ZYNYZ 500 mg Koncentrát na infúzny roztok
Preskripčné informácie
Indikačná skupina
Spôsob úhrady
Režim výdaja
Indikačné obmedzenie úhrady
Interakcie s
Obmedzenia
Nástroje
Ďalšie informácie
Meno LP
Zloženie
Lieková forma
Držiteľ registrácie
Použiť aplikáciu Mediately
Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.
Viac ako 36k hodnotení
SPC - ZYNYZ 20 ml/500 mg
Skvamocelulárny karcinóm análneho kanála (Squamous Cell Carcinoma of the Anal Canal, SCAC) ZYNYZ je indikovaný v kombinácii s karboplatinou a paklitaxelom na liečbu prvej línie u dospelých pacientov s metastatickým alebo neoperovateľným lokálne rekurentným skvamocelulárnym karcinómom análneho kanála (SCAC).
Karcinóm z Merkelových buniek (Merkel Cell Carcinoma, MCC)
ZYNYZ je indikovaný ako monoterapia na liečbu prvej línie u dospelých pacientov s metastatickým alebo rekurentným lokálne pokročilým karcinómom z Merkelových buniek (MCC), u ktorých nie je možný liečebný chirurgický zákrok ani rádioterapia.
Liečba sa má začať a prebiehať pod dohľadom lekára so skúsenosťami s liečbou nádorov.
Dávkovanie
Skvamocelulárny karcinóm análneho kanála (SCAC)
Odporúčaná dávka je 500 mg retifanlimabu každé 4 týždne, podávaná ako intravenózna infúzia počas 30 minút, v kombinácii s karboplatinou a paklitaxelom počas 6 cyklov, po ktorých nasleduje retifanlimab 500 mg ako monoterapia každé 4 týždne počas všetkých nasledujúcich cyklov. V liečbe sa má pokračovať až do progresie ochorenia alebo neakceptovateľnej toxicity, maximálne 1 rok.
Dávkovanie a podávanie karboplatiny a paklitaxelu vrátane odporúčanej liečby pacientov nájdete v príslušnom Súhrne charakteristických vlastností lieku.
Karcinóm z Merkelových buniek (MCC)
Odporúčaná dávka je 500 mg retifanlimabu každé 4 týždne, podávaná ako intravenózna infúzia počas 30 minút. V liečbe sa má pokračovať až do progresie ochorenia alebo neakceptovateľnej toxicity, maximálne 2 roky.
Úpravy dávky
Zvýšenie ani zníženie dávky retifanlimabu nie je indikované.
Odporúčané úpravy dávky na zvládnutie imunitne podmienených nežiaducich reakcií sú uvedené v tabuľke 1 (pozri tiež časti 4.4 a 4.8).
Tabuľka 1: Odporúčané úpravy dávky lieku ZYNYZ
|
Nežiaduca reakcia |
Závažnosťa |
Úprava dávky |
| Pneumonitída | 2. stupeň | Liečba sa má prerušiť, až kýmsa nežiaduca reakcia neupraví na stupne 0-1. |
| 3. alebo 4. stupeň | Liečba sa má natrvalo ukončiť. | |
| Kolitída | 2. alebo 3. stupeň | Liečba sa má prerušiť, až kýmsa nežiaduca reakcia neupraví na stupne 0-1. |
| Rekurentný 3. stupeň alebo 4. stupeň | Liečba sa má natrvalo ukončiť. | |
|
Hepatitída bez nádorového postihnutia pečene ALEBO Zvýšená hladina celkového bilirubínu |
3. stupeň s hladinou AST alebo ALT vyššou ako 3, nie však viac ako8-násobok ULN ALEBO Hladina TB sa zvýši na viac ako1,5 a maximálne na 3-násobok ULN |
Liečba sa má prerušiť, až kýmsa nežiaduca reakcia neupraví na stupne 0-1. Ak sa stav neupraví do12 týždňov od začatia liečby steroidmi alebo ak nie je možné znížiť dávku prednizónu na menej ako 10 mg/deň (alebo ekvivalentu) do 12. týždňov od začatia liečby steroidmi, liečbasa má natrvalo ukončiť. |
|
4. stupeň so zvýšením hladiny AST alebo ALT na viac ako 8-násobok ULN ALEBO Hladina TB vyššia ako 3-násobok ULN |
Liečba sa má natrvalo ukončiť. | |
|
Hepatitída s nádorovým postihnutím pečene Zvýšená hladina celkového bilirubínu |
3. stupeň s hladinou AST alebo ALT vyššou ako 5 a maximálne10-násobok ULN ALEBO Hladina TB vyššia ako 1,5 ale nie viac ako 3-násobok ULN |
Liečba sa má prerušiť, až kým sa nežiaduca reakcia neupraví nastupne 0-1. Ak sa stav neupraví do 12 týždňov od začatia liečby steroidmi alebo ak nie je možné znížiť dávku prednizónu na menej ako 10 mg/deň (alebo ekvivalentu) do 12. týždňov od začatia liečby steroidmi, liečba sa má natrvalo ukončiť. |
|
4. stupeň so zvýšením hladiny AST alebo ALT na viac ako 10-násobok ULN ALEBO Hladina TB vyššia ako 3-násobok ULN |
Liečba sa má natrvalo ukončiť. | |
|
Endokrinopatie
|
Nadobličková nedostatočnosť 2. stupňa | Liečba sa má prerušiť, až kým sa nežiaduca reakcia neupraví na stupne 0-1 alebo inak klinickystabilný stav. |
| Nadobličková nedostatočnosť 3. alebo 4. stupňa |
Liečba sa má prerušiť, až kým sa nežiaduca reakcia neupraví na stupne 0-1. Ak sa stav neupraví do12 týždňov od začatia liečby steroidmi alebo ak nie je možné znížiť dávku prednizónu na menej ako 10 mg/deň (alebo ekvivalentu) do 12. týždňov odzačatia liečby steroidmi, liečba sa má natrvalo ukončiť. |
|
| Hypotyreóza 3. alebo 4. stupňa | Liečba sa má prerušiť, až kým sa nežiaduca reakcia neupraví na stupne 0-1 alebo inak klinicky stabilný stav. | |
| Hypertyreóza 3. alebo 4. stupňa | Liečba sa má prerušiť, až kým sa nežiaduca reakcia neupraví na stupne 0-1 alebo inak klinicky stabilný stav. | |
| Diabetes mellitus 1. typu 3. alebo 4. stupňa (alebo hyperglykémia) | Liečba sa má prerušiť, až kým sa nežiaduca reakcia neupraví na stupne 0-1 alebo inak klinicky stabilný stav. | |
| Hypofyzitída 2. stupňa (asymptomatická) |
Liečba sa má prerušiť, až kým sa nežiaduca reakcia neupraví na stupne 0-1. Po dosiahnutí kontroly hormonálnou substitučnou liečbou sa môže liečba znovu začať. |
|
| Hypofyzitída 2. stupňa (symptomatická, napr. bolesti hlavy, poruchy videnia) |
Liečba sa má prerušiť, až kým sa nežiaduca reakcia neupraví na stupne 0-1. Po dosiahnutí kontroly hormonálnou substitučnou liečbou, ak je to indikované, a po ukončení postupného znižovania dávky steroidov sa môže liečba znovu začať. |
|
| Hypofyzitída 3. alebo 4. stupňa (symptomatická) |
Liečba sa má prerušiť, až kým sa nežiaduca reakcia neupraví na stupne 0-1. Ak sa stav neupraví do 12 týždňov od začatia liečby steroidmi alebo ak nie je možné znížiť dávku prednizónu na menej ako 10 mg/deň (alebo ekvivalentu) do 12. týždňov od začatia liečby steroidmi, liečba sa má natrvalo ukončiť. |
|
| Nefritída s renálnou dysfunkciou | Zvýšená hladina kreatinínu v krvi 2. stupňa | Liečba sa má prerušiť, až kým sa nežiaduca reakcia neupraví na stupne 0-1. |
| Zvýšená hladina kreatinínu v krvi 3. alebo 4. stupňa | Liečba sa má natrvalo ukončiť.b | |
| Kožné reakcie |
3. stupeň alebo podozrenie na SJS alebo podozrenie na TEN Pretrvávajúci 2. stupeň (≥ 2 týždne) |
Liečba sa má prerušiť, až kým sa nežiaduca reakcia neupraví na stupne 0-1. |
| 4. stupeň alebo potvrdená SJS alebo potvrdená TEN | Liečba sa má natrvalo ukončiť. | |
| Myokarditída | Potvrdený 2, 3. alebo 4. stupeň | Liečba sa má natrvalo ukončiť. |
| Iné imunitne podmienené nežiaduce reakcie (vrátane myozitídy, encefalitídy, demyelinizujúcej neuropatie, Guillainov-Barrého syndrómu, sarkoidózy, autoimunitnej hemolytickej anémie, pankreatitídy, uveitídy, diabetickej ketoacidózy, artralgie) | 3. stupeň | Liečba sa má prerušiť, až kým sa nežiaduca reakcia neupraví na stupne 0-1 |
| 4. stupeň | Liečba sa má natrvalo ukončiť | |
| Pretrvávajúce imunitne podmienené nežiaduce reakcie 2. alebo 3. stupňa (okrem endokrinopatií) |
2. alebo 3. stupeň (≥ 12 týždňov po poslednej dávke) rekurentný 3. alebo 4. stupeň rekurentná pneumonitída 2. stupňa |
Liečba sa má natrvalo ukončiť. |
| Reakcie súvisiace s infúziou | 1. stupeň | Infúzia sa má prerušiť alebo spomaliť. |
| 2. stupeň |
Prvý výskyt: Infúzia sa má prerušiť a ak sa príznaky upravia do 1 hodiny, má sa znovu začať s 50 % pôvodnej rýchlosti. Následné výskyty aj po odporúčanej profylaxii: Liečba sa má natrvalo ukončiť. |
|
| 3. stupeň |
Liečba sa má natrvalo ukončiť. Pri rýchlej odpovedi na symptomatickú liečbu a/alebo krátke prerušenie infúzie sa liečba retifanlimabom nemusí natrvalo ukončiť. |
|
| 4. stupeň | Liečba sa má natrvalo ukončiť. |
AST = aspartátaminotransferáza; ALT = alanínaminotransferáza; ULN = horná hranica normálneho rozsahu (Upper Limit of Normal); TB = celkový bilirubín (Total Bilirubin); SJS = Stevensov-Johnsonov syndróm; TEN = toxická epidermálna nekrolýza.
a Toxicita je odstupňovaná podľa spoločných terminologických kritérií pre nežiaduce udalosti (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) v5 Národného inštitútu pre nádorové ochorenia (National Cancer Institute, NCI).
b Liečba sa má natrvalo ukončiť iba vtedy, ak sa retifanlimab priamo podieľa na renálnej toxicite.
Karta pacienta
Všetci lekári, ktorí predpisujú ZYNYZ, sa majú oboznámiť s kartou pacienta a informovať pacientov, že v nej nájdu informácie, čo robiť v prípade, že sa u nich vyskytne akýkoľvek príznak imunitnej nežiaducej reakcie. Kartu pacienta dostane každý pacient liečený retifanlimabom.
Osobitné skupiny pacientov
Starší pacienti
U pacientov vo veku 65 rokov alebo starších nie je potrebná žiadna úprava dávky (pozri časť 5.1 a 5.2).
Porucha funkcie obličiek
U pacientov s miernou alebo stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek nie je potrebná žiadna úprava dávky. Nie je k dispozícii dostatočné množstvo údajov u pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 30 ml/min) a nie sú k dispozícii žiadne údaje u pacientov s ochorením obličiek v poslednom štádiu a preto nie je možné uviesť odporúčania na dávkovanie (pozri časť 5.2).
Porucha funkcie pečene
U pacientov s miernou poruchou funkcie pečene nie je potrebná žiadna úprava dávky. Nie je k dispozícii dostatočné množstvo údajov u pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene a nie sú k dispozícii žiadne údaje u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene a preto nie je možné uviesť odporúčania na dávkovanie (pozri časť 5.2).
Pediatrická populácia
Použitie retifanlimabu sa netýka detí a dospievajúcich mladších ako 18 rokov so skvamocelulárnym karcinómom análneho kanála a karcinómom z Merkelových buniek.
Spôsob podávania
ZYNYZ je určený na intravenózne použitie. Musí sa zriediť a podať intravenóznou infúziou počas 30 minút.
ZYNYZ sa nesmie podať ako rýchla intravenózna injekcia ani ako bolusová injekcia.
ZYNYZ sa smie podávať len cez intravenóznu linku obsahujúcu sterilný, nepyrogénny, 0,2 mikrónový až 5 mikrónový zabudovaný (in-line) alebo prídavný (add-on) filter alebo sieťový 15 mikrónový zabudovaný (in-line) alebo prídavný (add-on) filter s nízkou väzbou proteínov, vyrobené z polyétersulfónu, polyvinylidénfluoridu alebo acetátu celulózy. Cez rovnakú infúznu linku sa nemajú súbežne podávať iné lieky.
Pokyny na riedenie lieku pred podaním, pozri časť 6.6.
Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
Sledovateľnosť
Aby sa zlepšila (do)sledovateľnosť biologického lieku, má sa zrozumiteľne zaznamenať názov a číslo šarže podaného lieku.
Imunitne podmienené nežiaduce reakcie
U pacientov liečených retifanlimabom sa môžu vyskytnúť imunitne podmienené nežiaduce reakcie, ktoré môžu byť závažné alebo smrteľné. Imunitne podmienené nežiaduce reakcie sa môžu vyskytnúť v ktoromkoľvek orgáne alebo tkanive a môžu naraz zasiahnuť viac ako jeden telesný systém. Aj keď
sa imunitne podmienené nežiaduce reakcie zvyčajne vyskytujú počas liečby, príznaky sa môžu prejaviť aj po jej ukončení. Dôležité imunitne podmienené nežiaduce reakcie uvedené v tejto časti nezahŕňajú všetky možné imunitne podmienené nežiaduce reakcie.
Pre bezpečné používanie retifanlimabu je nevyhnutná skorá identifikácia a liečba imunitne podmienených nežiaducich reakcií. Pacienti majú byť sledovaní na príznaky a prejavy imunitne podmienených nežiaducich reakcií. Na začiatku liečby a pravidelne počas liečby sa majú vyhodnotiť krvné chemické parametre vrátane pečeňových testov a testov funkcie štítnej žľazy. Pri podozrení na imunitne podmienené nežiaduce reakcie sa má zabezpečiť vhodné vyhodnotenie vrátanie konzultácie odborníka, aby sa potvrdila etiológia alebo vylúčili iné príčiny.
Na základe závažnosti nežiaducej reakcie sa má liečba retifanlimabom prerušiť alebo natrvalo ukončiť a majú sa podať kortikosteroidy (1 až 2 mg/kg/deň prednizónu alebo ekvivalent) alebo iná vhodná liečba. Po úprave na ≤ 1. stupeň sa má začať postupné znižovanie dávky kortikosteroidov a má sa
v ňom pokračovať najmenej po dobu 1 mesiaca (pozri tabuľku 1).
U pacientov s už existujúcim autoimunitným ochorením (autoimmune disease, AID) údaje z observačných štúdií naznačujú, že sa po liečbe inhibítorom imunitných kontrolných bodov môže zvýšiť riziko vzniku imunitne podmienených nežiaducich reakcií v porovnaní s rizikom u pacientov bez už existujúceho AID. Okrem toho boli vzplanutia základného AID časté, no väčšina z nich bola mierna a zvládnuteľná. Špecifické údaje pre retifanlimab sú však obmedzené.
Imunitne podmienená pneumonitída
U pacientov dostávajúcich retifanlimab sa hlásila imunitne podmienená pneumonitída (pozri časť 4.8). Pacienti majú byť sledovaní na prejavy a príznaky pneumonitídy. Podozrenie na pneumonitídu sa má potvrdiť rádiografickým zobrazovaním a majú sa vylúčiť iné príčiny. Pacienti majú byť manažovaní úpravami liečby retifanlimabom a kortikosteroidmi (pozri tabuľku 1).
Imunitne podmienená kolitída
U pacientov dostávajúcich retifanlimab sa hlásila imunitne podmienená kolitída (pozri časť 4.8). Pacienti majú byť sledovaní na prejavy a príznaky kolitídy a manažovaní úpravami liečby retifanlimabom, antidiaretikami a kortikosteroidmi (pozri tabuľku 1).
Imunitne podmienená hepatitída
U pacientov dostávajúcich retifanlimab sa hlásila imunitne podmienená hepatitída (pozri časť 4.8). Pacienti majú byť pred liečbou a pravidelne počas liečby sledovaní na abnormálne výsledky pečeňových testov podľa indikácie na základe klinického hodnotenia a manažovaní úpravami liečby retifanlimabom a kortikosteroidmi (pozri tabuľku 1). Pre hepatitídu 1. stupňa sa má sledovanie zvýšiť na dvakrát týždenne, až kým sa pečeňové chemické parametre nevrátia na počiatočný stav.
Imunitne podmienené endokrinopatie
U pacientov dostávajúcich retifanlimab sa hlásili imunitne podmienené endokrinopatie vrátane hypotyreózy, hypertyreózy, nadobličkovej nedostatočnosti, hypofyzitídy a diabetickej ketoacidózy (pozri časť 4.8). Pacienti majú byť pred liečbou a pravidelne počas liečby sledovaní na abnormálne výsledky testov funkcie štítnej žľazy a hladiny kortizolu podľa indikácie na základe príznakov a/alebo klesajúcich hladín hormónu stimulujúceho štítnu žľazu.
Hypotyreóza a hypertyreóza
U pacientov dostávajúcich retifanlimab sa hlásila imunitne podmienená hypotyreóza a hypertyreóza (vrátane tyreoiditídy). Imunitne podmienená hypotyreóza a hypertyreóza (vrátane tyreoiditídy) sa majú manažovať úpravami liečby retifanlimabom podľa odporúčaní v tabuľke 1.
Hypofyzitída
U pacientov dostávajúcich retifanlimab sa pozorovala imunitne podmienená hypofyzitída (pozri časť 4.8). Pacienti majú byť sledovaní na prejavy a príznaky hypofyzitídy a manažovaní úpravami liečby retifanlimabom, kortikosteroidmi a hormonálnou substitučnou liečbou, ako je klinicky indikované (pozri tabuľku 1).
Nadobličková nedostatočnosť
U pacientov dostávajúcich retifanlimab sa hlásila imunitne podmienená nadobličková nedostatočnosť.
Pacienti majú byť sledovaní na klinické prejavy a príznaky nadobličkovej nedostatočnosti
a manažovaní kortikosteroidmi a hormonálnou substitučnou liečbou podľa klinickej indikácie (pozri tabuľku 1).
Diabetes mellitus 1. typu
U pacientov liečených inhibítormi PD-1 sa pozoroval imunitne podmienený diabetes mellitus 1. typu (pozri časť 4.8). Pacienti majú byť sledovaní na hyperglykémiu a prejavy a príznaky diabetu podľa klinickej indikácie na základe klinického hodnotenia a manažovaní perorálne podávanými antihyperglykemikami alebo inzulínom a úpravami liečby retifanlimabom (pozri tabuľku 1).
Imunitne podmienené nefritída
U pacientov dostávajúcich retifanlimab sa hlásila imunitne podmienená nefritída (pozri časť 4.8). Pacienti majú byť sledovaní na zmeny funkcie obličiek a manažovaní úpravami liečby retifanlimabom a kortikosteroidmi (pozri časť 4.2).
Imunitne podmienené kožné reakcie
U pacientov dostávajúcich retifanlimab sa hlásili imunitne podmienené kožné reakcie ako je toxická epidermálna nekrolýza (pozri časť 4.8). U pacientov liečených inhibítormi PD 1 sa hlásili udalosti Stevensovho-Johnsonovho syndrómu. Pacienti majú byť sledovaní na prejavy a príznaky kožných reakcií. Imunitne podmienené kožné reakcie sa majú manažovať podľa odporúčaní v tabuľke 1.
Pri zvažovaní použitia retifanlimabu u pacienta, u ktorého sa v minulosti vyskytla závažná alebo život ohrozujúca kožná nežiaduca reakcia pri predchádzajúcej liečbe inými inhibítormi kontrolných bodov, treba postupovať opatrne.
Iné imunitne podmienené nežiaduce reakcie
U pacientov liečených retifanlimabom v klinických štúdiách sa hlásili klinicky významné, imunitne podmienené nežiaduce reakcie vrátane: uveitídy, artritídy, demyelinizujúcej polyneuropatie (napr. Guillainov-Barrého syndróm), pankreatitídy, mykoarditídy, cholangitídy a stomatitídy (pozri časť 4.8).
Pacienti majú byť sledovaní na prejavy a príznaky imunitne podmienených nežiaducich reakcií a manažovaní úpravami liečby retifanlimabom, ako je opísané v časti 4.2.
Reakcie súvisiace s infúziou
Tak ako všetky terapeutické proteíny, aj retifanlimab môže spôsobiť reakcie súvisiace s infúziou, z ktorých niektoré môžu byť závažné. Pacienti majú byť sledovaní na prejavy a príznaky reakcií súvisiacich s infúziou. Na základe závažnosti reakcie a odpovede na liečbu sa má prerušiť liečba retifanlimabom, spomaliť infúzia alebo liečba natrvalo ukončiť (pozri časť 4.2). U pacientov, ktorí mali v minulosti klinicky významné reakcie na infúzie terapeutických proteínov sa má zvážiť premedikácia antipyretikom a/alebo antihistaminikom (pozri časť 4.8).
Hematológia
Súbežné podávanie retifanlimabu s karboplatinou a paklitaxelom zvýšilo riziko výskytu a závažnosť neutropénie.
Odporúča sa časté hematologické sledovanie a je potrebné dodržiavať usmernenia na liečbu neutropénie.
Nežiaduce reakcie súvisiace s transplantátom
Odmietnutie transplantátu solídneho orgánu
U pacientov liečených inhibítormi PD-1 sa po uvedení lieku na trh hlásilo odmietnutie transplantátu solídneho orgánu. Liečba retifanlimabom môže zvýšiť riziko odmietnutia u pacientov, ktorí podstúpili
transplantáciu solídneho orgánu. U týchto pacientov sa má zvážiť prínos liečby retifanlimabom oproti riziku možného odmietnutia orgánu.
Komplikácie s alogénnou transplantáciou hematopoetických kmeňových buniek (Haematopoietic Stem Cell Transplant, HSCT)
U pacientov, ktorí podstúpili alogénnu transplantáciu hematopoetických kmeňových buniek (HSCT) pred alebo počas liečby protilátkou blokujúcou PD-1/PD-L1 sa môžu vyskytnúť smrteľné alebo iné závažné komplikácie. Komplikácie súvisiace s transplantátom zahŕňajú hyperakútne ochorenie štepu proti hostiteľovi (Graft-versus-Host Disease, GvHD), akútne GvHD, chronické GvHD, venookluzívne ochorenie pečene po kondicionovaní so zníženou intenzitou a febrilný syndróm vyžadujúci steroidy (bez identifikovanej príčiny infekcie). Tieto komplikácie sa môžu vyskytnúť napriek intervenčnej liečbe medzi blokádou PD-1/PD-L1 a alogénnou HSCT. Pacienti majú byť pozorne sledovaní na komplikácie súvisiace s transplantátom a môže sa vyžadovať rýchla intervencia. Má sa zvážiť prínos oproti rizikám liečby protilátkami blokujúcimi PD-1/PD-L1 pred alebo po alogénnej HSCT.
Pacienti vylúčení z klinického programu
Pacienti s nasledujúcim stavom boli vylúčení z klinického programu: počiatočné funkčné skóre podľa Východnej kooperatívnej onkologickej skupiny (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) ≥ 2, symptomatické metastázy centrálneho nervového systému, predchádzajúca imunoterapia alebo autoimunitné ochorenie vyžadujúce systémovú liečbu imunosupresívnymi látkami, iné malignity
v anamnéze za posledné 3 roky, transplantácia orgánu alebo aktívna infekcia hepatitídy. Pacienti
s nekontrolovanou infekciou HIV (počet CD4+ < 300 buniek/μl, detegovateľnou vírusovou záťažou alebo nedostávajúci vysokoúčinnú antiretrovírusovú liečbu) boli tiež vylúčení.
Obsah sodíka
Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v dávke, t. j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.
S retifanlimabom sa nevykonali žiadne formálne farmakokinetické liekové interakčné štúdie. Keďže retifanlimab sa eliminuje z obehu prostredníctvom katabolizmu, neočakávajú sa žiadne liekové interakcie.
Pred začatím liečby retifanlimabom sa treba sa vyhnúť použitiu systémových kortikosteroidov alebo imunosupresív, okrem fyziologických dávok systémových kortikosteroidov (≤ 10 mg/deň prednizónu alebo ekvivalent), kvôli ich potenciálnemu vplyvu na farmakodynamickú aktivitu a účinnosť retifanlimabu. Systémové kortikosteroidy alebo iné imunosupresíva sa však môžu používať po začatí liečby retifanlimabom na liečbu imunitne podmienených nežiaducich reakcií (pozri časti 4.2 a 4.4).
Neočakáva sa, že retifanlimab bude mať vplyv na liekové interakcie zahŕňajúce transportéry liekov alebo enzýmy CYP, ani že nimi bude ovplyvnený.
Ženy vo fertilnom veku/antikoncepcia
Ženy vo fertilnom veku musia používať účinnú antikoncepciu počas liečby retifanlimabom a najmenej
4 mesiace po poslednej dávke retifanlimabu.
Gravidita
Nie sú k dispozícii žiadne údaje o použití retifanlimabu u gravidných žien. S retifanlimabom sa nevykonali žiadne reprodukčné štúdie na zvieratách. Štúdie na zvieratách preukázali, že inhibícia dráhy PD-1/PD-L1 môže viesť k zvýšenému riziku imunitne sprostredkovaného odmietnutia rozvíjajúceho sa plodu vedúceho k smrti plodu. Na základe mechanizmu účinku preto môže retifanlimab spôsobiť poškodenie plodu pri podávaní lieku gravidnej žene. Je známe, že ľudské IgG4 imunoglobulíny prechádzajú placentou, a preto má retifanlimab potenciál prechádzať z matky na vyvíjajúci sa plod. ZYNYZ sa neodporúča používať počas gravidity a u žien vo fertilnom veku nepoužívajúcich účinnú antikoncepciu (pozri časť 5.3).
Dojčenie
Nie je známe, či sa retifanlimab vylučuje do ľudského mlieka. Nie je k dispozícii dostatočné množstvo informácií o vylučovaní retifanlimabu do mlieka u zvierat.
Pre ľudské IgG je známe, že sa počas prvých dní po pôrode vylučujú do materského mlieka, pričom koncentrácie sa krátko nato znižujú. Z toho dôvodu nemôže byť počas tohto krátkeho obdobia vylúčené riziko u dojčených novorodencov. Pre toto špecifické obdobie sa má po zvážení prínosu dojčenia pre dieťa a prínosu liečby pre ženu urobiť rozhodnutie, či ukončiť dojčenie alebo ukončiť/prerušiť liečbu retifanlimabom. Následne sa retifanlimab môže používať počas dojčenia, ak sa to klinicky vyžaduje.
Fertilita
Nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje o možných účinkoch retifanlimabu na fertilitu. Nevykonali sa žiadne reprodukčné štúdie na zvieratách na vyhodnotenie účinku retifanlimabu na fertilitu.
ZYNYZ má malý vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Kvôli možným nežiaducim reakciám, ako je únava (pozri časť 4.8), majú byť pacienti poučení, aby boli pri vedení vozidiel alebo obsluhovaní strojov opatrní, až kým si nebudú istí, že ich retifanlimab nepriaznivo neovplyvňuje.
Zhrnutie profilu bezpečnosti
S retifanlimabom sa vyskytli imunitne podmienené nežiaduce reakcie. Väčšina týchto reakcií, vrátane závažných reakcií, sa vyriešila po začatí vhodnej medicínskej liečby alebo prerušení liečby retifanlimabom (pozri „Popis vybraných nežiaducich reakcií“ nižšie).
Bezpečnosť retifanlimabu ako monoterapie sa hodnotila u 452 pacientov s pokročilými solídnymi malignitami, ktorí dostávali odporúčanú dávku 500 mg každé 4 týždne vrátane 107 pacientov
s metastatickým alebo rekurentným lokálne pokročilým MCC. Medián dĺžky liečby bol 5,4 mesiacov (rozsah 1 deň-27 mesiacov). Najčastejšie nežiaduce reakcie boli únava (35,4 %), vyrážka (18,8 %), hnačka (18,6 %), anémia (16,2 %), pruritus (15,9 %), artralgia (13,3 %), zápcha (13,3 %), nevoľnosť (13,3 %), pyrexia (13,1 %) a znížená chuť do jedla (12,6 %). Nežiaduce reakcie boli závažné u 11,7 % pacientov, pričom najzávažnejšie boli imunitne podmienené nežiaduce reakcie. Liečba liekom ZYNYZ sa natrvalo ukončila kvôli výskytu nežiaducich reakcií u 8 % pacientov, pričom väčšina
z nich boli imunitne podmienené udalosti.
Bezpečnosť retifanlimabu v kombinácii s karboplatinou a paklitaxelom sa hodnotila u 154 pacientov s metastatickým alebo neoperovateľným lokálne rekurentným SCAC. Medián dĺžky liečby retifanlimabom bol 7,4 mesiacov (rozsah 1 deň-14,6 mesiacov). Najčastejšie nežiaduce reakcie boli neutropénia (70,1 %), pruritus (24 %), vyrážka (23,4 %), lymfopénia (14,3 %), hypotyreóza (14,3 %) a zvýšená alanínaminotransferáza (10,4 %). Nežiaduce reakcie boli závažné u 13,6 % pacientov, pričom najzávažnejšie boli imunitne podmienené nežiaduce reakcie. Liečba liekom ZYNYZ sa natrvalo ukončila kvôli výskytu nežiaducich reakcií u 5,8 % pacientov, pričom väčšina z nich boli imunitne podmienené udalosti.
Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií
Nežiaduce reakcie hlásené zo súhrnného súboru údajov pacientov liečených monoterapiou liekom ZYNYZ (N = 452) a v kombinácii s karboplatinou a paklitaxelom (N = 154) sú uvedené v tabuľke 2. Tieto reakcie sú uvedené podľa tried orgánových systémov a frekvencie. Frekvencie sú definované ako: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000) a neznáme (z dostupných údajov). V rámci každej skupiny frekvencie sú nežiaduce reakcie uvedené v poradí klesajúcej frekvencie výskytu.
Tabuľka 2: Nežiaduce reakcie u pacientov liečených retifanlimabom| Monoterapia retifanlimabom (N = 452) | Retifanlimab v kombináciis karboplatinou a paklitaxelom (N = 154) | |||
| Trieda orgánových systémov | Frekvencia všetkých stupňov | Frekvencia 3.-4. stupňa | Frekvencia všetkých stupňov | Frekvencia 3.-4. stupňa |
| Poruchy krvia lymfatického systému | veľmi častéanémiaa | častéanémiaa | veľmi časté lymfopéniab neutropéniac | veľmi časténeutropéniacčastélymfopéniab |
| Poruchy endokrinného systému | časté hypotyreóza hypertyreózamenej časté nadobličková nedostatočnosť tyreoiditídad hypofyzitída diabetes mellitus1. typue | menej časté adrenálna insuficiencia hypofyzitída diabetes mellitus1. typue | veľmi častéhypotyreózačasté adrenálna insuficiencia hypertyreóza hypofyzitída hyperglykémiamenej časté autoimunitná tyreoiditída sekundárna adrenokortikálna insuficiencia | časté adrenálna insuficienciamenej časté hypotyreóza hypertyreóza sekundárna adrenokortikálna insuficiencia |
| Poruchy metabolizmu a výživy | veľmi časté znížená chuť do jedla | menej časté znížená chuť do jedla | častéhyponatriémia | častéhyponatriémia |
| Poruchy nervového systému | častéparestéziamenej časté polyneuropatiaf radikulopatia paralýza hlasiviek | menej časté polyneuropatiaf radikulopatia | veľmi časté periférna senzorická neuropatiačastéperiférna motorická neuropatia periférna senzomotorická neuropatia | častéperiférna senzomotorická neuropatia |
| Poruchy oka | menej častéuveitídag keratitída | menej častéuveitídag | ||
| Poruchy srdcaa srdcovej činnosti | menej časté perikarditída myokarditída | menej častémyokarditída | ||
| Poruchy dýchacejsústavy, hrudníka a mediastína | častépneumonitídah | menej častépneumonitídah | ||
| Monoterapia retifanlimabom (N = 452) | Retifanlimab v kombináciis karboplatinou a paklitaxelom (N = 154) | |||
| Poruchy gastrointestinálneho traktu | veľmi časté hnačka nevoľnosť zápchačastékolitídaimenej častépankreatitída | menej časté hnačka pankreatitída kolitídai | veľmi častékolitídajčastéstomatitída | častékolitídaj |
| Poruchy pečene a žlčových ciest | časté hepatocelulárne poškodenie hepatitídakmenej časté hyperbilirubinémia cholangitída | menej časté hepatitídak hepatocelulárne poškodenie cholangitída hyperbilirubinémia | častéhepatitídalmenej časté imunitnepodmienen á cholangitída | častéhepatitídalmenej časté imunitne podmienená cholangitída |
| Poruchy kože a podkožného tkaniva | veľmi časté vyrážkam pruritus | častévyrážkam | veľmi časté pruritus vyrážkan | častévyrážkanMenej častépruritus |
| Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva | veľmi častéartralgiamenej časté artritídao myozitída eozinofilná fasciitída polymyalgia reumatica | menej časté artralgia artritídao myozitída eozinofilná fasciitída | častéartritída | |
| Poruchy obličiek a močových ciest | častéakútne poškodenie obličiekzlyhanie obličiekmenej časté tubulointersticiálna nefritída | menej časté akútne poškodenie obličiek tubulointersticiálna nefritída | ||
| Celkové poruchy a reakcie v mieste podania | veľmi časté únavap pyrexia | častéúnavapmenej častépyrexia | veľmi častéasténia | častéasténia |
| Monoterapia retifanlimabom (N = 452) | Retifanlimab v kombináciis karboplatinou a paklitaxelom (N = 154) | |||
| Laboratórnea funkčné vyšetrenia | častézvýšené transaminázyq zvýšený kreatinín v krvizvýšené amylázy zvýšená lipáza zvýšený bilirubín v krvizvýšený tyreostimulačný hormón v krvimenej časté znížený tyreostimulačný hormón v krvi | častézvýšené transaminázyqmenej časté zvýšený bilirubín v krvizvýšená lipáza zvýšený kreatinín v krvizvýšená amyláza | veľmi časté zvýšená alanínaminotransfer ázačastézvýšená aspartátaminotransf erázazvýšená lipáza zvýšený kreatinín v krvizvýšená amyláza | častézvýšená alanínaminotransfer ázazvýšená aspartátaminotransf erázazvýšená lipázamenej časté zvýšený kreatinín v krvizvýšená amyláza |
| Úrazy, otravy a komplikácieliečebného postupu | častéreakcia súvisiaca s infúziour | menej časté reakcia súvisiaca s infúziour | častéreakcia súvisiaca s infúziou | menej časté reakcia súvisiaca s infúziou |
a Zahŕňa anémiu, anémiu spôsobenú nedostatkom železa, anémiu z dôvodu malígneho ochorenia a anémiu spôsobenú nedostatkom vitamínu B12.
b Zahŕňa lymfopéniu a znížený počet lymfocytov.
c Zahŕňa neutropéniu a znížený počet neutrofilov.
d Zahŕňa tyroitídu a aumtoimunitnú tyroitídu.
e Zahŕňa diabetickú ketoacidózu.
f Zahŕňa polyneuropatiu a demyelinizujúcu polyneuropatiu.
g Zahŕňa uveitídu a iritídu.
h Zahŕňa pneumonitídu, intersticiálne ochorenie pľúc, organizujúcu sa pneumóniu a pľúcnu infiltráciu.
i Zahŕňa kolitídu a imunitne podmienenú eneterokolitídu.
j Zahŕňa kolitídu, imunitne podmienenú enterokolitídu a imunitne podmienenú hnačku.
k Zahŕňa hepatitídu a autoimunitnú hepatitídu.
l Zahŕňa hepatitídu a imunitne podmienenú hepatitídu.
m Zahŕňa vyrážku, makulopapulóznu vyrážku, erytémovú vyrážku, pruritickú vyrážku, dermatitídu, psoriázu, makulárnu vyrážku, papulóznu vyrážku, lichenoidnú keratózu, pustulárnu vyrážku, bulóznu dermatitídu, syndróm palmárno-plantárnej erytrodyzestézie, toxickú epidermálnu nekrolýzu a toxickú kožnú erupciu.
n Zahŕňa vyrážku, erytémovú vyrážku, makulopapulóznu vyrážku a pruritickú vyrážku.
o Zahŕňa artritídu a polyartritídu.
p Zahŕňa asténiu a únavu.
q Zahŕňa zvýšené transaminázy, zvýšenú alanínaminotransferázu a zvýšenú aspartátaminotransferázu.
r Zahŕňa liekovú hypersenzitivitu a reakcie súvisiace s infúziou.
Opis vybraných nežiaducich reakcií
Vybrané nežiaduce reakcie opísané nižšie sa zakladajú na štúdiách bezpečnosti monoterapie retifanlimabom v združenej populácii na hodnotenie bezpečnosti pozostávajúce zo 452 pacientov
s pokročilými solídnymi malignitami vrátane pacientov s metastatickým alebo rekurentným lokálne pokročilým MCC a bezpečnosti retifanlimabu v kombinácii s karboplatinou a paklitaxelom
u 154 pacientov s metastatickým alebo neoperovateľným lokálne rekurentným SCAC. Usmernenia pre manažment týchto nežiaducich reakcií sú opísané v časti 4.2.
Imunitne podmienené nežiaduce reakcie (pozri časť 4.4) Imunitne podmienená pneumonitída
Imunitne podmienená pneumonitída sa vyskytla u 3,1 % pacientov dostávajúcich monoterapiu retifanlimabom, vrátane 1,3 % pacientov s 2. stupňom, 0,9 % pacientov s 3. stupňom a 0,2 % pacientov s 5. stupňom. Medián času nástupu pneumonitídy bol 100 dní (rozsah 43-673 dní).
Pneumonitída viedla k ukončeniu liečby retifanlimabom u 0,2 % pacientov. 71,4 % pacientov
s pneumonitídou dostávalo systémové kortikosteroidy. Pneumonitída sa vyriešila u 78,6 % pacientov, s mediánom času do vyriešenia 37 dní (rozsah 9-104 dní).
Imunitne podmienená kolitída
Imunitne podmienená kolitída sa vyskytla u 2,7 % pacientov dostávajúcich monoterapiu retifanlimabom, vrátane 1,1 % pacientov s 2. stupňom, 0,4 % pacientov s 3. stupňom a 0,2 % pacientov so 4. stupňom. Medián času nástupu kolitídy bol 165,5 dní (rozsah 11-749 dní). Kolitída viedla k ukončeniu liečby retifanlimabom u 0,9 % pacientov. 75 % pacientov s kolitídou dostávalo systémové kortikosteroidy a 8,3 % dostávalo iné imunosupresíva (infliximab). Kolitída sa vyriešila u 66,7 % pacientov, s mediánom času do vyriešenia 83,5 dní (rozsah 15-675 dní).
U pacientov so SCAC liečených retifanlimabom v kombinácii s karboplatinou a paklitaxelom sa imunitne podmienená kolitída vyskytla u 10,4 % pacientov vrátane 3,2 % pacientov s 2. stupňom, 2,6 % pacientov s 3. stupňom a 0,6 % pacientov so 4. stupňom. Medián času do nástupu kolitídy bol 83,5 dní (rozsah, 3–271 dní). Kolitída viedla k ukončeniu liečby retifanlimabom u 1,3 % pacientov. 93,8 % pacientov s kolitídou dostávalo systémové kortikosteroidy a 6,3 % dostávalo iné
imunosupresíva (infliximab). Kolitída sa vyriešila u 93,8 % pacientov, s mediánom času do vyriešenia 27 dní (rozsah, 1–102 dní).
Imunitne podmienené nefritída
Imunitne podmienená nefritída sa vyskytla u 2 % pacientov dostávajúcich monoterapiu retifanlimabom, vrátane 0,4 % pacientov s 2. stupňom, 1,1 % pacientov s 3. stupňom a 0,4 % pacientov so 4. stupňom. Medián času nástupu nefritídy bol 176 dní (rozsah 15-515 dní). Nefritída viedla k ukončeniu liečby retifanlimabom u 1,1 % pacientov. 66,7 % pacientov s nefritídou dostávalo systémové kortikosteroidy. Nefritída sa vyriešila u 44,4 % pacientov, s mediánom času do vyriešenia 22,5 dní (rozsah 9-136 dní).
Imunitne podmienené endokrinopatie
Hypotyreóza sa vyskytla u 10,2 % pacientov dostávajúcich monoterapiu retifanlimabom, vrátane
4,9 % pacientov s 2. stupňom. Medián času nástupu hypotyreózy bol 88 dní (rozsah 1-505 dní). Žiadna z udalostí neviedla k ukončeniu liečby retifanlimabom. Hypotyreóza sa vyriešila u 32,6 % pacientov,
s mediánom času do vyriešenia 56 dní (rozsah 2-224 dní).
U pacientov so SCAC liečených retifanlimabom v kombinácii s karboplatinou a paklitaxelom sa hypotyreóza vyskytla u 14,3 % pacientov vrátane 9,1 % pacientov s 2. stupňom a 0,6 % pacientov so
4. stupňom. Medián času do nástupu hypotyreózy bol 138,5 dní (rozsah 55-390 dní). Hypotyreóza viedla k ukončeniu liečby retifanlimabom u 1 pacienta. Hypotyreóza sa vyriešila u 27,3 % pacientov, s mediánom času do vyriešenia 114 dní (rozsah 57-212 dní).
Hypertyreóza sa vyskytla u 5,8 % pacientov dostávajúcich monoterapiu retifanlimabom, vrátane 2,7 %
pacientov s 2. stupňom. Medián času nástupu hypertyreózy bol 55,5 dní (rozsah 8-575 dní). Žiadna
z udalostí neviedla k ukončeniu liečby retifanlimabom. Hypertyreóza sa vyriešila u 61,5 % pacientov, s mediánom času do vyriešenia 74 dní (rozsah 15-295 dní).
U pacientov so SCAC liečených retifanlimabom v kombinácii s karboplatinou a paklitaxelom sa hypertyreóza vyskytla u 8,4 % pacientov vrátane 3,2 % pacientov s 2. stupňom a 0,6 % pacientov
s 3. stupňom. Medián času do nástupu hypertyreózy bol 82 dní (rozsah 8-278 dní). Žiadna z udalostí neviedla k ukončeniu liečby retifanlimabom. Hypertyreóza sa vyriešila u 76,9 % pacientov,
s mediánom času do vyriešenia 29 dní (rozsah 8-130 dní).
Hypofyzitída sa vyskytla u 0,7 % pacientov dostávajúcich monoterapiu retifanlimabom, vrátane 0,4 % pacientov s 2. stupňom a 0,2 % pacientov s 3. stupňom. Medián času nástupu hypofyzitídy bol 308 dní (rozsah 266-377 dní). Hypofyzitída viedla k ukončeniu liečby retifanlimabom u 0,2 % pacientov.
Hypofyzitída sa vyriešila u 33,3 % pacientov, s časom do vyriešenia 6 dní.
U pacientov so SCAC liečených retifanlimabom v kombinácii s karboplatinou a paklitaxelom sa hypofyzitída vyskytla u 2 pacientov (1,3 %, obaja 2. stupňa). Medián času do nástupu hypofyzitídy bol 192 dní (rozsah 90-294 dní). Žiadna z udalostí neviedla k ukončeniu liečby retifanlimabom.
Hypofyzitída sa vyriešila u 1 z 2 pacientov, s časom do vyriešenia 8 dní.
Adrenálna insuficiencia sa vyskytla u 0,9 % pacientov dostávajúcich monoterapiu retifanlimabom, vrátane 0,4 % pacientov s 2. stupňom a 0,4 % pacientov s 3. stupňom. Medián času nástupu nadobličkovej nedostatočnosti bol 220,5 dní (rozsah 146-275 dní). Žiadna z udalostí neviedla
k ukončeniu liečby retifanlimabom. Adrenálna insuficiencia sa vyriešila u 25 % pacientov, s časom do vyriešenia 12 dní.
U pacientov so SCAC liečených retifanlimabom v kombinácii s karboplatinou a paklitaxelom sa adrenálna insuficiencia vyskytla u 5,8 % pacientov vrátane 1,9 % pacientov s 2. stupňom a 1,9 % pacientov s 3. stupňom. Medián času do nástupu adrenálnej insuficiencie bol 197 dní (rozsah
63-302 dní). Jedna udalosť viedla k ukončeniu liečby retifanlimabom. Adrenálna insuficiencia sa vyriešila u 44,4 % pacientov, s časom do vyriešenia 13,5 dní.
Diabetes mellitus 1. typu prejavujúci sa ako diabetická ketoacidóza (3. stupeň) sa vyskytol u 0,2 % pacientov dostávajúcich monoterapiu retifanlimabom. Čas do nástupu diabetickej ketoacidózy bol 284 dní. Udalosť neviedla k ukončeniu liečby retifanlimabom a vyriešila sa s časom do vyriešenia 6 dní.
Imunitne podmienená hepatitída
Imunitne podmienená hepatitída sa vyskytla u 3,5 % pacientov dostávajúcich monoterapiu retifanlimabom, vrátane 0,9 % pacientov s 2. stupňom, 2,4 % pacientov s 3. stupňom a 0,2 % pacientov so 4. stupňom. Medián času nástupu hepatitídy bol 70,5 dní (rozsah 8-580 dní). Hepatitída viedla k ukončeniu liečby retifanlimabom u 1,5 % pacientov. 81,3 % pacientov s hepatitídou dostávalo systémové kortikosteroidy a 6,3 % pacientov dostávalo iné imunosupresívum (mykofenolát mofetil). Hepatitída sa vyriešila u 56,3 % pacientov, s mediánom času do vyriešenia 22 dní (rozsah 6-104 dní).
U pacientov so SCAC liečených retifanlimabom v kombinácii s karboplatinou a paklitaxelom sa imunitne podmienená hepatitída vyskytla u 2 pacientov (1,3 %, obaja 3. stupňa). Medián času do nástupu hepatitídy bol 195,5 dní (rozsah 140-251 dní). Hepatitída viedla k ukončeniu liečby retifanlimabom u 1 pacienta. Obaja pacienti s hepatitídou dostávali systémové kortikosteroidy a iné imunosupresívum (mykofenolát mofetil). Hepatitída sa vyriešila u oboch pacientov, s mediánom času do vyriešenia 58,5 dní (rozsah 57-60 dní).
Imunitne podmienené kožné reakcie
Imunitne podmienené kožné reakcie sa vyskytli u 9,5 % pacientov dostávajúcich monoterapiu retifanlimabom, vrátane 8 % pacientov s 2. stupňom, 1,1 % pacientov s 3. stupňom a 0,2 % pacientov so 4. stupňom. Medián času nástupu kožných reakcií bol 86 dní (rozsah 2-589 dní). Kožné reakcie viedli k ukončeniu liečby retifanlimabom u 0,7 % pacientov. 32,6 % pacientov s kožnými reakciami dostávalo systémové kortikosteroidy. Kožné reakcie sa vyriešili u 72,1 % pacientov, s mediánom času do vyriešenia 37 dní (rozsah 3-470 dní).
U pacientov so SCAC liečených retifanlimabom v kombinácii s karboplatinou a paklitaxelom sa imunitne podmienené kožné reakcie vyskytli u 11,7 % pacientov vrátane 9,7 % pacientov s 2. stupňom a 1,9 % pacientov s 3. stupňom. Medián času do nástupu kožných reakcií bol 46,5 dní (rozsah
2-443 dní). Kožné reakcie viedli k ukončeniu liečby retifanlimabom u 2 pacientov. 33,3 % pacientov s kožnými reakciami dostávalo systémové kortikosteroidy. Kožné reakcie sa vyriešili u 72,2 % pacientov, s mediánom času do vyriešenia 22 dní (rozsah 5-385 dní).
Reakcie súvisiace s infúziou
Reakcie súvisiace s infúziou sa vyskytli u 6,2 % pacientov liečených monoterapiou retifanlimabom vrátane 0,4 % pacientov s 2. stupňom a 0,4 % pacientov s 3. stupňom. Reakcie súvisiace s infúziou viedli k ukončeniu liečby retifanlimabom u 0,4 % pacientov.
U pacientov so SCAC liečených retifanlimabom v kombinácii s karboplatinou a paklitaxelom sa reakcie súvisiace s infúziou vyskytli u 9,7 % pacientov vrátane 1,9 % pacientov s 3. stupňom. Žiadna reakcia súvisiaca s infúziou neviedla k ukončeniu liečby retifanlimabom.
Abnormálne laboratórne výsledky
U pacientov so SCAC liečených retifanlimabom v kombinácii s chemoterapiou predstavoval podiel pacientov, u ktorých došlo k posunu oproti východiskovým hodnotám k abnormálnym laboratórnym výsledkom 3. stupňa alebo 4. stupňa, ktoré sa vyskytli u > 3 % pacientov, 42,8 % v prípade znížených lymfocytov, 52 % v prípade znížených neutrofilov, 4,5 % v prípade lipázy, 3,9 % v prípade alanínaminotransferázy a 3,9 % v prípade aspartátaminotransferázy.
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.
Farmakologické vlastnosti - ZYNYZ 20 ml/500 mg
Farmakoterapeutická skupina: Cytostatiká, inhibítory PD-1/PD-L1 (proteín programovanej bunkovej smrti 1/ligand proteínu programovanej bunkovej smrti 1). ATC kód: L01FF10
Mechanizmus účinku
Retifanlimab je monoklonálna imunoglobulínová G4 (IgG4) protilátka, ktorá sa viaže na receptor programovanej bunkovej smrti 1 (PD-1) a blokuje jeho interakciu s ligandmi PD-L1 a PD-L2.
Zapojenie PD-1 s ligandmi PD-L1 a PD-L2, ktoré sú exprimované antigén prezentujúcimi bunkami a môžu byť exprimované nádorovými bunkami a/alebo inými bunkami v nádorovom mikroprostredí, vedie k inhibícii T-bunkových funkcií ako je proliferácia, sekrécii cytokínov a cytotoxickej aktivite. Retifanlimab sa viaže na receptor PD-1, blokuje interakciu s ligandmi PD-L1 a PD-L2 a posilňuje
T-bunkovú aktivitu. Farmakodynamické účinky
Imunogenita
Menej často sa detegovali protilátky proti lieku (Anti-Drug Antibodies, ADA). Nepozoroval sa žiadny vplyv ADA na farmakokinetické vlastnosti, účinnosť ani bezpečnosť.
Klinická účinnosť a bezpečnosť
Skvamocelulárny karcinóm análneho kanála (SCAC)
Účinnosť a bezpečnosť retifanlimabu v kombinácii s karboplatinou a paklitaxelom sa skúmala v štúdii POD1UM-303/InterAACT-2, randomizovanej, multicentrickej, dvojito zaslepenej štúdii fázy III, do ktorej boli zaradení pacienti s metastatickým SCAC bez predchádzajúcej chemoterapie alebo neoperovateľným lokálne rekurentným SCAC. Pacienti s aktívnym autominunitným ochorením alebo zdravotným stavom, ktorý sivyžadoval imunosupresiu, závažnou poruchou funkcie pečene alebo obličiek, klinicky významným ochorením srdca, transplantáciou orgánu v anamnéze alebo
s výkonnostným skóre (Performance Score, PS) podľa Východnej kooperatívnej onkologickej skupiny (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) ≥ 2 alebo s potvrdeným intersticiálnym ochorením pľúc alebo aktívnou neinfekčnou pneumonitídou neboli vhodní. Pacienti, ktorí nedostali predchádzajúcu systémovú liečbu s výnimkou rádiosenzibilizačnej látky alebo neoadjuvantnej alebo
adjuvantnej liečby ukončenej > 6 mesiacov pred vstupom do štúdie, boli vhodní, ako aj HIV-pozitívni pacienti s nedetegovateľnou vírusovou záťažou, počtom CD4+ ≥ 200 buniek/mikroliter a liečení antiretrovírusovou liečbou. Do štúdie neboli zaradení pacienti, ktorí predtým dostali liečby cielené na PD-(L)1.
Randomizácia bola stratifikovaná podľa expresie PD-L1 (< 1 % oproti ≥ 1 %), regiónu a rozsiahlosti ochorenia (lokálne rekurentné oproti metastatickému). Pacienti boli randomizovaní (1:1) na podávanie:
-
Retifanlimabu v dávke 500 mg intravenózne každé 4 týždne 1. deň, karboplatiny s hodnotou AUC 5 mg/ml 1. deň a paklitaxelu 80 mg/m2 1., 8., a 15. deň počas 6 cyklov, po ktorých nasledoval retifanlimab v dávke 500 mg intravenózne každé 4 týždne.
-
Placeba intravenózne každé 4 týždne 1. deň, karboplatiny s hodnotou AUC 5 mg/ml 1. deň
a paklitaxelu 80 mg/m2 1., 8., a 15. deň počas 6 cyklov, po ktorých nasledovalo placebo v dávke
500 mg intravenózne každé 4 týždne.
Liečba retifanlimabom pokračovala až do progresie ochorenia, neakceptovateľnej toxicity, úmrtia alebo stiahnutia súhlasu až do 12 mesiacov. Odpoveď nádoru sa hodnotila každých 8 týždňov počas obdobia liečby. Pacienti, ktorí dostávali placebo v kombinácii s karboplatinou a paklitaxelom
a u ktorých sa vyskytla zdokumentovaná progresia ochorenia (overená zaslepeným nezávislým centrálnym hodnotením (Blinded Independent Central Review, BICR), mali možnosť prejsť v rámci krížového (crossover) obdobia liečby na monoterapiu retifanlimabom v dávke
500 mg.U 308 zaradených pacientov bol medián veku 62 rokov (rozsah 29-86 rokov) s 31 (10,1 %) vo veku 75 rokov alebo starších, 27,9 % pacientov boli muži, 87,3 % pacientov boli belosi a výkonnostný stav podľa ECOG bol 0 (54,5 %) alebo 1 (45,1 %). U sedemdesiatjeden percent pacientov sa hlásila predchádzajúca rádioterapia a 34,7 % podstúpilo predchádzajúci chirurgický výkon. Štyri percentá pacientov boli HIV-pozitívni. Osemdesiattri percent pacientov malo na začiatku metastatické ochorenie. Expresia PD-L1 ≥ 1 % bola prítomná v 91 % nádorov.
Primárny koncový ukazovateľ bolo prežívanie bez progresie (Progression-Free Survival, PFS) hodnotené BICR podľa kritérií hodnotenia odpovede pri solídnych nádoroch (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST) v1.1 a kľúčový sekundárny koncový ukazovateľ bolo celkové prežívanie (Overall Survival, OS). Dodatočné sekundárne koncové ukazovatele účinnosti zahŕňali mieru objektívnej odpovede (Objective Response Rate, ORR) a trvanie odpovede (Duration Of Response, DOR).
Výsledky účinnosti sú zhrnuté v tabuľke 3 a na obrázku 1 a obrázku 2.
Tabuľka 3: Výsledky účinnosti v štúdii POD1UM-303/InterAACT-2 u pacientov s metastatickým alebo neoperovateľným lokálne rekurentným SCAC| Koncový ukazovateľ | ZYNYZ v kombinácii s karboplatinoua paklitaxelom (N = 154) | Placebo v kombinácii s karboplatinoua paklitaxelom (N = 154) |
| Prežívanie bez progresiea,b | ||
| Udalosti, n (%) | 92 (59,7) | 110 (71,4) |
| Medián v mesiacoch (95 % IS) | 9,3 (7,5; 11,3) | 7,4 (7,1; 7,7) |
| Miera rizika (95 % IS) | 0,63 (0,47; 0,84) | |
| Hodnota pc | 0,0013 | |
| Celkové prežívanied | ||
| Úmrtia, n (%) | 78 (50,6) | 94 (61,0) |
| Medián v mesiacoch (95 % IS) | 32,8 (25,7; 44,5) | 22,2 (15,7; 27,2) |
| Miera rizika (95 % IS) | 0,75 (0,55; 1,01) | |
| Miera objektívnej odpovedea | ||
| Miera objektívnej odpovede (95 % IS) | 55,8 % (47,6; 63,8) | 44,2 % (36,2; 52,4) |
IS = Interval spoľahlivosti.
a Na základe primárnej analýzy.
b Medián dĺžky následného sledovania pre PFS: ZYNYZ v kombinácii s karboplatinou a paklitaxelom = 7,6 mesiacov (rozsah, 0-33,9 mesiacov), placebo v kombinácii s karboplatinou a paklitaxelom = 7,1 mesiacov (rozsah,
0-27,4 mesiacov).
c Dvojstranná hodnota p na základe stratifikovaného log-rank testu.
d Na základe finálnej analýzy, OS nedosiahlo vopred špecifikovanú prahovú hodnotu pre štatistickú významnosť.
Obrázok 1: Kaplanova-Meierova krivka pre PFS v štúdii POD1UM-303/InterAACT-2 (konečná analýza)1,0
0,9
LiečbaZYNYZ + Karboplatina + Paklitaxel PIacebo + Karboplatina + Paklitaxel
0,8
0,7
0,6
0,5
0,4
0,3
0,2
0.1
0,0
+ Cenzorované
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 48
Čas od randomizácie (mesiace) Počet pacientov s rizikom| Paklitaxel 154 139 117 103 75 59 54 | 47 42 37 35 29 26 23 20 18 14 | 12 | 8 | 7 | 5 4 3 1 0 |
| PIacebo + Karboplatina + 154 128 100 84 54 39 28 | 23 21 19 18 16 13 9 7 7 4 | 4 | 3 | 2 | 0 |
1,0
0,9
LiečbaZYNYZ + Karboplatina + Paklitaxel PIacebo + Karboplatina + Paklitaxel
0,8
0,7
0,6
0,5
0,4
0,3
0,2
0,1
0,0
+ Cenzorované
0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60
Pravdepodobnosť celkovéh prežívania Čas od randomizácie (mesiace)| Počet pacientov s rizikom | ||||||||||||
| 154 | 139 | 126 | 102 | 89 | 81 | 60 | 47 | 30 | 13 | 6 | 0 | |
| 154 | 140 | 112 | 88 | 77 | 65 | 50 | 36 | 26 | 11 | 4 | 1 | 0 |
Karcinómom z Merkelových buniek
Účinnosť a bezpečnosť retifanlimabu sa skúmala v štúdii POD1UM-201, otvorenej multiregionálnej štúdii s jednou skupinou, do ktorej boli zaradení pacienti s metastatickým alebo rekurentným lokálne pokročilým MCC, ktorí ešte nepodstúpili predchádzajúcu systémovú liečbu ich pokročilého ochorenia. Pacienti s aktívnym autominunitným ochorením alebo ochorením, ktoré vyžaduje imunosupresiu, závažnou poruchou funkcie pečene alebo závažnou poruchou funkcie obličiek, klinicky významným ochorením srdca, transplantáciou orgánu v anamnéze alebo s PS podľa ECOG ≥ 2 neboli vhodní.
HIV-pozitívni pacienti s nedetegovateľnou vírusovou záťažou a počtom CD4+
≥ 300 buniek/mikroliter, ktorí dostávali antiretrovírusovú liečbu, boli vhodní.
Pacienti dostávali retifanlimab 500 mg každé 4 týždne až do progresie ochorenia alebo neprijateľnej toxicity, po dobu maximálne 2 rokov. Hodnotenie účinnosti sa vykonávalo každých 8 týždňov počas prvého roku liečby a potom každých 12 týždňov. Hlavný meraný výsledok, účinnosť potvrdenej miery objektívnej odpovede a trvaniť odpovede, boli hodnotené nezávislým centrálnym kontrolným výborom podľa RECIST v1.1. Všetky trvajúce odpovede sa sledovali minimálne 12 mesiacov.
Účinnosť sa hodnotila u celkovo 101 pacientov. Medián veku zaradených pacientov bol 71,1 rokov (rozsah 38-90 rokov) s 39 (39 %) vo veku 75 rokov alebo starších, 67,3 % pacientov boli muži, všetci okrem jedného pacienta boli belosi a funkčný stav podľa Východnej kooperatívnej onkologickej skupiny bol 0 (73,3 %) alebo 1 (26,7 %). U 37 % pacientov sa hlásila predchádzajúca rádioterapia
a 68,3 % podstúpilo predchádzajúci chirurgický zákrok. 90 % pacientov malo metastatické ochorenie. Jeden pacient bol HIV-pozitívny. Väčšina testovaných nádorových vzoriek (72,3 %) bola pozitívna na polyomavírus Merkelových buniek (Merkel cell polyoma virus, MCPyV).
Výsledky účinnosti sú zhrnuté v tabuľke 4. Medián trvania liečby bol 10,3 mesiaca (rozsah
1 deň-24,8 mesiaca).
Tabuľka 4: Výsledky účinnosti štúdie POD1UM-201 u pacientov s metastatickým alebo rekurentným lokálne pokročilým MCC| Koncový ukazovateľ | ZYNYZ (N = 101) |
| Miera objektívnej odpovede | |
| Miera objektívnej odpovede (95 % IS) | 53,5 % (43,3; 63,5) |
| Kompletná odpoveď | 16,8 % |
| Parciálna odpoveď | 36,6 % |
| Trvanie odpovede | |
| Medián v mesiacoch (95 % IS) | 25,3 (14,2; NE) |
| Minimum, maximum (mesiace) | 1,1; 38,7+ |
IS = Interval spoľahlivosti, NE = nevyhodnotiteľné (Not Estimable), + označuje trvajúcu odpoveď. Medián času sledovania: 17,6 mesiaca (rozsah 1,1-38,7 mesiaca).
Účinnosť a stav PD-L1/MCPyV
Klinická aktivita sa pozorovala nezávisle od stavu PD-L1 alebo MCPyV. Tabuľka 5 zhŕňa miery objektívnej odpovede podľa nádorovej expresie PD-L1 a stavu MCPyV u pacientov s MCC bez predchádzajúcej chemoterapie s výsledkami centrálneho biomarkera v štúdii POD1UM-201.
Tabuľka 5: Miery objektívnej odpovede podľa nádorovej expresie PD-L1 a stavu MCPyV| ZYNYZMiery objektívnej odpovede (95 % IS) N = 101 | |
| Expresia PD-L1a ≥ 1 % v čase ukončenia zberu údajovPozitívna (n = 83)Negatívna alebo chýbajúca (n = 18) | 57,8 % (46,5; 68,6)33,3 % (13,3; 59,0) |
| Stav MCPyVPozitívny (n = 73)Negatívny, nejednoznačný alebo chýbajúci (n = 28) | 52,1 % (40; 63,9)57,1 % (37,2; 75,5) |
MCPyV = polyomavírus Merkelových buniek.
a Expresia PD-L1 sa stanovila testom IHC za pomoci interpretácie kombinovaného pozítívneho skóre (KPS).
Staršie osoby
Skvamocelulárny karcinóm análneho kanála (SCAC)
Zo 154 pacientov liečených retifanlimabom v kombinácii s karboplatinou a paklitaxelom v populácii na hodnotenie účinnosti v štúdii POD1UM-303/InterAACT-2 bolo 37,7 % (58/154) vo veku 65 rokov a starších a 9,1 % (14/154) bolo vo veku 75 rokov a starších. Medzi staršími a mladšími pacientmi liečenými retifanlimabom v kombinácii s karboplatinou a paklitaxelom sa nepozorovali žiadne celkové rozdiely v účinnosti.
Karcinóm z Merkelových buniek
Zo 101 pacientov liečených retifanlimabom v populácii na hodnotenie účinnosti v štúdii POD1UM-201 bolo 76,2 % (77/101) vo veku 65 rokov a starších a 38,6 % (39/101) bolo vo veku
75 rokov a starších. Miery objektívnej odpovede v týchto vekových skupinách boli 55,8 % (95 % IS: 44,1; 67,2) a 48,7 % (95 % IS: 32,4; 65,2), v uvedenom poradí.
Pediatrická populácia
Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s liekom ZYNYZ
vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie pre liečbu MCC a SCAC. Informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2.
Farmakokinetické vlastnosti retifanlimabu boli charakterizované pomocou populačnej farmakokinetickej analýzy s údajmi o koncentrácii zozbieranými od 788 pacientov s rôznymi nádormi, ktorí dostávali dávky retifanlimabu 1, 3, 10 mg/kg každé 2 týždne, 375 mg každé 3 týždne alebo
3 mg/kg, 10 mg/kg, 500 mg a 750 mg každé 4 týždne. V skúmanom rozsahu dávok bola hodnota AUC priamo úmerná dávke. Geometrické priemerné hodnoty (CV%) Cmax a AUC v rovnovážnom stave pre odporúčanú dávku 500 mg každé 4 týždne boli 197 mg/l (25,4 %) a 2 270 deň*mg/l (35,1 %).
Distribúcia
Geometrická priemerná hodnota (CV%) distribučného objemu v rovnovážnom stave je 6 l (19,8 %).
Biotransformácia
Metabolická dráha retifanlimabu nebola charakterizovaná. Predpokladá sa, že retifanlimab je katabolizovaný prostredníctvom procesov odbúravania proteínov.
Eliminácia
Geometrický priemer (CV%) klírensu retifanlimabu po prvej dávke bol 0,301 l/deň (38,3 %) a znížil sa v priebehu času o 22,9 %, čo viedlo v rovnovážnom stave ku klírensu 0,232 l/deň (35,7 %). Pri odporúčanej dávke 500 mg každé štyri týždne je polčas 15,6 dní (31,5 %) po prvej dávke a 19,8 dní (29,9 %) v rovnovážnom stave.
Osobitné skupiny pacientov
Pre nasledujúce faktory sa neočakávajú klinicky významné účinky na farmakokinetické vlastnosti retifanlimabu: vek (rozsah: 18 až 94 rokov), telesná hmotnosť (33 až 133 kg), pohlavie, rasa alebo nádorová záťaž.
Porucha funkcie obličiek
Vplyv poruchy funkcie obličiek na klírens retifanlimabu sa hodnotil v populačných farmakokinetických analýzach u pacientov s miernou (n = 354) alebo stredne ťažkou (n = 151) poruchou funkcie obličiek (eGFR 89 až 30 ml/min/1,73m2; n = 505) v porovnaní s pacientmi
s normálnou funkciou obličiek (eGFR ≥ 90 ml/min/1,73m2; n = 263). Nezistili sa žiadne klinicky významné rozdiely v klírense retifanlimabu. Je k dispozícii iba obmedzené množstvo údajov
u pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek (n = 4, najnižšia hodnota eGFR 26,0 ml/min/1,73 m2). Retifanlimab sa neskúmal u pacientov s ochorením obličiek v poslednom štádiu.
Porucha funkcie pečene
Vplyv poruchy funkcie pečene na klírens retifanlimabu sa hodnotil v populačných farmakokinetických analýzach u pacientov s miernou (n = 93; TB > ULN až 1,5 ULN alebo AST > ULN) poruchou funkcie pečene v porovnaní s pacientmi s normálnou (n = 692; TB a AST ≤ ULN) funkciou pečene.
Nezistili sa žiadne klinicky významné rozdiely v klírense retifanlimabu. Je k dispozícii iba obmedzené množstvo údajov u pacientov so stredne ťažkou (n = 1; TB 1,5 až 3,0-násobok ULN a akákoľvek hladina AST) poruchou funkcie pečene. Retifanlimab sa neskúmal u pacientov s ťažkou (TB 3,0 až
10-násobok ULN a akákoľvek hladina AST) poruchou funkcie pečene.
Farmaceutické informácie - ZYNYZ 20 ml/500 mg
Trihydrát octanu sodného (na úpravu pH) (E262) Kyselina octová, ľadová (E260)
Sacharóza Polysorbát 80 (E433) Voda na injekcie
Nevykonali sa žiadne štúdie kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi ani rozpúšťadlami okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6. Cez rovnakú infúznu linku sa nemajú súbežne podávať iné lieky.
Neotvorená injekčná liekovka
2 roky
Po zriedení
Chemická a fyzikálna stabilita počas používania sa preukázala na 24 hodín pri teplote 2 ºC až 8 ºC a 8 hodín pri izbovej teplote (20 ºC až 25 ºC).
Z mikrobiologického hľadiska sa má liek použiť okamžite. Ak sa liek nepoužije okamžite, časy skladovania pre použitie a podmienky pred použitím sú zodpovednosťou používateľa a zvyčajne nie sú dlhšie ako 24 hodín pri teplote 2 °C až 8 °C, pokiaľ sa riedenie nevykonalo pri kontrolovaných
a aseptických podmienkach.
Uchovávajte v chladničke (2 °C – 8 °C). Neuchovávajte v mrazničke.
Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom. Podmienky na uchovávanie po riedení lieku, pozri časť 6.3.
Sklenená injekčná liekovka typu I s chlórbutylovou gumovou zátkou potiahnutou materiálom FluroTec, hliníkovým tesnením a plastovým odklápacím viečkom, obsahujúca 20 ml koncentrátu.
Každá škatuľka obsahuje jednu injekčnú liekovku.
a iné zaobchádzanie s liekom
Príprava a podávanie
-
Parenterálne lieky sa majú pred podaním vizuálne skontrolovať, či neobsahujú pevné častice a nie sú sfarbené. Retifanlimab je číry až mierne opaleskujúci, bezfarebný až slabožltý roztok bez viditeľných častíc. Ak je roztok zakalený, sfarbený alebo ak sú v ňom viditeľné častice, injekčnú liekovku zlikvidujte.
-
Injekčnou liekovkou netraste.
-
Odoberte 20 ml (500 mg) koncentrátu retifanlimabu z injekčnej liekovky a preneste ho do intravenózneho infúzneho vaku obsahujúceho injekčný roztok chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) alebo injekčný roztok glukózy 50 mg/ml (5 %) na prípravu zriedeného roztoku s konečnou koncentráciou 1,4 mg/ml až 10 mg/ml. Použite infúzne vaky vyrobené z polyvinylchloridu (PVC) a di-2-etylhexylftalátu (DEHP), polyolefínového kopolyméru, polyolefínu s polyamidom alebo etylénvinylacetátu.
-
Zriedený roztok pomiešajte jemným prevrátením vaku. Infúznym vakom netraste.
-
Z mikrobiologického hľadiska sa má zriedený roztok použiť okamžite po príprave. Ak sa nepoužije okamžite, chemická a fyzikálna stabilita bola preukázaná:
-
na 8 hodín pri izbovej teplote (20 °C až 25 °C) (vrátane času podávania infúzie). ALEBO
-
na 24 hodín pri uchovávaní v chladničke (2 °C až 8 °C). Pri uchovávaní v chladničke nechajte zriedený roztok pred podaním dosiahnuť izbovú teplotu. Zriedený roztok sa musí podať do
4 hodín (vrátane času podávania infúzie) po vybratí z chladničky. Neuchovávajte v mrazničke.
-
-
Zriedený roztok zlikvidujte, ak je sfarbený alebo obsahuje cudzie pevné častice okrem stopových množstiev priehľadných až bielych častíc.
-
Roztok retifanlimabu podávajte intravenóznou infúziou počas 30 minút použitím sterilného, nepyrogénneho, 0,2 mikrónového až 5 mikrónového zabudovaného (in-line) alebo prídavného (add-on) filtra alebo sieťového 15 mikrónového zabudovaného (in-line) alebo prídavného
(add-on) filtra s nízkou väzbou proteínov, vyrobených z polyétersulfónu, polyvinylidénfluoridu alebo acetátu celulózy.
-
Cez rovnakú infúznu linku nepodávajte súbežne iné lieky.
Likvidácia
-
Retifanlimab je určený na jednorazové použitie, všetky nepoužité zvyšky v injekčnej liekovke zlikvidujte.
-
Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.