Ceplene 0,5 mg/0,5 ml injekčného roztoku

Udržiavacia liečba pomocou lieku Ceplene je indikovaná pre dospelých pacientov s akútnou myeloidnou leukémiou (AML) pri prvej remisii, súbežne liečených interleukínom-2 (IL-2). Účinnosť lieku Ceplene sa úplne nedokázala v prípade pacientov starších ako 60 rokov.

Udržiavacia liečba pomocou Ceplene sa má podávať po ukončení konsolidačnej liečby pacientom súbežne liečeným IL-2 pod dohľadom lekára, ktorý má skúsenosti

s manažmentom akútnej myeloidnej leukémie. Dávkovanie

Pokyny o dávkovaní lieku Ceplene v kombinácii s IL-2 sú uvedené ďalej v odseku o dávkovaní.

Interleukín -2 (IL-2)

IL-2 sa podáva dvakrát denne ako subkutánna injekcia 1 až 3 minúty pred podaním Ceplene; každá dávka IL-2 je 16400 IU/kg (1 µg/kg).

Interleukín-2 (IL-2) je komerčne dostupný ako rekombinantný IL-2; aldesleukín. Manipulácia a pokyny na uchovávanie v časti 6.6. sú špecifické pre aldesleukín.

Ceplene

Na jednu dávku stačí 0,5 ml roztoku (pozri časť 6.6).

Ceplene sa podáva 1 až 3 minúty po každej injekcii IL-2. Každá 0,5 ml dávka lieku Ceplene sa injikuje pomaly, 5 až 15 minút.

Liečebné cykly

Ceplene a IL-2 sa podávajú počas 10 liečebných cyklov: každý cyklus pozostáva z liečebného obdobia, ktoré trvá 21 dní (3 týždne) a potom nasleduje trojtýždňová alebo šesťtýždňová prestávka. Pokiaľ ide o 1. až 3. cyklus, každý cyklus trvá 3 týždne a potom nasleduje trojtýždňová prestávka. Pokiaľ ide o 4. až 10. cyklus, každý cyklus trvá 3 týždne a potom nasleduje šesťtýždňová prestávka.

Odporúčaný dávkovací režim je uvedený v tabuľke 1 a 2.

Tabuľka 1: Pre 1. až 3. liečebný cyklus pomocou Ceplene a IL-2

*podmienky pre úpravu dávky a dávkovacia schéma sú uvedené v časti o úprave dávky

Tabuľka 2: Liečebné cykly 4. až 10. s liekom Ceplene a IL-2, rovnako ako v tabuľke 1, s výnimkou počtu cyklov a trvania prestávok

*podmienky pre úpravu dávky a dávkovacia schéma sú uvedené v časti o úprave dávky

Úprava dávky

Pacientov treba sledovať, čo sa týka očakávaných symptomatických nežiaducich reakcií a laboratórnych zmien spojených s touto liečbou. Dávky lieku Ceplene a IL-2 sa majú upraviť podľa potreby na základe tolerancie liečby jednotlivých pacientov. Úpravy dávky sa odporúčajú na začiatku liečby. Zníženie dávky môže byť dočasné alebo trvalé.

Ak by sa vyskytli toxicity spojené s liekom Ceplene (napríklad hypotenzia alebo bolesť hlavy), čas podávania injekcie sa môže predĺžiť z 5 minút na maximálne 15 minút.

Pacienti, u ktorých sa vyskytli toxické udalosti 1. stupňa

Neodporúča sa zmeniť dávku s výnimkou neurologickej toxicity 1. stupňa a generalizovanej toxickej dermatitídy 1. stupňa. Odporúčania o dávkovaní v prípade týchto toxických udalostí 1. stupňa sa nachádzajú ďalej v príslušných odsekoch:

Pacienti, u ktorých sa vyskytla neurologická toxicita 1. až 4. stupňa

• v prípade toxicity 1. až 3. stupňa liečbu treba prerušiť, kým toxická udalosť nedosiahne stupeň 0. Liečba sa má potom znova začať dávkou zníženou o 20 % v prípade lieku Ceplene aj IL-2.

• v prípade toxicity 4. stupňa treba zvážiť prerušenie liečby.

  Pacienti, u ktorých sa vyskytla generalizovaná toxická dermatitída 1. až 4. stupňa

• v prípade toxicity 1. stupňa sa má liečba posunúť o 48 hodín alebo kým neodznejú všetky symptómy. Liečba sa má potom znovu začať úplnou dávku lieku Ceplene, ale dávka IL-2 sa má znížiť o 20 %.

• v prípade toxicity 2. stupňa sa má dávka znížiť o 50 % a zvýšiť na úplnú dávku len ak sa symptómy znovu neobjavia. Dávky lieku Ceplene a IL-2 sa majú podávať v odstupe

  60 minút, čo treba zachovať počas celej liečby.

• v prípade toxicity 3. a 4. stupňa sa liečba má prerušiť až kým udalosti neodznejú. Liečba sa má začať znova len po zvážení rizika a prínosu pre pacienta.

  Pacienti, u ktorých sa vyskytla toxicita 2. stupňa (vrátane funkcie srdca, obličiek a pečene)

• liečba sa má prerušiť, kým udalosť nedosiahne 1. stupeň

• čas podávania injekcie dávky lieku Ceplene sa má predĺžiť maximálne na 15 minút.

• v prípade toxicít srdca, pečene alebo obličiek sa má dávka znížiť o 20 % v prípade lieku Ceplene aj IL-2.

  Pacienti, u ktorých sa vyskytli toxicity 3. a 4. stupňa (vrátane hypotenzie a arytmie)

• liečba sa má prerušiť, kým udalosť neodznie. Maximálny posun jedného liečebného cyklu sa môže zvážiť v prípade odznenia udalostí 3. a 4. stupňa.

  V prípade pretrvávajúcej hypotenzie, bolesti hlavy, arytmie a toxicít srdca, pečene a obličiek:

• čas podávania injekcie dávky lieku Ceplene sa má predĺžiť maximálne na 15 minút.

• dávka lieku Ceplene aj IL-2 sa má znížiť o 20 %.

  Horúčka

• IL-2 sa môže prerušiť na 24 hodín a potom sa môže znova začať dávkou zníženou o 20 %.

  Abnormálny počet bielych krviniek

• dávka IL-2 sa počas zvyšku liečebnej kúry môže znížiť o 20 % a ak sa počas nasledujúceho cyklu znova vyskytne abnormálny počet bielych krviniek, odporúča sa trvalé zníženie dávky IL-2.

  Lokalizovaná toxická dermatitída

• liečba sa má prerušiť, kým symptómy neodznejú. Liečba sa môže obnoviť podávaním lieku Ceplene v úplnej dávke a IL-2 v polovičnej dávke.

Špeciálne skupiny pacientov

Starší pacienti

Účinnosť lieku Ceplene nebola úplne dokázaná u pacientov starších ako 60 rokov.

Porucha funkcie obličiek

Pacienti s poruchou funkcie obličiek môžu byť citlivejší na účinok lieku Ceplene, ktorý znižuje krvný tlak. Hoci stupeň poruchy funkcie obličiek nemá dokázateľný vplyv na farmakokinetický charakter lieku Ceplene, opatrnosť je potrebná, keď sa Ceplene podáva pacientom so závažnou poruchou funkcie obličiek. V prípade pacientov s poruchou funkcie obličiek sa však za normálnych okolností nevyžaduje zníženie dávky lieku Ceplene.

Porucha funkcie pečene

Ceplene sa má používať opatrne v prípade pacientov so stredne závažnou až závažnou poruchou funkcie pečene (pozri časť 5.2). Plazmatické hladiny lieku Ceplene sú vyššie v prípade pacientov

so stredne závažnou a závažnou poruchou funkcie pečene, pričom v týchto skupinách pacientov sa po dávke lieku Ceplene zvyčajne vyskytuje tachykardia a nižší krvný tlak vo väčšej miere ako v prípade pacientov s normálnou alebo miernou poruchou funkcie pečene. Plazmatické hladiny lieku však neboli ukazovateľom nežiaducich účinkov a účinky presne nekorelovali s expozíciou lieku.

V prípade pacientov s poruchou funkcie pečene sa za normálnych okolností nevyžaduje zníženie dávky lieku Ceplene, ale v prípade týchto pacientov je potrebná opatrnosť.

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť Ceplene u detí vo veku do 18 rokov neboli stanovené. Nie sú dostupné žiadne údaje.

Spôsob podávania

Ceplene je len na subkutánne použitie.

Liek Ceplene sa má podať 1 až 3 minúty po subkutánnom podaní IL-2 formou pomalej subkutánnej injekcie, pričom rýchlosť podávania nemá prekročiť 0,1 ml (0,1 mg histamínu dihydrochloridu) za minútu. Podanie 0,5 ml dávky trvá zvyčajne 5 minút. Na zmiernenie potenciálnych nežiaducich reakcií sa čas podávania môže predĺžiť maximálne na 15 minút; pozri ďalej. Ceplene sa môže podávať prostredníctvom ambulantnej infúzie pomocou injekčnej striekačky s pumpou alebo prostredníctvom kontrolovanej ručnej subkutánnej injekcie pomocou injekčnej striekačky s časovačom.

Prvá dávka lieku Ceplene a IL-2 na 1. deň začatia prvého liečebného cyklu sa má podať na klinike pod priamym dohľadom lekára. Sledovanie pacienta v 1. deň by malo zahŕňať známky vitality vrátane pulzu, krvného tlaku a rýchlosti dýchania. Ak má pacient výraznú zmenu známok vitality, lekár by mal zhodnotiť stav pacienta a pokračovať v sledovaní známok vitality; týchto pacientov treba počas ďalšej liečby sledovať.

Ďalšie injekcie lieku Ceplene si môže podávať doma pacient, ktorý dobre pochopil potrebné opatrenia a ktorý je dostatočne zručný v podávaní injekcií.

Injekcie sa majú podávať prednostne pod dohľadom, v prítomnosti dospelého člena rodiny, priateľa alebo iného poskytovateľa starostlivosti, ktorý je schopný náležite reagovať, ak by sa vyskytli príznaky alebo symptómy hypotenzie.

Injekcia sa podáva prednostne do stehien alebo do brucha. Ceplene sa nemá podávať na to isté anatomické miesto ako IL-2.

Medzi podávaním IL-2 a Ceplene, ktoré sa podávajú dvakrát denne, má byť odstup minimálne 6 hodín. Pacienti by po injekcii Ceplene mali zostať v pokoji 20 minút.

Pokyny na rekonštitúciu a riedenie interleukínu-2 (aldesleukínu) pred podaním, pozri súhrn charakteristických vlastností komerčne dostupného lieku IL-2.

• Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

• Pacienti s výrazne poškodenou funkciou srdca, napríklad 3./4. stupňa podľa NYHA.

• Pacienti užívajúci systémové steroidy, klonidín a H2 blokátory.

• Pacienti, ktorí sú po alogénnej transplantácii kmeňových buniek.

• Počas gravidity.

• Počas laktácie.

Ceplene sa má podať 1 až 3 minúty po podaní IL-2 a nie súčasne.

Rýchla subkutánna injekcia alebo injekcia do cievneho priestoru môže vyvolať závažnú hypotenziu, tachykardiu alebo synkopu.

Liečba liekom Ceplene spolu s IL-2 sa má podávať opatrne v prípade pacientov so slabo kompenzovanou funkciou srdca. V prípade pacientov s ochorením srdca treba vyhodnotiť ejekčnú frakciu srdcovej komory a funkciu steny pomocou echokardiografie alebo tlakového testu nukleárnej medicíny a liečba sa má potom podávať opatrne.

Pacienti sa majú počas liečby sledovať kvôli možným klinickým komplikáciám v dôsledku hypotenzie alebo hypovolémie. Liek Ceplene sa má 1. deň prvého liečebného cyklu podávať v nemocnici pod dohľadom lekára. Sledovanie pacienta 1. deň by malo zahŕňať známky vitality vrátane pulzu, krvného tlaku a rýchlosti dýchania.

Pacient sa má sledovať počas ďalších dní alebo cyklov liečby, kým sa u neho počas podávania lieku Ceplene ďalej prejavujú významné zmeny v známkach vitality. Ak sa v ďalších liečebných cykloch vyskytne výrazná hypotenzia alebo súvisiace symptómy, treba znížiť dávku a ak je to potrebné, liek podávať v nemocnici, kým reakcia na liečbu neumožní podávanie lieku doma.

Opatrnosť je potrebná v prípade pacientov, ktorí trpia niektorým z nasledujúcich ochorení: symptomatické ochorenie periférnych artérií, peptický alebo ezofágový vred v minulosti alebo v súčasnosti s anamnézou krvácania, klinicky významné renálne ochorenie a mŕtvica

za posledných 12 mesiacov. V prípade potreby treba zvážiť súbežnú liečbu pomocou inhibítora protónovej pumpy.

Pacientov s klinicky významnou infekciou, ktorá vyžaduje podávanie antibiotík, fungicídov alebo antivírusových liekov alebo pacientov, ktorí do 14 dní od začatia liečby dostali antiinfekčnú liečbu, treba liečiť opatrne, ak sa antibiotiká a antivírusové lieky nepodávali na účel profylaxie.

Pacientov s predchádzajúcou anamnézou autoimunitného ochorenia (vrátane systémového lupusu, zápalového ochorenia čriev, psoriázy a reumatoidnej artritídy) treba liečiť opatrne.

Odporúča sa sledovať výsledky laboratórnych testov vrátane štandardných hematologických a krvných chemických testov.

Pacientov, ktorí užívajú nasledujúce lieky, treba liečiť opatrne (pozri časť 4.5)

• Betablokátory alebo iné antihypertenzíva.

• H1 blokátory a neuroleptiká (antipsychotiká) s blokujúcimi vlastnosťami receptora H1.

• Tricyklické antidepresíva, ktoré môžu mať blokujúce vlastnosti receptora H1 a H2.

• Inhibítory monoamínooxidázy, antimalariká a antitrypanozomiká.

• Neuromuskulárne blokátory, narkotické analgetiká a rôzne kontrastné látky.

Hoci sa dávkovanie odlišuje, keď sa liek Ceplene používa spolu s IL-2, lekári si musia pozrieť aj súhrn charakteristických vlastností (SmPC) lieku pre IL-2 a musia sledovať príslušné liekové interakcie.

Antagonisti receptora H2 s imidazolovou štruktúrou podobnou histamínu, napríklad cimetidín, systémové steroidy a klonidín, sa nesmú používať počas liečby liekom Ceplene (pozri časť 4.3).

Betablokátory a iné antihypertenzíva sa počas liečby liekom Ceplene musia používať opatrne. Súbežné podávanie liekov vyvolávajúcich kardiotoxicitu alebo s účinkom znižujúcim krvný tlak môže zvýšiť toxicitu lieku Ceplene.

Treba sa vyhýbať antihistaminikám blokujúcim H1 receptor alebo neuroleptikám (antipsychotiká) s blokujúcimi vlastnosťami H1 receptora, ktoré by mohli znížiť účinnosť lieku Ceplene.

Treba sa vyhýbať tricyklickým antidepresívam, ktoré môžu mať blokujúce vlastnosti receptora H1 a H2.

Účinné látky inhibítorov monoamínooxidázy, antimalarík a antitrypanozomík môžu zmeniť metabolizmus lieku Ceplene a treba sa im vyhýbať (pozri časť 4.4).

Nezistilo sa, či neuromuskulárne blokátory, narkotické analgetiká a rôzne kontrastné látky môžu vyvolať uvoľnenie endogénneho histamínu; v prípade pacientov podstupujúcich diagnostické alebo chirurgické postupy sa preto pred týmto postupom musí zvážiť prídavný účinok lieku Ceplene (pozri časť 4.4).

Antikoncepcia u mužov a žien

Ženy v plodnom veku a sexuálne aktívni muži musia počas liečby liekom Ceplene a IL-2 používať účinné metódy antikoncepcie.

Gravidita

V prípade lieku Ceplene nie sú dostupné žiadne klinické údaje o exponovaných graviditách. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu, ale len v dávkach toxických pre matku a nepreukázali priame škodlivé účinky v súvislosti s graviditou, embryonálnym/fetálnym vývojom, pôrodom alebo postnatálnym vývojom (pozri časť 5.3). Ceplene spolu s IL-2 sa nesmie používať počas gravidity.

Dojčenie

Nie je známe, či sa histamín vylučuje do ľudského materského mlieka. Vylučovanie histamínu do mlieka sa v prípade zvierat neskúmalo, ale v prípade potomstva potkanov sa preukázala slabá toxicita na začiatku laktácie v dávkach toxických pre matku (pozri časť 5.3). Ceplene spolu s IL-2 sa nesmie používať počas dojčenia.

Informácie o gravidite a dojčení pri užívaní IL-2 si pozrite v súhrne charakteristických vlastností lieku pre IL-2.

Fertilita

O účinkoch lieku Ceplene na plodnosť nie sú dostupné žiadne klinické údaje. Štúdie na zvieratách neodhalili žiadne nežiaduce účinky na fertilitu okrem mierneho zníženia nidácie a životaschopnosti plodov (pozri časť 5.3).

Liek Ceplene má stredný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Podávanie lieku Ceplene môže spôsobiť hypotenziu a môže viesť k závratom a zahmlenému videniu. Po podaní lieku Ceplene by pacienti najmenej 1 hodinu nemali viesť vozidlá ani obsluhovať stroje.

Súhrn bezpečnostného profilu

V štúdiách skúmajúcich AML boli takmer v prípade všetkých pacientov hlásené nežiaduce reakcie, ktoré prinajmenšom mohli súvisieť s liečbou pomocou IL-2 a liekom Ceplene.

K najčastejším nežiaducim reakciám, ktoré sa vyskytli najmenej v prípade 30 % pacientov užívajúcich IL-2 a liek Ceplene (uvedené v klesajúcej frekvencii), patrili: návaly, bolesť hlavy, únava, granulóm na mieste vpichu, horúčka a erytém na mieste vpichu.

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

Ďalej sú podľa orgánového systému tela, triedy a frekvencie uvedené nežiaduce reakcie vyskytujúce sa v štúdiách AML (n=196 pre liečebnú skupinu IL-2 a liek Ceplene), ktoré sa považovali prinajmenšom za súvisiace s liečbou nízkymi dávkami IL-2 a liekom Ceplene. V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky uvedené v poradí klesajúcej závažnosti. Frekvencie sú definované ako veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé

(≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000) alebo neznáme z dostupných údajov .

Ďalšie onkologické štúdie (pokročilý tumor)

V ďalších klinických štúdiách sa skúmal liek Ceplene v rôznych dávkach (1 mg histamínu dihydrochloridu dvakrát denne) spolu s IL-2 v nízkej dávke v rôznych dávkových režimoch IL-2 v nízkej dávke a interferónu alfa. Nasledujúce nežiaduce reakcie, ktoré nie sú uvedené vyššie, boli prinajmenšom súviseli so skúmaným liekom:

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie nanárodné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

Podanie lieku Ceplene alebo IL-2 formou rýchlej infúzie alebo do cievneho priestoru vo vyššej dávke ako je schválená dávka môže zhoršiť nežiaduce reakcie spojené s liekom Ceplene.