Evrysdi 0,75 mg/ml Prášok na perorálny roztok
Preskripčné informácie
Indikačná skupina
Spôsob úhrady
Režim výdaja
Špecializácia predpisujúceho lekára
Indikačné obmedzenie úhrady
a) po 12 mesiacoch liečby nie je preukázané klinické zlepšenie alebo stabilizácia ochorenia hodnot…
Ďalšie informácie
Meno LP
Zloženie
Lieková forma
Držiteľ registrácie
Posledná aktualizácia SmPC
Použiť aplikáciu Mediately
Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.
Viac ako 36k hodnotení
SPC - Evrysdi 60 mg
Evrysdi je indikovaný na liečbu 5q-SMA (spinálnej svalovej atrofie [spinal muscular atrophy])
u pacientov s klinickou diagnózou SMA typu 1, typu 2 alebo typu 3 alebo s jednou až štyrmi kópiami génu SMN2.
Liečbu risdiplamom má začať lekár, ktorý má skúsenosti s manažmentom SMA. Dávkovanie
Odporúčaná dávka risdiplamu podávaná jedenkrát denne sa stanoví podľa veku a telesnej hmotnosti (pozri tabuľku 1).
Tabuľka 1. Dávkovacia schéma lieku Evrysdi prášok na perorálny roztok podľa veku a telesnej hmotnosti| Vek* a telesná hmotnosť | Odporúčaná denná dávka |
| vek < 2 mesiace | 0,15 mg/kg |
| vek 2 mesiace až < 2 roky | 0,20 mg/kg |
| vek ≥ 2 roky (< 20 kg) | 0,25 mg/kg |
| vek ≥ 2 roky (≥ 20 kg) | 5 mg |
* na základe korigovaného veku pre predčasne narodené dojčatá
K dispozícii je alternatívne dávkovanie vo forme filmom obalenej tablety pre pacientov vo veku
≥ 2 roky s telesnou hmotnosťou ≥ 20 kg. Pozri súhrn charakteristických vlastností lieku Evrysdi filmom obalené tablety.
Lekár má predpísať vhodnú liekovú formu v závislosti od požadovanej dávky a potrieb pacienta, vrátane schopnosti pacienta prehĺtať. Pre pacientov, ktorí majú ťažkosti s prehĺtaním celej tablety alebo ktorí potrebujú podanie cez nazogastrickú alebo gastrostomickú sondu, sa filmom obalená tableta môže rozpustiť vo vode alebo predpísať prášok na perorálny roztok.
Liečba dennou dávkou vyššou ako 5 mg nebola skúmaná.
Oneskorené alebo vynechané dávky
Ak dôjde k vynechaniu plánovanej dávky, má sa podať čo najskôr, pokiaľ neuplynulo viac ako 6 hodín od času, kedy mala byť podaná. V opačnom prípade sa má zabudnutá dávka vynechať a ďalšia dávka sa má podať vo zvyčajnom čase na nasledujúci deň.
Ak sa neprehltne celá dávka alebo ak po užití dávky risdiplamu dôjde k vracaniu, nemá sa podať dodatočná dávka, aby sa nahradila neúplná dávka. Ďalšia dávka sa má podať vo zvyčajnom čase.
Starší pacienti
U starších pacientov nie je potrebná žiadna úprava dávky, vychádzajúc z obmedzených údajov získaných u osôb vo veku 65 rokov a starších (pozri časť 5.2).
Porucha funkcie obličiek
Risdiplam nebol skúmaný v tejto populácii. Nepredpokladá sa, že u pacientov s poruchou funkcie
obličiek je potrebná úprava dávky (pozri časť 5.2).
Porucha funkcie pečene
U pacientov s miernou alebo stredne závažnou poruchou funkcie pečene nie je potrebná žiadna úprava dávky. Pacienti so závažnou poruchou funkcie pečene neboli skúmaní a môžu mať zvýšenú expozíciu risdiplamu (pozri časti 5.1 a 5.2).
Pediatrická populácia
K dispozícii nie sú žiadne údaje o farmakokinetike risdiplamu u pacientov vo veku menej ako 16 dní. Spôsob podávania
Perorálne použitie.
Zdravotnícky pracovník (napr. lekárnik) musí Evrysdi prášok na perorálny roztok rekonštituovať pred
jeho výdajom. Odporúča sa, aby sa zdravotnícky pracovník porozprával s pacientom alebo
s opatrovateľom o tom, ako pripraviť predpísanú dennú dávku ešte predtým, ako bude podaná prvá dávka.
Evrysdi sa užíva perorálne jedenkrát denne s jedlom alebo bez jedla, každý deň približne v rovnakom
čase, pomocou poskytnutej opakovane použiteľnej perorálnej striekačky. Evrysdi sa nemá miešať s mliekom ani s náhradnou dojčenskou mliečnou výživou (mliečnou formulou).
Evrysdi sa má užiť ihneď po jeho natiahnutí do perorálnej striekačky. Ak sa neužije do 5 minút, má sa odstrániť z perorálnej striekačky a pripraviť nová dávka. Ak dôjde k nechcenému vyliatiu lieku Evrysdi alebo k jeho kontaktu s kožou, postihnuté miesto sa má umyť mydlom a vodou.
Pacient má po užití lieku Evrysdi vypiť vodu, aby sa zaistilo prehltnutie celej dávky lieku. Ak pacient nedokáže prehĺtať a má zavedenú nazogastrickú alebo gastrostomickú sondu in situ, Evrysdi prášok na perorálny roztok sa môže podať cez sondu. Po podaní lieku Evrysdi sa má sonda prepláchnuť vodou.
Výber perorálnej striekačky pre predpísanú dennú dávku:
| Veľkosť striekačky | Objem dávky | Striekačka s dielikmi po |
| 1 ml | 0,3 ml až 1 ml | 0,01 ml |
| 6 ml | 1 ml až 6 ml | 0,1 ml |
| 12 ml | 6,2 ml až 6,6 ml | 0,2 ml |
Pri výpočte objemu dávky je potrebné vziať do úvahy dieliky na stupnici striekačky. Objem dávky sa
má zaokrúhliť na najbližší dielik stupnice vyznačenej na vybranej perorálnej striekačke.
Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
Možná embryo-fetálna toxicita
V štúdiách na zvieratách bola pozorovaná embryo-fetálna toxicita (pozri časť 5.3). Pacientky
a pacienti v reprodukčnom veku majú byť informovaní o rizikách a musia používať vysokoúčinnú antikoncepciu počas liečby a ešte aspoň 1 mesiac po poslednej dávke v prípade pacientok a 4 mesiace po poslednej dávke v prípade pacientov. U pacientok v reprodukčnom veku sa pred začiatkom liečby risdiplamom má overiť, či nie sú tehotné (pozri časť 4.6).
Možné účinky na mužskú fertilitu
Na základe zistení zo štúdií na zvieratách pacienti nemajú darovať spermie počas liečby a v priebehu 4 mesiacov po poslednej dávke risdiplamu. Pred začiatkom liečby sa majú s pacientmi
v reprodukčnom veku prediskutovať stratégie na zachovanie fertility (pozri časti 4.6 a 5.3). Účinky
risdiplamu na mužskú fertilitu neboli u ľudí skúmané.
Pomocné látky
Izomalt
Evrysdi obsahuje izomalt (2,97 mg na ml). Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami intolerancie fruktózy nesmú užívať tento liek.
Sodík
Evrysdi obsahuje 0,375 mg benzoátu sodného na ml. Benzoát sodný môže zhoršiť novorodeneckú žltačku (žltnutie očí a kože) (až do veku 4 týždňov).
Evrysdi obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v 5 mg dávke, t. j. v podstate zanedbateľné
množstvo sodíka.
Účinky iných liekov na risdiplam
Súbežné podávanie 200 mg itrakonazolu dvakrát denne, silného inhibítora CYP3A, s jednorazovou 6 mg perorálnou dávkou risdiplamu nemalo klinicky významný vplyv na farmakokinetické (pharmacokinetic, PK) parametre risdiplamu (11 % zvýšenie AUC, 9 % zníženie Cmax ). Nie sú potrebné žiadne úpravy dávky, keď sa risdiplam podáva súbežne s inhibítorom CYP3A.
Nepredpokladajú sa žiadne liekové interakcie na úrovni dráhy FMO1 a FMO3.
Účinky risdiplamu na iné lieky
Risdiplam je slabým inhibítorom CYP3A. U zdravých dospelých osôb viedlo perorálne podávanie risdiplamu jedenkrát denne počas 2 týždňov k miernemu zvýšeniu expozície midazolamu, citlivého substrátu CYP3A (zvýšenie AUC o 11 %; zvýšenie Cmax o 16 %). Rozsah tejto interakcie sa nepovažuje za klinicky významný, a preto nie je potrebná žiadna úprava dávky substrátov CYP3A.
In vitro štúdie ukázali, že risdiplam a jeho hlavný ľudský metabolit M1 nie sú významnými
inhibítormi ľudského MDR1, transportného polypeptidu organických aniónov (organic
anion-transporting polypeptide, OATP)1B1, OATP1B3, transportéra organických aniónov (organic anion transporter, OAT)1 a OAT3. Avšak risdiplam a jeho metabolit sú v podmienkach in vitro inhibítormi ľudského transportéra 2 organických katiónov (organic cation transporter 2, OCT2)
a inhibítormi transportérov zabezpečujúcich extrúziu viacerých liekov a toxínov (multidrug and toxin extrusion transporter, MATE)1 a MATE2-K. Pri terapeutických koncentráciách lieku sa neočakáva žiadna interakcia so substrátmi OCT2. Vplyv súbežného podávania risdiplamu na farmakokinetiku substrátov MATE1 a MATE2-K u ľudí nie je známy. Na základe údajov získaných in vitro risdiplam môže zvýšiť plazmatické koncentrácie liekov eliminovaných prostredníctvom MATE1 alebo MATE2-K, napríklad metformínu. Ak sa súbežnému podávaniu nedá vyhnúť, majú sa sledovať toxické účinky súvisiace s liekom a v prípade potreby sa má zvážiť zníženie dávky súbežne podávaného lieku.
K dispozícii nie sú žiadne údaje o účinnosti alebo bezpečnosti podporujúce súbežné použitie
risdiplamu a nusinersenu.
Pacienti a pacientky v reprodukčnom veku
Antikoncepcia u pacientov a pacientok
Pacienti a pacientky v reprodukčnom veku majú dodržiavať nasledujúce antikoncepčné opatrenia:
-
Pacientky vo fertilnom veku majú používať vysokoúčinnú antikoncepciu počas liečby a ešte
aspoň 1 mesiac po poslednej dávke.
-
Pacienti aj ich partnerky, ktoré sú vo fertilnom veku, majú zaistiť dosiahnutie vysokoúčinnej antikoncepcie počas liečby a ešte aspoň 4 mesiace po poslednej dávke.
Vykonanie tehotenského testu
U pacientok v reprodukčnom veku sa pred začiatkom liečby risdiplamom má overiť, či nie sú tehotné. Tehotné ženy majú byť jasne upozornené na možné riziko pre plod.
Gravidita
K dispozícii nie sú žiadne údaje o použití risdiplamu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách
preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3).
Risdiplam sa neodporúča používať počas gravidity a u žien vo fertilnom veku nepoužívajúcich
antikoncepciu (pozri časť 4.4).
Dojčenie
Nie je známe, či sa risdiplam vylučuje do ľudského materského mlieka. Štúdie na potkanoch ukazujú, že risdiplam sa vylučuje do mlieka (pozri časť 5.3). Keďže nie je známe, či môže dôjsť k poškodeniu dojčeného dieťaťa, odporúča sa počas liečby nedojčiť.
Fertilita
Pacienti
Na základe nálezov z predklinických štúdií existuje možnosť zníženia mužskej fertility počas liečby. V reprodukčných orgánoch potkanov a opíc bola pozorovaná degenerácia spermií a znížený počet spermií (pozri časť 5.3). Na základe zistení zo štúdií na zvieratách sa predpokladá, že účinky
na spermatické bunky sú reverzibilné po ukončení liečby risdiplamom.
Pacienti môžu zvážiť konzerváciu spermií pred začiatkom liečby alebo po období bez liečby trvajúcom aspoň 4 mesiace. Pacienti, ktorí chcú splodiť dieťa, majú prerušiť liečbu na minimálne 4 mesiace. Po počatí sa liečba môže znovu začať.
Pacientky
Na základe predklinických údajov (pozri časť 5.3) sa predpokladá, že risdiplam nemá vplyv na ženskú fertilitu.
Risdiplam nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.
Súhrn bezpečnostného profilu
U pacientov so SMA s nástupom v dojčenskom veku boli najčastejšie nežiaduce reakcie, ktoré boli pozorované v klinických štúdiách s risdiplamom, pyrexia (54,8 %), vyrážka (29,0 %) a hnačka (19,4 %).
U pacientov so SMA s neskorším nástupom boli najčastejšie nežiaduce reakcie, ktoré boli pozorované v klinických štúdiách s risdiplamom, pyrexia (21,7 %), bolesť hlavy (20,0 %), hnačka (16,7 %) a vyrážka (16,7 %).
Nežiaduce reakcie uvedené vyššie, vyskytujúce sa u pacientov so SMA s nástupom v dojčenskom veku a u pacientov so SMA s neskorším nástupom, nemali typický klinický alebo časový priebeh a zvyčajne odzneli napriek pokračujúcej liečbe.
Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií
Zodpovedajúca kategória frekvencie pre každú nežiaducu reakciu na liek je založená na nasledujúcej konvencii: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (z dostupných údajov). Nežiaduce reakcie na liek zistené v klinických štúdiách (tabuľka 2) sú uvedené podľa triedy orgánových systémov MedDRA.
Tabuľka 2. Nežiaduce reakcie na liek, ktoré sa vyskytli u pacientov so SMA s nástupom v dojčenskom veku a u pacientov so SMA s neskorším nástupom v klinických štúdiách s risdiplamom a po uvedení lieku na trh| Trieda orgánových systémov | SMA s nástupomv dojčenskom veku (typ 1) | SMA s neskorším nástupom (typ 2 a 3) |
| Infekcie a nákazy | ||
| Infekcia močových ciest(vrátane cystitídy) | Časté | Časté |
| Poruchy nervového systému | ||
| Bolesť hlavy | Neaplikovateľné | Veľmi časté |
| Poruchy gastrointestinálneho traktu | ||
| Hnačka | Veľmi časté | Veľmi časté |
| Nauzea | Neaplikovateľné | Časté |
| Vredy v ústach a aftózne vredy | Časté | Časté |
| Poruchy kože a podkožného tkaniva | ||
| Vyrážka* | Veľmi časté | Veľmi časté |
| Kožná vaskulitída** | Neznáme | |
| Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva | ||
| Artralgia | Neaplikovateľné | Časté |
| Celkové poruchy a reakcie v mieste podania | ||
| Pyrexia (vrátane hyperpyrexie) | Veľmi časté | Veľmi časté |
*Zahŕňa dermatitídu, akneiformnú dermatitídu, alergickú dermatitídu, erytém, folikulitídu, vyrážku, erytematóznu vyrážku, makulo-papulóznu vyrážku, papulóznu vyrážku
**Po uvedení lieku na trh bola hlásená kožná vaskulitída. Príznaky ustúpili po trvalom ukončení liečby risdiplamom. Frekvenciu nemožno odhadnúť na základe dostupných údajov.
Bezpečnostný profil u predsymptomatických pacientov
Na základe primárnej analýzy štúdie RAINBOWFISH je bezpečnostný profil lieku Evrysdi
u presymptomatických pacientov zhodný s bezpečnostným profilom u symptomatických pacientov so SMA s nástupom v dojčenskom veku a u symptomatických pacientov so SMA s neskorším nástupom. V štúdii RAINBOWFISH bolo zaradených 26 presymptomatických pacientov so SMA vo veku 16 až 41 dní v čase podania prvej dávky (rozmedzie telesnej hmotnosti 3,1 až 5,7 kg). Medián trvania expozície bol 20,4 mesiaca (rozmedzie: 10,6 až 41,9 mesiaca). K dispozícii sú obmedzené údaje získané v období po uvedení lieku na trh u novorodencov vo veku < 20 dní.
Bezpečnostný profil u pacientov, ktorí boli predtým liečení inými terapiami modifikujúcimi SMA
Bezpečnostný profil risdiplamu u pacientov po predchádzajúcej liečbe SMA (vrátane pacientov, ktorí
boli predtým liečení nusinersenom alebo onasemnogénom abeparvovekom) sa zhoduje
s bezpečnostným profilom u pacientov bez predchádzajúcej liečby SMA, ktorí boli liečení
risdiplamom v klinických štúdiách FIREFISH, SUNFISH a RAINBOWFISH (pozri časť 5.1).
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.
Farmakologické vlastnosti - Evrysdi 60 mg
Farmakoterapeutická skupina: Iné liečivá na poruchy muskuloskeletálnej sústavy, ATC kód: M09AX10
Mechanizmus účinku
Risdiplam je modifikátor zostrihu („splicingu“) pre-mRNA génu SMN2 (survival of motor neuron 2, t. j. génu kódujúceho proteín SMN, ktorý je nevyhnutný pre prežívanie motorických neurónov), ktorý bol vyvinutý na liečbu SMA spôsobenej mutáciami génu SMN1 5. chromozómu (5q), ktoré vedú
k nedostatku proteínu SMN. Nedostatok funkčného proteínu SMN priamo súvisí s patofyziológiou SMA, ktorá zahŕňa progresívnu stratu motorických neurónov a svalovú slabosť. Risdiplam koriguje zostrih („splicing“) génu SMN2 tak, že posúva rovnováhu smerom od exklúzie exónu 7 z transkriptu mRNA k inklúzii exónu 7 do transkriptu mRNA, čo vedie k zvýšenej produkcii funkčného
a stabilného proteínu SMN. Risdiplam preto lieči SMA zvyšovaním a udržiavaním hladiny funkčného
proteínu SMN.
Farmakodynamické účinky
V štúdiách FIREFISH (pacienti vo veku 2 - 7 mesiacov v čase zaradenia do štúdie), SUNFISH (pacienti vo veku 2 - 25 rokov v čase zaradenia do štúdie) a JEWELFISH (pacienti vo veku
1 - 60 rokov v čase zaradenia do štúdie) u pacientov so SMA s nástupom v dojčenskom veku
a u pacientov so SMA s neskorším nástupom viedla liečba risdiplamom k zvýšeniu hladiny
proteínu SMN v krvi, pričom do 4 týždňov od začiatku liečby sa dosiahlo viac ako 2-násobné zvýšenie (medián zmeny) oproti východiskovej hladine vo všetkých sledovaných typoch SMA. Uvedené zvýšenie sa udržalo počas celého obdobia liečby (trvajúceho aspoň 24 mesiacov).
Elektrofyziológia srdca
Účinok risdiplamu na QTc interval sa hodnotil v štúdii u 47 zdravých dospelých jedincov. Pri
terapeutickej expozícii risdiplam nepredĺžil QTc interval. Klinická účinnosť a bezpečnosť
Účinnosť risdiplamu v liečbe pacientov so SMA s nástupom v dojčenskom veku (SMA typu 1)
a pacientov so SMA s neskorším nástupom (SMA typu 2 a 3) bola hodnotená v 2 pivotných klinických štúdiách, FIREFISH a SUNFISH. Údaje o účinnosti risdiplamu v liečbe presymptomatických pacientov so SMA boli hodnotené v klinickej štúdii RAINBOWFISH. Pacienti s klinickou diagnózou SMA typu 4 neboli skúmaní v klinických skúšaniach.
SMA s nástupom v dojčenskom veku
Štúdia BP39056 (FIREFISH) je otvorená štúdia pozostávajúca z 2 častí, ktorej cieľom bolo preskúmať účinnosť, bezpečnosť, PK a farmakodynamiku (pharmacodynamics, PD) risdiplamu
u symptomatických pacientov so SMA typu 1 (všetci pacienti mali geneticky potvrdené ochorenie s 2 kópiami génu SMN2). 1. časť štúdie FIREFISH bola navrhnutá ako časť štúdie zameraná na stanovenie dávky. Potvrdzujúca 2. časť štúdie FIREFISH hodnotila účinnosť risdiplamu. Pacienti z 1. časti sa nezúčastnili na 2. časti.
Kľúčovým cieľovým ukazovateľom účinnosti bola schopnosť sedieť bez opory počas aspoň 5 sekúnd, čo sa hodnotilo pomocou 22. položky škály hrubej motoriky, ktorá je súčasťou vývinových škál dojčiat a batoliat podľa Bayleyovej, tretie vydanie (Bayley Scales of Infant and Toddler
Development - Third Edition, BSID-III), po 12 mesiacoch liečby.
2. časť štúdie FIREFISH
Do 2. časti štúdie FIREFISH bolo zaradených 41 pacientov so SMA typu 1. Medián veku v čase nástupu klinických prejavov a príznakov SMA typu 1 bol 1,5 mesiaca (rozmedzie: 1,0 - 3,0 mesiace), 54 % pacientov bolo ženského pohlavia, 54 % pacientov bolo belošského (kaukazského) pôvodu
a 34 % pacientov bolo ázijského pôvodu. Medián veku v čase zaradenia do štúdie bol 5,3 mesiaca (rozmedzie: 2,2 - 6,9 mesiaca) a medián času medzi nástupom príznakov a podaním prvej dávky bol 3,4 mesiaca (rozmedzie: 1,0 - 6,0 mesiacov). V čase zaradenia do štúdie bol medián skóre
CHOP-INTEND (Children’s Hospital of Philadelphia Infant Test of Neuromuscular Disorders; nástroj na hodnotenie motorických zručností dojčiat s neuromuskulárnymi ochoreniami) 22,0 bodov (rozmedzie: 8,0 - 37,0) a medián skóre HINE-2 (Module 2 of Hammersmith Infant Neurological Examination; nástroj na hodnotenie motorických zručností dojčiat neurologickým vyšetrením) bol 1,0 bod (rozmedzie: 0,0 - 5,0).
Primárnym cieľovým ukazovateľom bol percentuálny podiel pacientov so schopnosťou sedieť bez opory počas aspoň 5 sekúnd po 12 mesiacoch liečby (BSID-III, škála hrubej motoriky, 22. položka). Kľúčové ukazovatele účinnosti u pacientov liečených risdiplamom sú uvedené
v tabuľke 3.
Tabuľka 3. Súhrn kľúčových výsledkov účinnosti v 12. mesiaci a 24. mesiaci (2. časť štúdie FIREFISH)| Cieľové ukazovatele účinnosti | Percentuálny podiel pacientov n = 41 (90 % IS) | |
| 12. mesiac | 24. mesiac | |
| Motorické funkcie a vývinové míľniky | ||
| BSID-III: sedenie bez opory počas aspoň 5 sekúnd | 29,3 % | 61,0 % |
| (17,8 %, 43,1 %) | (46,9 %, 73,8 %) | |
| p < 0,0001a | ||
| CHOP-INTEND: skóre 40 alebo vyššie | 56,1 % | 75,6 % |
| (42,1 %, 69,4 %) | (62,2 %, 86,1 %) | |
| CHOP-INTEND: zvýšenie o ≥ 4 body oproti | 90,2 % | 90,2 % |
| východiskovému skóre | (79,1 %, 96,6 %) | (79,1 %, 96,6 %) |
| HINE-2: respondéri v zmysle motorických | 78,0 % | 85,4 % |
| míľnikovb | (64,8 %, 88,0 %) | (73,2 %, 93,4 %) |
| HINE-2: sedenie bez oporyc | 24,4 % | 53,7 % |
| (13,9 %, 37,9%) | (39,8 %, 67,1 %) | |
| Prežívanie a prežívanie bez udalosti | ||
| Prežívanie bez udalostid | 85,4 % | 82,9 % |
| (73,4 %, 92,2 %) | (70,5 %, 90,4 %) | |
| Preživší | 92,7 % | 92,7 % |
| (82,2 %, 97,1 %) | (82,2 %, 97,1 %) | |
| Prijímanie potravy | ||
| Schopnosť prijímať potravu ústamie | 82,9 % | 85,4 % |
| (70,3 %, 91,7 %) | (73,2 %, 93,4 %) | |
Skratky: CHOP-INTEND = Children’s Hospital of Philadelphia Infant Test of Neuromuscular Disorders; HINE-2 = Module 2 of the Hammersmith Infant Neurological Examination.
a p-hodnota je založená na jednostrannom exaktnom binomickom teste. Výsledok je porovnaný s hraničnou hodnotou
na úrovni 5 %.
b Podľa HINE-2: v tejto analýze je respondér (t. j. pacient odpovedajúci na liečbu) definovaný ako pacient
s ≥ 2-bodovým zvýšením skóre [alebo s maximálnym skóre] schopnosti kopať, ALEBO s ≥ 1-bodovým zvýšením skóre týchto motorických míľnikov: kontrola hlavy, pretáčanie, sedenie, lezenie, státie alebo chôdza A u ktorého je počet motorických míľnikov, v ktorých došlo k zlepšeniu, vyšší ako počet tých, v ktorých došlo k zhoršeniu.
c Sedenie bez opory zahŕňa pacientov, ktorí dosiahli míľniky „stabilné sedenie“ (24 %, 10/41) a „krúti sa (otáča
sa)“ (29 %, 12/41), hodnotené pomocou HINE-2 v 24. mesiaci.
d Udalosť znamená splnenie cieľového ukazovateľa, ktorým je trvalá umelá pľúcna ventilácia definovaná ako tracheostómia alebo potreba neinvazívnej pľúcnej ventilácie počas ≥ 16 hodín denne alebo potreba intubácie počas > 21 po sebe nasledujúcich dní, a to pri neprítomnosti alebo po odznení akútnej reverzibilnej udalosti. Traja
pacienti zomreli počas prvých 3 mesiacov po zaradení do štúdie a 4 pacienti splnili cieľový ukazovateľ, ktorým bola trvalá umelá pľúcna ventilácia, pred 24. mesiacom. Títo 4 pacienti dosiahli zvýšenie skóre CHOP-INTEND aspoň
o 4 body oproti východiskovému skóre.
e Zahŕňa pacientov, ktorí prijímali potravu výlučne ústami (celkovo 29 pacientov), a pacientov, ktorí prijímali potravu ústami v kombinácii s prijímaním potravy sondou (celkovo 6 pacientov) v 24. mesiaci.
V 24. mesiaci 44 % pacientov dosiahlo sedenie bez opory počas 30 sekúnd (BSID-III, 26. položka). Pacienti naďalej dosahovali ďalšie motorické míľniky, merané pomocou HINE-2; 80,5 % sa dokázalo pretočiť a 27 % pacientov dosiahlo schopnosť stáť (12 % udrží svoju váhu a 15 % stojí s oporou).
Neliečení pacienti so SMA s nástupom v dojčenskom veku by nikdy neboli schopní sedieť bez opory
a predpokladá sa, že iba 25 % z nich by žilo bez potreby trvalej umelej pľúcnej ventilácie
po 14. mesiaci života.
Graf 1. Kaplanova-Meierova krivka prežívania bez udalosti (1. časť a 2. časť štúdie FIREFISH)+ Cenzurované: dvaja pacienti v 2. časti boli cenzurovaní, pretože sa predčasne dostavili na návštevu
v 24. mesiaci, jeden pacient v 1. časti bol cenzurovaný po predčasnom ukončení liečby a o 3,5 mesiaca neskôr zomrel
Graf 2. Priemerná zmena celkového skóre CHOP-INTEND oproti východiskovému skóre (2. časť štúdie FIREFISH)-
časť štúdie FIREFISH
Účinnosť risdiplamu u pacientov so SMA typu 1 podporujú aj výsledky 1. časti štúdie FIREFISH. Východiskové charakteristiky 21 pacientov z 1. časti sa zhodovali s charakteristikami symptomatických pacientov so SMA typu 1. Medián veku v čase zaradenia do štúdie bol 6,7 mesiaca (rozmedzie: 3,3 - 6,9 mesiaca) a medián času medzi nástupom príznakov a podaním prvej dávky bol 4,0 mesiace (rozmedzie: 2,0 - 5,8 mesiaca).
Celkovo 17 pacientov dostávalo terapeutickú dávku risdiplamu (dávku zvolenú pre 2. časť).
Po 12 mesiacoch liečby bolo 41 % (7/17) pacientov schopných samostatne sedieť počas aspoň
5 sekúnd (BSID-III, 22. položka). Po 24 mesiacoch liečby boli ďalší 3 pacienti, ktorí dostávali terapeutickú dávku, schopní samostatne sedieť počas aspoň 5 sekúnd, výsledkom čoho je celkovo 10 pacientov (59 %), ktorí dosiahli tento motorický míľnik.
Po 12 mesiacoch liečby bolo 90 % (19/21) pacientov nažive a bez udalosti (bez potreby trvalej umelej
pľúcnej ventilácie) a dosiahli vek 15 alebo viac mesiacov. Po minimálne 33 mesiacoch liečby bolo
81 % (17/21) pacientov nažive a bez udalosti a dosiahli vek 37 alebo viac mesiacov (medián
41 mesiacov; rozmedzie 37 až 53 mesiacov), pozri graf 1. Traja pacienti zomreli počas liečby a jeden pacient zomrel 3,5 mesiaca po predčasnom ukončení liečby.
SMA s neskorším nástupom
Štúdia BP39055 (SUNFISH) je multicentrická štúdia pozostávajúca z 2 častí, ktorej cieľom bolo preskúmať účinnosť, bezpečnosť, PK a PD risdiplamu u pacientov so SMA typu 2 alebo typu 3, ktorí boli vo veku medzi 2 - 25 rokmi. 1. časť bola exploračná časť zameraná na stanovenie dávky a 2. časť bola randomizovaná, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná potvrdzujúca časť. Pacienti z 1. časti sa nezúčastnili na 2. časti.
Primárnym cieľovým ukazovateľom bola zmena skóre MFM32 (Motor Function Measure-32; nástroj na hodnotenie motorických funkcií) v 12. mesiaci oproti východiskovému skóre. Pomocou MFM32 je možné hodnotiť rozsiahlu škálu motorických funkcií u širokej škály pacientov so SMA. Celkové skóre MFM32 je vyjadrené ako percento (rozmedzie: 0 - 100) z maximálneho možného skóre, pričom vyššie skóre znamená lepšie motorické funkcie.
-
časť štúdie SUNFISH
2. časť štúdie SUNFISH je randomizovaná, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná časť štúdie SUNFISH vykonaná u 180 pacientov so SMA typu 2 (71 %) alebo typu 3 (29 %), neschopných chôdze. Pacienti boli randomizovaní v pomere 2:1 na podávanie buď risdiplamu v terapeutickej dávke (pozri časť 4.2), alebo placeba. Randomizácia bola stratifikovaná podľa vekovej skupiny
(2 až 5 rokov, 6 až 11 rokov, 12 až 17 rokov, 18 až 25 rokov).
Medián veku pacientov na začiatku liečby bol 9,0 rokov (rozmedzie: 2 - 25 rokov), medián času medzi nástupom prvých príznakov SMA a podaním prvej dávky lieku bol 102,6 (1 - 275) mesiaca. V čase zaradenia do štúdie bolo celkovo 30 % pacientov vo veku 2 až 5 rokov, 32 % bolo vo veku
6 až 11 rokov, 26 % bolo vo veku 12 až 17 rokov a 12 % bolo vo veku 18 až 25 rokov.
Zo 180 pacientov zahrnutých v štúdii bolo 51 % ženského pohlavia, 67 % bolo belošského (kaukazského) pôvodu a 19 % bolo ázijského pôvodu. Na začiatku štúdie bola u 67 % pacientov prítomná skolióza (32 % pacientov malo závažnú skoliózu). Pacienti mali priemerné východiskové skóre MFM32 rovné 46,1 a skóre RULM (Revised Upper Limb Module, nástroj na hodnotenie funkcie horných končatín) rovné 20,1. Demografické charakteristiky na začiatku štúdie boli medzi skupinou
s risdiplamom a skupinou s placebom vyvážené s výnimkou skoliózy (63 % pacientov v skupine s risdiplamom a 73 % pacientov v kontrolnej skupine s placebom).
Primárna analýza 2. časti štúdie SUNFISH, zameraná na zmenu celkového skóre MFM32
v 12. mesiaci oproti východiskovému skóre, ukázala klinicky významný a štatisticky signifikantný rozdiel medzi pacientmi liečenými risdiplamom a pacientmi dostávajúcimi placebo. Výsledky primárnej analýzy a kľúčových sekundárnych cieľových ukazovateľov sú zobrazené v tabuľke 4, v grafe 3 a v grafe 4.
Tabuľka 4 Súhrn účinnosti u pacientov so SMA s neskorším nástupom v 12. mesiaci liečby (2. časť štúdie SUNFISH)| Cieľový ukazovateľ | Risdiplam (n = 120) | Placebo (n = 60) |
| Primárny cieľový ukazovateľ: | ||
| Zmena celkového skóre MFM321 v 12. mesiaci oproti východiskovému skórePriemer vypočítaný metódou LS (95 % IS) | 1,36(0,61; 2,11) | -0,19(-1,22; 0,84) |
| Rozdiel oproti placebu | 1,55 | |
| Odhad (95 % IS) | (0,30; 2,81) | |
| p-hodnota2 | 0,0156 | |
| Sekundárne cieľové ukazovatele: | ||
| Percentuálny podiel pacientov so zmenou celkového skóre MFM321 o 3 alebo viac bodov v 12. mesiaci oprotivýchodiskovému skóre (95 % IS)1 | 38,3 %(28,9; 47,6) | 23,7 %(12,0; 35,4) |
| Pomer pravdepodobnosti („odds ratio“) pre celkovú odpoveď na liečbu (95 % IS)Upravená (neupravená) p-hodnota3,4 | 2,35 (1,01; 5,44)0,0469 (0,0469) | |
| Zmena celkového skóre RULM5 v 12. mesiaci oproti východiskovému skórePriemer vypočítaný metódou LS (95 % IS) | 1,61(1,00; 2,22) | 0,02(-0,83; 0,87) |
| Odhad rozdielu oproti placebu (95 % IS) | 1,59 (0,55; 2,62) | |
| Upravená (neupravená) p-hodnota2,4 | 0,0469 (0,0028) | |
Metóda LS = metóda najmenších štvorcov („least squares“)
1 Na základe pravidla pre chýbajúce údaje pre MFM32 bolo 6 pacientov vylúčených z analýzy (risdiplam n = 115; kontrolné placebo n = 59).
2 Údaje boli analyzované pomocou analýzy opakovaných meraní modelovaním zmiešaných efektov („mixed model repeated measure“), ktoré zahŕňali východiskové celkové skóre, liečbu, návštevu, vekovú skupinu, interakčný efekt medzi liečbou a návštevou a interakčný efekt medzi východiskovým skóre a návštevou.
3 Údaje boli analyzované pomocou modelu logistickej regresie, ktorý zahŕňal východiskové celkové skóre, liečbu
a vekovú skupinu.
4 Upravená p-hodnota bola získaná pre cieľové ukazovatele, ktoré boli zahrnuté do hierarchického testovania, a bola odvodená na základe všetkých p-hodnôt vypočítaných pre cieľové ukazovatele zoradené hierarchicky až po konkrétny cieľový ukazovateľ.
5 Na základe pravidla pre chýbajúce údaje pre RULM boli 3 pacienti vylúčení z analýzy (risdiplam n = 119; kontrolné placebo n = 58).
Po dokončení 12 mesiacov liečby sa u 117 pacientov pokračovalo v podávaní risdiplamu. Analýza vykonaná v 24. mesiaci ukázala, že u týchto pacientov, ktorí boli liečení risdiplamom počas
24 mesiacov, sa celkovo udržalo zlepšenie motorických funkcií medzi 12. mesiacom a 24. mesiacom. Priemerná zmena skóre v porovnaní s východiskovým skóre bola 1,83 (95 % IS: 0,74; 2,92) pre MFM32 a 2,79 (95 % IS: 1,94; 3,64) pre RULM.
Graf 3. Priemerná zmena celkového skóre MFM32 počas 12 mesiacov oproti východiskovému skóre v 2. časti štúdie SUNFISH11Metódou najmenších štvorcov (least squares, LS) vypočítaný priemerný rozdiel pre zmenu skóre MFM32 oproti východiskovému skóre [95 % IS]
Graf 4. Priemerná zmena celkového skóre RULM počas 12 mesiacov oproti východiskovému skóre v 2. časti štúdie SUNFISH11Metódou najmenších štvorcov (least squares, LS) vypočítaný priemerný rozdiel pre zmenu skóre RULM oproti
východiskovému skóre [95 % IS]
-
časť štúdie SUNFISH
Účinnosť u pacientov so SMA s neskorším nástupom podporujú aj výsledky 1. časti štúdie SUNFISH zameranej na stanovenie dávky. Do 1. časti bolo zaradených 51 pacientov so SMA typu 2 a SMA typu 3 (vrátane 7 pacientov schopných chôdze) vo veku medzi 2 a 25 rokmi. Po 1 roku liečby sa preukázalo klinicky významné zlepšenie motorických funkcií hodnotených pomocou skóre MFM32, s priemernou zmenou o 2,7 bodu oproti východiskovému skóre (95 % IS: 1,5; 3,8). Zlepšenie skóre MFM32 sa udržalo počas až 2 rokov liečby (priemerná zmena o 2,7 bodu [95 % IS: 1,2; 4,2]).
Použitie u pacientov, ktorí boli predtým liečení inými terapiami modifikujúcimi SMA (JEWELFISH)
Štúdia BP39054 (JEWELFISH, n = 174) je otvorená štúdia s jednou liečebnou skupinou, ktorej cieľom je preskúmať bezpečnosť, znášanlivosť, PK a PD risdiplamu u pacientov so SMA s nástupom v dojčenskom veku a pacientov so SMA s neskorším nástupom (medián veku 14 rokov [rozmedzie
1 - 60 rokov]), ktorí boli predtým liečení inými schválenými (nusinersen n = 76, onasemnogén abeparvovek n = 14) alebo skúšanými terapiami modifikujúcimi SMA. V čase zaradenia do štúdie bola u 83 % zo 168 pacientov, ktorí boli vo veku 2 - 60 rokov, prítomná skolióza a 63 % z nich malo skóre rozšírenej Hammersmithovej funkčnej motorickej škály (Hammersmith Functional Motor Scale Expanded, HFMSE) < 10 bodov.
Analýza vykonaná v 24. mesiaci liečby ukázala, že pacienti vo veku 2 - 60 rokov dosiahli celkovú stabilizáciu motorických funkcií hodnotených pomocou MFM-32 a RULM (n = 137 a n = 133
v uvedenom poradí). Pacienti mladší ako 2 roky (n = 6) si udržali alebo dosiahli motorické míľniky, akými sú napríklad kontrola hlavy, pretáčanie a samostatné sedenie. Všetci pacienti schopní chôdze (vo veku 5 - 46 rokov, n = 15) si zachovali schopnosť chôdze.
SMA v presymptomatickom štádiu (RAINBOWFISH)
Štúdia BN40703 (RAINBOWFISH) je otvorená, multicentrická klinická štúdia s jednou skupinou, ktorej cieľom je preskúmať účinnosť, bezpečnosť, farmakokinetiku a farmakodynamiku risdiplamu u dojčiat vo veku od narodenia do 6 týždňov (v čase podania prvej dávky), ktoré majú geneticky potvrdenú diagnózu SMA, ale ešte sa u nich neobjavili príznaky.
Účinnosť u presymptomatických pacientov so SMA bola hodnotená v 12. mesiaci u 26 pacientov [populácia všetkých randomizovaných pacientov (intent-to-treat, ITT)] liečených risdiplamom: osem pacientov malo 2 kópie génu SMN2, 13 pacientov malo 3 kópie génu SMN2 a 5 pacientov malo
≥ 4 kópie génu SMN2. Medián veku týchto pacientov v čase podania prvej dávky bol 25 dní (rozmedzie: 16 až 41 dní), 62 % pacientov bolo ženského pohlavia a 85 % pacientov bolo belošského (kaukazského) pôvodu. V čase zaradenia do štúdie bol medián skóre CHOP-INTEND
51,5 (rozmedzie: 35,0 až 62,0), medián skóre HINE-2 bol 2,5 (rozmedzie: 0 až 6,0) a medián amplitúdy sumačného svalového akčného potenciálu (compound muscle action potential, CMAP) pri stimulácii lakťového nervu bol 3,6 mV (rozmedzie: 0,5 až 6,7 mV).
Populácia pre analýzu primárnej účinnosti (n = 5) zahŕňala pacientov s 2 kópiami SMN2
a východiskovou amplitúdou CMAP ≥ 1,5 mV. U týchto pacientov bol medián skóre CHOP-INTEND 48,0 (rozmedzie: 36,0 až 52,0), medián skóre HINE-2 bol 2,0 (rozmedzie: 1,0 až 3,0) a medián amplitúdy CMAP bol 2,6 mV (rozmedzie: 1,6 až 3,8 mV) v čase zaradenia do štúdie.
Primárnym cieľovým ukazovateľom bol percentuálny podiel pacientov v populácii pre analýzu primárnej účinnosti, ktorí boli schopní sedieť bez opory počas aspoň 5 sekúnd (BSID-III, škála hrubej motoriky, 22. položka) v 12. mesiaci; štatisticky signifikantný a klinicky významný percentuálny podiel pacientov dosiahol tento míľnik v porovnaní s vopred definovaným kritériom výkonnosti
na úrovni 5 %.
Kľúčové cieľové ukazovatele účinnosti u pacientov liečených risdiplamom sú uvedené v tabuľkách 5 a 6 a v grafe 5.
Tabuľka 5. Schopnosť sedieť definovaná pomocou 22. položky BSID-III u presymptomatických pacientov v 12. mesiaciCieľový ukazovateľ účinnosti Populácia Primárna účinnosť(n = 5) Pacientis 2 kópiami SMN2a(n = 8) ITT (n = 26) Percentuálny podiel pacientov schopných sedieť bez opory počas aspoň 5 sekúnd (BSID-III, 22. položka); (90 % IS) 80 %(34,3 %, 99,0 %) p < 0,0001b 87,5 %(52,9 %, 99,4 %) 96,2 %(83,0 %, 99,8 %) Skratky: BSID-III = vývinové škály dojčiat a batoliat podľa Bayleyovej, tretie vydanie (Bayley Scales of Infant and Toddler Development – Third Edition); IS = interval spoľahlivosti; ITT = všetci randomizovaní pacienti (intent-to-treat).
a Pacienti s 2 kópiami SMN2 mali medián amplitúdy CMAP 2,0 (rozmedzie 0,5 – 3,8) v čase zaradenia do štúdie.
b p-hodnota je založená na jednostrannom exaktnom binomickom teste. Výsledok je porovnaný s hraničnou hodnotou
na úrovni 5 %.
Okrem toho 80 % (4/5) pacientov v populácii pre analýzu primárnej účinnosti, 87,5 % (7/8) pacientov s 2 kópiami SMN2 a 80,8 % (21/26) pacientov v ITT populácii bolo schopných sedieť bez opory počas 30 sekúnd (BSID-III, 26. položka).
Pacienti v ITT populácii dosiahli aj motorické míľniky merané pomocou HINE-2 v 12. mesiaci
(n = 25). V tejto populácii 96,0 % pacientov dokázalo sedieť [1 pacient (1/8 pacientov s 2 kópiami SMN2) dosiahol stabilné sedenie a 23 pacientov (6/8, 13/13, 4/4 pacientov s 2, 3 a ≥ 4 kópiami SMN2 v uvedenom poradí) sa dokázalo krútiť/otáčať sa]. Okrem toho 84 % pacientov dokázalo stáť;
32 % (n = 8) pacientov dokázalo stáť s oporou (3/8, 3/13 a 2/4 pacientov s 2, 3 a ≥ 4 kópiami SMN2
v uvedenom poradí) a 52 % (n = 13) pacientov dokázalo stáť bez opory (1/8, 10/13 a 2/4 pacientov
s 2, 3 a ≥ 4 kópiami SMN2 v uvedenom poradí). Navyše, 72 % pacientov sa dokázalo odrážať nohami, chodiť popri nábytku či stene alebo chodiť; 8 % (n = 2) pacientov sa dokážalo odrážať nohami
(2/8 pacientov s 2 kópiami SMN2), 16 % (n = 4) pacientov dokázalo chodiť popri nábytku či stene (3/13 a 1/4 pacientov s 3 a ≥ 4 kópiami SMN2 v uvedenom poradí) a 48 % (n = 12) pacientov dokázalo samostatne chodiť (1/8, 9/13 a 2/4 pacientov s 2, 3 a ≥ 4 kópiami SMN2 v uvedenom poradí).
U siedmich pacientov sa v 12. mesiaci chôdza netestovala.
Tabuľka 6. Súhrn kľúčových cieľových ukazovateľov účinnosti u presymptomatických pacientov v 12. mesiaciCieľové ukazovatele ITT populácia (N = 26) Motorické funkcie Percentuálny podiel pacientov, ktorí dosiahli celkové skóre CHOP-INTEND 50 alebo vyššie (90 IS %) 92 %a(76,9 %, 98,6 %) Percentuálny podiel pacientov, ktorí dosiahli celkové skóre CHOP-INTEND 60 alebo vyššie (90 IS %) 80 %a(62,5 %, 91,8 %) Prijímanie potravy Percentuálny podiel pacientov, ktorí boli schopní prijímaťpotravu ústami (90 IS %) 96,2%b (83,0 %, 99,8 %) Utilizácia (využívanie) zdravotnej starostlivosti Percentuálny podiel pacientov bez potreby hospitalizáciíc (90 IS %) 92,3 %(77,7 %, 98,6 %) Prežívanie bez udalostid Percentuálny podiel pacientov s prežívaním bez udalosti (90 IS %) 100 %(100 %, 100 %) Skratky: CHOP-INTEND = Children’s Hospital of Philadelphia Infant Test of Neuromuscular Disorders
a Na základe N = 25
b Jeden pacient nebol hodnotený.
c Hospitalizácie zahŕňajú všetky prípady hospitalizácií, ktoré trvajú aspoň dva dni a ktorých dôvodom nie sú požiadavky štúdie.
d Udalosť znamená úmrtie alebo trvalú umelú pľúcnu ventiláciu; trvalá umelá pľúcna ventilácia je definovaná ako tracheostómia alebo potreba neinvazívnej pľúcnej ventilácie počas ≥ 16 hodín denne alebo potreba intubácie počas > 21 po sebe nasledujúcich dní, a to pri neprítomnosti alebo po odznení akútnej reverzibilnej udalosti.
Graf 5. Medián celkového skóre CHOP-INTEND podľa návštevy a počtu kópií SMN2
(ITT populácia)
Farmakokinetické parametre boli charakterizované u zdravých dospelých osôb a u pacientov so SMA.
Po podávaní lieku vo forme perorálneho roztoku bola PK risdiplamu približne lineárna v rozmedzí dávok od 0,6 do 18 mg. PK risdiplamu najlepšie charakterizoval populačný PK model s tromi tranzitnými kompartmentmi opisujúci absorpciu, s dvojkompartmentovým modelom distribúcie a a s elimináciou podliehajúcou kinetike prvého poriadku. Zistilo sa, že telesná hmotnosť a vek majú významný vplyv na PK.
Odhadovaná expozícia (priemerná hodnota AUC0-24h) u pacientov so SMA s nástupom v dojčenskom veku (vek 2 - 7 mesiacov v čase zaradenia do štúdie) pri terapeutickej dávke 0,2 mg/kg jedenkrát denne bola 1 930 ng.h/ml. U presymptomatických dojčiat (vo veku 16 dní až < 2 mesiace) v štúdii RAINBOWFISH bola odhadovaná priemerná expozícia 2 020 ng.h/ml po dvoch týždňoch podávania 0,15 mg/kg jedenkrát denne. V štúdii SUNFISH (2. časť) bola odhadovaná expozícia u pacientov
so SMA s neskorším nástupom (vek 2 - 25 rokov v čase zaradenia do štúdie) pri terapeutickej dávke (0,25 mg/kg jedenkrát denne u pacientov s telesnou hmotnosťou < 20 kg; 5 mg jedenkrát denne
u pacientov s telesnou hmotnosťou ≥ 20 kg) 2 070 ng.h/ml po jednom roku liečby a 1 940 ng.h/ml po
piatich rokoch liečby. Odhadovaná expozícia (priemerná hodnota AUC0-24h) u pacientov
po predchádzajúcej liečbe SMA (vek 1 - 60 rokov v čase zaradenia do štúdie) bola 1 700 ng.h/ml pri terapeutickej dávke 0,25 mg/kg alebo 5 mg. Pozorovaná maximálna koncentrácia (priemerná Cmax) bola 194 ng/ml pri dávke 0,2 mg/kg v štúdii FIREFISH, 140 ng/ml v 2. časti štúdie SUNFISH
a 129 ng/ml v štúdii JEWELFISH a odhadovaná maximálna koncentrácia je 111 ng/ml pri dávke 0,15 mg/kg v štúdii RAINBOWFISH.
Absorpcia
Po podaní rekonštituovaného prášku na perorálny roztok nalačno sa risdiplam rýchlo absorboval, pričom plazmatický tmax sa pohyboval v rozmedzí od 1 do 5 hodín. Na základe údajov od 47 zdravých účastníkov jedlo (raňajky s vysokým obsahom tuku a s vysokým počtom kalórií) nemalo žiadny významný vplyv na expozíciu risdiplamu. V klinických štúdiách bol risdiplam podávaný s raňajším jedlom alebo po dojčení.
Distribúcia
Risdiplam sa rovnomerne distribuuje do všetkých častí tela, a to aj do centrálneho nervového systému (CNS) prostredníctvom prechodu cez hematoencefalickú bariéru, a preto vedie k zvýšeniu hladiny proteínu SMN v CNS a v celom tele. Koncentrácie risdiplamu v plazme a proteínu SMN v krvi svedčia o distribúcii a farmakodynamických účinkoch risdiplamu v tkanivách, akými sú napríklad mozgové tkanivo a svalové tkanivo.
Odhady farmakokinetických parametrov z populačných farmakokinetických analýz boli
98 l pre zdanlivý distribučný objem v centrálnom kompartmente, 93 l pre distribučný objem
v periférnom kompartmente a 0,68 l/hodinu pre klírens medzi týmito dvomi kompartmentmi.
Risdiplam sa viaže hlavne na sérový albumín, neviaže sa na alfa-1-kyslý glykoproteín a jeho voľná
(neviazaná) frakcia predstavuje 11 %. Biotransformácia
Risdiplam je primárne metabolizovaný prostredníctvom FMO1 a FMO3 a tiež enzýmami CYP 1A1, 2J2, 3A4 a 3A7.
Súbežné podávanie 200 mg itrakonazolu dvakrát denne, silného inhibítora CYP3A, s jednorazovou 6 mg perorálnou dávkou risdiplamu nemalo klinicky významný vplyv na PK risdiplamu
(11 % zvýšenie AUC, 9 % zníženie Cmax). Eliminácia
V populačných PK analýzach bol zdanlivý klírens (CL/F) risdiplamu odhadnutý na 2,6 l/h. U pacientov so SMA bol efektívny polčas risdiplamu približne 50 hodín.
Risdiplam nie je substrátom ľudského proteínu 1 súvisiaceho s mnohopočetnou liekovou rezistenciou
(multidrug resistance-associated protein 1, MDR1).
Približne 53 % dávky (14 % vo forme nezmeneného risdiplamu) sa vylúčilo stolicou a 28 % močom (8 % vo forme nezmeneného risdiplamu). Východiskové liečivo bolo hlavnou zlúčeninou zistenou v plazme, tvoriacou 83 % látok súvisiacich s liečivom v cirkulácii. Farmakologicky inaktívny metabolit M1 bol identifikovaný ako hlavný cirkulujúci metabolit.
Farmakokinetika v osobitných skupinách pacientov
Pediatrická populácia
V populačnej PK analýze boli telesná hmotnosť a vek identifikované ako kovarianty. Preto sa dávka na základe takéhoto modelu upravuje podľa veku (menej a viac ako 2 mesiace a 2 roky) a telesnej hmotnosti (až do 20 kg), aby sa dosiahla podobná expozícia naprieč vekovým rozmedzím
a rozmedzím telesnej hmotnosti. K dispozícii sú obmedzené PK údaje týkajúce sa pacientov vo veku menej ako 20 dní, pretože iba jeden novorodenec vo veku 16 dní dostával risdiplam v nižšej dávke (0,04 mg/kg) v klinických štúdiách.
Populácia starších pacientov
Neuskutočnili sa žiadne špecifické štúdie skúmajúce PK u pacientov so SMA, ktorí boli vo veku nad 60 rokov. Osoby bez SMA, ktoré boli vo veku až do 69 rokov, boli zahrnuté do klinických PK štúdií, ktoré preukázali, že u pacientov vo veku až do 69 rokov nie je potrebná žiadna úprava dávky.
Porucha funkcie obličiek
Neuskutočnili sa žiadne štúdie skúmajúce PK risdiplamu u pacientov s poruchou funkcie obličiek. Eliminácia risdiplamu v nezmenenej forme prostredníctvom renálnej exkrécie je zanedbateľná (8 %).
Porucha funkcie pečene
Mierna a stredne závažná porucha funkcie pečene nemala významný vplyv na PK risdiplamu.
Po perorálnom podaní jednorazovej 5 mg dávky risdiplamu bol pomer priemerných hodnôt Cmax a AUC, v uvedenom poradí, 0,95 a 0,80 u osôb s miernou poruchou funkcie pečene (n = 8)
a 1,20 a 1,08 u osôb so stredne závažnou poruchou funkcie pečene (n = 8) v porovnaní
so zodpovedajúcimi zdravými kontrolnými osobami (n = 10). Bezpečnosť a PK u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene neboli skúmané.
Etnická príslušnosť
PK risdiplamu sa u osôb japonského pôvodu a osôb belošského (kaukazského) pôvodu nelíši.
Farmaceutické informácie - Evrysdi 60 mg
manitol (E 421)
izomalt (E 953)
jahodová príchuť: prírodné aromatické látky, aromatické prípravky, kukuričný maltodextrín, modifikovaný voskový kukuričný škrob (E 1450)
kyselina vínna (E 334) benzoát sodný (E 211) makrogol 6000 (E 1521) sukralóza
kyselina askorbová (E 300) dihydrát edetanu disodného
Prášok na perorálny roztok
2 roky
Rekonštituovaný perorálny roztok
64 dní pri uchovávaní v chladničke (2 až 8 °C).
Ak je to potrebné, pacient alebo jeho opatrovateľ môže uchovávať perorálny roztok pri izbovej teplote (do 40 °C) nie dlhšie ako celkovo 120 hodín (5 dní). Keď už nie je nevyhnutné uchovávať fľašku pri izbovej teplote, tak sa má perorálny roztok vrátiť do chladničky. Je potrebné sledovať celkový čas uchovávania mimo chladničky (pod 40 °C).
Perorálny roztok sa má zlikvidovať, ak sa uchovával pri izbovej teplote (do 40 °C) celkovo dlhšie ako
120 hodín (5 dní) alebo počas akéhokoľvek časového obdobia, keď sa uchovával pri teplote nad 40 °C.
Prášok na perorálny roztok
Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25 °C.
Fľašku uchovávajte dôkladne uzatvorenú na ochranu pred vlhkosťou.
Rekonštituovaný perorálny roztok
Podmienky na uchovávanie po rekonštitúcii lieku, pozri časť 6.3.
Perorálny roztok uchovávajte v pôvodnej jantárovo sfarbenej sklenenej fľaške na ochranu pred svetlom a fľašku vždy uchovávajte v zvislej polohe s dôkladne utiahnutým uzáverom.
Fľaška z jantárovo sfarbeného skla typu III s detským bezpečnostným skrutkovým uzáverom s poistným prstencom.
Každá škatuľa obsahuje jednu fľašku, 1 vtláčací adaptér na fľašku a päť opakovane použiteľných kalibrovaných jantárovo sfarbených perorálnych striekačiek (dve 1 ml, dve 6 ml a jednu 12 ml).
a iné zaobchádzanie s liekom
Zdravotnícky pracovník (napr. lekárnik) musí risdiplam vo forme prášku rekonštituovať na perorálny roztok pred jeho výdajom.
Príprava
Pri manipulácii s liekom Evrysdi, práškom na perorálny roztok, je potrebná opatrnosť (pozri časť 4.4). Zabráňte vdýchnutiu a priamemu kontaktu suchého prášku a rekonštituovaného roztoku s kožou alebo sliznicami.
Používajte jednorazové rukavice počas rekonštitúcie a pri utieraní vonkajšieho povrchu fľašky/uzáveru a pri čistení pracovného povrchu po rekonštitúcii. Ak dôjde ku kontaktu, postihnuté miesto dôkladne umyte mydlom a vodou; oči vypláchnite vodou.
Návod na rekonštitúciu:
-
Jemne poklepkajte spodnou časťou zatvorenej sklenenej fľašky, aby sa prášok stal voľne
sypkým.
-
Odstráňte uzáver. Uzáver nevyhoďte.
-
Opatrne nalejte 79 ml čistenej vody alebo vody na injekcie do fľašky s risdiplamom, aby ste získali perorálny roztok s koncentráciou 0,75 mg/ml.
-
Držte fľašku s liekom jednou rukou na stole. Druhou rukou vtlačte do hrdla fľašky vtláčací adaptér na fľašku. Uistite sa, že adaptér je úplne vtlačený až po okraj ústia fľašky.
-
Vráťte uzáver späť na fľašku a fľašku dôkladne uzatvorte. Uistite sa, že je poriadne uzatvorená a potom ňou dôkladne traste 15 sekúnd. Počkajte 10 minút. Mal by vzniknúť číry roztok. Potom fľaškou znovu dôkladne traste ďalších 15 sekúnd.
-
Napíšte dátum, kedy sa má roztok zlikvidovať, za „Zlikvidujte po“ na štítok fľašky a na škatuľu. (Dátum, ktorý má byť za „Zlikvidujte po“ pripadá na 64. deň po rekonštitúcii, pričom deň rekonštitúcie sa počíta ako deň č. 0). Vložte fľašku späť do pôvodnej škatule obsahujúcej striekačky (vo vrecúškach), písomnú informáciu pre používateľa a brožúrku s návodom
na použitie. Škatuľu uchovávajte v chladničke (2 až 8 °C). Všetok nepoužitý roztok zlikvidujte po 64 dňoch od rekonštitúcie.
Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.