Ontozry 100 mg filmom obalené tablety
Preskripčné informácie
Indikačná skupina
Spôsob úhrady
Režim výdaja
Špecializácia predpisujúceho lekára
Indikačné obmedzenie úhrady
Nástroje
Ďalšie informácie
Meno LP
Zloženie
Lieková forma
Držiteľ registrácie
Posledná aktualizácia SmPC
Použiť aplikáciu Mediately
Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.
Viac ako 36k hodnotení
SPC - Ontozry 100 mg
Ontozry je indikovaný na prídavnú liečbu fokálnych záchvatov so sekundárnou generalizáciou alebo bez nej u dospelých pacientov s epilepsiou, ktorí nedosiahli adekvátnu kontrolu napriek anamnéze liečby najmenej 2 antiepileptikami.
Dávkovanie
Dospelí
Odporúčaná začiatočná dávka cenobamátu je 12,5 mg denne s postupným titrovaním na odporúčanú cieľovú dávku 200 mg denne. Na základe klinickej odpovede sa dávka môže zvýšiť maximálne na 400 mg denne.
Odporúčaný harmonogram titrácie uvedený v tabuľke č. 1 sa nemá prekročiť, aby nedošlo k výskytu závažných nežiaducich reakcií (pozri časť 4.8).
Tabuľka č. 1: Odporúčané dávkovanie u dospelých s fokálnymi záchvatmi pri epilepsii
| Fáza liečby | Dávka (denne, perorálne) | Dĺžka trvania |
| Začatie liečby | 12,5 mg | 1. a 2. týždeň |
| 25 mg | 3. a 4. týždeň | |
| Titrácia | 50 mg | 5. a 6. týždeň |
| 100 mg | 7. a 8. týždeň | |
| 150 mg | 9. a 10. týždeň | |
| Cieľová dávka | 200 mg | 11. týždeň a od 12. týždňa |
| Optimalizovanie dávky | Niektorí pacienti, ktorí nedosiahnu optimálnu kontrolu záchvatov, môžu mať prínos z dávok vyšších ako 200 mg (zvýšených o 50 mg/deň každé dva týždne) až po maximálnu dávku 400 mg denne. | |
Vynechané dávky
Ak pacienti vynechajú jednu dávku, odporúča sa, aby užili jednu dávku hneď, ako si na to spomenú, pokiaľ do najbližšej plánovanej dávky ostáva najmenej 12 hodín.
Prerušenie liečby
Odporúča sa vykonať prerušenie liečby postupne, aby sa minimalizovalo riziko spontánneho zvýšenia záchvatov (t. j. v priebehu najmenej 2 týždňov), pokiaľ si obavy o bezpečnosť nevyžadujú náhle vysadenie liečby.
Starší pacienti (vo veku od 65 rokov)
Klinické štúdie cenobamátu nezahŕňali dostatočný počet osôb vo veku 65 rokov a viac, aby sa zistilo, či reagovali odlišne od mladších pacientov. Bolo hlásené, že u starších účastníkov užívajúcich antiepileptiká je vyšší výskyt nežiaducich reakcií, ako sú únava, poruchy chôdze, pád, ataxia, porucha rovnováhy, závrat a somnolencia. Vo všeobecnosti je potrebné starostlivo zvoliť dávku pre starších pacientov a zvyčajne sa má začať spodnou hranicou rozmedzia dávok vzhľadom na vyššiu frekvenciu zníženej funkcie pečene alebo obličiek a výskytu súbežných ochorení, ako aj na možné interakcie u polymedikovaných pacientov (pozri časť 4.4).
Porucha funkcie obličiek
Cenobamát sa má používať s opatrnosťou a zníženie cieľovej dávky sa môže zvážiť u pacientov s miernou až stredne závažnou (klírens kreatinínu 30 až < 90 ml/min) alebo so závažnou (klírens kreatinínu < 30 ml/min) poruchou funkcie obličiek. Maximálna odporúčaná dávka u pacientov s miernou, stredne závažnou alebo so závažnou poruchou funkcie obličiek je 300 mg/deň. Cenobamát sa nemá používať u pacientov s ochorením obličiek v konečnom štádiu ani u pacientov podstupujúcich hemodialýzu.
Porucha funkcie pečene
Expozícia cenobamátu bola zvýšená u pacientov s chronickým ochorením pečene. Zmena začiatočnej dávky nie je potrebná, ale môže byť potrebné zvážiť zníženie cieľových dávok až o 50 %. Maximálna odporúčaná dávka u pacientov s miernou a stredne závažnou poruchou funkcie pečene je 200 mg/deň. Cenobamát sa nemá používať u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene.
Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť lieku Ontozry u detí vo veku od 0 mesiacov do 18 rokov neboli doteraz stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.
Spôsob podávania
Perorálne použitie.
Cenobamát sa má zvyčajne užívať jedenkrát denne ako jednorazová perorálna dávka kedykoľvek počas dňa. Najlepšie je však užívať liek každý deň v rovnakom čase. Môže sa užívať s jedlom alebo bez jedla (pozri časť 5.2). Tableta sa má prehltnúť a zapiť pohárom vody. Tablety sa nedajú presne rozdeliť, pretože nemajú deliacu ryhu, a nemožno zaručiť presnosť dávky.
Tableta sa môže užívať celá alebo sa môže rozdrviť. Rozdrvenú tabletu možno zmiešať s vodou a podávať perorálne alebo cez nazogastrickú sondu (pozri tiež časť 6.6).
Podávanie rozdrvených tabliet cez nazogastrickú (NG) sondu
Rozdrvenú tabletu Ontozry možno zmiešať s vodou a podávať aj cez nazogastrickú (NG) výživovú sondu nasledovne:
- Rozdrvte tabletu/príslušný počet tabliet na predpísanú dávku.
- Vo vhodnej nádobe zmiešajte rozdrvené tablety s 25 ml vody.
- Pretrepte, aby sa rozdrvené tablety rozptýlili.
- Podajte suspenziu cez striekačku do NG sondy a uistite sa, že v nádobe nezostali žiadne zvyšky rozdrvených tabliet.
- Znovu naplňte katétrovú striekačku 10 ml vody, jemne pretrepte a podajte do NG sondy.
- Vizuálne skontrolujte, či v striekačke nezostali žiadne zvyšky suspenzie. Ak zvyšky suspenzie zostali, zopakujte krok 5.
Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1. Vrodený syndróm krátkeho QT intervalu (pozri časť 4.4).
Suicidálna ideácia
Pri liečbe antiepileptikami vrátane cenobamátu boli u pacientov hlásené suicidálna ideácia a správanie. Meta-analýza randomizovaných, placebom kontrolovaných klinických skúšaní antiepileptík takisto preukázala malé zvýšenie rizika výskytu suicidálnej ideácie a správania. Mechanizmus tohto rizika nie je známy. Preto je potrebné u pacientov sledovať prípadné prejavy suicidálnej ideácie a správania a má sa zvážiť vhodná liečba.
Pacienti (a opatrovatelia pacientov) majú byť poučení, že v prípade výskytu suicidálnej ideácie alebo správania je potrebné vyhľadať lekársku pomoc.
Lieková reakcia s eozinofíliou a systémovými symptómami (DRESS)
Lieková reakcia s eozinofíliou a systémovými príznakmi (DRESS), ktorá môže byť život ohrozujúca alebo fatálna, bola hlásená v súvislosti s cenobamátom pri začatí liečby vyššími dávkami a s rýchlou titráciou (týždenná alebo rýchlejšia titrácia) (pozri časť 4.8). Keď sa cenobamát začal podávať v dávke 12,5 mg/deň a titroval sa každé dva týždne, v nezaslepenej klinickej štúdii zameranej na bezpečnosť u 1 340 pacientov s epilepsiou neboli hlásené žiadne prípady DRESS.
Pri predpisovaní lieku majú byť pacienti poučení o prejavoch a príznakoch DRESS a má sa u nich dôkladne sledovať prípadný výskyt kožných reakcií. K príznakom DRESS zvyčajne, ale nie výlučne, patria horúčka, vyrážka súvisiaca s postihnutím iného orgánového systému, lymfadenopatia, abnormálne výsledky pečeňových testov a eozinofília. Je dôležité poznamenať, že prvé prejavy precitlivenosti, ako je horúčka alebo lymfadenopatia, sa môžu vyskytnúť, aj keď sa neprejavuje vyrážka. Ak sa vyskytnú prejavy a príznaky naznačujúce tieto reakcie, užívanie cenobamátu sa musí ihneď prerušiť a zvážiť alternatívna liečba (podľa vhodnosti).
Poškodenie pečene
U pacientov liečených cenobamátom boli hlásené zvýšené hladiny pečeňových enzýmov a zriedkavé prípady závažného poškodenia pečene s pečeňovým zlyhaním. Mnohé z týchto prípadov sa vyskytli v
súvislosti s polyterapiou inými protizáchvatovými liekmi (pozri bod 4.8). Pred začatím liečby cenobamátom je potrebné vyhodnotiť hladiny sérových transamináz (ALT a AST), gama-glutamyltransferázy (GGT), alkalickej fosfatázy a celkového bilirubínu a počas liečby ich monitorovať.
Ak existuje podozrenie na poškodenie pečene alebo je poškodenie pečene zistené, je potrebné zvážiť zníženie dávky alebo prerušenie liečby cenobamátom.
Skrátenie QT intervalu
Pri cenobamáte bolo pozorované skrátenie intervalu QTcF závislé od dávky. Zníženia hodnôt intervalu QTcF pod 340 ms neboli pozorované (pozri časť 5.1). V klinických skúšaniach sa nepreukázalo, že by kombinácia cenobamátu s inými antiepileptikami viedla k ďalšiemu skráteniu QT intervalu. Lekári majú byť opatrní, keď predpisujú cenobamát spolu s inými liekmi, o ktorých sa vie, že skracujú QT interval.
Vrodený syndróm krátkeho intervalu QT je zriedkavý genetický syndróm, ktorý súvisí so zvýšeným rizikom výskytu náhlej smrti a ventrikulárnych arytmií, najmä fibrilácie komôr. Cenobamát sa nesmie predpisovať pacientom s vrodeným syndrómom krátkeho QT intervalu (pozri časť 4.3).
Obsahuje laktózu
Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, celkovým deficitom laktázy alebo glukózo-galaktózovou malabsorpciou nesmú užívať tento liek.
Cenobamát sa rozsiahlo metabolizuje, hlavne glukuronidáciou, pričom oxidácia prispieva v nižšej miere.
Cenobamát môže znížiť expozície liekom metabolizovaným hlavne CYP3A4 a 2B6. Cenobamát môže zvýšiť expozície liekom metabolizovaným hlavne CYP2C19. Pri začatí alebo prerušení liečby cenobamátom alebo pri zmene dávky môže trvať 2 týždne, kým sa dosiahne nová hladina enzýmovej aktivity.
Farmakodynamické interakcie
Látky s tlmivým účinkom na CNS
Súbežné užívanie cenobamátu s inými látkami s tlmivým účinkom na CNS vrátane alkoholu, barbiturátov a benzodiazepínov môže zvýšiť riziko výskytu neurologických nežiaducich reakcií. Preto na základe individuálnej odpovede môže byť pri súbežnom užívaní s cenobamátom potrebné znížiť dávky barbiturátov a benzodiazepínov, nakoľko je to klinicky vhodné.
Interakcie s inými antiepileptikami
| Typ lieku alebo substrátu | Klinické odporúčanie | Vplyv na PK parametre |
| Antiepileptikum | ||
| fenytoín | Nevyžaduje sa žiadna úprava dávky cenobamátu.Koncentrácie fenytoínu sa majú počas titrácie cenobamátu monitorovať a na základe individuálnej odpovede môže byť potrebné znížiť dávku fenytoínu. | ↑ plazmatickej koncentrácie fenytoínuV klinickej štúdii u zdravých účastníkov súbežné podávanie cenobamátu v dávke200 mg/deň a fenytoínu v dávke 300 mg/deň mierne znížilo expozície cenobamátu(Cmax o -27 %, AUC o -28 %) a |
| zvýšilo expozície fenytoínu (Cmax o 67 %, AUC o 84 %). | ||
| fenobarbital | Nevyžaduje sa žiadna úprava dávky cenobamátu.Koncentrácie fenobarbitalu sa majú počas titrácie cenobamátu monitorovať a na základe individuálnej odpovede môže byť potrebné znížiť dávku fenobarbitalu. | ↑ plazmatickej koncentrácie fenobarbitaluV klinickej štúdii u zdravých účastníkov súbežné podávanie cenobamátu v dávke200 mg/deň a fenobarbitalu v dávke 90 mg/deň nespôsobilo klinicky významné zmeny v expozícii cenobamátu, ale viedlo k zvýšeným expozíciám fenobarbitalu (Cmax o 34 % a AUC o 37 %). |
| klobazám | Nevyžaduje sa žiadna úprava dávky cenobamátu.Z dôvodu možného zvýšenia expozície aktívnemu metabolitu klobazámu (N-desmetylklobazám) súvisiaceho s indukciou CYP3A4 (tvorba) a inhibíciou CYP2C19 (eliminácia) môže byť potrebné znížiť dávku klobazámu. | ↑ plazmatickej koncentrácie aktívnemu metabolitu klobazámuPodľa farmakometrických analýz údajov od zdravých účastníkov a pacientov sa predpokladá, že klobazám mierne zvyšuje expozície cenobamátu (o 24 %). |
| lamotrigín | Na základe individuálnej odpovede môže byť potrebné zvýšiť dávku cenobamátu.Na základe analýz u subpopulácií pacientov súbežne užívajúcich lamotrigín sa môžu v jednotlivých prípadoch vyžadovať vyššie dávky (200 – 400 mg/deň) cenobamátu na dosiahnutie účinnosti. | ↓ plazmatickej koncentrácie lamotrigínuFarmakometrické analýzy údajov od zdravých účastníkov a pacientov preukázali, že súbežné podávanie cenobamátu s lamotrigínom nemalo žiadny vplyv na expozície cenobamátu, ale viedlo k zníženiam koncentrácií lamotrigínu v závislosti od dávky (o -21 %, -35 % a -52 % pri cenobamáte v dávke 100, 200 a 400 mg/deň). |
| karbamazepín | V pacientov súbežne užívajúcich karbamazepín neboli pozorované žiadne klinicky významné zníženia účinnosti. Preto sa nevyžadujú žiadne úpravy dávok pre karbamazepín a cenobamát. | ↓ plazmatickej koncentrácie karbamazepínuV klinickej štúdii u zdravých účastníkov sa pri súbežnom podávaní cenobamátu v dávke 200 mg jedenkrát denne a karbamazepínu v dávke200 mg dvakrát denne nepreukázala žiadna významnázmena v expozícii cenobamátu, |
| ale expozície karbamazepínu boli mierne znížené (Cmax znížené o 23 %, AUC znížená o 24 %). | ||
| kyselina valproová | Nevyžadujú sa žiadne úpravy dávok pre cenobamát alebo kyselinu valproovú. | Žiadny klinicky relevantný vplyv kyseliny valproovejV klinickej štúdii u zdravých účastníkov sa pri súbežnom podávaní cenobamátu v dávke 150 mg jedenkrát denne a kyseliny valproovej v dávke1 000 mg jedenkrát denne nepreukázala žiadna významná zmena v expozícii ktoréhokoľvek z týchto liekov. Podľa farmakometrických analýz údajov od zdravých účastníkov a pacientov súbežné podávanie cenobamátu s kyselinou valproovou neovplyvňuje expozície cenobamátu a nespôsobuje žiadne klinicky významné zníženia koncentrácie kyseliny valproovej. |
| lakózamid, levetiracetam a oxkarbazepín | Nie sú potrebné žiadne úpravy dávok cenobamátu, lakosamidu, levetiracetamu alebo oxkarbazepínu. | Žiadny klinicky relevantný vplyv lakozamidu, levetiracetamu a oxkarbazepínuPodľa farmakometrických analýz údajov od zdravých účastníkov a pacientov súbežné podávanie cenobamátu s lakosamidom, levetiracetamom alebo oxkarbazepínom neovplyvňuje expozíciu cenobamátu a cenobamát nemal klinicky významný vplyv na expozície lakosamidu, levetiracetamu alebo oxkarbazepínu. |
Iné lieky
| Typ lieku alebo substrátu | Klinické odporúčanie | Vplyv na PK parametre |
| Perorálna antikoncepcia (CYP3A4) | Ženy vo fertilnom veku súbežne užívajúce perorálnu antikoncepciu majú preto používať dodatočné alebo alternatívne nehormonálne metódy antikoncepcie (pozričasť 4.6). | ↓ plazmatickej koncentrácie perorálnych kontraceptívCenobamát preukázal indukciu CYP3A4 v závislosti od dávky,zníženie expozície (AUC) substrátu CYP3A4, 2 mg |
| midazolamu o 72 % pri dávke cenobamátu 200 mg/deň u zdravých účastníkov. Keďže hormonálna antikoncepcia môže byť tiež metabolizovaná CYP3A4, jej účinnosť sa môže znížiť pri súbežnom užívaní spolu s cenobamátom. | ||
| Substráty CYP3A4 | Pri súbežnom užívaní spolu s cenobamátom môže byť potrebné zvýšenie dávky liekov metabolizovaných CYP3A4. | ↓ plazmatickej koncentrácie substrátov CYP3A4V klinickej štúdii u zdravých účastníkov súbežné podávanie cenobamátu v dávke 100 a200 mg jedenkrát denne znížilo expozície (AUC) substrátu CYP3A4, 2 mg midazolamu o 27 % a 72 % v uvedenom poradí. |
| Substráty CYP2B6 | Pri súbežnom užívaní spolu s cenobamátom môže byť potrebné zvýšenie dávky liekov metabolizovaných CYP2B6. | ↓ plazmatickej koncentrácie substrátov CYP2B6V klinickej štúdii u zdravých účastníkov súbežné podávanie cenobamátu v dávke 200 mg jedenkrát denne znížilo expozície substrátu CYP2B6, 150 mg bupropiónu (Cmax znížená o 23 %, AUC znížená o 39 %). |
| Substráty CYP2C19 | Pri súbežnom užívaní spolu s cenobamátom môže byť potrebné zníženie dávky liekov metabolizovaných CYP2C19. | ↑ plazmatickej koncentrácie substrátov CYP2C19V klinickej štúdii u zdravých účastníkov súbežné podávanie cenobamátu v dávke 200 mg jedenkrát denne zvýšilo expozície substrátu CYP2C19, 20 mg omeprazolu(Cmax zvýšená o 83 %, AUC zvýšená o 107 %). |
| Substráty OAT3 | Súbežné podávanie cenobamátu spolu s liekmi transportovanými OAT3 môže viesť k vyššej expozícii týmito liekmi. | ↑ plazmatickej koncentrácie substrátov OAT3Štúdie in vitro preukázali, že cenobamát inhibuje OAT3, transportér prevažne podieľajúci sa na eliminácii určitých liekov (napr. baricitinib, cefaklor, empagliflozín, penicilín G, ritobegron a sitagliptín). |
Ženy vo fertilnom veku a antikoncepcia u mužov a žien
Cenobamát sa neodporúča podávať ženám vo fertilnom veku, ktoré nepoužívajú antikoncepciu. Ženy vo fertilnom veku súbežne užívajúce perorálnu antikoncepciu majú používať dodatočné alebo alternatívne nehormonálne metódy antikoncepcie počas liečby cenobamátom a ešte ďalšie 4 týždne po ukončení liečby (pozri časť 4.5).
Gravidita
Riziko súvisiace s epilepsiou a antiepileptikami vo všeobecnosti
Preukázalo sa, že u potomkov liečených žien s epilepsiou je prevalencia malformácií dva- až trikrát vyššia než približne 3% prevalencia u bežnej populácie. V liečenej populácii bolo pri polyterapii pozorované zvýšenie malformácií, avšak miera, do akej je za toto zvýšenie zodpovedná liečba a/alebo základné ochorenie, nebola zatiaľ objasnená. Prerušenie liečby antiepileptikami môže viesť k exacerbácii ochorenia, ktorá môže poškodiť matku a plod.
Riziko súvisiace s cenobamátom
Nie sú k dispozícii adekvátne údaje o použití lieku Ontozry u gravidných žien.
Štúdie na zvieratách preukázali, že cenobamát u potkanov prechádza cez placentu. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu pod úrovňou klinickej expozície (pozri časť 5.3). Ontozry sa nemá užívať počas gravidity, pokiaľ klinický stav ženy nevyžaduje liečbu cenobamátom. Ženy
vo fertilnom veku musia používať účinnú antikoncepciu počas liečby cenobamátom a ešte ďalšie 4 týždne po ukončení liečby (pozri časť 4.5).
Dojčenie
Nie je známe či sa cenobamát alebo jeho metabolity vylučujú do ľudského mlieka.
Štúdie na potkanoch preukázali vylučovanie cenobamátu do materského mlieka (pozri časť 5.3). Riziko u dojčiat nemôže byť vylúčené. Počas liečby liekom Ontozry sa má dojčenie preventívne prerušiť.
Fertilita
Účinky cenobamátu na fertilitu u ľudí nie sú známe. Údaje zo zvieracích modelov sú nedostatočné z dôvodu expozícií nižších, ako boli koncentrácie v klinickej praxi (pozri časť 5.3).
Ontozry má mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.
Cenobamát môže spôsobiť somnolenciu, závrat, únavu, poruchy videnia a iné príznaky súvisiace s CNS, ktoré môžu ovplyvniť schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje. Pacientom sa neodporúča viesť vozidlo, obsluhovať zložité stroje ani vykonávať iné potenciálne nebezpečné činnosti, pokiaľ nie je známe, či cenobamát u nich ovplyvňuje schopnosť vykonávať tieto činnosti (pozri časť 4.5).
Súhrn profilu bezpečnosti
Najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami boli somnolencia, závrat, únava a bolesť hlavy.
Miera prerušenia liečby v dôsledku nežiaducich reakcií v klinických skúšaniach bola 5 %, 6 % a 19 %
u pacientov randomizovaných pre užívanie cenobamátu v dávkach 100 mg/deň, 200 mg/deň a 400 mg/deň v uvedenom poradí v porovnaní s 3 % u pacientov randomizovaných pre užívanie
placeba. Dávka 400 mg viac súvisela s nežiaducimi reakciami, najmä pri súbežnom užívaní spolu s klobazámom.
Nežiaducimi reakciami najčastejšie vedúcimi k prerušeniu liečby boli v zostupnom poradí frekvencie: ataxia (1,6 % oproti 0,5 % pri placebe), závrat (1,6 % oproti 0,5 % pri placebe), somnolencia (1,4 % oproti 0,5 % pri placebe), nystagmus (0,7 % oproti 0 % pri placebe), vertigo (0,7 % oproti 0 % pri placebe) a diplopia (0,5 % oproti 0 % pri placebe). Tieto nežiaduce reakcie závisia od dávky a titračná schéma sa musí prísne dodržiavať.
Súhrnný zoznam nežiaducich reakcií
Nežiaduce reakcie hlásené v klinických štúdiách sú uvedené v tabuľke č. 2 podľa triedy orgánových systémov (SOC) a podľa frekvencie. V každej skupine frekvencie sú nežiaduce účinky usporiadané
v poradí klesajúcej závažnosti: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100) a zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000).
Tabuľka č. 2: Súhrnný zoznam nežiaducich reakcií| Trieda orgánových systémov | Frekvencia | Nežiaduce reakcie z klinických skúšaní |
| Poruchy imunitného systému | Menej časté | precitlivenosť* |
| Psychické poruchy | Časté | stav zmätenosti, podráždenosť |
| Menej časté | suicidálna ideácia | |
| Poruchy nervového systému | Veľmi časté | somnolencia*, abnormality koordinácie a chôdze*, bolesť hlavy |
| Časté | dyzartria, nystagmus, afázia, porucha pamäti | |
| Poruchy oka | Časté | diplopia, rozmazané videnie |
| Poruchy gastrointestinálneho traktu | Časté | zápcha, hnačka, nevoľnosť, vracanie, sucho v ústach |
| Poruchy kože a podkožného tkaniva | Časté | vyrážka* |
| Zriedkavé | lieková reakcia s eozinofíliou a systémovými symptómami (DRESS) | |
| Poruchy pečene a žlčových ciest | Zriedkavé | poškodenie pečene |
| Časté | zvýšenie pečeňových enzýmov* |
*Zoskupené termíny: Somnolencia: somnolencia, únava, sedácia a hypersomnia; Abnormality koordinácie a chôdze: závrat, vertigo, porucha rovnováhy, ataxia, poruchy chôdze a abnormálna koordinácia; Precitlivenosť: precitlivenosť, precitlivenosť na liek, edém očných viečok, Vyrážka: vyrážka, erytematózna vyrážka, generalizovaná vyrážka, makulárna vyrážka, makulopapulárna vyrážka, morbiliformná vyrážka, papulárna vyrážka, pruritická vyrážka; Zvýšená hladina pečeňových enzýmov: zvýšená alanínaminotransferáza, zvýšená aspartátaminotransferáza, zvýšená hladina pečeňových enzýmov, abnormálna funkcia pečene, zvýšené transaminázy, zvýšená gama-glutamyltransferáza.
Opis vybraných nežiaducich reakcií
Lieková reakcia s eozinofíliou a systémovými symptómami (DRESS)
Tri prípady DRESS boli hlásené v priebehu 2 až 4 týždňov od začatia užívania cenobamátu v klinických štúdiách s vysokými začiatočnými dávkami (50 mg alebo 100 mg jedenkrát denne) a s týždennou alebo rýchlejšou titráciou. Keď sa cenobamát začal podávať v dávke 12,5 mg/deň a titroval sa každé dva týždne, v nezaslepenej klinickej štúdii zameranej na bezpečnosť u 1 340 pacientov s epilepsiou neboli hlásené žiadne prípady DRESS.
Pri predpisovaní lieku majú byť pacienti poučení o výskyte prejavov a príznakov DRESS a má sa u nich dôkladne sledovať prípadný výskyt kožných reakcií. K príznakom DRESS zvyčajne, ale nie výlučne, patria horúčka, vyrážka súvisiaca s postihnutím iného orgánového systému, lymfadenopatia, abnormálne výsledky pečeňových testov a eozinofília. Je dôležité poznamenať, že prvé prejavy precitlivenosti, ako je horúčka alebo lymfadenopatia, sa môžu vyskytnúť, aj keď sa neprejavuje vyrážka. Ak sa vyskytnú prejavy a príznaky naznačujúce tieto reakcie, užívanie cenobamátu sa musí ihneď prerušiť a má sa zvážiť alternatívna liečba (podľa vhodnosti). Liečba liekom Ontozry sa má vždy začať dávkou 12,5 mg jedenkrát denne a titrácia dávky nemá prebiehať rýchlejšie ako raz za dva týždne (pozri časti 4.2 a 4.4.).
Poruchy pečene a žlčových ciest
Počas liečby cenobamátom boli hlásené poškodenia pečene, vrátane výrazného zvýšenia pečeňových transamináz a bilirubínu, ako aj zlyhania pečene. Mnohé prípady sa vyskytli v súvislosti s polyterapiou inými protizáchvatovými liekmi. Vo väčšine prípadov došlo po znížení dávky alebo vysadení cenobamátu k rýchlej normalizácii hladín sérových transamináz (pozri časť 4.4).
Precitlivenosť
U štyroch (0,9 %) pacientov liečených cenobamátom a u jedného (0,5 %) pacienta užívajúceho placebo sa vyskytla precitlivenosť. U dvoch pacientov v skupine užívajúcej dávku cenobamátu sa vyskytli prípady precitlivenosti na liečivo. U jedného pacienta liečeného cenobamátom sa vyskytla precitlivenosť a u 1 pacienta liečeného cenobamátom sa vyskytol opuch očných viečok. U pacienta užívajúceho placebo sa vyskytla precitlivenosť. Všetky udalosti boli klasifikované ako mierne alebo stredne závažné.
Starší pacienti
Údaje o bezpečnosti zo súhrnných dvojito zaslepených súborov a všetkých súborov 2./3. fázy spolu s údajmi o FK z klinickej štúdie v 1. fáze nepreukázali žiadne ďalšie riziká súvisiace s bezpečnosťou u starších účastníkov vo veku > 65 rokov pri vstupe do klinickej štúdie. Ďalšie podskupiny podľa veku u účastníkov, ktorí boli počas účasti na klinickej štúdii vo veku > 65 rokov, preukázali podobné výsledky pri nežiaducich reakciách u týchto 87 účastníkov v porovnaní s 51 účastníkmi, ktorí boli pri vstupe do klinickej štúdie vo veku > 65 rokov (pozri časť 4.2).
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.
Očakáva sa, že príznaky predávkovania budú v súlade so známymi nežiaducimi reakciami lieku Ontozry a zahŕňajú somnolenciu, únavu, závrat. K dispozícii nie je žiadne špecifické antidotum na účinky cenobamátu. Je indikovaná všeobecná podporná starostlivosť o pacienta vrátane monitorovania vitálnych funkcií a pozorovania klinického stavu pacienta.
Farmakologické vlastnosti - Ontozry 100 mg
Farmakoterapeutická skupina: antiepileptiká, iné antiepileptiká, ATC kód: N03AX25. Mechanizmus účinku
Cenobamát je malá molekula s dvojitým mechanizmom účinku. Je to pozitívny alosterický modulátor podtypov iónového kanála kyseliny γ-aminomaslovej (GABAA), ktorý sa neviaže na väzbové miesto benzodiazepínu. Takisto sa preukázalo, že cenobamát znižuje opakujúce sa výboje neurónov zvyšovaním inaktivácie sodíkových kanálov a inhibíciou perzistentnej zložky sodíkového prúdu. Presný mechanizmus účinku, ktorým cenobamát dosahuje svoje liečebné účinky u pacientov s fokálnymi záchvatmi, nie je známy.
Farmakodynamické účinky
Elektrofyziológia srdca
V placebom kontrolovanej klinickej štúdii zameranej na QT u zdravých dobrovoľníkov bolo pri cenobamáte pozorované skrátenie intervalu QTcF v závislosti od dávky. Stredná hodnota ΔΔQTcF je - 10,8 [CI: -13,4; -8,2] ms pri dávke 200 mg jedenkrát denne a -18,4 [CI: -21,5; -15,2] ms pri dávke 500 mg jedenkrát denne (1,25-násobok maximálnej odporúčanej dávky). Skrátenia intervalu QTc pod 340 ms neboli pozorované (pozri časť 4.4).
Klinická účinnosť a bezpečnosť
Účinnosť cenobamátu ako podpornej liečby fokálnych záchvatov bola skúmaná v multicentrickej, randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej klinickej štúdii u dospelých pacientov
s fokálnou epilepsiou, ktorí nedosiahli adekvátnu kontrolu napriek anamnéze liečby antiepileptikami. Pacienti boli liečení jedným až tromi súbežne podávanými antiepileptikami so stabilnou dávkou počas trvania dvojito zaslepenej skúšanej liečby. Denná dávka cenobamátu bola v rozmedzí od 100 do
400 mg/deň.
Štúdia mala 8-týždňové prospektívne východiskové obdobie, počas ktorého sa u pacientov vyžadoval výskyt najmenej 3 alebo 4 parciálnych záchvatov za 28 dní bez obdobia bez výskytu záchvatov dlhšieho ako 3 až 4 týždne, po ktorom nasledovalo 18-týždňové obdobie liečby vrátane 12 týždňov
s fixnou dávkou. Najčastejšie užívanými antiepileptikami pri vstupe do štúdie boli levetiracetam, lamotrigín, karbamazepín a lakosamid. U všetkých pacientov, ktorí vstúpili do tejto štúdie, sa naďalej vyskytovali záchvaty napriek tomu, že väčšina z nich mala v anamnéze liečbu najmenej
2 antiepileptikami. Viac ako 80 % pacientov užívalo v čase zaradenia do štúdie najmenej dve súbežne podávané antiepileptiká. Výsledky účinnosti sú zhrnuté v tabuľke č. 3.
V štúdii sa porovnávali dávky cenobamátu 100 mg/deň, 200 mg/deň a 400 mg/deň s placebom popri štandardnej starostlivosti. Účastníci pokračovali v stabilnej liečbe jedným až tromi základnými antiepileptikami. Pacienti začali užívaním dennej dávky 50 mg a následne sa dávka zvyšovala o
50 mg/deň každý týždeň až po dosiahnutie dávky 200 mg/deň a potom sa dávka každý týždeň zvyšovala o 100 mg/deň u účastníkov randomizovaných pre užívanie dávky 400 mg/deň.
V tabuľke č. 3 sa uvádzajú podiely pacientov, u ktorých sa preukázalo najmenej 50 % zníženie frekvencie výskytu záchvatov oproti východiskovému stavu.
Tabuľka č. 3: Podiel pacientov, u ktorých sa preukázala najmenej 50 % odpoveď v štúdii C017| Štúdia | Štandardnástarostlivosť a placebo | Štandardná starostlivosť a cenobamát | ||
| 100 mg/deň | 200 mg/deň | 400 mg/deň | ||
| Štúdia C017 | ||||
| n = 102 | n = 102 | n = 98 | n = 95 | |
| Podiel pacientov s viac ako 50 % redukciouzáchvatov1 | 26 (25,5 %) | 41 (40,2 %) | 55 (56,1 %) | 61 (64,2 %) |
| Rozdiel medzi cenobamátom a placebom | 14,7 %(p = 0,036) | 30,6 %(p < 0,001) | 38,7 %(p < 0,001) |
1Viac ako 12 týždňov dvojito zaslepenej liečby fixnou dávkou
Obrázok č. 1 zobrazuje percento pacientov podľa kategórie odpovede záchvatov počas udržiavacej fázy s čoraz prísnejšími kritériami pre odpoveď.
80 %
64,2 %
60 %
56,1 %
45,3 %
40,2 %
40 %
28,6 %
28,4 %
*** p-hodnota ≤ 0,001
** p-hodnota = 0,002
* p-hodnota = 0,036
25,5 %
21,1 %
20 %
17,3 %
16,7 %
cenobamát 400 mg/deň (n = 95)
cenobamát 200 mg/deň (n = 98)
cenobamát 100 mg/deň (n = 102) placebo (n = 102)
9,8 %
8,8 %
11,2 %
2,9 %
3,9 %
1,0 %
0 %
0 %
25 %
50 %
75 %
90 %
100 %
Percent
Obrázok č. 1: Kumulatívna distribúcia percentuálneho zníženia výskytu záchvatov oproti východiskovému stavu podľa liečebnej skupiny v 12-týždňovom období s fixnou dávkou v štúdiiPercentuálne zníženie oproti východiskovému stavu
P-hodnoty uvedené pre pacientov s odpoveďou ≥ 50 %, ≥ 75 %, ≥ 90 % a = 100 % pri párovom porovnaní každej dávky cenobamátu s placebom z Fischerovho exaktného testu .
V štúdii počas 12-týždňovej fázy s fixnou dávkou 4 zo 102 (3,9 %) pacientov v skupine užívajúcej cenobamát v dávke 100 mg/deň, 11 z 98 (11,2 %) pacientov v skupine užívajúcej cenobamát v dávke 200 mg/deň, 20 z 95 (21,1 %) pacientov v skupine užívajúcej cenobamát v dávke 400 mg/deň a 1 zo 102 (1 %) pacientov v skupine užívajúcej placebo dosiahli stav bez výskytu záchvatov
(100 % zníženie výskytu záchvatov). Podobné odpovede boli pozorované v subpopuláciách s väčšou alebo menšou ako strednou frekvenciou výskytu záchvatov a s väčšou alebo menšou ako strednou dĺžkou trvania ochorenia.
Dlhodobá nezaslepená klinická štúdia
Väčšina účastníkov sa rozhodla vstúpiť do nezaslepeného rozšírenia štúdie 1 (98,9 %).
80 % účastníkov zotrvalo v štúdii po dobu najmenej 12 mesiacov a 58 % po dobu najmenej
60 mesiacov. Boli zhromaždené ďalšie údaje o frekvencii výskytu záchvatov, ktoré zodpovedali výsledkom z dvojito zaslepenej časti štúdie.
Pediatrická populácia
Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s liekom Ontozry v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie pri epilepsii (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).
Absorpcia
Cenobamát sa dobre absorbuje (najmenej 88 % podľa zachytenia v moči) po perorálnom podaní, pričom medián Tmax je v rozmedzí od 1 do 4 hodín po podaní jednej alebo viacerých dávok v stave nalačno v rozmedzí od 10 do 400 mg.
Súbežné podávanie s jedlom s vysokým obsahom tuku (800 – 1 000 kcal s 50 % tuku) nepreukázalo žiadny významný vplyv na rýchlosť a rozsah absorpcie cenobamátu.
Plazmatické expozície rozdrvených tabliet cenobamátu rozmiešaných vo vode, podávaných buď perorálne alebo cez nazogastrickú sondu, boli porovnateľné s celými tabletami (intervaly spoľahlivosti pre AUC a Cmax v rozmedzí 80-125 %). Medián Tmax pre rozdrvené tablety je 0,5 hodiny.
Distribúcia
Zdanlivý distribučný objem (Vd/F) cenobamátu po perorálnom podaní je približne 40 – 50 l. Väzba cenobamátu na plazmatické proteíny je 60 % a nezávisí od koncentrácie in vitro. Cenobamát sa primárne viaže na ľudský albumínový proteín.
Biotransformácia
Cenobamát sa vo veľkej miere metabolizuje. Primárnou metabolickou cestou je glukuronidácia cez UGT2B7 a v menšej miere prostredníctvom UGT2B4. K menej významným cestám metabolizmu cenobamátu patria oxidácia prostredníctvom CYP2E1, CYP2A6, CYP2B6 a v menšej miere prostredníctvom CYP2C19 a CYP3A4/5.
Eliminácia
Cenobamát a jeho metabolity sú eliminované hlavne močom. Vylučovanie stolicou predstavovalo len 5,2 % dávky. Viac ako 50 % dávky sa vylúčilo do 72 hodín. Zdanlivý terminálny polčas cenobamátu v plazme bol 50 – 60 hodín v terapeutickom rozmedzí od 100 mg/deň do 400 mg/deň. Ustálený stav sa dosiahne do 14 dní.
Linearita/nelinearita
Hodnota Cmax cenobamátu sa zvyšovala úmerne so zvyšujúcimi sa dávkami po podaní jednorazových perorálnych dávok od 5 do 750 mg a opakovaných perorálnych dávok od 50 do 500 mg/deň.
Expozície v ustálenom stave (Cmax a AUC) sa zvyšovali úmerne so zvyšujúcimi sa dávkami v terapeutickom rozmedzí (100 až 400 mg), ale dávky nižšie ako 100 mg/deň sa môžu odbúrať rýchlejšie.
Osobitné populácie
Porucha funkcie obličiek
Plazmatická hodnota AUC cenobamátu bola 1,4- až 1,5-násobne vyššia u účastníkov s miernou (CLcr 60 až < 90 ml/min) a stredne závažnou (CLcr 30 až < 60 ml/min) poruchou funkcie obličiek po jednorazovej perorálnej dávke 200 mg cenobamátu v porovnaní so zdravými účastníkmi. U účastníkov so závažnou (CLcr < 30 ml/min) poruchou funkcie obličiek sa plazmatická hodnota AUC cenobamátu výrazne nezmenila v porovnaní so zdravými účastníkmi po jednorazovej perorálnej dávke 100 mg cenobamátu (pozri časť 4.2). Účinok hemodialýzy na farmakokinetiku cenobamátu nebol skúmaný.
Porucha funkcie pečene
Plazmatická hodnota AUC cenobamátu bola 1,9- až 2,3-násobne vyššia u účastníkov s miernou a stredne závažnou poruchou funkcie pečene v uvedenom poradí po jednorazovej perorálnej dávke 200 mg cenobamátu v porovnaní so zodpovedajúcimi zdravými účastníkmi (pozri časť 4.2). Vplyv závažnej poruchy funkcie pečene na farmakokinetiku cenobamátu nebol skúmaný.
Pohlavie
Nebol pozorovaný žiadny rozdiel vo farmakokinetike cenobamátu pri porovnaní pacientov mužského a ženského pohlavia.
Etnická príslušnosť
Nebol zaznamenaný žiaden klinicky významný vplyv etnickej príslušnosti na farmakokinetiku cenobamátu na základe populačnej FK analýzy súhrnných údajov z klinických štúdií od účastníkov zaradených do kategórie Ázijcov, černochov, belochov, Hispáncov alebo iných.
Telesná hmotnosť
V rozmedzí telesnej hmotnosti od 54 kg do 112 kg sa odhaduje 45 % zníženie expozície. Táto variabilita sa nepovažuje za klinicky relevantnú pre stanovenie dávky cenobamátu. U pacientov, u ktorých dôjde k zmenám v telesnej hmotnosti o ≥ 30 % oproti počiatočnej telesnej hmotnosti, však môže byť potrebné zvážiť úpravu dávok cenobamátu.
Starší pacienti (vo veku od 65 rokov)
Na základe údajov od účastníkov vo veku od 18 do 77 rokov neboli pozorované žiadne klinicky významné rozdiely vo farmakokinetike cenobamátu medzi jednotlivými vekovými skupinami.
Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť lieku Ontozry u pacientov mladších ako 18 rokov neboli stanovené.
Farmaceutické informácie - Ontozry 100 mg
Obsah tablety a filmom obalenej tablety
monohydrát laktózy stearát horečnatý (E470b)
mikrokryštalická celulóza (E460) koloidný bezvodý oxid kremičitý (E551) sodná soľ karboxymetylškrobu
Filmový obal
25 mg a 100 mg filmom obalené tablety hlinitý lak indigokarmínu (E132) červený oxid železitý (E172)
žltý oxid železitý (E172) makrogol
čiastočne hydrolyzovaný polyvinylalkohol (E1203) mastenec (E553b)
oxid titaničitý (E171)
50 mg filmom obalené tablety žltý oxid železitý (E172) makrogol
čiastočne hydrolyzovaný polyvinylalkohol (E1203) mastenec (E553b)
oxid titaničitý (E171)
150 mg a 200 mg filmom obalené tablety
červený oxid železitý (E172) žltý oxid železitý (E172) makrogol
čiastočne hydrolyzovaný polyvinylalkohol (E1203) mastenec (E553b)
oxid titaničitý (E171)
PVC/hliníkové blistre
Balenie na úvodnú liečbu lieku Ontozry 12,5 mg tablety a 25 mg filmom obalené tablety
Balenie so 14 tabletami po 12,5 mg a 14 filmom obalenými tabletami po 25 mg
Ontozry 50 mg filmom obalené tablety
50 mg – balenie so 14, 28 alebo 84 filmom obalenými tabletami
Ontozry 100 mg filmom obalené tablety
100 mg – balenie so 14, 28 alebo 84 filmom obalenými tabletami
Ontozry 150 mg filmom obalené tablety
150 mg – balenie so 14, 28 alebo 84 filmom obalenými tabletami
Ontozry 200 mg filmom obalené tablety
200 mg – balenie so 14, 28 alebo 84 filmom obalenými tabletami Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.
Cenobamát je vo vodných systémoch veľmi perzistentný (vP). Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.
Rozdrvená tableta sa môže podávať aj cez nazogastrickú výživovú sondu (NG), v tomto prípade sa tableta rozdrví na prášok a zmieša s vodou (25 ml).
Podrobné informácie o podávaní cez nazogastrickú sondu nájdete v časti 4.2.