (13,8 %), zvýšené pankreatické enzýmy (9,4 %) a hypertenzia (9,2 %).
Závažné nežiaduce reakcie sa vyskytli u 9,9 % pacientov užívajúcich asciminib. Najčastejšie závažné nežiaduce reakcie (incidencia ≥ 1 %) boli pleurálny výpotok (1,6 %), infekcie dolných dýchacích ciest (1,6 %), trombocytopénia (1,3 %), pankreatitída (1,1 %) a pyrexia (1,1 %).
Pacienti s Ph+ CML-CP s mutáciou T315I, ktorí sú rezistentní, netolerujú, alebo nie sú vhodní na
liečbu ponatinibom (štúdia X2101)
Súbor údajov o bezpečnosti s dávkou 200 mg dvakrát denne je obmedzený na 48 pacientov, z ktorých 34 malo intenzitu liečby > 90 %.
Najčastejšie nežiaduce reakcie akéhokoľvek stupňa (incidencia ≥ 20 %) u pacientov užívajúcich asciminib boli bolesť svalov a kostí (41,7 %), únava (35,4 %), zvýšené pankreatické enzýmy (31,3 %), hnačka (27,1 %), nauzea (27,1 %), zvýšené pečeňové enzýmy (25,0 %), bolesť kĺbov (25,0 %), kašeľ (22,9 %), trombocytopénia (20,8 %), vracanie (20,8 %) a bolesť hlavy (20,8 %).
Najčastejšie nežiaduce reakcie stupňa 3 alebo vyššieho (incidencia ≥ 5 %) u pacientov užívajúcich
asciminib boli zvýšené pankreatické enzýmy (22,9 %), trombocytopénia (16,7 %), neutropénia
(12,5 %), zvýšené pečeňové enzýmy (10,4 %), hypertenzia (8,3 %), anémia (6,3 %), vracanie (6,3 %) a bolesť brucha (6,3 %).
Závažné nežiaduce reakcie sa vyskytli u 12,5 % pacientov užívajúcich asciminib. Najčastejšie závažné nežiaduce reakcie (incidencia ≥ 1 %) boli bolesť brucha (4,2 %), vracanie (4,2 %), infekcie dolných
dýchacích ciest (4,2 %), zápcha (2,1 %), bolesť hlavy (2,1 %), nekardiologická bolesť hrudníka
(2,1 %) a pleurálny výpotok (2,1 %). Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií
Celkový profil bezpečnosti asciminibu sa vyhodnocoval u 556 pacientov s Ph+ CML v chronickej (CP) a akcelerovanej (AP) fáze v pivotnej štúdii fázy III A2301 (ASCEMBL) a v štúdii fázy I X2101, a u novodiagnostikovaných Ph+ CML-CP v pivotnej štúdii fázy III J12301 (ASC4FIRST). V štúdii ASCEMBL (N=156) pacienti dostávali asciminib ako monoterapiu v dávke 40 mg dvakrát denne.
V štúdii X2101 (N=200), pacienti dostávali asciminib ako monoterapiu v dávkach v rozpätí od 10 do 200 mg dvakrát denne a 80 až 200 mg raz denne. Z týchto pacientov, 48 s mutáciou T315I dostávalo asciminib 200 mg dvakrát denne. V štúdii ASC4FIRST (N=200), pacienti dostávali asciminib ako monoterapiu v dávke 80 mg jedenkrát denne. V súbore so združenými dátami bol medián trvania expozície asciminibu 123,29 týždňov (rozpätie: 0,1 až 439 týždňov).
Nežiaduce reakcie z klinických štúdií (Tabuľka 2) sú uvedené podľa triedy orgánových systémov MedDRA. V každej triede orgánových systémov sú nežiaduce liekové reakcie zoradené podľa frekvencie, s najčastejšími reakciami ako prvými. V každej skupine frekvencií sú nežiaduce liekové reakcie uvedené v poradí klesajúcej závažnosti. Okrem toho je zodpovedajúca kategória frekvencie pre každú liekovú reakciu založená na nasledujúcej konvencii: veľmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až
<1/10); menej časté (≥1/1 000 až <1/100); zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1 000); veľmi zriedkavé
(<1/10 000).
Tabuľka 2 Nežiaduce reakcie pozorované pri asciminibe v klinických štúdiách
| Trieda orgánových systémov | Kategória frekvencie | Nežiaduca reakcia |
| Infekcie a nákazy | Veľmi časté | Infekcia horných dýchacích ciest1 |
| Časté | Infekcia dolných dýchacích ciest2, chrípka | |
| Poruchy krvi a lymfatického systému | Veľmi časté | Trombocytopénia3, neutropénia4, anémia5 |
| Menej časté | Febrilná neutropénia, pancytopénia | |
| Poruchy imunitného systému | Menej časté | Precitlivenosť |
| Poruchy endokrinného systému | Časté | Hypotyreóza6 |
| Poruchy metabolizmu a výživy | Veľmi časté | Dyslipidémia7 |
| Časté | Znížená chuť do jedla, hyperglykémia | |
| Poruchy nervového systému | Veľmi časté | Bolesť hlavy, závraty |
| Poruchy oka | Časté | Suché oko, zahmlené videnie |
| Poruchy srdca | Časté | Palpitácie |
| Poruchy ciev | Veľmi časté | Hypertenzia8 |
| Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína | Veľmi časté | Kašeľ |
| Časté | Pleurálny výpotok, dyspnoe, nekardiologickábolesť hrudníka | |
| Poruchy gastrointestinálneho traktu | Veľmi časté | Zvýšené pankreatické enzýmy9, vracanie, hnačka, nauzea, bolesť brucha10, zápcha |
| Časté | Pankreatitída11 | |
| Poruchy pečene a žlčových ciest | Veľmi časté | Zvýšené pečeňové enzýmy12 |
| Časté | Zvýšený bilirubín v krvi13 | |
| Poruchy kože a podkožnéhotkaniva | Veľmi časté | Vyrážka14, pruritus |
| Časté | Žihľavka | |
| Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva | Veľmi časté | Svalová a kostrová bolesť15, bolesť kĺbov |
| Celkové poruchy a reakcie v mieste podania | Veľmi časté | Únava16 |
| Časté | Edém17, pyrexia18 | |
| Laboratórne a funkčné vyšetrenia | Časté | Zvýšená kreatínfosfokináza v krvi |
| Menej časté | Predĺžený QT interval na EKG | |
| 1 Infekcia horných dýchacích ciest zahŕňa: infekcia horných dýchacích ciest, nazofaryngitída, faryngitída a rinitída.2 Infekcie dolných dýchacích ciest zahŕňajú: pneumónia, bronchitída a tracheobronchitída.3 Trombocytopénia zahŕňa: trombocytopénia a znížený počet trombocytov.4 Neutropénia zahŕňa: neutropénia a znížený počet neutrofilov.5 Anémia zahŕňa: anémia, znížený hemoglobín a normocytická anémia.6 Hypotyreóza zahŕňa hypotyreózu, autoimunitnú tyreoiditídu, zvýšenú hladinu hormónu stimulujúceho štítnu žľazu v krvi, autoimunitnú hypotyreózu a primárnu hypotyreózu.7 Dyslipidémia zahŕňa: hypertriglyceridémia, zvýšený cholesterol v krvi, hypercholesterolémia, zvýšenétriglyceridy v krvi, hyperlipidémia a dyslipidémia.8 Hypertenzia zahŕňa: hypertenzia a zvýšený krvný tlak.9 Zvýšené pankreatické enzýmy zahŕňajú: zvýšená lipáza, zvýšená amyláza a hyperlipazémia.10 Bolesť brucha zahŕňa: bolesť brucha a bolesť v hornej časti brucha.11 Pankreatitída zahŕňa: pankreatitída a akútna pankreatitída.12 Zvýšené pečeňové enzýmy zahŕňajú: zvýšená alanínaminotransferáza, zvýšená aspartátaminotransferáza, zvýšenágamaglutamyltransferáza, zvýšené aminotransferázy a hypertransaminazémia.13 Zvýšený bilirubín v krvi zahŕňa: zvýšený bilirubín v krvi, zvýšený konjugovaný bilirubín a hyperbilirubinémia.14 Vyrážka zahŕňa: vyrážka, makulopapulárna vyrážka a svrbivá vyrážka.15 Svalová a kostrová bolesť zahŕňa: bolesť končatiny, bolesť chrbta, myalgia, bolesť kostí, svalovokostrová bolesť, bolesť krku, svalovokostrová bolesť hrudníka a svalovokostrový diskomfort.16 Únava zahŕňa: únava a asténia.17 Edém zahŕňa: edém a periférny edém.18 Pyrexia zahŕňa: pyrexia a zvýšená telesná teplota. | ||
Popis vybraných nežiaducich reakcií
Myelosupresia
Trombocytopénia sa vyskytla u 28,1 % pacientov užívajúcich asciminib, pričom reakcie stupňa 3 hlásilo 7 % pacientov a reakcie stupňa 4 hlásilo 9,5 % pacientov. U pacientov s trombocytopéniou
≥ stupňa 3 bol medián času do prvého výskytu reakcií 6 týždňov (rozpätie: 0,14 až 64,14 týždňov), s mediánom trvania akejkoľvek vyskytujúcej sa reakcie 1,57 týždňa (95 % IS, rozpätie: 1,14 až
2 týždne). 2 % pacientov, ktorí dostávali asciminib, trvalo ukončilo liečbu pre trombocytopéniu a 12,6 % pacientov dočasne prerušilo liečbu asciminibom v dôsledku nežiaducej reakcie.
Trombocytopénia sa vyskytla u 20,8 % pacientov s mutáciou T315I užívajúcich asciminib, pričom reakcie stupňa 3 a 4 hlásilo 16,7 % pacientov. U pacientov s trombocytopéniou ≥ stupňa 3 bol medián času do prvého výskytu reakcií 8,36 týždňa (rozpätie: 1,43 až 38,43 týždňov), s mediánom trvania akejkoľvek vyskytujúcej sa reakcie 4,29 týždňa (95 % IS, rozpätie: 1,71 až 5,71 týždňa).
2,1 % pacientov s mutáciou T315I, ktorí dostávali asciminib, trvalo ukončilo liečbu
pre trombocytopéniu a 6,3 % pacientov dočasne prerušilo liečbu asciminibom v dôsledku nežiaducej
reakcie.
Neutropénia sa vyskytla u 21,8 % pacientov užívajúcich asciminib, pričom reakcie stupňa 3 hlásilo 7,6 % pacientov a reakcie stupňa 4 hlásilo 6,3 % pacientov. U pacientov s neutropéniou ≥ stupňa 3 bol medián času do prvého výskytu reakcií 7,14 týždňov (rozpätie: 0,14 až 180,14 týždňov), s mediánom trvania akejkoľvek vyskytujúcej sa reakcie 1,86 týždňa (95 % IS, rozpätie: 1,29 až 2 týždne).
1,3 % pacientov, ktorí dostávali asciminib, trvalo ukončilo liečbu pre neutropéniu a 9,4 % pacientov
dočasne prerušilo liečbu asciminibom v dôsledku nežiaducej reakcie.
Neutropénia sa vyskytla u 16,7 % pacientov s mutáciou T315I užívajúcich asciminib, pričom reakcie stupňa 3 a 4 hlásilo 12,5 % pacientov. U pacientov s neutropéniou ≥ stupňa 3 bol medián času do prvého výskytu reakcií 4,14 týždňa (rozpätie: 0,14 až 16,57 týždňov), s mediánom trvania akejkoľvek vyskytujúcej sa reakcie 2,86 týždňa (95 % IS, rozpätie: 1,57 až 4,57 týždňov). 2,1 % pacientov
s mutáciou T315I, ktorí dostávali asciminib, trvalo ukončilo liečbu pre neutropéniu a 2,1 % pacientov
dočasne prerušilo liečbu asciminibom v dôsledku nežiaducej reakcie.
Anémia sa vyskytla u 12,9 % pacientov užívajúcich asciminib, pričom reakcie stupňa 3 sa vyskytli u 4,1 % pacientov. U pacientov s anémiou ≥ stupňa 3 bol medián času do prvého výskytu reakcií
24,14 týždňa (rozpätie: 0,14 až 207 týždňov), s mediánom trvania akejkoľvek vyskytujúcej sa reakcie 0,86 týždňa (95 % IS, rozpätie: 0,29 až 1,71 týždňa). Liečbu asciminibom v dôsledku nežiaducej reakcie dočasne prerušilo 0,5 % pacientov.
Anémia sa vyskytla u 10,4 % pacientov s mutáciou T315I užívajúcich asciminib, pričom reakcie stupňa 3 a 4 sa vyskytli u 6,3 % pacientov. U pacientov s anémiou ≥ stupňa 3 bol medián času do prvého výskytu reakcií 38,43 týždňa (rozpätie: 24,14 až 131 týždňov), s mediánom trvania akejkoľvek vyskytujúcej sa reakcie 0,86 týždňa (95 % IS, rozpätie: 0,14 až neodhadnuteľné).
Pankreatická toxicita
Pankreatitída sa vyskytla u 2 % pacientov užívajúcich asciminib, pričom reakcie stupňa 3 sa vyskytli
u 1,1 % pacientov. 0,5 % pacientov, ktorí dostávali asciminib, trvalo ukončilo liečbu pre pankreatitídu,
zatiaľ čo 1,1 % pacientov dočasne prerušilo liečbu asciminibom v dôsledku nežiaducej reakcie. Asymptomatické zvýšenie lipázy a amylázy v sére sa vyskytlo u 19,8 % pacientov užívajúcich asciminib, pričom reakcie stupňa 3 hlásilo 7,4 % pacientov a reakcie stupňa 4 hlásili 2 % pacientov. Z pacientov so zvýšenými pankreatickými enzýmami, 2 % pacientov trvalo ukončili liečbu asciminibom v dôsledku nežiaducej reakcie.
Pankreatitída sa vyskytla u 2,1 % pacientov s mutáciou T315I užívajúcich asciminib. Zvýšenie lipázy a amylázy v sére sa vyskytlo u 31,3 % pacientov s mutáciou T315I, ktorí dostávali asciminib, pričom reakcie stupňa 3 a 4 hlásilo 22,9 % pacientov. 2,1 % pacientov s mutáciou T315I, ktorí dostávali asciminib trvalo ukončilo liečbu pre zvýšené pankreatické enzýmy a 16,7 % pacientov dočasne prerušilo liečbu asciminibom v dôsledku nežiaducej reakcie.
Predĺženie QT
Predĺženie QT intervalu na EKG sa vyskytlo u 0,9 % pacientov užívajúcich asciminib. V klinickej štúdii ASCEMBL mal jeden pacient predĺžený QTcF viac ako 500 milisekúnd (ms) pri náraste QTcF od východiskovej hodnoty o viac ako 60 ms, a jeden pacient mal predĺžený QTcF pri náraste QTcF od východiskovej hodnoty o viac ako 60 ms.
Hypertenzia
Hypertenzia sa vyskytla u 17,1 % pacientov užívajúcich asciminib, pričom reakcie stupňa 3 hlásilo 9 % pacientov a reakcie stupňa 4 hlásilo 0,2 % pacientov. U pacientov s hypertenziou ≥ stupňa 3 bol medián času do prvého výskytu reakcií 40,14 týždňov (rozpätie: 0,14 až 365 týždňov). Liečbu asciminibom dočasne prerušilo 0,9 % pacientov v dôsledku nežiaducej reakcie.
Hypertenzia sa vyskytla u 14,6 % pacientov s mutáciou T315I užívajúcich asciminib, pričom reakcie stupňa 3 a 4 hlásilo 8,3 % pacientov. U pacientov s hypertenziou ≥ stupňa 3 bol medián času do prvého výskytu reakcií 32,64 týždňov (rozpätie: 11,14 až 277,3 týždňov) s mediánom trvania akejkoľvek vyskytujúcej sa reakcie 7,57 týždňa (95 % IS, rozpätie: 2,14 až neodhadnuteľné).
Laboratórne abnormality
V štúdii ASCEMBL sa pokles hladiny fosfátu ako laboratórna abnormalita vyskytol u 17,9 % (všetky stupne) a 7,1 % (stupeň 3/4) zo 156 pacientov užívajúcich asciminib v dávke 40 mg dvakrát denne.
V štúdii ASC4FIRST sa pokles hladiny fosfátu na základe normálneho rozsahu hodnôt vyskytol ako laboratórna abnormalita u 20,5 % (všetky stupne) z 200 pacientov užívajúcich asciminib v dávke
80 mg jedenkrát denne.
V štúdii X2101 sa pokles hladiny fosfátu ako laboratórna abnormalita vyskytol u 47,9 % (všetky
stupne) a 8,3 % (stupeň 3/4) zo 48 pacientov užívajúcich asciminib v dávke 200 mg dvakrát denne.
Zvýšenie hladiny ALT, AST a bilirubínu sa vyskytli ako laboratórne abnormality u 50 %, 37,5 % a 25 % (všetky stupne) zo 48 pacientov užívajúcich asciminib v dávke 200 mg dvakrát denne, v uvedenom poradí. U týchto pacientov boli udalosti zvýšenej hladiny ALT ≥ stupňa 3 a udalosti zvýšenej hladiny AST ≥ stupňa 3 hlásené u 8,3 % a 2,1 % pacientov, v uvedenom poradí.
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.
Farmakologické vlastnosti - Scemblix 40 mg
Farmakoterapeutická skupina: Antineoplastiká, inhibítory proteínkinázy, ATC kód: L01EA06
Mechanizmus účinku
Asciminib je silný inhibítor ABL/BCR::ABL1 tyrozínkinázy. Asciminib inhibuje aktivitu ABL1 kinázy fúzneho proteínu BCR::ABL1 špecifickým zacielením na ABL myristoylové väzbové miesto.
Farmakodynamické účinky
In vitro, asciminib inhibuje aktivitu ABL1 tyrozínkinázy pri priemerných IC50 hodnotách pod 3 nanomoláre. V rakovinových bunkách odobraných pacientom, asciminib špecificky inhibuje proliferáciu buniek obsahujúcich BCR::ABL1 s hodnotami IC50 medzi 1 a 25 nanomolárov.
V bunkách vytvorených tak, aby exprimovali buď wild-type formu alebo T315I mutáciu BCR::ABL1, asciminib inhibuje rast bunky pri priemerných hodnotách IC50 0,61 ± 0,21 a 7,64 ± 3,22 nanomoláru, v uvedenom poradí.
Na myšacích xenograftových modeloch CML, asciminib v závislosti od dávky inhibuje rast tumorov exprimujúcich buď wild-type formu alebo T315I mutáciu BCR::ABL1, pričom regresia tumoru sa pozoruje pri dávkach nad 7,5 mg/kg alebo 30 mg/kg dvakrát denne, v uvedenom poradí.
Kardiálna elektrofyziológia
Liečba asciminibom sa spája s predĺžením QT intervalu súvisiacim s expozíciou.
Korelácia medzi koncentráciou asciminibu a odhadovanou priemernou zmenou QT intervalu
s korekciou podľa Fridericia (ΔQTcF) od východiskovej hodnoty sa vyhodnocovala u 239 pacientov s Ph+ CML alebo Ph+ akútnou lymfoblastovou leukémiou (ALL) užívajúcich asciminib v dávkach
v rozpätí od 10 do 280 mg dvakrát denne a od 80 do 200 mg raz denne. Odhadovaný priemer ΔQTcF bol 3,35 ms (horná hranica 90 % IS: 4,43 ms) pre asciminib v dávke 40 mg dvakrát denne,3,64 ms (horná hranica 90 % IS: 4,68 ms) pre dávku 80 mg jedenkrát denne a 5,37 ms (horná hranica 90 % IS: 6,77 ms) pre dávku 200 mg dvakrát denne (pozri časť 4.4).
Klinická účinnosť a bezpečnosť
Novodiagnostikovaná Ph+ CML-CP
Klinická účinnosť a bezpečnosť asciminibu pri liečbe pacientov s novodiagnostikovanou chronickou myelocytovou leukémiou (CML) s pozitívnym chromozómom Philadelphia v chronickej fáze
(Ph+ CML-CP) sa hodnotila v multicentrickej, randomizovanej, aktívne kontrolovanej a otvorenej
štúdii fázy III ASC4FIRST.
V tejto štúdii bolo celkovo 405 pacientov randomizovaných v pomere 1:1 na liečbu buď asciminibom alebo inhibítormi tyrozínkinázy vybranými skúšajúcim (investigator-selected tyrosine kinase inhibitors, IS TKIs). Pred randomizáciou vybral skúšajúci TKI (imatinib alebo TKI druhej generácie [2G] TKI), ktorý sa má použiť v prípade randomizácie v porovnávacom ramene, na základe charakteristík a komorbidít pacienta. Pacienti boli stratifikovaní podľa ELTS (ELTS, EUTOS Long Term Survival; EUTOS, European Treatment and Outcome Study) rizikových skupín dlhodobého prežívania (nízke, stredné, vysoké riziko) a predrandomizačného výberu TKI (imatinib alebo [2G] TKI podskupina). Pacienti pokračovali v liečbe, až kým nedošlo k neakceptovateľnej toxicite alebo zlyhaniu liečby.
Patienti boli 36,8 % ženy a 63,2 % muži s mediánom veku 51 rokov (rozpätie: 18 až 86 rokov). Zo 405 pacientov bolo 23,5 % vo veku 65 rokov a starší, zatiaľ čo 6,2 % bolo vo veku 75 rokov alebo starší. Pacienti boli kaukazskej (53,8 %), áziskej (44,4 %), čiernej (1 %) a 0,7 % neznámej rasy. V
rámci podskupiny imatinibu (N=203) a 2G TKI (N=202) boli demografické charakteristiky nasledovné:
-
Medián veku: 55 rokov a 43 rokov, v uvedenom poradí;
-
Skupina s vysokým rizikom podľa ELTS: 8,4 % a 13,9 %, v uvedenom poradí;
-
Skupina s vysokým rizikom kardiovaskulárnych ochorení podľa Framinghamských kritérií: 35,5 % a 17,8 %, v uvedenom poradí.
Medzi asciminibom a IS TKI boli demografické charakteristiky vyvážené, ako aj medzi oboma ramenami v rámci podskupín pacientov s imatinibom a 2G TKI.
Zo 405 pacientov dostalo asciminib 200, zatiaľ čo 201 pacientov dostalo IS TKI. Z 201 pacientov, ktorí dostali IS TKI, bolo 99 liečených imatinibom, 49 nilotinibom, 42 dasatinibom a 11 bosutinibom. Štyria pacienti nedostali žiadnu liečbu.
Medián trvania randomizovanej liečby bol 26,6 mesiacov (rozpätie: 0,16 až 35,58 mesiacov) u
pacientov užívajúcich asciminib a 25 mesiacov u pacientov užívajúcich IS TKI (rozpätie: 0,3 až
34,53 mesiacov). 81,6 % pacientov užívajúcich asciminib a 60,3 % pacientov užívajúcich IS TKI stále
dostávalo liečbu v čase 96 týždňov.
Výsledky
Štúdia mala viacero primárnych cieľov hodnotiacich veľkú molekulovú odpoveď (MMR, major molecular response) po 48 týždňoch. Jeden primárny cieľ vyhodnocoval asciminib v porovnaní s IS TKI. Ďalší primárny cieľ hodnotil asciminib v porovnaní s IS TKI v rámci podskupiny s
imatinibom. Kľúčový sekundárny cieľ hodnotil MMR po 96 týždňoch pre asciminib v porovnaní s IS-TKI a s IS-TKI v rámci podskupiny s imatinibom. Sekundárne ciele hodnotili MMR po 48 a
96 týždňoch pre asciminib v porovnaní s IS TKI v rámci podskupiny s 2G TKI.
Hlavné výsledky v ukazovateľoch účinnosti zo štúdie ASC4FIRST sú zhrnuté v Tabuľke 3.
Tabuľka 3 Výsledky ukazovateľov účinnosti u pacientov s novodiagnostikovanou Ph+ CML-CP (ASC4FIRST)
Miera MMR, % (95 % IS) po 48 týždňochAsciminib 80 mg jedenkrát denne IS TKI1100-400 mg jeden alebo dvakrát denne Rozdiel (95 % IS)2 p-hodnota Všetci pacienti (N=204) Imatinib podskupina (N=102) 2G TKIspodskupina (N=102) Miera MMR, % (95 % IS) po 96 týždňochVšetci pacienti(N=201) 67,66(60,72; 74,07) 49,02(41,97; 56,10) 18,88(9,59; 28,17) < 0,0013 Imatinib podskupina (N=101) 69,31(59,34; 78,10) 40,2(30,61; 50,37) 29,55(16,91; 42,18) < 0,0014 2G TKIspodskupina (N=100) 66(55,85; 75,18) 57,84(47,66; 67,56) 8,17(-5,14; 21,47) Formálne netestovaná Všetci pacienti(N=201) 74,13(67,50; 80,03) 51,96(44,87; 58,99) 22,42(13,55; 31,29) < 0,0013 Imatinib podskupina(N=101) 76,24(66,74; 84,14) 47,06(37,10; 57,20) 29,68(17,57; 41,79) < 0,0014 2G TKIspodskupina (N=100) 72(62,13; 80,52) 56,86(46,68; 66,63) 15,14(2,32; 27,95) Formálne netestované Skratky: MMR, veľká molekulová odpoveď (BCR::ABL1IS ≤0,1 %); IS TKI, inhibítory tyrozínkinázy selektované
skúšajúcim; 2G TKI, inhibítory tyrozínkinázy druhej generácie; PRS TKI, predrandomizačná selekcia TKI.
1 IS TKI zahŕňajú imatinib (400 mg jedenkrát denne) a 2G TKI, t.j. nilotinib (300 mg dvakrát denne), dasatinib (100 mg jedenkrát denne) alebo bosutinib (400 mg jedenkrát denne).
2 Odhadované pomocou rozdielu spoločného rizika stratifikovaného podľa PRS TKI a východiskových ELTS rizikových skupín.
3 Upravená p-hodnota pomocou Cochran-Mantel-Haenszelovho 1-stranného testu stratifikovaného podľa PRS TKI a východiskových ELTS rizikových skupín.
4 Upravená p-hodnota pomocou Cochran-Mantel-Haenszel 1-stranného testu stratifikovaného podľa východiskových ELTS
rizikových skupín.
Medián času do MMR u pacientov, ktorí dostávali asciminib, IS TKI, IS TKI v rámci podkupiny s imatinibom a IS TKI v rámci podskupiny 2G TKI, bol: 24,3 týždňov (95 % IS: 24,1 až 24,6 týždňov), 36,4 týždňov (95 % IS: 36,1 až 48,6 týždňov), 48,6 týždňov (95 % IS: 36 až 60,0 týždňov) a
36,1 týždňov (95 % IS: 24,4 až 48,1 týždňov), v uvedenom poradí.
Miera MMR do 96. týždňa podľa ELTS rizikových skupín u pacientov užívajúcich asciminib, IS TKI, IS TKI v rámci podskupiny s imatinibom a IS TKI v rámci podskupiny s 2G TKI bola: 80,3 %,
64,8 %, 62,5 % a 67,2 % pre nízke riziko, v uvedenom poradí; 66,1 %; 35,1 %, 23,3 % a 48,2 % pre stredné riziko, v uvedenom poradí; 60,9 %, 22,7 %, 12,5 % a 28,6 % pre vysoké riziko, v uvedenom poradí.
Do 96. týždňa bola MR4,0 dosiahnutá pacientami užívajúcimi asciminib, IS TKI, IS TKI v rámci poskupiny s imatinibom a IS TKI v rámci podskupiny s 2G TKI: 52,7 %, 34,3 %, 28,4 % a 40,2 %, v uvedenom poradí. Do 96. týždňa bola MR4,5 dosiahnutá pacientami užívajúcimi asciminib, IS TKI, IS TKI v rámci poskupiny s imatinibom a IS TKI v rámci podskupiny s 2G TKI: 36,3 %, 21,6 %, 15,7 % a 27,5 %, v uvedenom poradí.
Pomer rizík (HR, hazard ratio) času do ukončenia liečby v rámci štúdie z dôvodu nežiaducich udalostí
(TTDAE) pre pacientov užívajúcich asciminib verzus 2G TKI a asciminib verzus imatinib je 0,46 (95 % IS: 0,215; 0,997) a 0,38 (95 % IS: 0,178; 0,818), v uvedenom poradí. Pravdepodobnosť ukončenia liečby v dôsledku nežiaducich udalostí počas prvých 24 mesiacov liečby bola 5,5 % (95 % IS: 2,9; 9,3), 13,1 % (95 % IS: 7,4; 20,6) a 12,7 % (95 % IS: 7,1; 20) pre pacientov užívajúcich asciminib, imatinib a 2G TKI, v uvedenom poradí.
Ph+ CML-CP po predchádzajúcej liečbe dvoma alebo viacerými TKI
ASCEMBL
Klinická účinnosť a bezpečnosť asciminibu pri liečbe pacientov s Ph+ CML-CP po zlyhaní alebo
netolerovaní liečby dvoma alebo viacerými inhibítormi tyrozínkinázy sa vyhodnocovali
v multicentrickej, randomizovanej, otvorenej štúdii ASCEMBL fázy III s aktívnou kontrolou. Rezistencia na posledný TKI bola definovaná ako niektorý z nasledujúcich prípadov: nedosiahnutie hematologickej alebo cytogenetickej odpovede po 3 mesiacoch; BCR::ABL1 (na medzinárodnej škále, IS) > 10 % po 6 mesiacoch alebo neskôr; > 65 % Ph+ metafáz po 6 mesiacoch alebo > 35 % po
12 mesiacoch alebo neskôr; strata kompletnej hematologickej odpovede (CHR), parciálnej cytogenetickej odpovede (PCyR), kompletnej cytogenetickej odpovede (CCyR) alebo veľkej molekulovej odpovede (MMR) v ktoromkoľvek čase; nové mutácie BCR::ABL1, ktoré potenciálne spôsobujú rezistenciu na skúšaný liek alebo klonálna evolúcia Ph+ metafáz v ktoromkoľvek čase. Netolerovanie posledného TKI bolo definované ako nehematologické toxicity nereagujúce na optimálny manažment, alebo ako hematologické toxicity recidivujúce po znížení dávky na najnižšiu odporúčanú dávku.
V tejto štúdii bolo celkovo 233 pacientov randomizovaných v pomere 2:1 a stratifikovaných podľa stavu veľkej cytogenetickej odpovede (MCyR) pri vstupe buď na asciminib 40 mg dvakrát denne (N=157) alebo na bosutinib 500 mg raz denne (N=76). Pacienti so známou prítomnosťou mutácií T315I a/alebo V299L kedykoľvek pred vstupom do štúdie, neboli do štúdie ASCEMBL zaradení. Pacienti pokračovali v liečbe až do výskytu netolerovateľnej toxicity alebo zlyhania liečby.
Z pacientov s Ph+ CML-CP po predchádzajúcej liečbe dvoma alebo viacerými TKI boli 51,5 % ženy
a 48,5 % muži, s mediánom veku 52 rokov (rozpätie: 19 až 83 rokov). Z 233 pacientov bolo 18,9 % vo veku 65 rokov alebo starších a 2,6 % boli vo veku 75 rokov alebo starší. Pacienti boli kaukazskej (74,7 %), ázijskej (14,2 %) a čiernej (4,3 %) rasy. Z 233 pacientov malo 80,7 % skóre výkonnosti ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0 a 18 % skóre výkonnosti 1. Pacienti v minulosti dostali 2 (48,1 %), 3 (31,3 %), 4 (14,6 %) a 5 alebo viac (6 %) línií TKI.
Medián trvania randomizovanej liečby bol u pacientov liečených asciminibom 156 týždňov (rozpätie: 0,1 až 256,3 týždňov) a 30,5 týždňov u pacientov liečných bosutinibom (rozpätie: 1 až 239,3 týždňov).
Výsledky
Primárny cieľový ukazovateľ štúdie bola miera MMR po 24 týždňoch a kľúčový sekundárny cieľový ukazovateľ bola miera MMR po 96 týždňoch. MMR je definovaná ako pomer BCR::ABL1 IS ≤0,1 %. Ďalšie sekundárne cieľové ukazovatele boli miera CCyR po 24 a 96 týždňoch, definovaná ako stav bez pozitívnych metafáz Philadelphia v kostnej dreni pri vyšetrení minimálne 20 metafáz.
Hlavné výsledky v ukazovateľoch účinnosti zo štúdie ASCEMBL sú zhrnuté v Tabuľke 4.
Tabuľka 4 Výsledky ukazovateľov účinnosti u pacientov s Ph+ CML-CP po predchádzajúcej
liečbe dvoma alebo viacerými inhibítormi tyrozínkinázy (ASCEMBL)
Asciminib 40 mgdvakrát denne Bosutinib 500 mgraz denne Rozdiel (95 % IS)1 p-hodnota Miera MMR, % (95 %IS) po 24 týždňoch N=15725,48(18,87; 33,04) N=7613,16(6,49; 22,87) 12,24(2,19; 22,30) 0,0292 Miera MMR, % (95 %IS) po 96 týždňoch 37,58(29,99; 45,65) 15,79(8,43; 25,96) 21,74(10,53; 32,95) 0,0012 Miera CCyR, % (95 % IS) po 24 týždňoch N=103340,78(31,20; 50,90) N=62324,19(14,22; 36,74) 17,30(3,62; 30,99) Formálne netestovaná Miera CCyR, % (95 % IS) po 96 týždňoch 39,81(30,29; 49,92) 16,13(8,02; 27,67) 23,87(10,3; 37,43) Formálne netestovaná 1 Po úprave podľa východiskového stavu veľkej cytogenetickej odpovede2 Cochran-Mantel-Haenszelov obojstranný test stratifikovaný podľa východiskového stavu veľkejcytogenetickej odpovede3 Analýza CCyR u pacientov, ktorí pri vstupe nemali CCyR Primárny a kľúčový sekundárny cieľový ukazovateľ boli jediné, pri ktorých bola podľa protokolu formálne testovaná štatistická významnosť.
V štúdii ASCEMBL malo 12,7 % pacientov liečených asciminibom a 13,2 % pacientov liečených bosutinibom pri vstupe zachytenú jednu alebo viaceré mutácie BCR::ABL1. U pacientov liečených asciminibom bola MMR po 24 týždňoch pozorovaná u 35,3 % pacientov s BCR::ABL1 mutáciou pri vstupe a u 24,8 % pacientov bez nej. U pacientov liečených bosutinibom bola MMR po 24 týždňoch pozorovaná u 25 % pacientov s BCR-ABL1 mutáciou pri vstupe a u 11,1 % pacientov bez nej.
U pacientov liečených asciminibom bola miera MMR po 24 týždňoch u pacientov, pre ktorých to bola tretia línia TKI 29,3 %, štvrtá línia 25 % a piata alebo ďalšia línia TKI 16,1 %. U pacientov liečených bosutinibom bola miera MMR po 24 týždňoch u pacientov, pre ktorých to bola tretia línia 20 %, štvrtá línia 13,8 % a piata alebo ďalšia línia TKI 0 %.
Kaplan-Meierov odhadovaný podiel pacientov užívajúcich asciminib a udržiavajúcich si MMR
minimálne počas 120 týždňov bol 97 % (95 % IS: 88,6; 99,2).
ASC4OPT
Klinická účinnosť a bezpečnosť asciminibu 40 mg dvakrát denne a 80 mg jedenkrát denne pri pacientoch s Ph+ CML-CP po predchádzajúcej liečbe dvoma alebo viacerými TKI boli hodnotené
v multicentrickej, otvorenej štúdii fázy III zameranej na optimalizáciu liečby A2302 (ASC4OPT). V tejto štúdii bolo 169 pacientov randomizovaných v pomere 1:1 buď na 40 mg dvakrát denne (n=85) alebo 80 mg jedenkrát denne (n=84). Primárnym cieľom bolo odhadnúť celkovú MMR asciminibu po 48 týždňoch. Výsledky sú uvedené v Tabuľke 5.
Tabuľka 5 Výsledky ukazovateľov účinnosti u pacientov s Ph+ CML-CP po predchádzajúcej
liečbe dvoma alebo viacerými inhibítormi tyrozínkinázy (ASC4OPT)
Asciminib 40 mg dvakrát denne a 80 mgjedenkrát denne Asciminib 40 mg dvakrát denne Asciminib 80 mgjedenkrát denne Rozdiel (95 %IS)2 p hodnota Miera MMR, % (95 % IS)1 po48 týždňoch N=16938,46(31,09; 46,24) N=8542,35(31,70; 53,55) N=8434,52(24,48; 45,69) -7.83(-22,45; 6,79) Formálne netestovaná 1 Clopper-Pearsonov 95 % IS pre mieru odpovedí2 Nestratifikovaný Waldov 95 % IS Pacienti s Ph+ CML-CP s mutáciou T315I, ktorí sú rezistentní, netolerujú, alebo nie sú vhodní na
liečbu ponatinibom
Klinická účinnosť a bezpečnosť asciminibu pri liečbe pacientov s Ph+ CML-CP s mutáciou T315I sa vyhodnocovala v prvej multicentrickej, otvorenej štúdii X2101 fázy I u ľudí.
Táto štúdia zahŕňala pacientov s Ph+ CML-CP s mutáciou T315I, ktorí dostávali asciminib v rôznych dávkach. Pacienti (N=48) s Ph+ CML-CP s mutáciou T315I dostávali asciminib v dávke 200 mg dvakrát denne. Z týchto 48 pacientov bolo 29 po predchádzajúcej liečbe ponatinibom a 19 bolo bez predchádzajúcej liečby ponatinibom. Pacienti pokračovali v liečbe až do výskytu netolerovateľnej toxicity alebo zlyhania liečby.
Z pacientov s Ph+ CML-CP s mutáciou T315I, ktorí dostávali asciminib v dávke 200 mg dvakrát denne (N=48), bolo 77,1 % mužov a 22,9 % žien, s mediánom veku 57 rokov (rozpätie: 26 až
86 rokov). Z týchto 48 pacientov bolo 33,3 % vo veku 65 rokov alebo starších, zatiaľ čo 8,3 % bolo vo veku 75 rokov alebo starší. Pacienti boli kaukazskej (47,9 %), ázijskej (25 %) a čiernej (2,1 %) rasy.
Sedemdesiatpäť percent malo skóre výkonnosti ECOG 0 a 25 % skóre výkonnosti 1. Pacienti
v minulosti dostali 1 (16,7 %), 2 (31,3 %), 3 (35,4 %), 4 (14,6 %) a 5 alebo viac (2,1 %) línií liečby TKI. Medián trvania liečby bol 181,7 týždňov (rozpätie: 2 až 312 týždňov).
Výsledky
Veľká molekulová odpoveď (MMR) je definovaná ako pomer BCR::ABL1 IS ≤ 0,1 %. Miera MMR do 24 týždňov u hodnotiteľných pacientov (N=45) liečených asciminibom bola 30,8 % (90 % IS: 16,3 %; 48,7 %) u pacientov po predchádzajúcej liečbe ponatinibom (N=26). MMR do 96 týždňov bola dosiahnutá u 34,6 % pacientov po predchádzajúcej liečbe ponatinibom.
Pediatrická populácia
Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií so Scemblixom v jednej alebo viacerých podskupinách pediatrickej populácie pre liečbu CML (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).
Absorpcia
Asciminib sa rýchlo absorbuje s mediánom dosiahnutia maximálnej hladiny v plazme (Tmax) 2 až
3 hodiny po perorálnom podaní, nezávisle od dávky. Geometrický priemer (geoCV%) Cmax
v stabilnom stave je 793 ng/ml (49 %), AUCtau 5 262 ng*h/ml (48 %) a Cmin 263 ng/ml (68 %) po podaní asciminibu v dávke 40 mg dvakrát denne. Geometrický priemer (geoCV%) Cmax v stabilnom stave je 1 781 ng/ml (23 %), AUCtau 15 112 ng*h/ml (28 %) a Cmin 193 ng/ml (40 %) po podaní asciminibu v dávke 80 mg jedenkrát denne. Geometrický priemer (geoCV%) Cmax, AUCtau a Cmin
v stabilnom stave je 5 642 ng/ml (40 %), 37 547 ng*h/ml (41 %) a 2 715 ng/ml (58 %), v uvedenom
poradí, po podaní asciminibu v dávke 200 mg dvakrát denne. Modely PBPK predpovedajú, že
absorpcia asciminibu je približne 100 % a biologická dostupnosť približne 73 %.
Biologická dostupnosť asciminibu sa môže znižovať pri súbežnom podávaní s perorálnymi liekmi obsahujúcimi hydroxypropyl-β-cyklodextrín ako pomocnú látku. Súbežné podávanie viacerých dávok perorálneho roztoku itrakonazolu obsahujúceho hydroxypropyl-β-cyklodextrín v množstve 8 g na dávku so 40 mg dávkou asciminibu znížilo u zdravých dobrovoľníkov AUCinf asciminibu o 40,2 %.
Účinok jedla
Konzumácia jedla znižuje biologickú dostupnosť asciminibu, pričom jedlo s vysokým obsahom tukov má väčší vplyv na farmakokinetiku asciminibu ako jedlo s nízkym obsahom tukov. AUC asciminibu sa s vysokotučným jedlom znižuje o 62,3 % a s nízkotučným jedlom o 30 % v porovnaní so stavom nalačno (pozri časť 4.2).
Distribúcia
Zdanlivý objem distribúcie asciminibu v stabilnom stave je na základe analýzy populačnej farmakokineticky 111 litrov. Asciminib sa distribuuje hlavne do plazmy, s priemerným pomerom krv-plazma 0,58, nezávisle od dávky, na základe in vitro dát. Asciminib sa na 97,3 % viaže na ľudské plazmatické proteíny, nezávisle od dávky.
Biotransformácia
Asciminib je primárne metabolizovaný prostredníctvom oxidácie mediovanej CYP3A4
a glukuronidácie mediovanej UGT2B7 a UGT2B17. Asciminib je hlavnou zložkou cirkulujúcou v
plazme (92,7 % podanej dávky). Eliminácia
Asciminib je eliminovaný hlavne vylúčením stolicou s miernym prispením vylúčenia renálnou cestou. Po perorálnom podaní jednej 80 mg dávky asciminibu označeného [14C] sa u zdravých dobrovoľníkov našlo 80 % dávky asciminibu v stolici a 11 % v moči. Vylúčenie nezmeneného asciminibu stolicou zodpovedá 56,7 % podanej dávky.
Asciminib je eliminovaný biliárnou sekréciou prostredníctvom proteínu rezistencie voči rakovine
prsníka (BCRP).
Celkový klírens po perorálnom podaní (CL/F) celkovej dennej dávky 80 mg asciminibu je na základe
populačnej farmakokinetickej analýzy 7 l/hodinu. Polčas eliminácie asciminibu je medzi 7 a 15 hodinami pri celkovej dennej dávke 80 mg.
Linearita/nelinearita
Asciminib vykazuje v rozmedzí dávkovania 10 až 200 mg podávaného raz alebo dvakrát denne mierne nadproporcionálne zvýšenie expozície v stabilnom stave (AUC a Cmax).
Geometrický priemerný pomer akumulácie je približne 2-násobok. Podmienky rovnovážneho stavu sa pri dávke 40 mg dvakrát denne dosahujú do 3 dní.
Hodnotenie vzťahu medzi expozíciou a odpoveďou pri dávkovaniach 40 mg dvakrát denne a 80 mg jedenkrát denne
Na základe modelovania expozície a odpovede zo štúdie A2302 (ASC4OPT) pri pacientoch s Ph+ CML-CP po predchádzajúcej liečbe dvoma alebo viacerými TKI sa predpokladala o 3 % numericky vyššia miera MMR v 48. týždni pri dávkovaní 40 mg dvakrát denne (42,6 % [95 % IS: 38,4; 46]) ako pri dávkovaní 80 mg jedenkrát denne (39,6 % [95 % IS: 35,4; 43]) (pozri časti 4.4 a 5.1).
In vitro hodnotenie potenciálu liekových interakcií
Asciminib je metabolizovaný viacerými dráhami, vrátane enzýmov CYP3A4, UGT2B7 a UGT2B17 a vylučovaný biliárne transportérom BCRP. Lieky inhibujúce alebo indukujúce dráhy CYP3A4, UGT a/alebo BCRP môžu meniť expozíciu asciminibom.
Enzýmy CYP450 a UGT
In vitro, asciminib pri plazmatických koncentráciách dosiahnutých pri dávke 40 mg dvakrát denne reverzibilne inhibuje CYP3A4/5, CYP2C9 a UGT1A1. Asciminib môže zvýšiť expozíciu liekmi ktoré sú substrátmi CYP3A4/5 a CYP2C9 (pozri časť 4.5). Okrem toho, asciminib reverzibilne inhibuje CYP2C8 a CYP2C19 pri plazmatických koncentráciách dosiahnutých pri dávke 200 mg dvakrát denne.
Transportéry
Asciminib je substrátom pre BCRP a P-gp.
Asciminib inhibuje BCRP s Ki hodnotou 24 mikromoláru, P-gp s Ki hodnotou 22 mikromoláru, OATP1B s Ki hodnotou 2 mikromoláru a OCT1s Ki hodnotou 3 mikromoláru. Klinický význam interakcie s OCT1 nie je v súčasnosti známy pri dávke asciminibu 200 dvakrát denne.
Osobitné skupiny pacientov
Vplyv pohlavia, rasy a telesnej hmotnosti
Systémová expozícia asciminibu nie je v klinicky relevantnom rozsahu ovplyvnená pohlavím, rasou
alebo telesnou hmotnosťou.
Porucha funkcie obličiek
Realizovala sa štúdia zameraná na poruchu funkcie obličiek, ktorá zahŕňala 6 osôb s normálnou funkciou obličiek (absolútna miera glomerulárnej filtrácie [aGFR] ≥ 90 ml/min) a 8 osôb so závažnou poruchou funkcie obličiek nevyžadujúcich dialýzu (aGFR 15 až < 30 ml/min). Po perorálnom podaní jednej 40 mg dávky asciminibu sa u osôb so závažným poškodením funkcie obličiek zvýšila AUCinf asciminibu o 56 % a Cmax o 8 % v porovnaní s osobami s normálnou funkciou obličiek (pozri časť 4.2 a 4.4). Modely populačnej farmakokinetiky naznačujú nárast mediánu AUC0-24h asciminibu
v rovnovážnom stave u osôb s miernou až stredne závažnou poruchou funkcie obličiek
o 11,5 %v porovnaní s osobami s normálnou funkciou obličiek.
Porucha funkcie pečene
Realizovala sa štúdia zameraná na poruchu funkcie pečene, ktorá zahŕňala po 8 osôb v skupinách
s normálnou funkciou pečene, miernou poruchou funkcie pečene (Child-Pugh A skóre 5-6), stredne závažnou poruchou funkcie pečene (Child-Pugh B skóre 7-9) alebo závažnou poruchou funkcie pečene (Child-Pugh C skóre 10-15). Po perorálnom podaní jednej 40 mg dávky asciminibu sa AUCinf asciminibu zvýšila u osôb s miernou poruchou pečene o 22 %, so stredne závažnou poruchou pečene
o 3 % a so závažnou poruchou funkcie pečene o 66 %, v porovnaní s osobami s normálnou funkciou
Farmaceutické informácie - Scemblix 40 mg
Scemblix 20 mg, 40 mg a 100 mg filmom obalené tablety
monohydrát laktózy mikrokryštalická celulóza (E460i) hydroxypropylcelulóza (E463) sodná soľ kroskarmelózy (E468) polyvinylalkohol (E1203)
oxid titaničitý (E171) stearát horečnatý mastenec (E553b) koloidný oxid kremičitý lecitín (E322) xantánová guma (E415)
oxid železitý červený (E172)
Iba Scemblix 20 mg filmom obalené tablety
Oxid železitý žltý (E172)
Iba Scemblix 40 mg a 100 mg filmom obalené tablety
Oxid železitý čierny (E172)
Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25 °C.
Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou.
Scemblix sa dodáva v PCTFE/PVC/alu (polychlórtrifluóretylén/ polyvinylchlorid/ hliník) (20 mg a 40 mg filmom obalené tablety) alebo PA/alu/PVC/alu (100 mg filmom obalené tablety) blistroch obsahujúcich 10 filmom obalených tabliet.
Dostupné sú nasledujúce veľkosti balenia: Scemblix 20 mg filmom obalené tablety
Balenia obsahujúce 20 alebo 60 filmom obalených tabliet. Scemblix 40 mg filmom obalené tablety
Balenia obsahujúce 20 alebo 60 filmom obalených tabliet.
Multibalenia obsahujúce 180 (3 balenia po 60) filmom obalených tabliet. Scemblix 100 mg filmom obalené tablety
Balenia obsahujúce 60 alebo 120 filmom obalených tabliet.
Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.