Qydaxer Duo 75 mg/75 mg Filmom obalená tableta

Qydaxer Duo je indikovaný na sekundárnu prevenciu aterotrombotických príhod u dospelých pacientov, ktorí už užívajú klopidogrel a kyselinu acetylsalicylovú (ASA). Qydaxer Duo je fixná kombinácia dávky liečiv pre pokračovanie liečby u pacientov:

• s akútnym koronárnym syndrómom bez elevácie ST segmentu (nestabilná angína pektoris alebo non-Q infarkt myokardu), vrátane pacientov podrobených zavedeniu stentu po perkutánnej koronárnej intervencii (PKI)

• s akútnym infarktom myokardu s eleváciou ST segmentu (STEMI) u pacientov podstupujúcich PKI (vrátane pacientov podstupujúcich zavedenie stentu) alebo u farmakologicky liečených pacientov vhodných na trombolytickú/fibrinolytickú liečbu.

  Podrobnejšie informácie sú uvedené v časti 5.1.

Dávkovanie

Dospelí a starší pacienti

Qydaxer Duo sa má užívať v jednej dennej dávke 75 mg/75 mg.

Qydaxer Duo fixná kombinácia sa používa po začatí liečby klopidogrelom a kyselinou acetylsalicylovou (ASA) podávanými samostatne a nahrádza jednotlivé produkty klopidogrelu a ASA.

• U pacientov s akútnym koronárnym syndrómom bez elevácie ST segmentu (nestabilná angína pektoris alebo non-Q infarkt myokardu): Optimálna dĺžka liečby nebola formálne stanovená. Údaje získané z klinického skúšania podporujú užívanie lieku po dobu až 12 mesiacov a maximálny prínos bol pozorovaný po troch mesiacoch užívania (pozri časť 5.1). Ak je liečba liekom Qydaxer Duo ukončená, pre pacientov môže byť prospešné pokračovať v liečbe jedným antiagregačným liekom.

• U pacientov s akútnym infarktom myokardu s eleváciou ST segmentu:

  • Pre farmakologicky liečených pacientov sa liečba liekom Qydaxer Duo má začať čo najskôr po nástupe príznakov a má pokračovať najmenej štyri týždne. Prínos liečby kombináciou klopidogrelu s ASA dlhšie ako štyri týždne nebol za týchto klinických podmienok sledovaný (pozri časť 5.1). Ak je liečba liekom Qydaxer Duo ukončená, pre pacientov môže byť prospešné pokračovať v liečbe jedným antiagregačným liekom.

  • Ak sa plánuje PKI, liečba liekom Qydaxer Duo sa má začať čo najskôr po nástupe príznakov a má pokračovať až 12 mesiacov (pozri časť 5.1).

    V prípade vynechania dávky:

  • Menej ako 12 hodín od zvyčajného času užívania dávky: pacienti majú užiť vynechanú dávku ihneď a nasledujúcu dávku užiť vo zvyčajnom plánovanom čase.

  • Po uplynutí viac ako 12 hodín od zvyčajného času užívania dávky: pacienti majú užiť nasledujúcu dávku až vo zvyčajnom plánovanom čase a neužívať dvojnásobnú dávku.

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť klopidogrelu a kyseliny acetylsalicylovej (ASA) u detí a dospievajúcich mladších ako 18 rokov neboli stanovené. Klopidogrel a kyselina acetylsalicylová (ASA) sa v tejto populácii neodporúčajú.

Porucha funkcie obličiek

Klopidogrel a kyselina acetylsalicylová (ASA) sa nesmie používať u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek (pozri časť 4.3). Skúsenosti s liečbou pacientov s miernou až stredne závažnou poruchou funkcie obličiek sú obmedzené (pozri časť 4.4). Klopidogrel a kyselina acetylsalicylová (ASA) sa preto musí používať u týchto pacientov s opatrnosťou.

Porucha funkcie pečene

Klopidogrel a kyselina acetylsalicylová (ASA) sa nesmie používať u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene (pozri časť 4.3). Skúsenosti s liečbou pacientov so stredne závažným ochorením pečene, ktorí môžu mať hemoragickú diatézu, sú obmedzené (pozri časť 4.4). Klopidogrel a kyselina acetylsalicylová (ASA) sa preto musí používať u týchto pacientov s opatrnosťou.

Spôsob podávania

Na perorálne použitie.

Liek sa môže podávať s jedlom alebo bez jedla.

Vzhľadom na prítomnosť oboch zložiek lieku je Qydaxer Duo kontraindikovaný v týchto prípadoch:

• Precitlivenosť na liečivá alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

• Závažná porucha funkcie pečene.

• Aktívne patologické krvácanie ako napríklad peptický vred alebo intrakraniálna hemorágia.

  Okrem toho je jeho použitie kontraindikované kvôli obsahu ASA aj u pacientov:

• Precitlivených na nesteroidné protizápalové lieky (Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs; NSAID) a so syndrómom astmy, rinitídou a nosovými polypmi. U pacientov s už existujúcou mastocytózou, u ktorých môže použitie kyseliny acetylsalicylovej vyvolať závažné hypersenzitívne reakcie (vrátane obehového šoku so začervenaním, hypotenziou, tachykardiou a vracaním).

• So závažnou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 30 ml/min).

• V treťom trimestri gravidity (pozri časť 4.6).

Poruchy krvi a hematologické poruchy

Vzhľadom na riziko krvácania a nežiaducich hematologických reakcií sa má ihneď zvážiť vyšetrenie krvného obrazu a/alebo iné vhodné vyšetrenie vždy, keď sa v priebehu liečby vyskytnú klinické symptómy poukazujúce na krvácanie (pozri časť 4.8). Ako duálny antiagregačný liek má byť liek obsahujúci klopidogrel a kyselinu acetylsalicylovú (ASA) podávaný s opatrnosťou u pacientov so zvýšeným rizikom krvácania po úrazoch, chirurgických zákrokoch alebo pri iných patologických stavoch a tiež u pacientov, ktorí sú liečení inými nesteroidnými protizápalovými liekmi (NSAID) vrátane Cox-2 inhibítorov, heparínom, inhibítormi glykoproteínu IIb/IIIa, selektívnymi inhibítormi spätného vychytávania sérotonínu (SSRI), silnými induktormi CYP2C19, trombolytikami alebo inými liekmi spojenými s rizikom krvácania ako napr. pentoxifylín (pozri časť 4.5). Vzhľadom na zvýšené riziko krvácania sa trojitá antiagregačná liečba (klopidogrel + ASA + dipyridamol) neodporúča na sekundárnu prevenciu cievnej mozgovej príhody u pacientov s akútnou nekardioembolickou ischemickou cievnou mozgovou príhodou alebo TIA (pozri časť 4.5 a časť 4.8). U pacientov sa majú pozorne sledovať akékoľvek prejavy krvácania, vrátane okultného krvácania a to najmä počas prvých týždňov liečby a/alebo po invazívnom kardiologickom alebo chirurgickom zákroku. Súbežné užívanie lieku Qydaxer Duo a perorálnych antikoagulancií sa neodporúča, pretože môže zvýšiť intenzitu krvácania (pozri časť 4.5).

Pacienti musia informovať lekára a zubného lekára o užívaní klopidogrelu a kyseliny acetylsalicylovej (ASA) pred každým plánovaným chirurgickým zákrokom a predtým, ako začnú užívať akýkoľvek nový liek. Ak je plánovaný chirurgický zákrok, musí sa posúdiť potreba duálnej antiagregačnej liečby a zvážiť použitie jedného antiagregačného lieku. Ak sa u pacientov musí dočasne ukončiť antiagregačná liečba, klopidogrel a kyselina acetylsalicylová (ASA) sa majú vysadiť 7 dní pred operáciou.

Klopidogrel a kyselina acetylsalicylová (ASA) predlžujú čas krvácania, preto sa musia podávať s opatrnosťou u pacientov s léziami a s predispozíciou ku krvácaniu (najmä gastrointestinálnemu alebo intraokulárnemu).

Pacientov je potrebné tiež upozorniť, že zastavenie krvácania pri užívaní klopidogrelu a kyseliny acetylsalicylovej (ASA) môže trvať dlhšie ako zvyčajne a že akékoľvek nezvyčajné krvácanie (miesto alebo trvanie) majú hlásiť svojmu lekárovi.

Trombotická trombocytopenická purpura (TTP)

Trombotická trombocytopenická purpura (TTP) bola po užívaní klopidogrelu hlásená veľmi zriedkavo, niekedy po krátkodobom užívaní. Charakterizuje ju trombocytopénia a mikroangiopatická hemolytická anémia sprevádzaná buď neurologickým nálezom, renálnou dysfunkciou alebo horúčkou. TTP je stav, ktorý je potenciálne smrteľný a vyžaduje si okamžitú liečbu vrátane plazmaferézy.

Získaná hemofília

Po užití klopidogrelu bola hlásená získaná hemofília. V prípadoch, keď je potvrdený ojedinelý výskyt predĺženia aktivovaného parciálneho tromboplastínového času (activated Partial

Thromboplastin Time, aPTT) s krvácaním alebo bez krvácania, je nutné vziať do úvahy možnosť získanej hemofílie. Pacientov s potvrdenou diagnózou získanej hemofílie musí liečiť špecializovaný lekár a liečba klopidogrelom sa musí ukončiť.

Nedávny tranzitórny ischemický atak alebo mozgová príhoda

U pacientov s nedávnym tranzitórnym ischemickým atakom (TIA) alebo mozgovou príhodou, u ktorých je vysoké riziko opakujúcich sa ischemických príhod, sa preukázalo, že kombinácia ASA a klopidogrelu zvyšuje veľké („major“) krvácanie. Z tohto dôvodu sa musí táto kombinácia podávať s opatrnosťou okrem tých klinických situácií, pri ktorých sa preukázal prínos kombinácie.

Cytochróm P450 2C19 (CYP2C19)

Farmakogenetika: U pacientov, ktorí sú pomalí CYP2C19 metabolizéri, sa pri odporúčanom dávkovaní klopidogrelu tvorí menej aktívneho metabolitu a má nižší vplyv na funkciu trombocytov. K dispozícii sú testy, ktoré slúžia na zistenie CYP2C19 genotypu pacienta.

Keďže sa klopidogrel metabolizuje na svoj aktívny metabolit čiastočne pomocou CYP2C19, predpokladá sa, že použitie liečiv, ktoré inhibujú aktivitu tohto enzýmu, by vyústilo do znížených hladín aktívneho metabolitu klopidogrelu. Klinická závažnosť tejto interakcie je nejasná. Ako preventívne opatrenie je potrebné zabrániť súčasnému používaniu liečiv silno alebo stredne silno inhibujúcich CYP2C19 (pre zoznam inhibítorov CYP2C19 pozri časť 4.5, pozri tiež časť 5.2).

Predpokladá sa, že použitie liečiv indukujúcich aktivitu CYP2C19 vedie k zvýšeniu hladín aktívneho metabolitu klopidogrelu a môže zvýšiť riziko krvácania. Ako preventívne opatrenie je potrebné zabrániť súčasnému používaniu liečiv silno indukujúcich CYP2C19 (pozri časť 4.5).

Substráty CYP2C8

Opatrnosť je potrebná u pacientov liečených súbežne klopidogrelom a liekmi, ktoré sú substrátmi CYP2C8 (pozri časť 4.5).

Skrížená reaktivita medzi tienopyridínmi

U pacientov sa musí zhodnotiť anamnéza hypersenzitivity na tienopyridíny (ako je klopidogrel, tiklopidín, prasugrel), pretože medzi tienopyridínmi bola hlásená skrížená reaktivita (pozri časť 4.8). Tienopyridíny môžu spôsobiť mierne až ťažké alergické reakcie ako je vyrážka, angioedém alebo skrížené hematologické reakcie ako je trombocytopénia a neutropénia. Pacienti, u ktorých sa alergická reakcia a/alebo hematologická reakcia na niektorý tienopyridín objavila už v minulosti, môžu mať zvýšené riziko vzniku rovnakej alebo inej reakcie na iný tienopyridín. U pacientov so známou alergiou na tienopyridíny sa odporúča starostlivo sledovať prejavy hypersenzitivity.

Vzhľadom na prítomnosť ASA sa vyžaduje opatrnosť

• U pacientov s astmou alebo alergickými ochoreniami v anamnéze, keďže u nich je zvýšené riziko reakcií z precitlivenosti.

• U pacientov s dnou, pretože nízke dávky ASA zvyšujú koncentrácie soli kyseliny močovej.

• U detí mladších ako 18 rokov, existuje možná súvislosť medzi ASA a Reyeovým syndrómom. Reyeov syndróm je veľmi zriedkavé ochorenie, ktoré môže byť smrteľné.

• Tento liek sa musí podávať pod prísnym lekárskym dohľadom u pacientov s nedostatkom glukóza-6-fosfát dehydrogenázy (G6PD) vzhľadom na riziko hemolýzy (pozri časť 4.8).

• Alkohol so súbežným užívaním ASA môže zvýšiť riziko poškodenia gastrointestinálneho traktu. Pacienti musia byť poučení o rizikách poškodenia gastrointestinálneho traktu a krvácania počas užívania klopidogrelu a ASA súbežne s alkoholom, predovšetkým ak je konzumácia alkoholu chronická alebo nadmerná (pozri časť 4.5).

Lieková reakcia s eozinofíliou a systémovými príznakmi (DRESS)

U pacientov, ktorí užívajú NSAID, ako je ASA, sa hlásila lieková reakcia s eozinofíliou a systémovými príznakmi (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms, DRESS). Niektoré z týchto udalostí boli fatálne alebo život ohrozujúce. DRESS sa typicky, no nie výhradne, prejavuje horúčkou, vyrážkou, lymfadenopatiou a/alebo opuchom tváre. Ďalšie klinické prejavy môžu zahŕňať hepatitídu, nefritídu, hematologické abnormality, myokarditídu alebo myozitídu. Symptómy DRESS sa môžu niekedy podobať na akútnu vírusovú infekciu.

Často je prítomná eozinofília. Keďže je toto ochorenie premenlivé vo svojom prejave, môžu byť postihnuté aj iné orgánové systémy, ktoré tu nie sú uvedené. Je dôležité poznamenať, že včasné prejavy precitlivenosti, ako je horúčka alebo lymfadenopatia, môžu byť prítomné aj bez zjavnej vyrážky. Ak sú prítomné tieto prejavy alebo symptómy, liečba ASA sa musí ukončiť a stav pacienta sa musí okamžite vyhodnotiť (pozri časť 4.8).

Poruchy gastrointestinálneho (GI) traktu

Klopidogrel a kyselina acetylsalicylová (ASA) sa má podávať s opatrnosťou u pacientov s anamnézou peptického vredu alebo gastroduodenálneho krvácania alebo s menej významnými symptómami v hornej časti GI traktu, ktoré môžu byť spôsobené žalúdočnými vredmi a môže to viesť k žalúdočnému

krvácaniu. Môžu sa objaviť nežiaduce GI účinky, vrátane bolesti žalúdka, pálenia záhy, nauzey, vracania a GI krvácania. Časté sú tiež menej významné GI symptómy, ako je dyspepsia, a môžu sa objaviť kedykoľvek počas liečby. Lekári musia byť ostražití a sledovať prejavy tvorby GI vredov a krvácania, aj napriek neprítomnosti predchádzajúcich GI symptómov. Pacienti musia byť informovaní o prejavoch a symptómoch GI nežiaducich účinkov a o tom, ako postupovať, ak sa objavia. (Pozri časť 4.8).

U pacientov súbežne užívajúcich nikorandil a liečivá zo skupiny NSAID, vrátane ASA a LAS, je zvýšené riziko závažných komplikácií, ako je gastrointestinálna ulcerácia, perforácia a krvácanie (pozri časť 4.5).

Pomocné látky

Liek Qydaxer Duo obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, celkovým deficitom laktázy alebo glukózo-galaktózovou malabsorpciou nesmú užívať tento liek.

Tento liek obsahuje tiež ricínový olej, hydrogenovaný, ktorý môže vyvolať žalúdočné ťažkosti a hnačku.

Lieky spojené s rizikom krvácania

Vzhľadom na možný aditívny účinok existuje zvýšené riziko krvácania. Opatrnosť je potrebná pri súbežnom podávaní s liekmi spojenými s rizikom krvácania (pozri časť 4.4).

Perorálne antikoagulanciá

Súbežné podávanie klopidogrelu a kyseliny acetylsalicylovej (ASA) a perorálnych antikoagulancií sa neodporúča, pretože môže zvýšiť intenzitu krvácania (pozri časť 4.4). Hoci podávanie klopidogrelu 75 mg/deň neovplyvnilo farmakokinetiku S-warfarínu alebo medzinárodný normalizovaný pomer (International Normalised Ratio, INR) u pacientov užívajúcich dlhodobo warfarín, súbežné podávanie klopidogrelu s warfarínom zvyšuje riziko krvácania vzhľadom na vzájomne nezávislé účinky na hemostázu.

Inhibítory glykoproteínu IIb/IIIa

Klopidogrel a kyselina acetylsalicylová (ASA) sa majú používať s opatrnosťou u pacientov, ktorí súbežne dostávajú inhibítory glykoproteínu IIb/IIIa (pozri časť 4.4).

Heparín

V klinickej štúdii uskutočnenej u zdravých dobrovoľníkov nebola počas užívania klopidogrelu potrebná úprava dávky heparínu a ani klopidogrel neovplyvňoval účinok heparínu na koaguláciu. Súbežné podávanie heparínu s klopidogrelom neovplyvnilo inhibíciu zrážania trombocytov indukovanú klopidogrelom. Existuje možnosť farmakodynamickej interakcie medzi klopidogrelom a kyselinou acetylsalicylovou (ASA) a heparínom, ktorá vedie k zvýšenému riziku krvácania. Pri ich súbežnom užívaní je preto potrebná opatrnosť (pozri časť 4.4).

Trombolytiká

Bezpečnosť súbežného užívania klopidogrelu, trombolytík s fibrínovou špecificitou alebo bez nej a heparínov sa hodnotila u pacientov s akútnym infarktom myokardu. Výskyt klinicky významného krvácania bol podobný ako pri súbežnom podávaní trombolytík, heparínu a ASA (pozri časť 4.8). Bezpečnosť pri súbežnom podávaní klopidogrelu a kyseliny acetylsalicylovej (ASA) a iných trombolytík nebola formálne stanovená a má sa vykonávať s opatrnosťou (pozri časť 4.4).

Nesteroidné protizápalové lieky (NSAID)

V klinickej štúdii uskutočnenej u zdravých dobrovoľníkov zvýšilo súbežné podávanie klopidogrelu a naproxénu okultné gastrointestinálne krvácanie. Z tohto dôvodu súbežné podávanie s NSAID vrátane Cox-2 inhibítorov sa neodporúča (pozri časť 4.4).

Experimentálne údaje naznačujú, že súbežné podávanie ibuprofénu môže inhibovať účinok nízkej dávky kyseliny acetylsalicylovej na agregáciu krvných doštičiek. Avšak vzhľadom na obmedzenosť týchto údajov a nejasnosti týkajúce sa extrapolácie údajov ex vivo na klinickú situáciu vyplýva, že nie je možné urobiť žiadne jednoznačné závery pre pravidelné užívanie ibuprofénu a žiadny klinicky významný účinok sa nepovažuje za pravdepodobný pri príležitostnom použití ibuprofénu (pozri časť 5.1).

Metamizol

Ak je metamizol užívaný súbežne s ASA, môže znížiť jej účinok na agregáciu krvných doštičiek. Preto sa má táto kombinácia podávať s opatrnosťou u pacientov, ktorí užívajú na ochranu srdca nízke dávky ASA.

SSRI

Keďže SSRI ovplyvňujú aktiváciu doštičiek a zvyšujú riziko krvácania, musia sa SSRI súbežne s klopidogrelom podávať opatrne.

Iné lieky podávané súbežne s klopidogrelom

Induktory CYP2C19

Keďže sa klopidogrel metabolizuje na svoj aktívny metabolit čiastočne pomocou CYP2C19, predpokladá sa, že použitie liečiv, ktoré indukujú aktivitu tohto enzýmu, môže vyústiť do zvýšených hladín aktívneho metabolitu klopidogrelu.

Rifampicín silno indukuje CYP2C19, výsledkom čoho je zvýšená hladina aktívneho metabolitu klopidogrelu a inhibícia trombocytov, čo môže najmä zosilniť riziko krvácania. Ako preventívne opatrenie sa má zabrániť súbežnému používaniu liečiv silno indukujúcich CYP2C19 (pozri časť 4.4).

Inhibítory CYP2C19

Keďže sa klopidogrel metabolizuje na svoj aktívny metabolit čiastočne pomocou CYP2C19, predpokladá sa, že použitie liečiv, ktoré inhibujú aktivitu tohto enzýmu, môže vyústiť do znížených hladín aktívneho metabolitu klopidogrelu. Klinická závažnosť tejto interakcie je nejasná. Ako preventívne opatrenie sa má zabrániť súbežnému používaniu liečiv silno alebo stredne silno inhibujúcich CYP2C19 (pozri časti 4.4 a 5.2).

K liečivám, ktoré sú silné alebo stredne silné CYP2C19 inhibítory, patria napríklad omeprazol a ezomeprazol, fluvoxamín, fluoxetín, moklobemid, vorikonazol, flukonazol, tiklopidín, karbamazepín a efavirenz.

Inhibítory protónovej pumpy (PPI)

Podávanie omeprazolu 80 mg denne buď v rovnakom čase ako klopidogrel alebo s 12 hodinovým odstupom medzi podaním týchto dvoch liečiv znížilo expozíciu aktívnemu metabolitu o 45 % (nasycovacia dávka) a o 40 % (udržiavacia dávka). Tento pokles bol spojený so znížením inhibície agregácie trombocytov o 39 % (nasycovacia dávka) a 21 % (udržiavacia dávka). Predpokladá sa, že ezomeprazol vykazuje s klopidogrelom podobnú interakciu.

Nekonzistentné údaje o klinických dôsledkoch tejto farmakokinetickej (FK)/farmakodynamickej (FD) interakcie vo vzťahu k závažným kardiovaskulárnym príhodám boli hlásené z observačných aj klinických štúdií. Ako preventívne opatrenie sa má zabrániť súbežnému užívaniu omeprazolu alebo ezomeprazolu (pozri časť 4.4).

Pri pantoprazole a lanzoprazole sa pozorovalo menej výrazné zníženie expozície metabolitu.

Plazmatické koncentrácie aktívneho metabolitu sa pri súbežnej liečbe pantoprazolom 80 mg jedenkrát denne znížili o 20 % (nasycovacia dávka) a o 14 % (udržiavacia dávka). Súviselo to so znížením priemernej inhibície agregácie trombocytov o 15 % a 11 %, v uvedenom poradí. Tieto výsledky naznačujú, že klopidogrel sa môže podávať súbežne s pantoprazolom.

Neexistuje dôkaz o tom, či iné liečivá, ktoré znižujú kyslosť žalúdočnej šťavy, ako napr. H2 blokátory alebo antacidá, zasahujú do antiagregačnej aktivity klopidogrelu.

Zosilnená antiretrovírusová liečba (Anti-Retroviral Therapy, ART): HIV pacienti liečení zosilnenou antiretrovírusovou liečbou (ART) sú vystavení vysokému riziku vzniku cievnych príhod.

U HIV pacientov liečených ritonavirom alebo kobicistátom zosilnenou ART bola pozorovaná signifikantne znížená inhibícia krvných doštičiek. Hoci klinický význam týchto zistení je neistý, zaznamenali sa spontánne hlásenia u HIV infikovaných pacientov, liečených ritonavirom zosilnenou ART, u ktorých sa vyskytli príhody reoklúzie po odstránení obštrukcie alebo trpeli trombotickými príhodami počas nasycovacej dávkovacej schémy klopidogrelom. Pri súbežnom použití klopidogrelu a ritonaviru môže byť znížená priemerná inhibícia krvných doštičiek. Preto je potrebné vyhnúť sa súbežnému použitiu klopidogrelu so zosilnenou ART.

Iné lieky

Uskutočnilo sa viacero klinických štúdií, v ktorých sa klopidogrel podával súbežne s inými liekmi s cieľom zistiť možné farmakodynamické a farmakokinetické (FK) interakcie. Ak sa klopidogrel podával súbežne s atenololom, nifedipínom alebo s kombináciou atenolol a nifedipín, nepozorovali sa žiadne klinicky významné farmakodynamické interakcie.

Súbežné podávanie fenobarbitalu alebo estrogénu významne neovplyvnilo farmakodynamické vlastnosti klopidogrelu.

Farmakokinetika digoxínu alebo teofylínu sa pri súbežnom podávaní s klopidogrelom nezmenila. Antacidá neovplyvňovali rozsah absorpcie klopidogrelu.

Údaje zo štúdie CAPRIE poukazujú na to, že fenytoín a tolbutamid, ktoré sú metabolizované CYP2C9, môžu byť s klopidogrelom bezpečne podávané.

Lieky, ktoré sú substrátmi CYP2C8: U zdravých dobrovoľníkov preukázal klopidogrel zvyšovanie expozície repaglinidu. In vitro štúdie preukázali, že glukuronidový metabolit klopidogrelu spôsobuje zvyšovanie expozície repaglinidu inhibíciou CYP2C8. Vzhľadom na riziko zvýšených plazmatických koncentrácií je pri súbežnom podávaní klopidogrelu a liekov, ktoré sa primárne vylučujú metabolizmom CYP2C8 (napr. repaglinid, paklitaxel), potrebná opatrnosť (pozri časť 4.4).

Rosuvastatín: preukázalo sa, že klopidogrel po opakovanom podávaní dávky 75 mg zvyšuje u pacientov expozíciu rosuvastatínu 1,4-násobne (AUC) bez ovplyvnenia cmax.

Iné lieky podávané súbežne s ASA

Pri užívaní ASA sa zaznamenali interakcie s nasledovnými liekmi:

Urikozuriká (benzbromarón, probenecid, sulfinpyrazón)

Vyžaduje sa opatrnosť, pretože ASA môže inhibovať účinok urikozurík prostredníctvom kompetitívnej eliminácie kyseliny močovej.

Metotrexát

Vzhľadom na prítomnosť ASA sa má metotrexát v dávkach vyšších ako 20 mg/týždenne užívať s klopidogrelom a kyselinou acetylsalicylovou (ASA) s opatrnosťou, pretože môže inhibovať renálny klírens metotrexátu, čo môže viesť k toxicite kostnej drene.

Tenofovir

Súbežné podávanie tenofovir-dizoproxylfumarátu a nesteroidných protizápalových liekov (NSAID) môže zvýšiť riziko renálneho zlyhania.

Kyselina valproová

Súbežné podávanie salicylátov a kyseliny valproovej môže viesť k zníženiu väzby kyseliny valproovej na proteíny a inhibícii metabolizmu kyseliny valproovej, čo má za následok zvýšenie sérových hladín celkovej a voľnej kyseliny valproovej.

Vakcína proti ovčím kiahňam

Odporúča sa, aby sa pacientom v dobe šesť týždňov po podaní vakcíny proti ovčím kiahňam nepodávali salicyláty. Po užívaní salicylátov počas infekcie vírusom ovčích kiahní sa vyskytli prípady Reyeovho syndrómu (pozri časť 4.4).

Acetazolamid

Pri súbežnom podávaní salicylátov s acetazolamidom sa vzhľadom na zvýšené riziko metabolickej acidózy vyžaduje opatrnosť.

Nikorandil

U pacientov súbežne užívajúcich nikorandil a NSAID, vrátane ASA a LAS, existuje zvýšené riziko závažných komplikácií ako je gastrointestinálna ulcerácia, perforácia a krvácanie (pozri časť 4.4).

Iné interakcie s ASA

Taktiež boli zaznamenané interakcie nasledovných liekov s vyššími (protizápalovými) dávkami ASA: inhibítory angiotenzín konvertujúceho enzýmu (ACE), fenytoín, betablokátory, diuretiká a perorálne hypoglykemiká.

Alkohol

Alkohol so súbežným užívaním ASA môže zvýšiť riziko poškodenia gastrointestinálneho traktu. Pacienti musia byť poučení o rizikách poškodenia gastrointestinálneho traktu a krvácania počas užívania klopidogrelu s ASA súbežne s alkoholom, predovšetkým ak je konzumácia alkoholu chronická alebo nadmerná (pozri časť 4.4).

Iné interakcie s klopidogrelom a ASA

Viac ako 30 000 pacientov sa zúčastnilo klinických štúdií s klopidogrelom plus ASA v udržiavacích dávkach nižších alebo rovných 325 mg a súbežne užívali rôzne lieky vrátane diuretík, betablokátorov, ACE inhibítorov, blokátorov kalciových kanálov, liečiv na zníženie hladiny cholesterolu, koronárnych vazodilatancií, antidiabetík (vrátane inzulínu), antiepileptík a antagonistov GPIIb/IIIa bez toho, aby sa objavili klinicky významné nežiaduce interakcie.

Okrem vyššie uvedených informácií o špecifických liekových interakciách neboli vykonané interakčné štúdie s klopidogrelom a kyselinou acetylsalicylovou (ASA) a niektorými liekmi bežne podávanými pacientom s aterotrombotickým ochorením.

Tak ako pri iných perorálnych inhibítoroch P2Y12, súbežné podávanie opioidných agonistov môže oddialiť a znížiť absorpciu klopidogrelu pravdepodobne v dôsledku spomaleného vyprázdňovania žalúdka. Klinický význam nie je známy. Je potrebné zvážiť použitie parenterálneho antiagregačného lieku u pacientov s akútnym koronárnym syndrómom vyžadujúcich súbežné podávanie morfínu alebo iných opioidných agonistov.

Gravidita

Nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje o expozícii klopidogrelu a kyseline acetylsalicylovej (ASA) počas gravidity. Klopidogrel a kyselina acetylsalicylová (ASA) sa nemá užívať počas prvých dvoch trimestrov gravidity, pokiaľ klinický stav ženy nevyžaduje liečbu klopidogrelom/ASA.

Vzhľadom na prítomnosť ASA je Qydaxer Duo kontraindikovaný počas tretieho trimestra gravidity. Klopidogrel:

Keďže nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje o expozícii klopidogrelu počas gravidity, ako

preventívne opatrenie sa neodporúča užívať klopidogrel počas gravidity.

Štúdie na zvieratách nepreukázali priame alebo nepriame škodlivé účinky na graviditu, embryonálny/fetálny vývoj, pôrod alebo postnatálny vývoj (pozri časť 5.3).

ASA:

Nízke dávky (do 100 mg/deň):

Klinické štúdie naznačujú, že dávky do 100 mg za deň na obmedzené použitie v pôrodníctve, ktoré vyžaduje špeciálne monitorovanie, sa javia ako bezpečné.

Dávky 100 - 500 mg/deň:

Neexistujú dostatočné klinické skúsenosti s použitím dávok od 100 mg/deň do 500 mg/deň. Preto nižšie uvedené odporúčania pre dávky 500 mg/deň a vyššie platia aj pre tento rozsah dávok.

Dávky 500 mg/deň a vyššie:

Inhibícia syntézy prostaglandínov môže nepriaznivo ovplyvniť graviditu a/alebo embryonálny/fetálny vývoj. Údaje z epidemiologických štúdií naznačujú zvýšené riziko abortu a srdcových malformácií a gastroschíz po užívaní inhibítorov syntézy prostaglandínov na začiatku gravidity. Absolútne riziko kardiovaskulárnych malformácií bolo zvýšené z menej ako 1 % až na približne 1,5 %. Predpokladá sa, že riziko sa zvyšuje s dávkou a dĺžkou trvania liečby. U zvierat viedlo podávanie inhibítorov syntézy prostaglandínov k reprodukčnej toxicite (pozri časť 5.3). Do 24. týždňa amenorey (5. mesiac tehotenstva) sa kyselina acetylsalicylová nemá podávať, pokiaľ to nie je jednoznačne nevyhnutné. kyselinu acetylsalicylovú užíva žena, ktorá sa snaží otehotnieť, alebo do 24. týždňa amenorey (5. mesiac tehotenstva), má byť dávka čo najnižšia a dĺžka liečby čo najkratšia.

Od začiatku 6. mesiaca gravidity môžu všetky inhibítory syntézy prostaglandínov vystaviť:

• plod:

  • kardiopulmonálnej toxicite (s predčasným uzavretím ductus arteriosus a pľúcnou hypertenziou)

  • renálnej dysfunkcii, ktorá môže viesť k zlyhaniu obličiek s oligohydramniónom

• matku a plod na konci gravidity:

  • možnému predĺženiu doby krvácania, antiagregačnému účinku, ktorý sa môže vyskytnúť aj pri veľmi nízkych dávkach

  • inhibícii kontrakcií maternice vedúcich k oneskorenému alebo predĺženému pôrodu.

Dojčenie

Nie je známe, či sa klopidogrel vylučuje do ľudského mlieka. Štúdie na zvieratách preukázali vylučovanie klopidogrelu do materského mlieka. Je známe, že ASA sa vylučuje v limitovanom množstve do ľudského mlieka. Počas liečby liekom Qydaxer Duo sa má dojčenie prerušiť.

Fertilita

Nie sú k dispozícii žiadne údaje o fertilite pre klopidogrel a kyselinu acetylsalicylovú (ASA). V štúdiách na zvieratách sa nepreukázalo, že by klopidogrel mal vplyv na fertilitu. Nie je známe, či množstvo ASA v lieku Qydaxer Duo ovplyvňuje fertilitu.

Klopidogrel a kyselina acetylsalicylová (ASA) nemajú žiadny alebo majú zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje..

Súhrn bezpečnostného profilu

Bezpečnosť pri užívaní klopidogrelu bola sledovaná u viac ako 42 000 pacientov, ktorí sa zúčastnili klinických štúdií, vrátane vyše 30 000 pacientov liečených klopidogrelom plus ASA a vyše 9 000 pacientov liečených počas 1 roka alebo dlhšie. Klinicky významné nežiaduce reakcie pozorované v štyroch hlavných štúdiách, štúdia CAPRIE (štúdia porovnávajúca samotný klopidogrel a ASA) a štúdie CURE, CLARITY a COMMIT (štúdie porovnávajúce klopidogrel plus ASA a samotnú ASA) sú uvedené nižšie. V CAPRIE bola celková tolerancia klopidogrelu 75 mg/deň podobná s ASA 325 mg/deň, a to bez ohľadu na vek, pohlavie a rasu. Nežiaduce reakcie boli získané okrem klinických štúdií aj zo spontánnych hlásení.

Krvácanie je najčastejšou reakciou zaznamenanou v klinických štúdiách, ako aj po uvedení lieku na trh, kde bolo väčšinou hlásené počas prvého mesiaca liečby.

V CAPRIE bola celková incidencia akéhokoľvek krvácania u pacientov liečených klopidogrelom alebo ASA 9,3 %. Výskyt závažných prípadov bol podobný pre klopidogrel a ASA.

V CURE nedošlo pri liečbe klopidogrelom plus ASA k nadmernému počtu veľkých („major“) krvácaní v priebehu 7 dní po vykonaní koronárneho bypassu u pacientov, ktorí ukončili liečbu viac ako päť dní pred chirurgickým zákrokom. U pacientov, ktorí pokračovali v liečbe v priebehu piatich dní pred vykonaním koronárneho bypassu, bol výskyt príhod 9,6 % pri kombinácii klopidogrel a ASA a 6,3 % pri kombinácii placebo a ASA.

V CLARITY bolo celkovo zvýšené krvácanie v skupine liečenej klopidogrelom a ASA vs. skupina liečená samotnou ASA. Výskyt veľkého („major“) krvácania bol podobný medzi skupinami. Toto bolo konzistentné vo všetkých podskupinách pacientov definovaných základnými charakteristikami, typom fibrinolytickej alebo heparínovej liečby.

V COMMIT bola celková miera necerebrálneho veľkého („major“) krvácania alebo cerebrálneho krvácania nízka a podobná v obidvoch skupinách.

V štúdii TARDIS mali pacienti s nedávnou ischemickou cievnou mozgovou príhodou, ktorí dostávali intenzívnu antiagregačnú liečbu tromi liekmi (ASA + klopidogrel + dipyridamol), väčšie krvácanie a krvácanie s väčšou závažnosťou v porovnaní s pacientami, ktorí dostávali samotný klopidogrel alebo kombináciu ASA a dipyridamol (upravený všeobecný pomer šancí (odds ratio, OR) 2,54, 95 % IS 2,05-3,16, p < 0,0001).

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

V tabuľke nižšie sú uvedené nežiaduce reakcie, ktoré sa vyskytli pri používaní klopidogrelu samotného, ASA samotnej alebo klopidogrelu v kombinácii s ASA buď počas klinických štúdií alebo zo spontánnych hlásení. Frekvencia je definovaná použitím nasledovných konvencií: časté (≥1/100 až

<1/10); menej časté (≥1/1 000 až <1/100); zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1 000); veľmi zriedkavé (<1/10 000), neznáme (z dostupných údajov). V rámci každej triedy orgánových systémov sú nežiaduce reakcie usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

* Údaje pre ASA získané z publikovaných informácií boli hlásené s frekvenciou „neznáme“.

** Údaje týkajúce sa klopidogrelu s frekvenciou „neznáme“.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

Klopidogrel

Predávkovanie po podaní klopidogrelu môže viesť k predĺženiu času krvácania a následne ku komplikáciám z krvácania. Ak sa vyskytne krvácanie, musí sa zvážiť adekvátna liečba.

Nie je známe žiadne antidotum voči farmakologickému účinku klopidogrelu. Ak sa vyžaduje rýchla korekcia predĺženého času krvácania, transfúzia trombocytov môže zvrátiť účinok klopidogrelu.

ASA

So stredne ťažkou intoxikáciou sú spojené tieto príznaky: závraty, bolesť hlavy, hučanie v ušiach, zmätenosť a gastrointestinálne príznaky (nevoľnosť, vracanie a bolesť žalúdka).

Pri závažnej forme predávkovania dochádza k ťažkej poruche acidobázickej rovnováhy. Počiatočná hyperventilácia vedie k respiračnej alkalóze. Tlmivý účinok na dýchacie centrum následne vedie k respiračnej acidóze. Metabolická acidóza tiež vzniká v dôsledku prítomnosti salicylátov. U detí, dojčiat a batoliat sa často pozoruje až neskoré štádium intoxikácie, kedy je už obvykle dosiahnuté štádium acidózy.

Taktiež môžu nastať nasledujúce prípady: hypertermia a perspirácia vedúce k dehydratácii, nepokoj, kŕče, halucinácie a hypoglykémia. Depresia nervového systému môže viesť ku kóme, kardiovaskulárnemu kolapsu a zástave dýchania. Letálna dávka kyseliny acetylsalicylovej je 25-30 g. Plazmatická koncentrácia salicylátov nad 300 mg/l (1,67 mmol/l) naznačujú intoxikáciu.

Predávkovanie fixnou kombináciou ASA/klopidogrel môže byť spojené so zvýšeným krvácaním a následnými krvácavými komplikáciami v dôsledku farmakologického účinku klopidogrelu a ASA.

Pri akútnom a chronickom predávkovaní kyselinou acetylsalicylovou sa môže vyskytnúť nekardiogénny pľúcny edém (pozri časť 4.8).

V prípade požitia toxickej dávky je nevyhnutná hospitalizácia. Pri stredne závažnej intoxikácii je možné pokúsiť sa vyvolať zvracanie, ak tento postup zlyhá, je indikovaná gastrická laváž. Ďalej sa podáva aktívne uhlie (adsorbent) a síran sodný (laxatívum). Je indikovaná alkalizácia moču (250 mmol hydrogenuhličitanu sodného počas 3 hodín) s monitorovaním pH moču. Hemodialýza je preferovanou liečbou ťažkej intoxikácie. Liečba iných príznakov intoxikácie je symptomatická.