Relvar Ellipta 184 mikrogramov/22 mikrogramov Dávkovaný inhalačný prášok
Preskripčné informácie
Indikačná skupina
Spôsob úhrady
Režim výdaja
Špecializácia predpisujúceho lekára
Lekár, ktorý poskytuje zdravotnú starostlivosť v subšpecializačnom odbore pneumológia a ftizeológia pediatrická pneumológia a ftizeológia
Indikačné obmedzenie úhrady
Ďalšie informácie
Meno LP
Zloženie
Lieková forma
Držiteľ registrácie
Posledná aktualizácia SmPC
Použiť aplikáciu Mediately
Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.
Viac ako 36k hodnotení
SPC - Relvar 14 dávk.inhalátor
Astma
Relvar Ellipta je indikovaný na pravidelnú liečbu astmy u dospelých a dospievajúcich
vo veku 12 rokov a starších v prípadoch, keď je vhodné použitie kombinovaného lieku (s dlhodobo pôsobiacim beta2-agonistom a inhalačným kortikosteroidom):
-
u pacientov, ktorých stav nie je dostatočne kontrolovaný inhalačnými kortikosteroidmi a inhalačnými krátkodobo pôsobiacimi beta2-agonistami používanými podľa potreby.
-
u pacientov, ktorých stav už je adekvátne kontrolovaný inhalačným kortikosteroidom a aj dlhodobo pôsobiacim beta2-agonistom.
Dávkovanie
Astma
Pacientom s astmou sa má podávať sila Relvaru Ellipta, ktorá obsahuje vhodnú dávku flutikazón-furoátu (FF) vzhľadom na závažnosť ich ochorenia. Lekári majú vziať do úvahy, že u pacientov s astmou je dávka 100 mikrogramov flutikazón-furoátu (FF) jedenkrát denne približne ekvivalentná s dávkou 250 mikrogramov flutikazón-propionátu (FP) dvakrát denne, kým FF 200 mikrogramov jedenkrát denne je približne ekvivalentný s FP 500 mikrogramov dvakrát denne.
Dospelí a dospievajúci vo veku 12 rokov a starší
Liečba počiatočnou dávkou, ktorou je jedna inhalácia Relvaru Ellipta 92/22 mikrogramov jedenkrát denne, sa má zvážiť u dospelých a dospievajúcich vo veku 12 rokov a starších, ktorí potrebujú nízku až stredne veľkú dávku inhalačného kortikosteroidu v kombinácii s dlhodobo pôsobiacim beta2-agonistom. Ak pacienti nie sú dostatočne kontrolovaní Relvarom Ellipta 92/22 mikrogramov, dávku možno zvýšiť na 184/22 mikrogramov, ktorá môže ďalej zlepšiť kontrolu astmy.
Pacienti majú byť pravidelne kontrolovaní lekárom tak, aby sila flutikazón-furoátu/vilanterolu, ktorú užívajú, bola vždy optimálna a bola menená len na odporúčanie lekára. Dávka má byť titrovaná na najnižšiu dávku, pri ktorej sa udržuje efektívna kontrola príznakov.
Použitie Relvaru Ellipta 184/22 mikrogramov sa má zvážiť u dospelých a dospievajúcich vo veku 12 rokov a starších, ktorí potrebujú vyššiu dávku inhalačného kortikosteroidu v kombinácii s dlhodobo pôsobiacim beta2-agonistom.
Pacienti zvyčajne pocítia zlepšenie pľúcnych funkcií do 15 minút po inhalácii Relvaru Ellipta. Pacientov však treba informovať, že je nutné liek užívať pravidelne každý deň, aby sa udržala kontrola príznakov astmy a že v jeho užívaní sa má pokračovať aj v asymptomatickom období.
Ak sa v čase medzi užitím jednotlivých dávok príznaky zhoršia, má sa užiť inhalačný krátkodobo pôsobiaci beta2-agonista na dosiahnutie okamžitej úľavy.
Maximálna odporúčaná dávka je Relvar Ellipta 184/22 mikrogramov jedenkrát denne.
Deti mladšie ako 12 rokov
Bezpečnosť a účinnosť Relvaru Ellipta u detí mladších ako 12 rokov neboli stanovené v indikácii astmy.
Relvar Ellipta sa nemá používať u detí mladších ako 12 rokov. V súčasnosti dostupné údaje sú uvedené v častiach 5.1 a 5.2.
Osobitné skupiny pacientov
Staršie osoby
U pacientov vo veku 65 rokov alebo starších nie je potrebná žiadna úprava dávky (pozri časť 5.2).
Porucha funkcie obličiek
V tejto skupine pacientov nie je potrebná žiadna úprava dávky (pozri časť 5.2).
Porucha funkcie pečene
Štúdie s osobami s miernou, stredne ťažkou a ťažkou poruchou funkcie pečene ukázali zvýšenú systémovú expozíciu flutikazón-furoátu (Cmax aj AUC) (pozri časť 5.2).
Pri podávaní lieku pacientom s poruchou funkcie pečene je potrebná obozretnosť, pretože môžu byť vystavení zvýšenému riziku vzniku systémových nežiaducich reakcií súvisiacich s kortikosteroidmi. Maximálna dávka pre pacientov so stredne ťažkou až ťažkou poruchou funkcie pečene je 92/22 mikrogramov (pozri časť 4.4).
Spôsob podávania
Relvar Ellipta je určený len na perorálnu inhaláciu. Má sa podávať každý deň v rovnakom čase.
Konečné rozhodnutie o tom, či sa má dávka užívať ráno alebo večer, sa má ponechať na lekára.
Po inhalácii si pacienti majú vypláchnuť ústa vodou a vodu vypľuť.
Ak sa dávka vynechá, ďalšia dávka sa má užiť nasledujúci deň vo zvyčajnom čase.
Ak sa inhalátor uchováva v chladničke, treba ho z nej vybrať aspoň hodinu pred použitím, aby dosiahol izbovú teplotu.
Pri prvom použití inhalátora nie je potrebné skontrolovať, či správne funguje a špeciálnym spôsobom ho pripraviť na použitie. Treba postupovať podľa podrobných pokynov na použitie.
Inhalátor Ellipta je zabalený vo vaničke obsahujúcej vrecko s vysúšadlom na zníženie vlhkosti. Vrecko s vysúšadlom sa má zlikvidovať, nesmie sa otvoriť a jeho obsah sa nesmie jesť ani inhalovať.
Pacienta treba upozorniť, aby neotváral vaničku, kým nebude pripravený inhalovať dávku.
Keď sa inhalátor vyberie z vaničky, bude v polohe „zatvorený“. Je potrebné dopísať dátum na vyhradené miesto na štítku inhalátora vedľa označenia „Zlikvidujte do“. Dátum „Zlikvidujte do“ je 6 týždňov od dátumu prvého otvorenia vaničky. Po tomto dátume sa inhalátor už viac nemá používať. Vanička sa po prvom otvorení môže zlikvidovať.
Nižšie uvedené podrobné pokyny na použitie 30-dávkového inhalátora Ellipta (zásoba na 30 dní) platia aj pre 14-dávkový inhalátor Ellipta (zásoba na 14 dní).
Pokyny na použitie
- Prečítajte si nasledujúce informácie predtým, ako inhalátor začnete používať
Ak sa kryt inhalátora otvorí a zatvorí bez inhalovania lieku, dávka sa vyplytvá. Vyplytvaná dávka sa bezpečne zadrží vo vnútri inhalátora, ale už viac nebude k dispozícii na inhaláciu.
Kryt
Vždy, keď ho otvoríte, pripravíte jednu dávku lieku.
Počítadlo dávok
Ukazuje, koľko dávok lieku zostáva v inhalátore.
Pred prvým použitím inhalátora ukazuje presne 30 dávok.
Odpočíta 1 dávku vždy, keď otvoríte kryt.
Keď zostane menej ako 10 dávok, polovica počítadla dávok bude červená.
Po použití poslednej dávky bude polovica počítadla dávok červená a ukáže sa číslica 0. Váš inhalátor je teraz prázdny.
Ak potom otvoríte kryt, počítadlo dávok sa zmení z napoly červeného na úplne červené.
V jednej inhalácii nie je možné náhodne užiť liek navyše alebo dvojnásobnú dávku.
2. Pripravte dávku
Keď budete pripravený inhalovať dávku, otvorte kryt. Inhalátorom sa nemá triasť.
Posúvajte kryt smerom nadol, až kým nie je počuť „kliknutie“. Teraz je liek pripravený na inhaláciu.
Počítadlo dávok to potvrdí odpočítaním 1 dávky. Ak počítadlo dávok neodpočíta dávku, keď je počuť „kliknutie“, inhalátor neuvoľní dávku a má sa vziať späť k lekárnikovi a poradiť sa s ním.
Náustok
Vetrací otvor
„Kliknutie“
3. Ako inhalovať liek
Inhalátor sa má držať mimo úst, vydýchnuť čo najviac, ako je to možné bez námahy, ale nevydychovať do inhalátora.
Náustok sa má vložiť medzi pery a potom ho pevne obomknúť perami. Vetracie otvory nemajú byť počas používania zakryté prstami.
Inhalujte jedným dlhým, plynulým, hlbokým nádychom. Dych sa má zadržať tak dlho, ako je to možné (aspoň 3 - 4 sekundy).
Vaše pery priliehajú k vytvarovanému náustku na inhalovanie.
Nezakrývajte vetracie otvory prstami.
Vyberte si inhalátor z úst. Pomaly a jemne vydýchnite.
Ani pri správnom použití inhalátora nemusíte pocítiť chuť alebo prítomnosť lieku.
Pred zatvorením krytu sa môže náustok inhalátora očistiť pomocou suchej papierovej vreckovky.
4. Zatvorte inhalátor a vypláchnite si ústa
Posúvajte kryt smerom nahor kým to pôjde, aby ste zakryli náustok.
Po použití inhalátora si ústa vypláchnite vodou a vodu vypľujte.
Zníži sa tým pravdepodobnosť vzniku kandidózy (kvasinkovej infekcie) ústnej dutiny a hrdla ako vedľajších účinkov.
Precitlivenosť na liečivá alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
Zhoršenie ochorenia
Flutikazón-furoát/vilanterol sa nemá používať na liečbu akútnych príznakov astmy, ktoré si vyžadujú krátkodobo pôsobiace bronchodilatancium. Zvýšené užívanie krátkodobo pôsobiacich bronchodilatancií na zmiernenie príznakov svedčí o zhoršení kontroly astmy a takýchto pacientov má vyšetriť lekár.
Pacienti s astmou nesmú ukončiť liečbu flutikazón-furoátom/vilanterolom bez dohľadu lekára, keďže sa im príznaky po jej ukončení môžu vrátiť.
Počas liečby flutikazón-furoátom/vilanterolom sa môžu vyskytnúť nežiaduce udalosti spojené
s astmou a exacerbácie astmy. Pacientov treba upozorniť na to, aby pokračovali v liečbe Relvarom Ellipta aj v prípade, ak po jej začatí zostanú príznaky astmy naďalej nekontrolované alebo ak sa zhoršia, ale aby zároveň vyhľadali pomoc lekára.
Paradoxný bronchospazmus
Po podaní dávky môže dôjsť k paradoxnému bronchospazmu s okamžitým zhoršením piskotov. Tento stav je nutné okamžite liečiť podaním krátkodobo pôsobiaceho inhalačného bronchodilatancia.
Používanie Relvaru Ellipta treba ihneď ukončiť, pacienta vyšetriť a v prípade potreby treba začať alternatívnu liečbu.
Kardiovaskulárne účinky
Pri užívaní liekov so sympatomimetickým účinkom vrátane Relvaru Ellipta sa môžu objaviť kardiovaskulárne účinky, akými sú srdcové arytmie, napr. supraventrikulárna tachykardia
a extrasystoly. V placebom kontrolovanej štúdii u osôb so stredne ťažkou CHOCHP
a s kardiovaskulárnym ochorením v anamnéze alebo so zvýšeným rizikom vzniku kardiovaskulárneho ochorenia, sa nezistilo zvýšenie rizika vzniku kardiovaskulárnych príhod u pacientov liečených flutikazón-furoátom/vilanterolom v porovnaní s pacientmi užívajúcimi placebo.
Flutikazón-furoát/vilanterol sa však má používať obozretne u pacientov so závažným kardiovaskulárnym ochorením alebo s abnormalitami srdcového rytmu, tyreotoxikózou, nekorigovanou hypokaliémiou alebo u pacientov predisponovaných na nízke hladiny draslíka v sére.
Pacienti s poruchou funkcie pečene
U pacientov so stredne ťažkou až ťažkou poruchou funkcie pečene sa má použiť dávka
92/22 mikrogramov a pacientov treba sledovať kvôli systémovým nežiaducim reakciám súvisiacim s kortikosteroidmi (pozri časť 5.2).
Systémové účinky kortikosteroidov
Systémové účinky sa môžu prejaviť pri akomkoľvek inhalačnom kortikosteroide, hlavne
pri dlhodobom užívaní vysokých dávok. Výskyt týchto účinkov je oveľa menej pravdepodobný ako pri perorálnych kortikosteroidoch. Možné systémové účinky zahŕňajú Cushingov syndróm, cushingoidné prejavy, útlm funkcie nadobličiek, zníženie kostnej denzity, spomalenie rastu u detí
a dospievajúcich, kataraktu a glaukóm a zriedkavejšie aj rôzne účinky na psychiku alebo správanie zahŕňajúce psychomotorickú hyperaktivitu, poruchy spánku, úzkosť, depresiu alebo agresivitu (hlavne u detí).
Flutikazón-furoát/vilanterol sa má podávať obozretne pacientom s pľúcnou tuberkulózou alebo pacientom s chronickými alebo neliečenými infekciami.
Poruchy videnia
Pri používaní systémových a lokálnych kortikosteroidov môžu byť hlásené poruchy videnia. Ak sú u pacienta prítomné príznaky ako rozmazané videnie alebo iné poruchy videnia, má sa uvažovať
o odoslaní pacienta na vyšetrenie k oftalmológovi, aby sa zistili možné príčiny, ktoré môžu zahŕňať kataraktu, glaukóm alebo zriedkavé ochorenia ako centrálna serózna chorioretinopatia (CSCR), ktoré boli hlásené po používaní systémových a lokálnych kortikosteroidov.
Hyperglykémia
U diabetikov bolo hlásené zvýšenie hladín glukózy v krvi a treba to vziať do úvahy pri predpisovaní tohto lieku pacientom s diabetes mellitus v anamnéze.
Pneumónia u pacientov s CHOCHP
U pacientov s CHOCHP liečených inhalačnými kortikosteroidmi sa pozorovalo zvýšenie výskytu pneumónií vrátane pneumónií vyžadujúcich hospitalizáciu. Existuje niekoľko dôkazov o zvýšenom riziku pneumónií so zvyšujúcou sa dávkou steroidu, ale nepreukázalo sa to presvedčivo naprieč všetkými štúdiami.
Neexistuje žiadny presvedčivý klinický dôkaz o rozdieloch vo veľkosti rizika pneumónií v rámci skupiny inhalačných kortikosteroidov.
U pacientov s CHOCHP musia lekári zostať ostražití kvôli možnému vzniku pneumónie, pretože klinické prejavy takýchto infekcií sa prekrývajú s príznakmi exacerbácií CHOCHP.
Rizikové faktory vzniku pneumónie u pacientov s CHOCHP zahŕňajú súčasné fajčenie, starší vek, nízky index telesnej hmotnosti (BMI) a ťažkú CHOCHP.
Pneumónia u pacientov s astmou
Výskyt pneumónií bol u pacientov s astmou častý pri podávaní vyššej dávky. U astmatikov užívajúcich flutikazón-furoát/vilanterol 184/22 mikrogramov bol výskyt pneumónií číselne vyšší ako u pacientov užívajúcich flutikazón-furoát/vilanterol 92/22 mikrogramov alebo placebo (pozri
časť 4.8). Identifikované neboli žiadne rizikové faktory. Pomocné látky
Tento liek obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, celkovým deficitom laktázy alebo glukózo-galaktózovou malabsorpciou nesmú používať tento liek.
Klinicky významné liekové interakcie sprostredkované flutikazón-furoátom/vilanterolom v klinických dávkach sa považujú za nepravdepodobné vzhľadom na nízke plazmatické koncentrácie dosahované po inhalácii dávky.
Interakcie s betablokátormi
Blokátory beta2-adrenergných receptorov môžu oslabiť alebo antagonizovať účinok agonistov beta2-adrenergných receptorov. Súbežnému použitiu neselektívnych aj selektívnych blokátorov beta2-adrenergných receptorov sa treba vyhnúť, pokiaľ neexistujú závažné dôvody na ich použitie.
Interakcie s inhibítormi CYP3A4
Flutikazón-furoát aj vilanterol sú pri prvom prechode pečeňou rýchlo odstraňované vďaka rozsiahlemu metabolizmu sprostredkovanému pečeňovým enzýmom CYP3A4.
Pri súbežnom podávaní so silnými inhibítormi CYP3A4 (napr. ketokonazol, ritonavir, lieky obsahujúce kobicistat) sa odporúča obozretnosť, keďže môže dôjsť k zvýšeniu systémovej expozície flutikazón-furoátu aj vilanterolu. Je potrebné vyhnúť sa ich súbežnému podávaniu, pokiaľ prínos neprevažuje zvýšené riziko systémových nežiaducich účinkov kortikosteroidov, pričom v takomto prípade treba pacientov sledovať kvôli systémovým nežiaducim účinkom kortikosteroidov.
U zdravých osôb sa uskutočnila štúdia zameraná na liekové interakcie sprostredkované CYP3A4
s opakovaným podávaním kombinácie flutikazón-furoát/vilanterol (184/22 mikrogramov) a silného inhibítora CYP3A4 ketokonazolu (400 mg). Súbežné podávanie zvýšilo priemernú hodnotu AUC(0-24) flutikazón-furoátu o 36 % a jeho Cmax o 33 %. Zvýšenie expozície flutikazón-furoátu sa spájalo s 27 % znížením váženej priemernej hladiny kortizolu v sére nameranej počas 0 - 24 hodín. Súbežné podávanie zvýšilo priemernú hodnotu AUC(0-t) vilanterolu o 65 % a jeho Cmax o 22 %. Zvýšenie expozície vilanterolu nebolo spojené so zvýšením systémových účinkov súvisiacich s beta2-agonistami na srdcovú frekvenciu, hladinu draslíka v krvi alebo QTcF interval.
Interakcie s inhibítormi P-glykoproteínu
Flutikazón-furoát aj vilanterol sú substrátmi P-glykoproteínu (P-gp). Klinická farmakologická štúdia so zdravými osobami, ktorým bol súbežne podávaný vilanterol a verapamil, ktorý je silným inhibítorom P-gp a stredne silným inhibítorom CYP3A4, nepreukázala významný vplyv
na farmakokinetiku vilanterolu. Klinické farmakologické štúdie so špecifickým inhibítorom P-gp a flutikazón-furoátom sa neuskutočnili.
Lieky so sympatomimetickým účinkom
Súbežné podávanie iných liekov so sympatomimetickým účinkom (v monoterapii alebo ako súčasť kombinovanej liečby) môže potencovať nežiaduce reakcie pri flutikazón-furoáte/vilanterole. Relvar Ellipta sa nemá používať spolu s inými dlhodobo pôsobiacimi agonistami beta2-adrenergných receptorov ani s inými liekmi obsahujúcimi dlhodobo pôsobiace agonisty beta2-adrenergných receptorov.
Pediatrická populácia
Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.
Gravidita
Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu pri expozíciách, ktoré nie sú klinicky významné (pozri časť 5.3). Nie sú k dispozícii alebo je iba obmedzené množstvo údajov o použití
flutikazón-furoátu a vilanterol-trifenatátu u gravidných žien.
O podávaní flutikazón-furoátu/vilanterolu gravidným ženám sa má uvažovať len vtedy, ak je očakávaný prínos pre matku väčší ako možné riziko pre plod.
Dojčenie
Nie sú dostatočné informácie o vylučovaní flutikazón-furoátu alebo vilanterol-trifenatátu a/alebo ich metabolitov do ľudského mlieka. Avšak iné kortikosteroidy a beta2-agonisty boli v ľudskom
mlieku detegované (pozri časť 5.3). Riziko u dojčených novorodencov/dojčiat nemôže byť vylúčené.
Rozhodnutie, či ukončiť dojčenie alebo či ukončiť liečbu flutikazón-furoátom/vilanterolom sa má urobiť po zvážení prínosu dojčenia pre dieťa a prínosu liečby pre ženu.
Fertilita
K dispozícii nie sú údaje o fertilite získané u ľudí. Štúdie na zvieratách nepreukázali žiaden vplyv flutikazón-furoátu/vilanterolu na fertilitu (pozri časť 5.3).
Flutikazón-furoát alebo vilanterol nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.
Súhrn bezpečnostného profilu
Na určenie frekvencie výskytu nežiaducich reakcií súvisiacich s flutikazón-furoátom/vilanterolom sa použili údaje z rozsiahlych klinických skúšaní zameraných na astmu a CHOCHP. V programe klinického vývoja zameraného na liečbu astmy bolo do integrovaného hodnotenia nežiaducich reakcií zaradených celkovo 7 034 pacientov. V programe klinického vývoja zameraného na liečbu CHOCHP bolo do integrovaného hodnotenia nežiaducich reakcií celkovo zaradených 6 237 osôb.
Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie pri podávaní flutikazón-furoátu a vilanterolu boli bolesť hlavy a nazofaryngitída. S výnimkou pneumónie a zlomenín bol bezpečnostný profil u pacientov s astmou a u pacientov s CHOCHP podobný. Počas klinických štúdií sa pneumónia a zlomeniny častejšie pozorovali u pacientov s CHOCHP.
Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií
Nežiaduce reakcie sú uvedené podľa triedy orgánových systémov a frekvencie výskytu.
Na klasifikáciu frekvencií sa použila nasledujúca konvencia: veľmi časté (≥ 1/10); časté
(≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000).
V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce reakcie usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.
| Trieda orgánových systémov | Nežiaduca reakcia (reakcie) | Frekvencia |
| Infekcie a nákazy | Pneumónia*Infekcia horných dýchacích ciest BronchitídaChrípkaKandidóza ústnej dutiny a hrdla | Časté |
| Poruchy imunitného systému | Reakcie z precitlivenosti vrátane anafylaxie, angioedému, vyrážky a urtikárie. | Zriedkavé |
| Poruchy metabolizmu a výživy | Hyperglykémia | Menej časté |
| Psychické poruchy | Úzkosť | Zriedkavé |
| Poruchy nervového systému | Bolesť hlavyTremor | Veľmi častéZriedkavé |
| Poruchy oka | Rozmazané videnie (pozri časť 4.4) | Menej časté |
| Poruchy srdca a srdcovej činnosti | ExtrasystolyPalpitácie Tachykardia | Menej častéZriedkavé Zriedkavé |
| Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína | NazofaryngitídaOrofaryngálna bolesť | Veľmi častéČasté |
| Sinusitída | ||
| Faryngitída | ||
| Rinitída | ||
| Kašeľ | ||
| Dysfónia | ||
| Paradoxný bronchospazmus | Zriedkavé | |
| Poruchy gastrointestinálneho traktu | Bolesť brucha | Časté |
| Poruchy kostrovej a svalovej | Artralgia | Časté |
| sústavy a spojivového tkaniva | Bolesť chrbta | |
| Zlomeniny** | ||
| Svalové kŕče | ||
| Celkové poruchy a reakcie v mieste podania | Pyrexia | Časté |
*, ** Pozri „Popis vybraných nežiaducich reakcií“ uvedený nižšie
Popis vybraných nežiaducich reakcií
* Pneumónia (pozri časť 4.4)
V integrovanej analýze dvoch jednoročných štúdií s identickým dizajnom („replicate studies“) u pacientov so stredne ťažkou až ťažkou CHOCHP (priemerná hodnota FEV1 po podaní
bronchodilatancia rovná 45 % referenčnej hodnoty, 13 % štandardná odchýlka (SD), pri skríningu), ktorí prekonali exacerbáciu v predchádzajúcom roku (n = 3 255), bol počet prípadov pneumónií
na 1 000 pacientorokov 97,9 pri FF/VI 184/22 mikrogramov, 85,7 pri FF/VI 92/22 mikrogramov
a 42,3 v skupine s VI 22 mikrogramov. Pri ťažkých pneumóniách sa zodpovedajúci počet prípadov na 1 000 pacientorokov rovnal 33,6; 35,5 a 7,6, v uvedenom poradí, kým pri závažných pneumóniách sa zodpovedajúci počet prípadov na 1 000 pacientorokov rovnal 35,1 pri FF/VI 184/22 mikrogramov, 42,9 pri FF/VI 92/22 mikrogramov a 12,1 pri VI 22 mikrogramov. Napokon, počet smrteľných prípadov pneumónií upravený vzhľadom na expozíciu bol 8,8 pri FF/VI 184/22 mikrogramov
v porovnaní s 1,5 pri FF/VI 92/22 mikrogramov a 0 pri VI 22 mikrogramov.
V placebom kontrolovanej štúdii (SUMMIT) u osôb so stredne ťažkou CHOCHP (priemerná hodnota FEV1 po podaní bronchodilatancia rovná 60 % referenčnej hodnoty, 6 % SD, pri skríningu)
a s kardiovaskulárnym ochorením v anamnéze alebo so zvýšeným rizikom vzniku kardiovaskulárneho ochorenia, bol výskyt pneumónií pri FF/VI, FF, VI a placebe v uvedenom poradí takýto: pneumónie ako nežiaduce udalosti (6 %, 5 %, 4 %, 5 %); pneumónie ako závažné nežiaduce udalosti (3 %, 4 %, 3 %, 3 %); pneumónie považované za príčiny úmrtí počas liečby (0,3 %, 0,2 %, 0,1 %, 0,2 %); výskyt upravený vzhľadom na dĺžku expozície (na 1 000 pacientorokov liečby) bol takýto: pneumónie ako nežiaduce udalosti (39,5; 42,4; 27,7; 38,4); pneumónie ako závažné nežiaduce udalosti (22,4; 25,1;
16,4; 22,2); pneumónie považované za príčiny úmrtí počas liečby (1,8; 1,5; 0,9; 1,4).
V integrovanej analýze 11 štúdií s astmatikmi (7 034 pacientov) bol výskyt pneumónií na 1 000 pacientorokov 18,4 pri FF/VI 184/22 mikrogramov v porovnaní s 9,6 pri FF/VI 92/22 mikrogramov a 8,0 v skupine s placebom.
** Zlomeniny
V dvoch 12-mesačných štúdiách s identickým dizajnom („replicate studies“) u celkovo
3 255 pacientov s CHOCHP bol výskyt zlomenín kostí celkovo nízky vo všetkých liečených skupinách, s vyšším výskytom vo všetkých skupinách s Relvarom Ellipta (2 %) v porovnaní so skupinou s vilanterolom v dávke 22 mikrogramov (< 1%). Hoci v skupinách s Relvarom Ellipta bolo viac zlomenín v porovnaní so skupinou s vilanterolom v dávke 22 mikrogramov, zlomeniny typicky súvisiace s použitím kortikosteroidov (napr. kompresívne zlomeniny stavcov chrbtice/zlomeniny torakolumbálnych stavcov, zlomeniny bedra a acetabula) sa vyskytli u < 1 % pacientov v skupinách liečených Relvarom Ellipta a v skupine liečenej vilanterolom.
V štúdii SUMMIT bol výskyt všetkých prípadov zlomenín pri FF/VI, FF, VI a placebe 2 % v každej skupine; výskyt zlomenín typicky súvisiacich s použitím ICS bol nižší ako 1 % v každej skupine.
Výskyt všetkých prípadov zlomenín upravený vzhľadom na dĺžku expozície (na 1 000 pacientorokov liečby) bol 13,6; 12,8; 13,2; 11,5 v uvedenom poradí; výskyt zlomenín typicky súvisiacich s použitím ICS bol 3,4; 3,9; 2,4; 2,1 v uvedenom poradí.
V integrovanej analýze 11 štúdií zameraných na astmu (7 034 pacientov) bol výskyt zlomenín < 1 % a zvyčajne súviseli s úrazom.
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národného centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.
Príznaky a prejavy
Predávkovanie flutikazón-furoátom/vilanterolom môže vyvolať prejavy a príznaky spôsobené účinkom jednotlivých zložiek vrátane tých, ktoré sú pozorované pri predávkovaní inými
beta2-agonistami a zhodujú sa so známymi skupinovými účinkami inhalačných kortikosteroidov (pozri časť 4.4).
Liečba
Špecifická liečba predávkovania flutikazón-furoátom/vilanterolom nie je k dispozícii. Ak dôjde k predávkovaniu, pacient má podľa potreby dostať podpornú liečbu s náležitým sledovaním.
O kardioselektívnej betablokáde sa má uvažovať len v prípade závažných prejavov spôsobených predávkovaním vilanterolom, ktoré sú klinicky významné a neodpovedajú na podporné opatrenia. Kardioselektívne betablokátory sa majú použiť obozretne u pacientov s bronchospazmom v anamnéze.
Ďalšia liečba sa má riadiť klinickým stavom pacienta alebo odporúčaniami poskytnutými národným toxikologickým informačným centrom, pokiaľ sú k dispozícii.
Farmakologické vlastnosti - Relvar 14 dávk.inhalátor
Farmakoterapeutická skupina: Liečivá na obštrukčné ochorenia dýchacích ciest, adrenergiká
v kombinácii s kortikosteroidmi alebo inými liekmi okrem anticholínergík, ATC kód: R03AK10. Mechanizmus účinku
Flutikazón-furoát a vilanterol sú zástupcami dvoch liekových skupín (syntetický kortikosteroid a selektívny, dlhodobo pôsobiaci agonista beta2-receptorov).
Farmakodynamické účinky
Flutikazón-furoát
Flutikazón-furoát je syntetický trifluórovaný kortikosteroid so silným protizápalovým účinkom.
Presný mechanizmus, prostredníctvom ktorého flutikazón-furoát ovplyvňuje príznaky astmy
a CHOCHP, nie je známy. Preukázalo sa, že kortikosteroidy majú širokú škálu účinkov na viaceré typy buniek (napr. eozinofily, makrofágy, lymfocyty) a na mediátory (napr. cytokíny a chemokíny, ktoré sa zúčastňujú na zápale).
Vilanterol-trifenatát
Vilanterol-trifenatát je selektívny, dlhodobo pôsobiaci agonista beta2-adrenergných receptorov (long-acting, beta2-adrenergic agonist, LABA).
Farmakologické účinky liečiv patriacich medzi agonistov beta2-adrenergných receptorov, vrátane vilanterol-trifenatátu, možno aspoň sčasti pripísať stimulácii vnútrobunkovej adenylátcyklázy, enzýmu, ktorý katalyzuje premenu adenozíntrifosfátu (ATP) na cyklický-3’,5’-adenozínmonofosfát
(cyklický AMP). Zvýšené hladiny cyklického AMP spôsobujú uvoľnenie hladkého svalstva priedušiek a inhibujú uvoľňovanie mediátorov okamžitej precitlivenosti z buniek, najmä z mastocytov.
Medzi kortikosteroidmi a LABA dochádza k molekulárnym interakciám, pomocou ktorých steroidy aktivujú gén pre beta2-adrenergné receptory, zvyšujú počet a citlivosť receptorov a LABA pripravujú glukokortikoidové receptory na aktiváciu závislú od steroidov a zvyšujú translokáciu do bunkového jadra. Tieto synergické interakcie sa odzrkadľujú vo zvýšenom protizápalovom účinku, ktorý sa preukázal in vitro a in vivo v rôznych zápalových bunkách, ktoré sa podieľajú na patofyziológii astmy aj CHOCHP. V mononukleárnych bunkách periférnej krvi od osôb s CHOCHP sa pozoroval väčší protizápalový účinok v prítomnosti kombinácie flutikazón-furoát/vilanterol v porovnaní so samotným flutikazón-furoátom, a to pri koncentráciách dosiahnutých pri podávaní klinických dávok. Zosilnený protizápalový účinok pridaním LABA zložky bol podobný účinku dosiahnutému pri iných kombináciách ICS/LABA.
Klinická účinnosť a bezpečnosť
Astma
Tri randomizované, dvojito zaslepené štúdie fázy III (HZA106827, HZA106829 and HZA106837) s rôznou dĺžkou trvania hodnotili bezpečnosť a účinnosť flutikazón-furoátu/vilanterolu u dospelých a dospievajúcich pacientov s perzistujúcou astmou. Všetky osoby užívali ICS (inhalačný
kortikosteroid) s LABA, alebo bez LABA, aspoň 12 týždňov pred 1. návštevou. V štúdii HZA106837 prekonali všetci pacienti aspoň jednu exacerbáciu, ktorá si vyžadovala liečbu perorálnymi kortikosteroidmi, v roku predchádzajúcom 1. návšteve. Štúdia HZA106827 trvala 12 týždňov
a hodnotila účinnosť flutikazón-furoátu/vilanterolu 92/22 mikrogramov [n = 201] a FF
92 mikrogramov [n = 205]) v porovnaní s placebom [n = 203], všetky lieky boli podávané jedenkrát denne. Štúdia HZA106829 trvala 24 týždňov a hodnotila účinnosť flutikazón-furoátu/vilanterolu 184/22 mikrogramov [n = 197] a FF 184 mikrogramov [n = 194]), oba lieky boli podávané jedenkrát denne, v porovnaní s FP 500 mikrogramov dvakrát denne [n = 195].
V štúdiách HZA106827/HZA106829 boli kombinovanými primárnymi cieľmi účinnosti zmena trough FEV1 (minimálna hodnota FEV1 pred podaním bronchodilatancia a pred podaním dávky)
na kontrolnej návšteve na konci obdobia liečby v porovnaní s východiskovou hodnotou u všetkých osôb a vážený priemer opakovane meranej hodnoty FEV1 počas 0 - 24 hodín po podaní dávky vypočítaný v podskupine osôb na konci obdobia liečby. Sekundárnym cieľom, na hodnotenie ktorého mala štúdia dostatočnú štatistickú silu, bola zmena v percentuálnom počte dní bez potreby záchranného lieku počas liečby v porovnaní s východiskovým stavom. Výsledky primárnych
a kľúčových sekundárnych cieľov v týchto štúdiách sú uvedené v tabuľke 1.
Tabuľka 1: Výsledky primárnych a kľúčových sekundárnych cieľov v štúdiách HZA106827 a HZA106829| Číslo štúdie | HZA106829 | HZA106827 | ||
| Liečebná dávka FF/VI* (mikrogramy) | FF/VI 184/22jedenkrát denne vs. FF 184jedenkrát denne | FF/VI 184/22jedenkrát denne vs.FP 500dvakrát denne | FF/VI 92/22jedenkrát denne vs. FF 92jedenkrát denne | FF/VI 92/22jedenkrát denne vs. placebojedenkrát denne |
| Zmena trough FEV1 určeného na základe posledného preneseného pozorovania (Last Observation Carried Forward, LOCF) v porovnaní s východiskovou hodnotou | ||||
| Rozdiel medzi liečbami | 193 ml | 210 ml | 36 ml | 172 ml |
| p-hodnota | p<0,001 | p<0,001 | p=0,405 | p<0,001 |
| (95 % IS) | (108, 277) | (127, 294) | (-48, 120) | (87, 258) |
| Vážený priemer opakovane meranej hodnoty FEV1 počas 0 - 24 hodín po podaní dávky | ||||
| Rozdiel medzi liečbami | 136 ml | 206 ml | 116 ml | 302 ml |
| p-hodnota | p=0,048 | p=0,003 | p=0,06 | p<0,001 |
| (95 % IS) | (1, 270) | (73, 339) | (-5, 236) | (178, 426) |
| Číslo štúdie | HZA106829 | HZA106827 | ||
| Zmena v percentuálnom počte dní bez potreby záchranného lieku v porovnaní s východiskovým stavom | ||||
| Rozdiel medzi liečbami | 11,7 % | 6,3 % | 10,6 % | 19,3 % |
| p-hodnota | p<0,001 | p=0,067 | p<0,001 | p<0,001 |
| (95 % IS) | (4,9; 18,4) | (-0,4; 13,1) | (4,3; 16,8) | (13,0; 25,6) |
| Zmena v percentuálnom počte dní bez príznakov v porovnaní s východiskovým stavom | ||||
| Rozdiel medzi liečbami | 8,4 % | 4,9 % | 12,1 % | 18,0 % |
| p-hodnota | p=0,010 | p=0,137 | p<0,001 | p<0,001 |
| (95 % IS) | (2,0; 14,8) | (-1,6; 11,3) | (6,2; 18,1) | (12,0; 23,9) |
| Zmena v dopoludňajšej hodnote maximálneho výdychového prietoku (PEF) v porovnaní s východiskovou hodnotou | ||||
| Rozdiel medzi liečbami | 33,5 l/min | 32,9 l/min | 14,6 l/min | 33,3 l/min |
| p-hodnota | p<0,001 | p<0,001 | p<0,001 | p<0,001 |
| (95 % IS) | (22,3; 41,7) | (24,8; 41,1) | (7,9; 21,3) | (26,5; 40,0) |
| Zmena v popoludňajšej hodnote maximálneho výdychového prietoku (PEF) v porovnaní s východiskovou hodnotou | ||||
| Rozdiel medzi liečbami | 30,7 l/min | 26,2 l/min | 12,3 l/min | 28,2 l/min |
| p-hodnota | p<0,001 | p<0,001 | p<0,001 | p<0,001 |
| (95 % IS) | (22,5; 38,9) | (18,0; 34,3) | (5,8; 18,8) | (21,7; 34,8) |
*FF/VI = flutikazón-furoát/vilanterol
Štúdia HZA106837 mala rôznu dĺžku trvania (od minimálne 24 týždňov po maximálne 76 týždňov, pričom väčšina pacientov bola liečená aspoň 52 týždňov). V štúdii HZA106837 bola pacientom náhodne pridelená buď liečba flutikazón-furoátom/vilanterolom 92/22 mikrogramov [n = 1 009], alebo liečba FF 92 mikrogramov [n = 1 010], oba lieky boli podávané jedenkrát denne. V štúdii HZA106837 bol primárnym cieľom čas do objavenia sa prvej závažnej exacerbácie astmy. Závažná exacerbácia astmy bola definovaná ako zhoršenie astmy vyžadujúce si užívanie systémových kortikosteroidov počas aspoň 3 dní alebo hospitalizácia pacienta v nemocnici alebo návšteva lekárskej pohotovosti kvôli astme, ktorá si vyžadovala liečbu systémovými kortikosteroidmi. Upravená priemerná zmena trough FEV1 v porovnaní s východiskovou hodnotou sa taktiež hodnotila ako sekundárny cieľ.
V štúdii HZA106837 sa riziko výskytu závažnej exacerbácie astmy u pacientov liečených flutikazón-furoátom/vilanterolom 92/22 mikrogramov znížilo o 20 % v porovnaní s pacientmi liečenými samotným FF 92 mikrogramov (hazard ratio 0,795, p = 0,036, 95 % IS: 0,642; 0,985). Výskyt závažných exacerbácií astmy na pacientoroky bol 0,19 v skupine s FF 92 mikrogramov (približne 1 prípad na každých 5 rokov) a 0,14 v skupine s flutikazón-furoátom/vilanterolom 92/22 mikrogramov (približne 1 prípad na každých 7 rokov). Pomer výskytu exacerbácií pri liečbe
flutikazón-furoátom/vilanterolom 92/22 mikrogramov v porovnaní s liečbou FF 92 mikrogramov bol 0,755 (95 % IS: 0,603; 0,945). To predstavuje 25 % zníženie výskytu závažných exacerbácií astmy u osôb liečených flutikazón-furoátom/vilanterolom 92/22 mikrogramov v porovnaní s osobami liečenými FF 92 mikrogramov (p = 0,014). Dvadsaťštyrihodinový bronchodilatačný účinok flutikazón-furoátu/vilanterolu sa zachoval počas celého jednoročného obdobia liečby bez toho, že by
sa preukázala strata účinnosti (bez výskytu tachyfylaxie). Pri liečbe flutikazón-furoátom/vilanterolom 92/22 mikrogramov sa zhodne preukázalo zlepšenie trough FEV1 o 83 ml až 95 ml
v 12., 36. a 52. týždni a pri poslednom zaznamenanom meraní (Endpoint) na konci liečby v porovnaní s liečbou FF 92 mikrogramov (p < 0,001, 95 % IS: 52, 126 ml pri poslednom zaznamenanom meraní (Endpoint)). Na konci liečby 44 % pacientov v skupine s flutikazón-furoátom/vilanterolom
92/22 mikrogramov dosiahlo dobrú kontrolu ochorenia (skóre dotazníka na hodnotenie kontroly astmy - ACQ7 ≤ 0,75) v porovnaní s 36 % osôb v skupine s FF 92 mikrogramov (p < 0,001, 95 % IS: 1,23; 1,82).
Štúdie zamerané na porovnanie s kombináciou salmeterol/flutikazón-propionát
V 24-týždňovej štúdii (HZA113091) s dospelými a dospievajúcimi pacientmi s nekontrolovanou perzistujúcou astmou sa tak pri liečbe flutikazón-furoátom/vilanterolom 92/22 mikrogramov podávaným jedenkrát denne večer, ako aj pri liečbe kombináciou salmeterol/FP 50/250 mikrogramov
podávanou dvakrát denne preukázalo zlepšenie pľúcnych funkcií v porovnaní s východiskovým stavom. Upravené priemerné zvýšenie váženého priemeru hodnoty FEV1 meranej počas 0 - 24 hodín, ku ktorému došlo počas liečby, v porovnaní s východiskovou hodnotou, o 341 ml (pri liečbe kombináciou flutikazón-furoát/vilanterol) a o 377 ml (pri liečbe kombináciou salmeterol/FP) svedčilo o celkovom zlepšení pľúcnych funkcií počas 24 hodín pri oboch liečbach. Upravený priemerný rozdiel medzi liečbami rovnajúci sa 37 ml medzi skupinami nebol štatisticky významný (p = 0,162). Pokiaľ ide o trough FEV1, osoby v skupine s flutikazón-furoátom/vilanterolom dosiahli priemernú zmenu vypočítanú s použitím metódy najmenších štvorcov (least squares, LS) rovnajúcu sa 281 ml
v porovnaní s východiskovou hodnotou a osoby v skupine so salmeterolom/FP dosiahli zmenu rovnajúcu sa 300 ml; (rozdiel v upravenom priemere rovnajúci sa 19 ml (95 % IS: -0,073; 0,034) nebol štatisticky významný (p = 0,485)).
Uskutočnila sa randomizovaná, dvojito zaslepená, 24-týždňová štúdia s paralelným usporiadaním skupín (201378) s cieľom preukázať noninferioritu (pomocou hraničnej hodnoty -100 ml
pre trough FEV1) flutikazón-furoátu/vilanterolu 92/22 mikrogramov jedenkrát denne v porovnaní
so salmeterolom/FP 50/250 mikrogramov dvakrát denne u dospelých a dospievajúcich, ktorých astma bola optimálne kontrolovaná po 4 týždňoch otvorenej liečby salmeterolom/FP 50/250 mikrogramov dvakrát denne (N = 1 504). U osôb randomizovaných na podávanie FF/VI jedenkrát denne sa udržali hodnoty pľúcnych funkcií porovnateľné s hodnotami zistenými u pacientov randomizovaných na podávanie salmeterolu/FP dvakrát denne [rozdiel v trough FEV1 +19 ml (95 % IS: -11, 49)].
Neuskutočnili sa žiadne porovnávacie štúdie s kombináciou salmeterol/FP alebo s inými kombináciami ICS/LABA, ktoré by náležite porovnali vplyv na exacerbácie astmy.
Flutikazón-furoát v monoterapii
Dvadsaťštyritýždňová randomizovaná, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia (FFA112059) hodnotila bezpečnosť a účinnosť FF 92 mikrogramov jedenkrát denne [n = 114]
a FP 250 mikrogramov dvakrát denne [n = 114] v porovnaní s placebom [n = 115] u dospelých
a dospievajúcich pacientov s perzistujúcou astmou. Všetky osoby museli užívať stabilnú dávku ICS aspoň 4 týždne pred 1. návštevou (skríningovou návštevou) a použitie LABA nebolo povolené počas 4 týždňov od 1. návštevy. Primárnym cieľom účinnosti bola zmena trough FEV1 (pred podaním bronchodilatancia a pred podaním dávky) na kontrolnej návšteve na konci obdobia liečby v porovnaní s východiskovou hodnotou. Sekundárnym cieľom, na hodnotenie ktorého mala štúdia dostatočnú štatistickú silu, bola zmena v percentuálnom počte dní bez potreby záchranného lieku počas
24-týždňového obdobia liečby v porovnaní s východiskovým stavom. V 24. týždni sa trough FEV1
pri podávaní FF zvýšil o 146 ml (95 % IS: 36, 257 ml, p = 0,009) a pri podávaní FP sa zvýšil o 145 ml (95 % IS: 33, 257 ml, p = 0,011) v porovnaní s placebom. Percentuálny počet dní bez potreby záchranného lieku sa pri podávaní FF zvýšil o 14,8 % (95 % IS: 6,9; 22,7, p < 0,001) a pri podávaní FP sa zvýšil o 17,9 % (95 % IS: 10,0; 25,7, p < 0,001) v porovnaní s placebom.
Štúdia využívajúca provokáciu alergénom
Bronchoprotektívny účinok flutikazón-furoátu/vilanterolu 92/22 mikrogramov na včasnú a neskorú astmatickú odpoveď na inhalačný alergén sa hodnotil v placebom kontrolovanej štúdii s pacientmi s ľahkou astmou, so štyrmi spôsobmi skríženia liečby (four-way crossover) a s opakovaným podávaním lieku (HZA113126). Pacientom bola náhodne pridelená liečba
flutikazón-furoátom/vilanterolom 92/22 mikrogramov, FF 92 mikrogramov, vilanterolom
22 mikrogramov alebo placebom, všetky lieky boli podávané jedenkrát denne počas 21 dní, po ktorej nasledovala provokácia alergénom 1 hodinu po poslednej dávke. Alergénom boli roztoče bytového prachu, mačacie lupiny alebo brezový peľ; výber bol založený na individuálnych skríningových testoch. Opakované merania hodnoty FEV1 sa porovnali s hodnotami pred provokáciou alergénom
po inhalácii fyziologického roztoku (východiskové hodnoty). Celkovo možno konštatovať, že najväčší účinok na včasnú astmatickú odpoveď sa pozoroval pri liečbe flutikazón-furoátom/vilanterolom
92/22 mikrogramov v porovnaní s liečbou samotným FF 92 mikrogramov alebo samotným vilanterolom 22 mikrogramov. Tak liečba flutikazón-furoátom/vilanterolom 92/22 mikrogramov, ako aj liečba FF 92 mikrogramov prakticky odstránila neskorú astmatickú odpoveď v porovnaní s liečbou
samotným vilanterolom. Liečba flutikazón-furoátom/vilanterolom 92/22 mikrogramov poskytla významne väčšiu ochranu pred hyperreaktivitou priedušiek vyvolanou alergénom v porovnaní s FF a vilanterolom podávanými v monoterapii, čo sa hodnotilo na 22. deň prostredníctvom provokácie metacholínom.
Štúdia skúmajúca bronchoprotektívny účinok a účinok na os HPA
Bronchoprotektívny účinok a účinok na os hypotalamus-hypofýza-nadobličky
(hypothalamic-pituitary-adrenal, HPA) pri FF v porovnaní s FP alebo budezonidom (BUD) sa hodnotili v placebom kontrolovanej štúdii so skríženým dizajnom (crossover) a s opakovaným podávaním zvyšujúcej sa dávky (štúdia 203162) u 54 dospelých s astmou, charakterizovanou hyperreaktivitou dýchacích ciest a hodnotou FEV1 ≥ 65 % referenčnej hodnoty. Pacienti boli randomizovaní na jedno alebo dve obdobia liečby, ktoré pozostávali z piatich fáz eskalácie dávky
v 7-dňových intervaloch, a to FF (25, 100, 200, 400, 800 mikrogramov/deň), FP (50, 200, 500, 1 000,
2 000 mikrogramov/deň), BUD (100, 400, 800, 1 600, 3 200 mikrogramov/deň) alebo placeba. Po každej fáze eskalácie dávky sa hodnotil bronchoprotektívny účinok prostredníctvom hyperreaktivity dýchacích ciest po provokácii adenozín-5'-monofosfátom (AMP) (provokačná
koncentrácia spôsobujúca ≥ 20 % pokles hodnoty FEV1 [AMP PC20]) a vážená priemerná hladina kortizolu v plazme nameraná počas 24 hodín.
Naprieč terapeutickými rozmedziami dávok schválenými na liečbu astmy boli hodnoty AMP PC20 (mg/ml) a supresie tvorby kortizolu (%) v uvedenom poradí: 81 až 116 mg/ml a 7 % až 14 % pri FF (100 až 200 mikrogramov/deň), 20 až 76 mg/ml a 7 % až 50 % pri FP
(200 až 2 000 mikrogramov/deň) a 24 až 54 mg/ml a 13 % až 44 % pri BUD
(400 až 1 600 mikrogramov/deň). Pediatrická populácia
Astma
Účinnosť a bezpečnosť flutikazón-furoátu (FF)/vilanterolu (VI) podávaných jedenkrát denne
v porovnaní s FF podávaným jedenkrát denne na liečbu astmy u pediatrických pacientov vo veku 5 - 11 rokov bola hodnotená v randomizovanom, dvojito zaslepenom, multicentrickom klinickom skúšaní počas 24 týždňov a 1-týždňového obdobia sledovania (HZA107116), ktoré zahŕňalo 673 pacientov
s nekontrolovanou astmou na inhalačných kortikosteroidoch.
Všetky osoby dostávali pravidelnú liečbu astmy [inhalátor s krátkodobo pôsobiacimi beta-agonistami alebo krátkodobo pôsobiacimi muskarínonými antagonistami a inhalačné kortikosteroidy (ICS)] najmenej 4 týždne pred 1. vyšetrením. Pacienti boli symptomatickí (t. j. naďalej nekontrolovaní) počas danej liečby astmy.
Osoby boli liečené flutikazón-furoátom/vilanterolom 46/22 mikrogramov (337 pacientov) alebo flutikazón-furoátom 46 mikrogramov (336 pacientov). U dvoch pacientov, po jednom v každom ramene, nebolo možné stanoviť účinnosť.
Primárny cieľový ukazovateľ bol zmena oproti východiskovej hodnote, spriemerovaná od 1. do
12. týždňa liečebného obdobia, v rannom maximálnom výdychovom prietoku (morning peak expiratory flow, PEF) pred dávkou (t. j. minimálna hodnota), zaznamenávanom denne prostredníctvom pacientovho elektronického denníka (rozdiel medzi kombináciou FF/VI a FF). Zmena oproti východiskovej hodnote v percente 24-hodinových periód bez záchranného lieku počas 1. až
12. týždňa liečebného obdobia bola pridružený sekundárny cieľový ukazovateľ pre populáciu vo veku 5 - 11 rokov. Medzi FF/VI 46/22 mikrogramov a FF 46 mikrogramov neboli žiadne rozdiely
v účinnosti (tabuľka 2). Počas tejto štúdie neboli zistené žiadne nové bezpečnostné problémy.
Po ukončení štúdie HZA107116 boli na dvoch miestach výkonu štúdie zistené obavy v súvislosti
s vedením štúdie zahŕňajúce celkovo 4 randomizovaných pacientov (FF/VI 46/22 mikrogramov n = 1, FF 46 mikrogramov n = 3). Bola vykonaná post-hoc doplnková analýza vylučujúca týchto 4 pacientov. Výsledky tejto analýzy (tabuľka 2) sú v súlade s tými z vopred stanovenej analýzy.
Tabuľka 2: Výsledky primárneho a pridruženého sekundárneho cieľového ukazovateľa (post- hoc doplnková analýza)| 1. až 12. týždeň | Flutikazón-furoát/vilanterol* n=335 | Flutikazón-furoát* n=332 |
| Primárny cieľový ukazovateľ | ||
| Zmena oproti východiskovej hodnote v rannom PEF (l/min) | ||
| LS priemerná zmena (SE) | 12,1 (1,86) | 8,6 (1,87) |
| Rozdiel medzi liečbami (FF/VI vs FF)(95 % IS), p-hodnota | 3,5(-1,7; 8,7), p=0,188 | |
| Pridružený sekundárny cieľový ukazovateľ | ||
| Zmena oproti východiskovej hodnote v percente 24-hodinových periód bez záchranného lieku | ||
| LS priemerná zmena (SE) | 27,1 (1,75) | 26,0 (1,76) |
| Rozdiel medzi liečbami (FF/VI vs FF)(95 % IS), p-hodnota | 1,1(-3,8; 6,0), p=0,659 | |
*Pacienti dostávali FF/VI 46/22 mikrogramov JD vs FF 46 mikrogramov JD
JD = jedenkrát denne, LS = metóda najmenších štvorcov (least squares), SE = štandardná chyba (standard error), IS = interval spoľahlivosti, n = počet účastníkov v analýze (všetci ITT (intent-to-treat, s úmyslom liečiť): 337 pre FF/VI a 336 pre FF)
Absorpcia
Absolútna biologická dostupnosť flutikazón-furoátu a vilanterolu podávaných inhalačne vo forme kombinácie flutikazón-furoát/vilanterol bola v priemere 15,2 % a 27,3 %, v uvedenom poradí.
Perorálna biologická dostupnosť flutikazón-furoátu aj vilanterolu bola nízka, v priemere 1,26 % a < 2 %, v uvedenom poradí. Vzhľadom na nízku perorálnu biologickú dostupnosť je systémová
expozícia flutikazón-furoátu a vilanterolu po inhalačnom podaní predovšetkým dôsledkom absorpcie inhalovanej dávky dodanej do pľúc.
Distribúcia
Po intravenóznom podaní sa flutikazón-furoát aj vilanterol v rozsiahlej miere distribuujú s priemerným distribučným objemom v rovnovážnom stave 661 l a 165 l, v uvedenom poradí.
Flutikazón-furoát aj vilanterol sa slabo viažu na erytrocyty. V in vitro podmienkach bola väzba flutikazón-furoátu a vilanterolu na plazmatické bielkoviny v ľudskej plazme vysoká, v priemere
> 99,6 % a 93,9 %, v uvedenom poradí. U osôb s poruchou funkcie obličiek alebo pečene sa nezistilo zníženie rozsahu väzby na plazmatické bielkoviny in vitro.
Flutikazón-furoát a vilanterol sú substrátmi P-glykoproteínu (P-gp), predpokladá sa však, že súbežné podávanie flutikazón-furoátu/vilanterolu s inhibítormi P-gp pravdepodobne nezmení systémovú expozíciu flutikazón-furoátu ani vilanterolu, keďže oba sú dobre absorbovateľnými molekulami.
Biotranformácia
Na základe in vitro údajov sú hlavné metabolické cesty flutikazón-furoátu aj vilanterolu sprostredkované predovšetkým enzýmom CYP3A4.
Flutikazón-furoát sa primárne metabolizuje hydrolýzou S-fluórmetyl-karbotioátu na metabolity s významne zníženým kortikosteroidovým účinkom. Vilanterol sa primárne metabolizuje
O-dealkyláciou na rôzne metabolity s významne zníženým β1- a β2-agonistickým účinkom. Eliminácia
Po perorálnom podaní sa flutikazón-furoát u ľudí eliminoval predovšetkým metabolizmom, pričom jeho metabolity sa vylučovali takmer výhradne stolicou a < 1 % izotopom značenej dávky sa vylúčilo močom.
Po perorálnom podaní sa vilanterol eliminoval hlavne metabolizmom, s následným vylučovaním metabolitov, pričom v štúdii s izotopom značenou látkou perorálne podávanou ľuďom sa 70 % izotopom značenej dávky vylúčilo močom a 30 % sa vylúčilo stolicou. Zdanlivý plazmatický eliminačný polčas vilanterolu po jednorazovom inhalačnom podaní flutikazón-furoátu/vilanterolu bol v priemere 2,5 hodiny. Efektívny polčas kumulácie vilanterolu, stanovený na základe inhalačného podávania opakovaných 25 mg dávok vilanterolu, je 16,0 hodín u osôb s astmou a 21,3 hodiny u osôb s CHOCHP.
Pediatrická populácia
U dospievajúcich (vo veku 12 rokov a starších) sa neodporúčajú žiadne úpravy dávky. Farmakokinetika, bezpečnosť a účinnosť flutikazón-furoátu/vilanterolu sa sledovali u detí vo veku od 5 do 11 rokov, ale nie je možné uviesť odporúčanie na dávkovanie (pozri časť 4.2). Farmakokinetika, bezpečnosť a účinnosť flutikazón-furoátu/vilanterolu u detí mladších ako 5 rokov neboli stanovené.
Osobitné skupiny pacientov
Staršie osoby
Vplyv veku na farmakokinetiku flutikazón-furoátu a vilanterolu sa stanovil v štúdiách fázy III zameraných na astmu a CHOCHP. U osôb s astmou sa nepreukázalo, že by vek (12 až 84 rokov) ovplyvňoval farmakokinetiku flutikazón-furoátu a vilanterolu.
Pre staršie osoby s astmou a staršie osoby s CHOCHP sa neodporúčajú žiadne úpravy dávky.
Porucha funkcie obličiek
Klinická farmakologická štúdia s flutikazón-furoátom/vilanterolom ukázala, že ťažká porucha funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 30 ml/min) nemala za následok významne vyššiu expozíciu
flutikazón-furoátu alebo vilanterolu ani výraznejšie systémové účinky spojené s kortikosteroidmi alebo beta2-agonistami v porovnaní so zdravými osobami.
U pacientov s poruchou funkcie obličiek nie je potrebná úprava dávky. Vplyv hemodialýzy sa nesledoval.
Porucha funkcie pečene
Po opakovanom podávaní flutikazón-furoátu/vilanterolu počas 7 dní došlo u osôb s poruchou funkcie pečene (stupňa A, B alebo C Childovej-Pughovej klasifikácie) v porovnaní so zdravými osobami
k zvýšeniu systémovej expozície flutikazón-furoátu (až na trojnásobok, keď sa merala na základe AUC(0–24)). Zvýšenie systémovej expozície flutikazón-furoátu u osôb so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene (stupňa B Childovej-Pughovej klasifikácie; pri podávaní flutikazón-furoátu/vilanterolu 184/22 mikrogramov) sa v porovnaní so zdravými osobami spájalo s priemerným 34 % znížením hladiny koncentrácie kortizolu v sére. Systémová expozícia flutikazón-furoátu normalizovaná na dávku bola u osôb so stredne ťažkou a ťažkou poruchou funkcie pečene (stupňa B alebo C
Childovej-Pughovej klasifikácie) podobná.
Po opakovanom podávaní flutikazón-furoátu/vilanterolu počas 7 dní nedošlo u osôb s miernou, stredne ťažkou alebo ťažkou poruchou funkcie pečene (stupňa A, B alebo C Childovej-Pughovej klasifikácie) k významnému zvýšeniu systémovej expozície vilanterolu (Cmax a AUC).
U osôb s miernou alebo stredne ťažkou poruchou funkcie pečene (vilanterol, 22 mikrogramov) alebo s ťažkou poruchou funkcie pečene (vilanterol, 12,5 mikrogramu) nemala kombinácia
flutikazón-furoát/vilanterol klinicky významný vplyv na beta-adrenergné systémové účinky (srdcová frekvencia alebo hladina draslíka v sére) v porovnaní so zdravými osobami.
Ďalšie osobitné skupiny pacientov
U osôb s astmou bola odhadovaná hodnota AUC(0-24) flutikazón-furoátu u osôb pochádzajúcich
z východnej Ázie, Japonska a juhovýchodnej Ázie (12 - 13 % osôb) v priemere o 33 % až 53 % vyššia v porovnaní s inými rasovými skupinami. Nepreukázalo sa však, že by sa vyššia systémová expozícia v tejto populácii spájala s vyšším účinkom na 24-hodinovú exkréciu kortizolu do moču. Predpokladá sa, že hodnota Cmax vilanterolu bude v priemere o 220 až 287 % vyššia a hodnota AUC(0-24) bude porovnateľná u osôb ázijského pôvodu v porovnaní s osobami iných rasových skupín. Nepreukázalo sa však, že by táto vyššia hodnota Cmax vilanterolu mala za následok klinicky významný vplyv
na srdcovú frekvenciu.
Pohlavie, telesná hmotnosť a BMI
Na základe populačnej farmakokinetickej analýzy údajov zo štúdie fázy III získaných od 1 213 osôb s astmou (712 žien) sa nepreukázalo, že by pohlavie, telesná hmotnosť alebo BMI (index telesnej hmotnosti) ovplyvňovali farmakokinetiku flutikazón-furoátu.
Na základe populačnej farmakokinetickej analýzy u 856 osôb s astmou (500 žien) sa nepreukázalo, že by pohlavie, telesná hmotnosť alebo BMI ovplyvňovali farmakokinetiku vilanterolu.
Nie je potrebná žiadna úprava dávkovania v závislosti od pohlavia, telesnej hmotnosti alebo BMI.
Farmaceutické informácie - Relvar 14 dávk.inhalátor
Uchovávajte pri teplote do 25°C. Ak sa inhalátor uchováva v chladničke, treba ho z nej vybrať aspoň hodinu pred použitím, aby dosiahol izbovú teplotu.
Uchovávajte v pôvodnom balení na ochranu pred vlhkosťou.
Napíšte dátum, kedy sa má inhalátor zlikvidovať, na vyhradené miesto na štítku inhalátora. Tento dátum treba doplniť hneď, ako sa inhalátor vyberie z vaničky.
Inhalátor Ellipta pozostáva zo svetlošedého korpusu, žltého krytu náustka a počítadla dávok a je zabalený vo vaničke z laminátovej fólie obsahujúcej vrecko so silikagélovým vysúšadlom. Vanička je uzatvorená odnímateľnou fóliou.
Inhalátor je viaczložková pomôcka zložená z polypropylénu, polyetylénu s vysokou hustotou, polyetylénu, polyoxymetylénu, polybutyléntereftalátu, akrylonitrilbutadiénstyrénu, polykarbonátu a nehrdzavejúcej ocele.
Inhalátor obsahuje dva blistrové stripy z laminátovej hliníkovej fólie, ktoré dodajú celkovo 14 alebo 30 dávok (zásoba na 14 alebo 30 dní).
Veľkosti balenia obsahujú 14-dávkový alebo 30-dávkový inhalátor. Multibalenia obsahujú 3 x 30-dávkové inhalátory.
Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.