Brineura 150 mg Infúzny roztok

Farmakoterapeutická skupina: iné liečivá pre tráviaci trakt a metabolizmus, enzýmy, ATC kód: A16AB17.

Mechanizmus účinku

Cerliponáza alfa je rekombinantná forma ľudskej tripeptidylpeptidázy 1 (rhTPP1). Cerliponáza alfa je proteolytický neaktívny proenzým (zymogén), ktorý sa aktivuje v lyzozóme. Cerliponáza alfa vstupuje do cieľových buniek a presúva sa do lyzozómov prostredníctvom manóza-6-fosfátového receptora nezávislého na katiónoch (CI-MPR, známy aj ako receptor M6P/IGF2). Profil glykozylácie cerliponázy alfa má za následok jej stabilný bunkový príjem a nasmerovanie do lyzozómov na

účely aktivácie.

Aktivovaný proteolytický enzým (rhTPP1) štiepi tripeptidy z N-konca cieľového proteínu bez známej substrátovej špecifickosti. Nedostatočná hladina TPP1 spôsobuje ochorenie CLN2, ktoré má za následok neurodegeneráciu, stratu neurologickej funkcie a úmrtie v detstve.

Imunogenita

V sére a v CSF boli veľmi často detegované protilátky proti lieku (anti-drug antibodies, ADA). Nezistili sa žiadne dôkazy vplyvu protilátok proti lieku na farmakokinetiku, účinnosť alebo bezpečnosť. Údaje sú však obmedzené.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Bezpečnosť a účinnosť Brineury sa vyhodnocovali v troch otvorených klinických štúdiách s celkovým

počtom 38 pacientov s ochorením CLN2 vo veku od 1 do 9 rokov na začiatku liečby v porovnaní s neliečeným pacientmi s ochorením CLN2 z databázy prirodzeného vývoja (kontrolná skupina

s prirodzeným vývojom ochorenia). V týchto štúdiách sa na vyhodnotenie progresie ochorenia

(označované ako skóre ML klinickej hodnotiacej stupnice CLN2) použila kombinácia motorickej

a jazykovej domény klinickej hodnotiacej stupnice špecifickej pre toto ochorenie (pozri tabuľku 3). Každá doména zahŕňa skóre 3 (zhruba normálne) až 0 (mimoriadne narušené) s celkovým možným skóre 6, pričom jednotkové zníženia skóre predstavovali významné udalosti straty predtým dosiahnutej úrovne funkcií chôdze a reči.

Tabuľka 3: Skóre motorickej a jazykovej domény – klinická hodnotiaca stupnica CLN2

V pivotnej štúdii 190-201 bolo celkovo 24 pacientov vo veku od 3 do 9 rokov na začiatku liečby liečených Brineurou 300 mg jedenkrát za dva týždne. Z nich bolo 23 pacientov liečených 48 týždňov (1 pacient ukončil liečbu po 1. týždni pre neschopnosť pokračovať v postupoch štúdie). Priemerné začiatočné skóre ML bolo 3,5 (štandardná odchýlka (SD) 1,20) s rozsahom od 1 do 6. Neskúmali sa žiadni pacienti s pokročilou progresiou ochorenia (kritériá zaradenia: mierna až stredná progresia ochorenia CLN2).

U celkovo 20 z 23 (87 %) pacientov dostávajúcich Brineuru počas 48 týždňov sa nevyskytlo nezvratné zníženie o 2 body v porovnaní s očakávaným znížením o 2 body na 48 týždňov v neliečenej populácii pacientov (p = 0,0002, binomický test s p⁰ = 0,50). Spolu u 15 pacientov z 23 (65 %) nedošlo

k celkovému zníženiu skóre ML bez ohľadu na začiatočné skóre a u 2 z týchto 15 pacientov došlo počas obdobia liečby k zlepšeniu skóre o jeden bod. U piatich pacientov došlo k zníženiu o jeden bod a u 3 pacientov k zníženiu o 2 body.

Všetkých 23 pacientov dokončilo štúdiu 190-201 a pokračovalo do rozširujúcej štúdie 190-202, kde boli liečení Brineurou v dávke 300 mg jedenkrát za dva týždne v celkovom trvaní 288 týždňov.

Výsledky účinnosti zo štúdií 190-201 a 190-202 boli združené a porovnali sa s kontrolnou skupinou s prirodzeným vývojom, ktorá obsahovala pacientov vyhovujúcich kritériám zaradenia do štúdií 190-201 a 190-202. Medián času do nezvratného zníženia o 2 body alebo skóre ML na úrovni 0

u pacientov liečených Brineurou (N = 23) bol 272 týždňov v porovnaní so 49 týždňami medzi

kontrolnou skupinou s prirodzeným vývojom (N = 42) (pomer rizika 0,14; 95 % IS 0,06 až 0,33;

p < 0,0001). Medián času do dosiahnutia skóre ML na úrovni 0 (čo označuje stratu úplnej schopnosti chodiť a komunikovať) nebol dosiahnutý u pacientov liečených Brineurou v porovnaní so

109 týždňami medzi kontrolnou skupinou s prirodzeným vývojom (pomer rizika 0,01; 95 % IS; 0,00 až 0,08; p < 0,0001).

Exploratívna analýza prežitia ukázala, že odhadovaný medián veku smrti pre kontrolnú skupinu

s prirodzeným vývojom bol 10,4 roka (95 % IS, 9,5 až 12,5 roka). Počas trvania štúdie sa v skupine pacientov liečených Brineurou nevyskytla žiadna smrť, medián (min., max.) veku pri poslednom vyšetrení bol 10,3 (7,8; 13,1) roka (N = 23).

Priemerná miera zníženia u pacientov liečených Brineurou v dávke 300 mg jedenkrát za dva týždne bola 0,38 bodu za 48 týždňov. V porovnaní s odhadovanou mierou zníženia prirodzeného vývoja (2,13 bodu za 48 týždňov) sú výsledky štúdie štatisticky významné (p < 0,0001) (pozri tabuľku 4). Pozorovaný liečebný účinok sa vzhľadom na prirodzený vývoj neliečeného ochorenia CLN2 považoval za klinicky významný.

Tabuľka 4: 0 až 6-bodová motoricko-jazyková klinická hodnotiaca stupnica CLN2: Miera zníženia počas 48 týždňov (populácia s úmyslom liečiť)

a Miera zníženia u pacientov počas 48 týždňov: (začiatočné skóre CLN2 – posledné skóre

CLN2)/(uplynulý čas v jednotkách 48 týždňov)

b Hodnota p založená na 1-vzorkovom t-teste porovnávajúcom mieru zníženia s hodnotou 2

c Kladné odhady znamenajú klinické zníženie, záporné odhady znamenajú klinické zlepšenie

Odhadovaná priemerná zmena oproti začiatočnému skóre u pacientov liečených Brineurou

v porovnaní s kontrolnou skupinou s prirodzeným vývojom (n = 42 pacientov) preukázala utlmenie progresie ochorenia a trvácnosť liečebného účinku až do posledného vyšetrenia (týždeň 321) (pozri obrázok 2).

190-201/202 N:

Zmena CLN2 od začiatočného skóre

Obrázok 2: Priemerná zmena skóre motorickej a jazykovej domény (0 – 6 bodov) oproti začiatočnému skóre (kontrolná skupina s prirodzeným vývojom/pacienti liečení Brineurou, 300 mg jedenkrát za dva týždne)

Zvislé čiary predstavujú štandardnú chybu priemeru

Plná čiara: klinické štúdie 190-201 a 190-202

Prerušovaná čiara: kontrolná skupina s prirodzeným vývojom 190-901 Volumetrické merania s použitím magnetickej rezonancie ukázali zníženú mieru straty.

V štúdii 190–203 bolo celkovo 14 pacientov s ochorením CLN2 vo veku 1 až 6 rokov na začiatku liečby (8 zo 14 vo veku menej ako 3 roky) liečených Brineurou až 142,6 týždňa (1 pacient odstúpil, aby dostával liečbu komerčne) a absolvovalo bezpečnostné následné sledovanie v trvaní 24 týždňov. Priemerné (SD) začiatočné skóre ML bolo 4,6 (1,69) s rozsahom od 1 do 6.

Pacienti liečení Brineurou boli spojení s komparátormi s prirodzeným vývojom na základe veku, skóre motorickej a jazykovej stupnice CLN2 a združeného genotypu. Priemerná rýchlosť (±SD) zníženia na stupnici ML bola na úrovni 0,15 (0,243) bodu za 48 týždňov pre zhodujúcich sa pacientov liečených Brineurou (N = 12) a 1,30 (0,857) bodu za 48 týždňov pre zhodujúcich sa komparátorov

s prirodzeným vývojom (N = 29). Medzi skupinami bol priemerný rozdiel 1,15 bodu (SE 0,174), 95 % IS 0,80; 1,50 bodu v rýchlosti zníženia, p < 0,0001.

Medián času do nezvratného zníženia o 2 body alebo skóre na úrovni 0 u pacientov liečených Brineurou neboli dosiahnuté do posledného vyšetrenia (týždeň 169) v porovnaní so 103 týždňami medzi komparátormi s prirodzeným vývojom (pomer rizika 0,091; 95 % IS; 0,021; 0,393; p < 0,0001).

Medián času do dosiahnutia skóre ML 0 nebol dosiahnutý u pacientov liečených Brineurou

v porovnaní so 163 týždňami medzi zhodujúcimi sa komparátormi s prirodzeným vývojom (pomer rizika 0,00; 95 % IS; 0,00; 0,00; p = 0,0032). U celkovo 10 z 12 (83 %) liečených pacientov sa vyskytlo zníženie skóre ML o menej ako 2 body od začiatočného skóre po posledné vyšetrenie.

U 8 (67 %) pacientov sa nevyskytol žiadny klinický progres skóre ML, u 2 (17 %) pacientov sa vyskytlo zníženie skóre o jeden bod a u 2 (17 %) pacientov sa vyskytlo zníženie skóre o 2 body. Žiadny z liečených pacientov nedosiahol skóre ML na úrovni 0 v porovnaní s 10 z 29 (34 %) zhodujúcich sa komparátorov s prirodzeným vývojom.

U pacientov vo veku menej ako 3 roky bolo priemerné (SD) zníženie skóre ML na úrovni 0,04 (0,101) bodu na 48 týždňov pre zhodujúcich sa liečených pacientov (N = 8) v porovnaní s 1,09 (0,562) bodmi na 48 týždňov pre zhodujúcich sa komparátorov s prirodzeným vývojom (N = 20) (rozdiel 1,05 bodu, p < 0,0001). Sedem z liečených pacientov vo veku menej ako 3 roky so skóre ML na úrovni 6 na začiatku liečby zostalo pri poslednom meranom časovom bode na skóre na úrovni 6, čo predstavuje zhruba normálnu chôdzu a jazyk. 3 z týchto 7 pacientov zostali bez žiadnych ďalších príznakov ochorenia CLN2 v týždni 145 na základe hodnotiacej škály CLN2, zobrazovacieho vyšetrenia mozgu a nežiaducich udalostí, zatiaľ čo u všetkých zhodujúcich sa komparátorov sa prejavili príznaky. V tejto populácii pacienti liečení Brineurou vykázali oneskorenie nástupu ochorenia.

Mimoriadne okolnosti

Tento liek bol registrovaný za tzv. mimoriadnych okolností. To znamená, že pre zriedkavosť výskytu ochorenia nebolo možné získať všetky informácie o tomto lieku.

Európska agentúra pre lieky každý rok posúdi nové dostupné informácie o tomto lieku a tento súhrn

charakteristických vlastností lieku bude podľa potreby aktualizovať.

Farmakokinetika cerliponázy alfa sa vyhodnocovala u pacientov s ochorením CLN2, ktorí dostávali intracerebroventrikulárne infúzie 300 mg v trvaní približne 4,5 hodiny jedenkrát za dva týždne.

Všetky farmakokinetické parametre boli podobné po začiatočnej infúzii v 1. deň i po nasledujúcich infúziách v 5. týždni a 13. týždni, čo naznačuje, že pri podávaní v dávke 300 mg jedenkrát za dva týždňe nedochádza k zjavnej akumulácii alebo časovo závislej farmakokinetike cerliponázy alfa v CSF alebo plazme. Farmakokinetické parametre v CSF sa vyhodnocovali u 17 pacientov a sú zhrnuté

v tabuľke 5. Farmakokinetika cerliponázy alfa v plazme sa vyhodnocovala u 13 pacientov, pričom sa

zistila hodnota mediánu T^max 12 hodín (od začiatku infúzie), priemerná hodnota C^max 1,39 µg/ml

a priemerná hodnota AUC^0-t 24,1 µg-hod./ml. Neprejavil sa žiadny zjavný účinok protilátok proti lieku v sére alebo CSF na farmakokinetiku plazmy alebo CSF.

Tabuľka 5: Farmakokinetické vlastnosti po prvej intracerebroventrikulárnej infúzii (v trvaní približne 4 hodiny) 300 mg cerliponázy alfa do CSF

^* Hodnota T^max vyjadrená ako čas od začiatku ~4-hodinovej infúzie vyjadrená ako medián [min., max.], nameraná v prvom časovom bode odberu vzoriek po infúzii.

Distribúcia

Odhadovaný distribučný objem cerliponázy alfa po intracerebroventrikulárnej infúzii 300 mg

(V^z = 435 ml) prekračuje typický objem CSF (100 ml), čo nasvedčuje distribúcii do tkanív mimo CSF. Vysoké pomery CSF k plazme pre hodnoty C^max (približne 1 000) a AUC^0-t (približne 400) poukazujú na to, že väčšina podanej cerliponázy alfa zostáva lokalizovaná v centrálnom nervovom systéme.

Neočakáva sa, že by intracerebroventrikulárne podávanie cerliponázy alfa viedlo k terapeutickým koncentráciám v oku, a to vzhľadom na obmedzený prístup z CSF do postihnutých buniek sietnice a prítomnosť hematoretinálnej bariéry.

Eliminácia

Cerliponáza alfa je bielkovina a očakáva sa, že sa metabolicky degraduje peptidovou hydrolýzou. Preto sa neočakáva, že by porucha funkcie pečene mala vplyv na farmakokinetiku cerliponázy alfa.

Eliminácia cerliponázy alfa obličkami sa považuje za menej významnú cestu pre klírens. Pediatrická populácia vo veku od 0 do 3 rokov

Pediatrickým pacientom s ochorením CLN2 vo veku 1 až < 2 roky (n = 2) a 2 až < 3 roky (n = 6) bola

podávaná cerliponáza alfa na základe odporúčaných dávkovacích režimov pre pediatrickú populáciu v trvaní až do 144 týždňov. Expozícia v CSF bola v rámci rozsahu, ktorý bol v rámci pivotnej štúdie definovaný ako bezpečný a účinný. Expozícia v plazme u mladších pacientov mala sklon byť vyššia ako rozsah charakterizovaný v pivotnej štúdii, vyššia expozícia v plazme však nesúvisela

s jednoznačnými zmenami v bezpečnostnom profile. Neexistujú žiadne farmakokinetické údaje pre

pacientov vo veku menej ako 1 rok.

Brineura infúzny roztok a preplachovací roztok

heptahydrát hydrogenfosforečnanu sodného monohydrát dihydrogenfosforečnanu sodného chlorid sodný

chlorid draselný

hexahydrát chloridu horečnatého dihydrát chloridu vápenatého voda na injekcie

Nevykonali sa žiadne štúdie kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi.

2 roky

Rozmrazená Brineura a preplachovací roztok sa majú ihneď použiť. Liek sa má odobrať

z neotvorených injekčných liekoviek až bezprostredne pred použitím. Ak okamžité použitie nie je možné, neotvorené injekčné liekovky Brineury alebo preplachovacieho roztoku sa majú uchovávať v chladničke (2 °C – 8 °C) a použiť do 24 hodín.

Chemická a fyzikálna stabilita počas používania je preukázaná počas maximálne 12 hodín pri izbovej teplote (19 °C – 25 °C). Z mikrobiologického hľadiska sa majú otvorené injekčné liekovky alebo

liek držaný v injekčných striekačkách použiť ihneď. Ak sa nepoužijú ihneď, za podmienky a čas uchovávania pred použitím je zodpovedný užívateľ.

Uchovávajte vo zvislej polohe v mrazničke (–25 °C až –15 °C). Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom.

Preprava injekčných liekoviek

Prepravujte a distribuujte v mraze (–85 °C až –15 °C).

Brineura infúzny roztok a preplachovací roztok

Injekčná liekovka (zo skla typu I) so zátkou (z butylkaučuku), fluóropolymérovým povlakom, viečkom (z polypropylénu) a krimpovacím uzáverom (z hliníka). Brineura má zelené snímateľné viečko a preplachovací roztok má žlté snímateľné viečko.

Veľkosť balenia:

Každé balenie obsahuje dve injekčné liekovky, každá s obsahom 150 mg cerliponázy alfa v 5 ml infúznom roztoku, a jednu injekčnú liekovku s obsahom 5 ml preplachovacieho roztoku.

a iné zaobchádzanie s liekom

Brineura sa má podávať pomocou infúznych komponentov, v prípade ktorých sa preukázalo, že sú chemicky a fyzikálne kompatibilné s podávaním Brineury a preplachovacieho roztoku. Na podanie Brineury sa majú použiť zariadenia na intracerebroventrikulárny prístup s označením CE

a jednorazové komponenty uvedené ďalej alebo rovnocenné.

Brineura je kompatibilná so zariadeniami na intracerebroventrikulárny prístup vyrobenými zo silikónového poloblúka so základňou vyrobenou z nehrdzavejúcej ocele alebo polypropylénu pripevnenou k silikónovému katétru.

Brineura je kompatibilná s jednorazovými infúznymi komponentmi vyrobenými z PVC, PVC (bez DEHP), polyetylénu, polyétersulfónu (PES), polypropylénu (PP) a PTFE.

Príprava na podanie Brineury a preplachovacieho roztoku

Na správne podanie Brineury a preplachovacieho roztoku sú potrebné nasledujúce komponenty (nedodávajú sa) (pozri obrázok 1 v časti 4.2). Všetky infúzne komponenty musia byť sterilné. Brineura a preplachovací roztok sa dodávajú a uchovávajú zmrazené (pozri časť 6.4).

• Programovateľný lineárny dávkovač s príslušným rozsahom podávania, presnosťou rýchlosti podávania a alarmami pri nesprávnom podávaní alebo upchatí. Dávkovač musí byť možné naprogramovať tak, aby podával liek konštantnou rýchlosťou 2,5 ml/hod.

• Dve jednorazové injekčné striekačky kompatibilné s vybavením dávkovača. Odporúčajú sa striekačky s objemom 10 až 20 ml.

• Dve jednorazové hypodermické injekčné ihly (21 G, 25,4 mm).

• Jedna jednorazová infúzna súprava. V prípade potreby možno pridať predlžovaciu hadičku. Odporúča sa dĺžka 150 cm až 206 cm (nie viac ako 400 cm) a vnútorný priemer 0,1 cm.

• Vyžaduje sa 0,2 µm líniový filter. Líniový filter môže byť zabudovaný v infúznej súprave.

  Líniový filter sa má umiestniť čo najbližšie k vstupnej ihle.

• Neprerezávajúca vstupná ihla veľkosti 22 G alebo menšia s odporúčanou dĺžkou 16 mm. Riaďte sa odporúčaním výrobcu zariadenia na intracerebroventrikulárny prístup v súvislosti so vstupnou ihlou.

• Jedna prázdna sterilná jednorazová injekčná striekačka (na odber CSF na kontrolu priechodnosti).

Rozmrazenie Brineury a preplachovacieho roztoku

Rozmrazte injekčné liekovky Brineury a injekčnú liekovku preplachovacieho roztoku pri izbovej teplote počas približne 60 minút. Injekčné liekovky nerozmrazujte ani neohrievajte žiadnym iným spôsobom. Injekčnými liekovkami netraste. Počas rozmrazovania sa objaví kondenzácia. Odporúča sa rozmrazovať injekčné liekovky mimo škatule.

Brineura a preplachovací roztok sa musia úplne rozmraziť a ihneď použiť (pozri časť 6.3).

Opakovane nezmrazujte injekčné liekovky ani nezmrazujte injekčné striekačky obsahujúce

Brineuru alebo preplachovací roztok.

Kontrola injekčných liekoviek s rozmrazenou Brineurou a preplachovacím roztokom

Skontrolujte injekčné liekovky, či sú úplne rozmrazené. Roztok Brineury má byť číry až mierne opalizujúci, bezfarebný až svetložltý. Injekčné liekovky Brineury môžu niekedy obsahovať tenké priesvitné vlákna alebo nepriehľadné častice. Tieto prirodzene sa vyskytujúce častice sú cerliponáza alfa. Tieto častice sa odstránia pomocou 0,2 μm líniového filtra bez toho, aby to malo zistiteľný vplyv na čistotu alebo silu Brineury.

Preplachovací roztok môže obsahovať častice, ktoré sa po úplnom rozmrazení injekčnej liekovky

rozpustia. Preplachovací roztok má byť číry a bezfarebný.

Nepoužívajte roztoky ak zmenili zafarbenie alebo ak sa v nich nachádzajú iné cudzorodé tuhé častice. Odobratie Brineury

Označte jednu nepoužitú sterilnú injekčnú striekačku nápisom „Brineura“ a pripojte injekčnú ihlu. Snímte zelené snímateľné viečka z oboch injekčných liekoviek Brineury. S použitím aseptického postupu odoberte objem roztoku Brineury zodpovedajúci požadovanej dávke (pozri tabuľku 1

v časti 4.2) do sterilnej injekčnej striekačky označenej nápisom „Brineura“. Brineuru nerieďte.

Brineuru nemiešajte so žiadnym iným liekom. Ihlu a prázdne injekčné liekovky zlikvidujte

v súlade s národnými požiadavkami. Odobratie preplachovacieho roztoku

Stanovte objem preplachovacieho roztoku potrebného na zabezpečenie podania celého množstva Brineury do mozgových komôr. Preplachovací objem vypočítate tak, že pripočítate plniaci objem všetkých infúznych komponentov vrátane zariadenia na intracerebroventrikulárny prístup.

Označte jednu nepoužitú sterilnú injekčnú striekačku nápisom „preplachovací roztok“ a pripojte

injekčnú ihlu. Snímte žlté snímateľné viečko z injekčnej liekovky preplachovacieho roztoku.

S použitím aseptického postupu odoberte príslušné množstvo preplachovacieho roztoku z injekčnej liekovky do novej sterilnej injekčnej striekačky označenej nápisom „preplachovací roztok“.

Ihlu a injekčnú liekovku zlikvidujte v súlade s národnými požiadavkami. Likvidácia

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.