Fotivda 890 mikrogramov tvrdé kapsuly

Fotivda je indikovaná na liečbu prvej línie u dospelých pacientov s pokročilým karcinómom renálnych buniek (renal cell carcinoma, RCC) a u dospelých pacientov, ktorí neboli liečení inhibítorom dráhy receptorov vaskulárneho endotelového rastového faktora (vascular endothelial growth factor receptor, VEGFR,) a mTOR po progresii ochorenia po jednej predchádzajúcej liečbe pokročilého RCC cytokínom.

Liečba Fotivdou musí byť pod dohľadom lekára, ktorý má skúsenosti s používaním protinádorových liekov.

Dávkovanie

Odporúčaná dávka tivozanibu je 1 340 mikrogramov raz denne počas 21 dní, po ktorej nasleduje 7-dňová doba odpočinku, čo tvorí jeden kompletný liečebný cyklus trvajúci 4 týždne.

Tento plán liečby má pokračovať až do progresie ochorenia alebo neprijateľnej toxicity. Nesmie sa užiť viac ako jedna dávka Fotivdy za deň.

Úprava dávky

Výskyt nežiaducich účinkov môže vyžadovať dočasné prerušenie a/alebo zníženie dávky tivozanibu (pozri časť 4.4). V hlavnej štúdii sa dávka znížila pre udalosti 3. stupňa a liečba sa prerušila pre udalosti 4. stupňa.

Ak je potrebné zníženie dávky, dávka tivozanibu sa môže znížiť na 890 mikrogramov jedenkrát denne s bežným liečebným režimom po dobu 21 dní podávania dávky, po ktorej nasleduje 7-dňová doba odpočinku.

Vynechaná dávka

V prípade vynechanej dávky sa nesmie podať náhradná dávka namiesto zabudnutej dávky. Ďalšia dávka sa má užiť v nasledujúcom plánovanom čase.

V prípade zvracania sa nemá užiť náhradná dávka. Ďalšia dávka sa má užiť v nasledujúcom plánovanom čase.

Osobitné populácie

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť tivozanibu u detí a dospievajúcich mladších ako 18 rokov neboli stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje. Použitie tivozanibu sa netýka pediatrickej populácie pre indikáciu pokročilého karcinómu renálnych buniek.

Starší pacienti

U pacientov vo veku 65 rokov a starších nie je potrebná úprava dávkovania (pozri časti 4.4 a 5.1).

Pacienti s poruchou funkcie obličiek

U pacientov s miernou alebo stredne závažnou poruchou funkcie obličiek nie je potrebná úprava dávkovania (pozri časť 5.2). Opatrnosť sa odporúča u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek z dôvodu obmedzených skúseností a u pacientov podstupujúcich dialýzu, pretože u tejto skupiny pacientov nie sú žiadne skúsenosti s tivozanibom.

Pacienti s poruchou funkcie pečene

Všetci pacienti musia mať pred začiatkom liečby a počas liečby tivozanibom vyhodnotené vyšetrenia funkcie pečene, vrátane alanínaminotransferázy (ALT), aspartátaminotransferázy (AST), bilirubínu a alkalickej fosfatázy (AP) na stanovenie funkcie pečene.

Tivozanib sa neodporúča u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene. Pacienti so stredne závažnou poruchou funkcie pečene sa majú liečiť len jednou 1 340 mikrogramovou kapsulou tivozanibu každý druhý deň, pretože môžu mať zvýšené riziko nežiaducich reakcií z dôvodu zvýšenej expozície pri dávke 1 340 mikrogramov každý deň (pozri časť 4.4 a časť 5.2). Pri podávaní tivozanibu pacientom s miernou poruchou funkcie pečene nie je potrebná úprava dávkovania. Tivozanib sa má používať opatrne u pacientov s miernou a stredne závažnou poruchou funkcie pečene a dôsledne sledovať znášanlivosť.

Spôsob podávania

Fotivda je určená na perorálne použitie.

Fotivda sa môže užívať s jedlom alebo bez jedla (pozri časť 5.2). Kapsuly sa musia prehltnúť celé a zapiť pohárom vody, nesmú sa otvoriť.

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Súbežné podávanie s rastlinnými prípravkami obsahujúcimi ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum) (pozri časť 4.5).

Hypertenzia

V klinických štúdiách s tivozanibom sa vyskytla hypertenzia (vrátane pretrvávajúcej závažnej hypertenzie) (pozri časť 4.8). U približne jednej tretiny pacientov sa hypertenzia vyvinula počas prvých 2 mesiacov liečby. Krvný tlak musí byť pred začatím liečby tivozanibom dobre kontrolovaný. Počas liečby musia byť pacienti sledovaní na hypertenziu a podľa potreby liečení antihypertenzívnou liečbou podľa štandardnej lekárskej praxe. V prípade pretrvávajúcej hypertenzie, a to napriek použitiu antihypertenzívnej liečby, sa má dávka tivozanibu podľa klinického posúdenia znížiť alebo liečba prerušiť a opäť začať v nižšom dávkovaní, keď je krvný tlak regulovaný (pozri časť 4.2). Prerušenie liečby sa má zvážiť v prípadoch pretrvávajúcej závažnej hypertenzie, syndrómu reverzibilnej posteriórnej encefalopatie (pozri nižšie) alebo iných komplikácií hypertenzie. Pacienti, ktorí dostávajú antihypertenzíva musia byť stále kontrolovaní z hľadiska hypotenzie po prerušení aj ukončení liečby tivozanibom.

Arteriálne tromboembolické udalosti

V klinických štúdiách sa u tivozanibu objavili arteriálne tromboembolické udalosti (arterial thromboembolic events, ATE) (pozri časť 4.8). Rizikové faktory pre ATE zahŕňajú zhubné ochorenie, vek > 65 rokov, hypertenziu, diabetes mellitus, fajčenie, hypercholesterolémiu a predchádzajúce tromboembolické ochorenie. Tivozanib sa neskúmal u pacientov, ktorí mali ATE počas predchádzajúcich 6 mesiacov od začiatku klinickej štúdie. Tivozanib sa musí používať s opatrnosťou u pacientov, u ktorých existuje riziko vzniku týchto udalostí alebo, u ktorých sa tieto udalosti vyskytli v minulosti (ako je infarkt myokardu, mozgová príhoda).

Venózne tromboembolické udalosti

V klinických štúdiách s tivozanibom boli hlásené venózne tromboembolické udalosti (venous tromboembolic events, VTE) vrátane pľúcnej embólie a hlbokej žilovej trombózy (pozri časť 4.8). Rizikové faktory pre VTE zahŕňajú veľké operácie, viacnásobné traumy, predchádzajúce VTE, pokročilý vek, obezitu, srdcové alebo respiračné zlyhanie a dlhodobú nehybnosť. Tivozanib sa neskúmal u pacientov, ktorí mali VTE počas predchádzajúcich 6 mesiacov od začiatku klinickej štúdie. Rozhodnutie o liečbe, najmä u pacientov, u ktorých je riziko VTE, má byť založené na individuálnom posúdení prínosu a rizika pre pacienta.

Zlyhanie srdca

V klinických štúdiách s tivozanibom ako monoterapiou na liečbu pacientov s RCC bolo hlásené srdcové zlyhanie (pozri časť 4.8). Počas celého trvania liečby tivozanibom sa majú pravidelne monitorovať prejavy alebo príznaky srdcového zlyhania. Zvládnutie udalostí srdcového zlyhania môže vyžadovať dočasné prerušenie alebo trvalé ukončenie a/alebo zníženie dávky liečby tivozanibom

a liečbu potenciálnych základných príčin srdcového zlyhania, napr. hypertenzia.

Hemorágia

V klinických štúdiách s tivozanibom boli hlásené hemoragické udalosti (pozri časť 4.8). Tivozanib sa musí používať opatrne u pacientov, u ktorých existuje riziko krvácania alebo majú krvácanie v anamnéze. Ak krvácanie vyžaduje lekársky zákrok, podanie tivozanibu sa má dočasne prerušiť.

Proteinúria

V klinických štúdiách s tivozanibom bola hlásená proteinúria (pozri časť 4.8). Odporúča sa monitorovať proteinúriu pred začiatkom liečby a pravidelne počas celého trvania liečby. U pacientov, u ktorých sa vyvinula proteinúria 2. stupňa (> 1,0-3,4 g/24 hodín) alebo proteinúria 3. stupňa

(≥ 3,5 g/24 hodín) (Kritériá spoločnej terminológie pre nežiaduce udalosti Národného inštitútu pre

liečbu rakoviny [NCI CTCAE], z anglického National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events), musí byť dávka tivozanibu znížená alebo liečba dočasne prerušená. Ak sa

u pacienta vyvinie proteinúria 4. stupňa (nefrotický syndróm), musí sa podávanie tivozanibu ukončiť. Medzi rizikové faktory pre proteinúriu patrí vysoký krvný tlak.

Hepatotoxicita

V klinických štúdiách s tivozanibom boli hlásené zvýšenia ALT, AST a bilirubínu (pozri časť 4.8). Väčšina zvýšení AST a ALT nebola sprevádzaná súbežným zvýšením bilirubínu. AST, ALT, bilirubín a AP sa majú monitorovať pred začatím a periodicky počas celého trvania liečby tivozanibom kvôli potenciálnemu riziku hepatotoxicity (pozri časť 4.2).

Tivozanib sa neodporúča u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene.

Syndróm reverzibilnej posteriórnej encefalopatie (posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES)

V klinických skúšaniach bol potvrdený po liečbe tivozanibom jeden prípad PRES (pozri časť 4.8). PRES je neurologická porucha, ktorá môže byť spojená s bolesťami hlavy, záchvatmi, letargiou, zmätenosťou, slepotou a inými zrakovými a neurologickými poruchami. Môže sa vyskytnúť mierna až závažná hypertenzia. Magnetická rezonancia je potrebná na potvrdenie diagnózy PRES. Podávanie tivozanibu sa musí ukončiť u pacientov, u ktorých sa vyskytli prejavy alebo príznaky PRES. Bezpečnosť opätovného zahájenia liečby tivozanibom u pacientov, ktorí predtým mali PRES, nie je známa a tivozanib sa má u týchto pacientov používať len s opatrnosťou.

Kožná reakcia na rukách a nohách (hand foot skin reaction, HFSR)

V klinických štúdiách s tivozanibom bola hlásená kožná reakcia na rukách na nohách (palmárno- plantárna erytrodyzestézia). Väčšina udalostí z piatich štúdií monoterapie karcinómu obličkových buniek bola CTC 1. stupňa alebo 2. stupňa (≥ CTC 3. stupňa bol pozorovaný u < 2 % pacientov liečených tivozanibom) a nevyskytli sa žiadne závažné udalosti (pozri časť 4.8). Liečba pacientov s HFSR môže zahŕňať lokálne terapie na zmiernenie symptómov s ohľadom na dočasné prerušenie

a/alebo zníženie liečebnej dávky, alebo v závažných alebo pretrvávajúcich prípadoch trvalé ukončenie liečby.

Predĺženie intervalu QT

V klinických štúdiách s tivozanibom bolo hlásené predĺženie intervalu QT / QTc (pozri časť 4.8 a časť 5.1). Predĺženie intervalu QT / QTc môže viesť k zvýšenému riziku ventrikulárnych arytmií. Odporúča sa, aby sa tivozanib používal s opatrnosťou u pacientov s predĺžením QT intervalu v minulosti alebo iným relevantným pre-existujúcim ochorením srdca a u pacientov užívajúcich iné lieky, o ktorých je známe, že zvyšujú QT interval. Odporúča sa východiskové a pravidelné monitorovanie elektrokardiogramov a udržiavanie elektrolytov (napr. vápnik, horčík, draslík) v normálnom rozsahu.

Gastrointestinálna (gastrointestinal, GI) perforácia/fistula

Odporúča sa, aby sa počas celého trvania liečby tivozanibom pravidelne monitorovali príznaky GI perforácie alebo fistuly. U pacientov s rizikom GI perforácie alebo fistuly sa má tivozanib používať s opatrnosťou.

Komplikácie pri hojení rán

Z preventívnych dôvodov sa odporúča dočasné prerušenie liečby tivozanibom u pacientov podstupujúcich veľké chirurgické zákroky. Rozhodnutie o obnovení liečby tivozanibom po operácii musí byť založené na klinickom posúdení adekvátneho hojenia rán.

Hypotyreóza

V klinických štúdiách s tivozanibom bola hlásená hypotyreóza (pozri časť 4.8). Hypotyreóza sa vyskytla kedykoľvek počas liečby tivozanibom a vyvíjala sa už v priebehu dvoch mesiacov od začiatku liečby. Rizikové faktory pre hypotyreózu zahŕňajú anamnézu hypotyreózy a používanie antityroidných liekov. Funkcia štítnej žľazy sa má monitorovať pred začiatkom liečby a pravidelne počas celého trvania liečby tivozanibom. Hypotyreóza sa má liečiť podľa štandardnej lekárskej praxe.

Starší pacienti

Dysfónia, hnačka, únava, znížená hmotnosť, znížená chuť do jedla a hypotyreóza sa vyskytli častejšie u pacientov vo veku ≥ 65 rokov. Zdravotnícki pracovníci si majú byť vedomí, že starší pacienti môžu mať zvýšené riziko nežiaducich reakcií.

Tartazín

Fotivda 890 mikrogramov tvrdé kapsuly obsahuje tartazín (E102), ktorý môže spôsobiť alergické reakcie.

Aneuryzmy a arteriálne disekcie

Používanie inhibítorov dráhy vaskulárneho endotelového rastového faktora (vascular endothelial growth factor, VEGF) u pacientov s hypertenziou alebo bez hypertenzie môže podporovať tvorbu aneuryziem a/alebo arteriálnych disekcií. Pred začatím liečby Fotivda je potrebné toto riziko dôkladne zvážiť u pacientov s rizikovými faktormi, ako je hypertenzia alebo aneuryzma v anamnéze.

Kontraindikácie súbežného použitia

Rastlinné prípravky obsahujúce ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum) sú kontraindikované. Ak pacient už užíva ľubovník bodkovaný, jeho užívanie sa musí pred začiatkom liečby tivozanibom zastaviť. Indukčný účinok ľubovníka bodkovaného môže trvať najmenej 2 týždne po ukončení liečby ľubovníkom bodkovaným (pozri časť 4.3).

Silné induktory CYP3A4

V klinickej štúdii u zdravých dobrovoľníkov spoločné podanie jednorazovej dávky

1 340 mikrogramov tivozanibu so silným induktorom CYP3A4 v rovnovážnom-stave (rifampicín 600 mg raz denne) znížilo priemerný polčas tivozanibu zo 121 na 54 hodín, čo bolo spojené

s poklesom AUC0-∞ jednej dávky o 48 % v porovnaní s AUC0-∞ v neprítomnosti rifampicínu. Priemerné Cmax and AUC0-24hr neboli významne ovplyvnené (8 % nárast a 6 % pokles, v tomto poradí). Klinické účinky silných induktorov CYP3A4 na opakované denné dávkovanie tivozanibu sa neskúmali, ale potenciálne priemerný čas na dosiahnutie rovnováhy a priemerná rovnovážna koncentrácia tivozanibu v sére môžu byť znížené v dôsledku zníženia polčasu. Odporúča sa, aby sa súbežné podávanie tivozanibu so silnými induktormi CYP3A4, ak sa používa, vykonávalo opatrne.

Predpokladá sa, že stredne silné induktory CYP3A4 nemajú klinicky významný vplyv na expozíciu tivozanibu.

Inhibítory CYP3A4

V klinickej štúdii so zdravými dobrovoľníkmi súbežné podávanie tivozanibu so silným inhibítorom CYP3A4, ketokonazol (400 mg jedenkrát denne), nemalo žiadny vplyv na koncentrácie tivozanibu v sére (Cmax alebo AUC); Preto nie je pravdepodobné, že by bola expozícia tivozanibu zmenená inhibítormi CYP3A4.

Lieky, u ktorých je intestinálna absorpcia obmedzená BCRP

Tivozanib in vitro inhibuje transportnú bielkovinu BCRP, ale klinický význam tohto zistenia nie je známy (pozri časť 5.2). Opatrnosť je potrebná, ak sa tivozanib podáva súbežne s rosuvastatínom alebo sa má zvážiť alternatívny statín, ktorý nepodlieha obmedzeniu črevnej absorpcie prostredníctvom BCRP. U pacientov, ktorí užívajú perorálne substrát BCRP s klinicky významnou efluxnou interakciou v čreve je potrebné zaistiť, že medzi podaním tivozanibu a substrátu BCRP bude vhodný časový interval (napr. 2 hodiny).

Antikoncepcie

V súčasnosti nie je známe, či tivozanib môže znížiť účinnosť hormonálnej antikoncepcie, a preto ženy používajúce hormonálnu antikoncepciu majú pridať používanie bariérovej metódy (pozri časť 4.6).

Ženy vo fertilnom veku/antikoncepcia u mužov a žien

Ženy vo fertilnom veku sa musia vyhnúť otehotneniu počas užívania tivozanibu. Ženské partnerky mužských pacientov, ktorí užívajú tivozanib, sa tiež musia vyhnúť tehotenstvu. Pacienti a pacientky a ich partneri musia používať efektívne metódy antikoncepcie počas liečby a najmenej jeden mesiac po ukončení liečby. V súčasnosti nie je známe, či tivozanib môže znížiť účinnosť hormonálnej antikoncepcie, a preto ženy používajúce hormonálnu antikoncepciu majú používať aj bariérovú metódu.

Gravidita

Nie sú k dispozícii žiadne údaje o použití tivozanibu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3).

Tivozanib sa nesmie používať počas tehotenstva. Ak sa tivozanib používa počas tehotenstva alebo ak pacientka otehotnie počas užívania tivozanibu, musí sa jej vysvetliť potenciálne riziko pre plod.

Dojčenie

Nie je známe, či sa tivozanib vylučuje do ľudského mlieka, ale existuje taká možnosť. Vzhľadom na potenciál nežiaducich účinkov sprostredkovaných tivozanibom na dojčené deti, ženy počas užívania tivozanibu nesmú dojčiť.

Fertilita

Štúdie na zvieratách naznačujú, že plodnosť mužov a žien môže byť ovplyvnená liečbou tivozanibom (pozri časť 5.3).

Tivozanib môže mať malý vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pacienti musia byť opatrní pri vedení vozidiel alebo obsluhe strojov, ak počas liečby tivozanibom zaznamenajú asténiu, únavu a/alebo závraty (pozri časť 4.8).

Zhrnutie bezpečnostného profilu

Zhrnuté údaje o 674 pacientoch s pokročilým RCC, ktorí naďalej dostávali tivozanib ako ich počiatočnú liečbu v piatich hlavných štúdiách RCC monoterapie, boli hodnotené pri celkovom posúdení bezpečnosti a znášanlivosti tivozanibu.

Najdôležitejšou závažnou nežiaducou reakciou je hypertenzia.

Najčastejšie nežiaduce reakcie akéhokoľvek stupňa zahŕňajú hypertenziu (47,6 %), dysfóniu (26,9 %), únavu (25,8 %) a hnačku (25,5 %).

V piatich štúdiách hlavnej RCC monoterapie bolo podávanie tivozanibu prerušené u 20 pacientov (3 %) v dôsledku nežiaducich reakcií, najčastejšie z dôvodu hypertenzie (0,4 %), pretrvávajúcej závažnej hypertenzie (0,3 %) alebo akútneho infarktu myokardu (0,3 %). Najčastejšie nežiaduce

reakcie vedúce k zníženiu/prerušeniu dávkovania tivozanibu boli hypertenzia (4,7 %), hnačka (3,1 %), únava (1,8 %).

U pacientov, ktorí dostávali tivozanib ako počiatočnú liečbu, sa vyskytli tri nežiaduce reakcie

s výsledným úmrtím; jedna bola nekontrolovaná hypertenzia v prípade podozrenia na predávkovanie (pozri časť 4.9) a dve boli hlásené jednoducho ako smrť.

Tabuľkový prehľad nežiaducich reakcií

Nežiaduce reakcie, ktoré sa vyskytli u pacientov, ktorí naďalej dostávali tivozanib ako ich počiatočnú liečbu v piatich štúdiách monoterapie RCC, boli združené a sú uvedené nižšie podľa MedDRA do tried orgánových systémov tela (system organ class, SOC) a frekvencie. Frekvencia výskytu je definovaná nasledovne: veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000 až

< 1/100) a zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000) a nie je známe (z dostupných údajov nie je možné určiť). V rámci každej SOC sú nežiaduce reakcie uvedené v poradí klesajúcej závažnosti.

Tabuľka 1: Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií (uvedené podľa frekvencií pre nežiaduce udalosti zo všetkých príčin)

Nežiaduce reakcie z klinických štúdií sú uvedené pomocou frekvencií pre nežiaduce udalosti zo všetkých príčin. Boli kombinované nasledujúce pojmy:

1. Struma vrátane strumy a toxickej nodálej strumy

2. Periférna neuropatia vrátane hyperestézie, hypestézie, mononeuropatie, periférnej neuropatie, periférnej senzorickej neuropatie a parestézie

3. Dysgeuzia vrátane ageuzie, dysgeuzie a hypogeuzie

4. Porucha pamäti vrátane amnézie a poruchy pamäti

5. PRES nebol pozorovaný u pacientov liečených tivozanibom v piatich štúdiách monoterapie RCC. Jeden pacient mal PRES stupňa 4 a hypertenziu v štúdii AV-951-09-901.

6. Porucha zraku vrátane zníženej zrakovej ostrosti, rozmazaného videnia a poruchy zraku

7. Infarkt myokardu (akútny)/ischémia vrátane akútneho infarktu myokardu, ischémie a infarktu myokardu

8. Tachykardia vrátane sínusovej tachykardie, supraventrikulárnej tachykardie, tachykardie a paroxyzmálnej tachykardie

9. Hemorágia vrátane adrenálnej hemorágie, análnej hemorágie, hemorágie krčka maternice, hemorágie duodenálneho vredu, krvácania z ďasien, hematemézy, hemoptýzy, hemoragickej anémie, hemoragickej erozívnej gastritídy, hemoragickej cievnej mozgovej príhody, hemorágie úst, pľúcnej hemorágie a hemorágie v respiračnom trakte

10. Arteriálna tromboembólia vrátane akútneho infarktu myokardu, arteriálnej trombózy, trombózy iliakálnej tepny, ischemickej cievnej mozgovej príhody, infarktu myokardu a tranzitórneho ischemického ataku

11. Venózna tromboembólia vrátane hlbokej žilovej trombózy, venóznej embólie a pľúcnej embólie

12. Perzistentná ťažká hypertenzia vrátane hypertenznej krízy

13. Návaly vrátane začervenania a návalov tepla

14. Dyspnoe vrátane dyspnoe a námahového dyspnoe

15. Abdominálna bolesť vrátane abdominálneho diskomfortu, bolesti brucha, bolesti dolnej časti brucha, bolesti hornej časti brucha a stvrdnutia brucha

16. Stomatitída vrátane nepríjemných pocitov v ústach, poruchy úst a stomatitídy

17. Pankreatitída vrátane pankreatitídy a akútnej pankreatitídy

18. Dysfágia vrátane dysfágie, odynofágie a orofaryngeálnej bolesti

19. Glositída vrátane glositídy a glosodýnie

20. Gingivitída vrátane krvácania z ďasien, poruchy ďasien, bolesti ďasien a gingivitídy

21. Zvýšenie hladiny alanínaminotransferázy (ALT) / zvýšenie hladiny aspartátaminotransferázy (AST) vrátane zvýšenia ALT a AST

22. Erytém vrátane erytému, generalizovaného erytému a palmárneho erytému

23. Pruritus vrátane generalizovaného pruritu a pruritu

24. Vyrážka vrátane vyrážky, erytematóznej vyrážky, generalizovanej vyrážky, makulopapulárnej vyrážky, papulárnej vyrážky a pruritickej vyrážky

25. Akné vrátane akné a akneiformnej dermatitídy

26. Dermatitída vrátane dermatitídy a bulóznej dermatitídy

27. Bolesť vrátane bolesti kostí, nádorovej bolesti (zhubný nádor), bolesti v boku, bolesti v slabinách, bolesti v ústach, bolesti, bolesti končatín a nádorovej bolesti (nezhubný nádor)

28. Bolesť na hrudi vrátane bolesti na hrudi a bolesti na hrudi iného než kardiálneho pôvodu

29. Zimnica vrátane zimnice a hypotermie

Opis vybraných nežiaducich reakcií

Hypertenzia

Hypertenzia bola hlásená ako nežiaduca reakcia u 47,6 % pacientov, ktorí dostávali tivozanib ako počiatočnú liečbu; u 23,0 % bola hypertenzia CTC ≥ 3.stupňa. Pretrvávajúca závažná hypertenzia

(„hypertenzná kríza“) bola nežiaduca reakcia u 1,0 %, CTC 3. stupňa alebo vyššia u 0,9 %. Jeden pacient zomrel v dôsledku nekontrolovanej hypertenzie pri podozrení na predávkovanie.

Syndróm reverzibilnej posteriórnej encefalopatie (posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES)

PRES (známy aj ako syndróm reverzibilnej posteriórnej leukoencefalopatie (reversible posterior leukoencephalopathy syndrome, RPLS)) bol potvrdený u jedného pacienta bez RCC po približne

8 týždňoch liečby tivozanibom. PRES je neurologická porucha, ktorá môže byť spojená s bolesťami hlavy, záchvatmi, letargiou, zmätenosťou, slepotou a inými zrakovými a neurologickými poruchami. Môže byť prítomná mierna až závažná hypertenzia (pozri časť 4.4).

Venózna tromboembólia

Pľúcna embólia bola hlásená u jedného pacientov (0,7 %), ktorí dostávali tivozanib ako počiatočnú liečbu v piatich hlavných štúdiách RCC monoterapie, ktoré boli väčšinou CTC ≥ 3 stupňa (pozri časť 4.4). Trombóza hlbokých žíl bola tiež hlásená u dvoch pacientov (0,3 %), u jedného pacienta (0,1 %) bol CTC stupeň ≥ 3, ktorí dostávali počiatočnú liečbu tivozanibom.

Arteriálne tromboembolické udalosti

Arteriálne tromboembolické nežiaduce reakcie u pacientov, ktorí dostávali tivozanib ako počiatočnú liečbu, boli ischemická mozgová príhoda (1,0 %), infarkt myokardu (0,7 %), prechodný ischemický atak (0,7 %) a akútny infarkt myokardu (0,4 %), väčšina bola najmenej CTC 3. stupňa a trombóza bedrovej artérie (0,1%). Neboli zaznamenané žiadne úmrtia v dôsledku arteriálnych tromboembolických nežiaducich reakcií u pacientov, ktorí dostávali tivozanib ako počiatočnú liečbu, ale infarkt myokardu u pacienta, ktorý dostával tivozanib druhej línie, mal smrteľný následok.

Zlyhanie srdca

Pľúcny edém bol hlásený u dvoch pacientov (0,3 %), ktorí dostávali tivozanib ako počiatočnú liečbu v piatich hlavných štúdiách RCC monoterapie. Oba prípady boli 3. stupňa CTC (pozri časť 4.4).

Predĺženie QT/QTc

Predĺženie QT intervalu bolo hlásené u dvoch pacientov (CTC 2. a 3. stupeň) v štúdii kardiálnej bezpečnosti pri liečbe tivozanibom, ani jedna reakcia nebola považovaná za závažnú (pozri časť 4.4 a časť 5.1).

Hypotyreóza

Hypotyreóza bola hlásená ako nežiaduca reakcia u 5,6 % pacientov počas počiatočnej liečby a vo všetkých prípadoch bola CTC 2. stupňa alebo nižšia. Ako závažná bola hlásená u jedného pacienta.

Hemorágia

Počas počiatočnej liečby v štúdiách hlavnej monoterapie sa zaznamenali nežiaduce reakcie súvisiace s hemorágiou (pozri časť 4.4).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

Dvaja pacienti dostávali nadmerné dávky tivozanibu počas monoterapeutických štúdií. U pacienta

s hypertenziou v anamnéze sa vyskytla zhoršená nekontrolovaná hypertenzia, ktorá bola smrteľná po užití 3 dávok 1 340 mikrogramov tivozanibu v jeden deň (celkovo 4 020 mikrogramov). Nebol pozorovaný žiadny nežiaduci účinok u druhého pacienta, ktorý užil 2 dávky 1 340 mikrogramov tivozanibu v jeden deň (celkovo 2 680 mikrogramov).

Krvný tlak má byť pred začatím liečby tivozanibom dobre pod kontrolou a pacienti majú byť počas liečby sledovaní na hypertenziu (pozri časť 4.4).

V prípadoch podozrenia na predávkovanie sa musí liečba tivozanibom prerušiť a pacient sa musí monitorovať kvôli hypertenzii a podľa potreby liečiť štandardnou antihypertenzívnou liečbou.

Neexistuje žiadna špecifická liečba alebo antidotum na predávkovanie tivozanibom.