Gencebok 10 mg/ml Infúzny roztok

Liečba primárneho apnoe predčasne narodených novorodencov.

Liečba kofeín-citrátom sa musí začať pod dohľadom lekára so skúsenosťami v oblasti intenzívnej starostlivosti o novorodencov. Liečba sa má uskutočniť len na jednotke intenzívnej starostlivosti o novorodencov, kde sú k dispozícii adekvátne prostriedky na sledovanie a monitorovanie pacienta.

Dávkovanie

Odporúčaný dávkovací režim u novorodencov, ktorí neboli v minulosti liečení, je nárazová dávka 20 mg kofeín-citrátu na kg telesnej hmotnosti podaných formou pomalej intravenóznej infúzie počas 30 minút s použitím infúznej pumpy so striekačkou alebo iného kalibrovaného infúzneho zariadenia. Po

24-hodinovom intervale možno pomalou intravenóznou infúziou podať počas 10 minút každých 24 hodín udržiavacie dávky 5 mg na kg telesnej hmotnosti. Alternatívne možno každých 24 hodín podať udržiavacie dávky 5 mg na kg telesnej hmotnosti perorálne, napríklad nazálno-gastrickou sondou.

Odporúčané nárazové a udržiavacie dávky kofeín-citrátu sú uvedené v nasledujúcej tabuľke, ktorá objasňuje vzťah medzi injektovanými objemami a podanými dávkami vyjadrenými ako kofeín-citrát.

Dávka vyjadrená ako báza kofeínu je polovica dávky vyjadrenej ako kofeín-citrát (10 mg kofeín-citrátu zodpovedá 5 mg bázy kofeínu).

* Začína sa 24 hodín po podaní nárazovej dávky

U predčasne narodených novorodencov s nedostatočnou klinickou odpoveďou na odporúčanú nárazovú dávku sa môže po 24 hodinách podať druhá nárazová dávka 10 – 20 mg/kg maximálne.

Vyššie udržiavacie dávky 10 mg/kg telesnej hmotnosti možno zvážiť v prípade nedostatočnej odpovede berúc do úvahy potenciál kofeínu akumulovať sa vzhľadom na jeho dlhý eliminačný polčas u predčasne narodených novorodencov a progresívne narastajúcu kapacitu metabolizovať kofeín v súvislosti s gestačným a chronologickým vekom (pozri časť 5.2). Tam, kde je to klinicky indikované, sa majú monitorovať hladiny kofeínu v plazme. Možno bude potrebné opäť zvážiť diagnózu apnoe po predčasnom pôrode ak pacienti neadekvátne odpovedia na druhú nárazovú dávku alebo na udržiavaciu dávku

10 mg/kg/deň (pozri časť 4.4).

Nastavenia dávkovania a monitoring

V prípadoch neúplnej klinickej odpovede alebo príznakoch toxicity bude možno nutné pravidelne počas liečby monitorovať koncentrácie kofeínu v plazme.

Okrem toho bude možno potrebné upraviť dávky podľa lekárskeho úsudku po bežnom monitorovaní koncentrácií kofeínu v plazme v prípade rizikových situácií ako sú:

• veľmi predčasne narodení novorodenci (< 28 týždňov gestačné obdobie a/alebo telesná hmotnosť

  <1 000 g) obzvlášť tí, ktorí dostávajú parenterálnu výživu

• dojčatá s poruchou funkcie pečene a obličiek (pozri časti 4.4 a 5.2)

• dojčatá so záchvatovými poruchami

• dojčatá so známym a klinicky významným ochorením srdca

• dojčatá, ktorým sa súbežne podávajú lieky, o ktorých je známe, že pôsobia na metabolizmus kofeínu (pozri časť 4.5).

• dojčatá, ktorých matky konzumujú kofeín počas dojčenia Základné hladiny kofeínu sa odporúča merať u:

• dojčiat, ktorých matky možno pred pôrodom požili veľké množstvá kofeínu (pozri časť 4.4)

• dojčiat, ktoré boli v minulosti liečené teofylínom, látkou, ktorá sa metabolizuje na kofeín.

Kofeín má u predčasne narodených novorodencov predĺžený biologický polčas a existuje tu potenciál pre akumuláciu, čo si môže vyžadovať monitorovanie dojčiat liečených počas dlhšieho obdobia (pozri časť 5.2).

Krvné vzorky na monitorovanie sa v prípade terapeutického zlyhania majú odobrať ihneď pred podaním nasledujúcej dávky, a ak existuje podozrenie na toxicitu, vzorky sa odoberú 2 až 4 hodiny po predchádzajúcej dávke.

Hoci nebolo rozpätie terapeutických plazmatických koncentrácií kofeínu v literatúre určené, v štúdiách spojených s klinickým prospechom sa hladiny kofeínu pohybovali v rozmedzí 8 až 30 mg/l a pri hodnotách plazmatických koncentrácií menej ako 50 mg/l sa obyčajne neudávali žiadne znepokojujúce pozorovania.

Trvanie liečby

Optimálne trvanie liečby nebolo stanovené. V nedávnej veľkej multicentrickej štúdii s predčasne narodenými novorodencami bola hlásená stredná hodnota dĺžky liečby 37 dní.

V klinickej praxi pokračuje liečba zvyčajne dovtedy, kým dojča nedosiahne gestačný a chronologický vek 37 týždňov, kedy apnoe po predčasnom pôrode obyčajne spontánne odznie. Túto časovú hranicu však možno skorigovať v jednotlivých prípadoch v závislosti na klinickom posudku podľa odpovedi na liečbu, stálej prítomnosti epizód apnoe napriek liečbe, alebo podľa iných klinických úvah. Podanie kofeín-citrátu sa odporúča ukončiť, ak u pacienta uplynie 5 – 7 dní bez významného záchvatu apnoe.

Ak má pacient rekurentné apnoe, možno liečbu kofeín-citrátom opätovne začať buď s udržiavacou dávkou alebo s polovicou nárazovej dávky. Závisí to od časového intervalu medzi ukončením podávanie

kofeín-citrátu a opakovaným objavením sa apnoe.

Vzhľadom na pomalú elimináciu kofeínu v tejto populácii pacientov neexistuje požiadavka na postupné znižovanie dávky pri ukončení liečby. Keďže existuje riziko opakovaného výskytu apnoe po ukončení liečby kofeín-citrátom, má sa pokračovať v monitorovaní pacienta približne po dobu jedného týždňa.

Poškodenie pečene a obličiek

Skúsenosti s pacientmi s poškodením obličiek a pečene sú obmedzené. V štúdii bezpečnosti po registrácii lieku sa frekvencia výskytu nežiaducich reakcií u malého počtu veľmi predčasne narodených novorodencov s poškodením obličiek/pečene zdala vyššia ako u predčasne narodených novorodencov bez poškodenia orgánov (pozri časti 4.4 a 4.8).

Pri prítomnosti obličkovej nedostatočnosti sa zvyšuje potenciál kumulácie. Vyžaduje sa znížená denná udržiavacia dávka kofeín-citrátu a dávkovanie má byť usmernené meraniami hladín kofeínu v plazme.

U veľmi predčasne narodených novorodencov nezávisí klírens kofeínu od funkcie pečene. Metabolizmus kofeínu v pečeni sa vyvíja postupne počas týždňov po pôrode, u starších dojčiat môže ochorenie pečene vyžadovať potrebu monitorovania hladín kofeínu v plazme a môže si tiež vyžiadať úpravu dávky (pozri časť 4.4 a 5.2).

Spôsob podávania

Kofeín-citrát možno podať intravenóznou infúziou alebo perorálne. Liek sa nesmie podať

intramuskulárnou, subkutánnou, intratekálnou alebo intraperitoneálnou injekciou.

Pri intravenóznom podaní sa musí kofeín-citrát podať kontrolovanou intravenóznou infúziou s použitím len infúznej pumpy so striekačkou alebo iného kalibrovaného infúzneho zariadenia. Kofeín-citrát možno použiť buď bez zriedenia, alebo zriedený sterilným infúznym roztokom ako napríklad glukóza 50 mg/ml (5 %), chlorid sodný 9 mg/ml (0,9 %) alebo glukonát vápenatý 100 mg/ml (10 %), a to ihneď po odobratí z ampulky (pozri časť 6.6).

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Apnoe

Apnoe po predčasnom pôrode je diagnóza založená na princípe vylučovania. Iné príčiny apnoe (napr. poruchy centrálnej nervovej sústavy, primárne ochorenie pľúc, anémia, sepsa, poruchy metabolizmu, kardiovaskulárne anomálie alebo obštrukčná apnoe) sa musia vylúčiť alebo riadne liečiť pred začatím liečby kofeín-citrátom. Neúspešná odpoveď na liečbu kofeínom (potvrdená meraním hladín v plazme, ak je to potrebné) môže naznačovať inú príčinu apnoe.

Spotreba kofeínu

U novorodencov narodených matkám, ktoré pred pôrodom prijímali veľké množstvo kofeínu, sa majú zmerať základné hladiny koncentrácie kofeínu v plazme pred začatím liečby kofeín-citrátom, keďže kofeín dobre prestupuje cez placentu do krvného obehu plodu (pozri časti 4.2 a 5.2).

Dojčiace matky novorodencov liečených kofeín-citrátom nesmú prijímať potravu a nápoje s obsahom kofeínu, ani lieky obsahujúce kofeín (pozri časť 4.6), keďže sa kofeín vylučuje do materského mlieka (pozri časť 5.2).

Teofylín

U novorodencov v minulosti liečených teofylínom sa musia pred začatím liečby kofeín-citrátom merať základné koncentrácie kofeínu v plazme, pretože predčasne narodení novorodenci metabolizujú teofylín na kofeín.

Záchvaty

Kofeín stimuluje centrálnu nervovú sústavu a v prípadoch predávkovania kofeínom boli hlásené epileptické záchvaty. Ak sa kofeín-citrát používa u novorodencov so záchvatovými poruchami, musí sa postupovať mimoriadne opatrne.

Kardiovaskulárne reakcie

V publikovaných štúdiách sa ukázalo, že kofeín zvyšuje srdcový tep, výkon ľavej komory a komorový objem krvi. Preto sa musí kofeín-citrát u novorodencov so známym kardiovaskulárnym ochorením používať s opatrnosťou. K dispozícii sú dôkazy, že kofeín spôsobuje u náchylných jedincov tachyarytmie. U novorodencov je to obyčajne jednoduchá sínusová tachykardia. Ak sa na zázname kardiotokografu (cardiotocograph, CTG) objavili akékoľvek nezvyčajné poruchy rytmu pred narodením dieťaťa, kofeín citrát sa musí podávať opatrne.

Poškodenie obličiek a pečene

Kofeín-citrát sa musí podávať opatrne u predčasne narodených novorodencov s poškodenou funkciou obličiek alebo pečene. V štúdii bezpečnosti po registrácii lieku sa frekvencia nežiaducich reakcií u malého počtu veľmi predčasne narodených novorodencov s poškodením obličiek/pečene zdala vyššia ako

u predčasne narodených novorodencov bez poškodenia orgánov (pozri časti 4.2, 4.8 a 5.2). Dávky sa majú

upraviť podľa monitorovania koncentrácií kofeínu v plazme, aby sa v tejto populácii predišlo toxicite. Nekrotizujúca enterokolitída

Nekrotizujúca enterokolitída je bežnou príčinou morbidity a mortality u predčasne narodených novorodencov. K dispozícii sú hlásenia o možnej súvislosti medzi použitím metylxantínov a vývinom nekrotizujúcej enterokolitídy. Kauzálny vzťah medzi použitím kofeínu alebo iných metylxantínov

a nekrotizujúcou enterokolitídou však nebol stanovený. Ako v prípade všetkých predčasne narodených novorodencov, tí novorodenci, ktoré sú liečené kofeín-citrátom, musia byť starostlivo monitorovaní, aby sa u nich nevyvinula nekrotizujúca enterokolitída (pozri časť 4.8).

Kofeín-citrát sa má použiť s opatrnosťou u dojčiat trpiacich gastro-ezofagálnym refluxom, keďže liečba môže tento stav zhoršiť.

Kofeín-citrát spôsobuje generalizované zvýšenie metabolizmu, čo môže počas liečby viesť k vyšším

požiadavkám na energiu a výživu.

Diuréza a strata elektrolytov vyvolaná kofeín-citrátom môže viesť k nutnosti korekcie porúch tekutín a

elektrolytov.

U predčasne narodených novorodencov sa objavuje interkonverzia medzi kofeínom a teofylínom. Tieto liečivá sa nesmú používať súbežne.

Cytochróm P450 1A2 (CYP1A2) je hlavný enzým podieľajúci sa na metabolizme kofeínu u ľudí. Preto má kofeín potenciál interagovať s liečivami, ktoré sú substrátmi pre CYP1A2, inhibovať CYP1A2, alebo indukovať CYP1A2. Metabolizmus kofeínu u predčasne narodených novorodencov je však limitovaný vzhľadom na ich nevyvinutý systém pečeňových enzýmov.

Aj keď existuje málo údajov o interakciách kofeínu s inými liečivami u predčasne narodených novorodencov, nižšie dávky kofeín-citrátu môžu byť potrebné pri súbežnom podaní liečiv, o ktorých je hlásené, že znižujú elimináciu kofeínu u dospelých (napr. cimetidín a ketokonazol). Môžu byť potrebné vyššie dávky kofeín-citrátu pri súbežnom podaní liečiv, ktoré zvyšujú elimináciu kofeínu (napr. fenobarbital a fenytoín). Kde existuje pochybnosť o možných interakciách, musia sa merať koncentrácie kofeínu v plazme.

Keďže nadmerný rast baktérií v čreve súvisí s vývinom nekrotizujúcej enterokolitídy, súbežné podávanie kofeín-citrátu s inými liekmi, ktoré potláčajú sekréciu žalúdočnej kyseliny (antihistamínové blokátory H² receptora alebo inhibítory protónovej pumpy) môže teoreticky zvýšiť riziko nekrotizujúcej enterokolitídy (pozri časť 4.4 a 4.8).

Súbežné používanie kofeínu a doxapramu môže potenciovať ich stimulačné účinky na kardiovaskulárnu a centrálnu nervovú sústavu. Ak sa súbežné podávanie indikuje, srdcový tep a krvný tlak musí byť starostlivo monitorovaný.

Gravidita

V štúdiách na zvieratách sa preukázalo, že kofeín vo vysokých dávkach je embryotoxický a teratogénny. Tieto účinky nie sú významné vzhľadom na krátkodobé podanie populácii predčasne narodených novorodencov (pozri časť 5.3).

Dojčenie

Kofeín sa vylučuje do materského mlieka a dobre prestupuje cez placentu do krvného obehu plodu (pozri časť 5.2).

Dojčiace matky novorodencov liečených kofeín-citrátom nesmú prijímať potravu a nápoje s obsahom kofeínu, ani lieky obsahujúce kofeín.

U novorodencov narodených matkám, ktoré pred pôrodom prijímali veľké množstvá kofeínu, sa pred začatím liečby kofeín-citrátom majú zmerať základné hladiny koncentrácie kofeínu v plazme (pozri časť 4.4).

Fertilita

Účinky na reprodukčnú výkonnosť pozorované u zvierat nie sú relevantné pre jej indikáciu u predčasne narodených novorodencov (pozri časť 5.3).

Netýka sa.

Súhrn bezpečnostného profilu

Na základe známych farmakologických a toxikologických vlastností kofeínu a iných metylxantínov je možné predpovedať pravdepodobné nežiaduce reakcie kofeín-citrátu. Opísané účinky zahŕňajú stimuláciu centrálnej nervovej sústavy (CNS) ako kŕče, dráždivosť, nepokoj a triaška, účinky na srdce ako tachykardia, arytmia, hypertenzia a zvýšený komorový objem krvi a poruchy metabolizmu a výživy ako hyperglykémia. Tieto účinky súvisia s dávkou a môžu si vynútiť meranie hladín v plazme a zníženie dávky.

Tabuľka s prehľadom nežiaducich reakcií

Nežiaduce účinky krátko- a dlhodobo opísané v publikovanej literatúre a získané zo štúdie bezpečnosti po registrácii lieku, ktoré môžu súvisieť s kofeín-citrátom, sú uvedené nižšie podľa triedy orgánových systémov a preferovaných výrazov (MedDRA).

Frekvencia je definovaná ako: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až

< 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000) a neznáme (z dostupných

údajov).

Popis vybraných nežiaducich reakcií

Nekrotizujúca enterokolitída je bežnou príčinou morbidity a mortality u predčasne narodených novorodencov. K dispozícii sú hlásenia o možnej súvislosti medzi použitím metylxantínov a vývinom nekrotizujúcej enterokolitídy. Kauzálny vzťah medzi použitím kofeínu alebo iných metylxantínov

a nekrotizujúcou enterokolitídou však nebol stanovený.

V dvojito zaslepenej placebom kontrolovanej štúdii s použitím kofeín-citrátu u 85 predčasne narodených novorodencovi (pozri časť 5.1) bola nekrotizujúca enterokolitída diagnostikovaná v zaslepenej fáze štúdie u dvoch novorodencov s aktívnou liečbou a u jedného s placebom; v nezaslepenej fáze štúdie u troch novorodencov s kofeínom. Traja z novorodencov, u ktorých sa počas štúdie vyvinula nekrotizujúca enterokolitída, zomreli. Veľká multicentrická štúdia (n=2006) skúmajúca dlhodobý výsledok u predčasne narodených novorodencov liečených kofeín-citrátom (pozri časť 5.1) neukázala v skupine s kofeínom zvýšenú frekvenciu nekrotizujúcej enterokolitídy v porovnaní s placebom. Ako v prípade všetkých predčasne narodených novorodencov, tí novorodenci, ktorí sú liečení kofeín-citrátom, musia byť starostlivo monitorovaní, aby sa u nich nevyvinula nekrotizujúca enterokolitída (pozri časť 4.4).

Zranenie mozgu, kŕče a hluchota sa pozorovali, ale boli častejšie v skupine s placebom.

Kofeín môže potlačiť syntézu erytropoetínu, a tak znižovať koncentráciu hemoglobínu počas dlhšej liečby.

Prechodné poklesy hladiny tyroxínu (T4) sa zaznamenali u dojčiat na začiatku liečby, ale nepretrvávali počas udržiavacej liečby.

Dostupné dôkazy nenaznačujú žiadne nežiaduce dlhodobé reakcie na liečbu novorodencov kofeínom čo sa týka výsledku neurologického vývoja, zlyhania vývoja a rastu alebo kardiovaskulárnej, gastrointestinálnej alebo endokrinnej sústavy. Zdá sa, že kofeín nezhoršuje cerebrálnu hypoxiu a nevyvoláva žiadne následné poškodenie, aj keď túto možnosť nemožno vylúčiť.

Iné osobitné populácie

V štúdii bezpečnosti po registrácii lieku u 506 predčasne narodených novorodencov liečených

kofeín-citrátom sa získali údaje o bezpečnosti u 31 veľmi predčasne narodených novorodencoch

s poškodením obličiek/pečene. Nežiaduce reakcie v tejto podskupine detí s poškodením orgánov sa zdali častejšie ako u iných sledovaných novorodencov bez poškodenia orgánov. Najčastejšie boli hlásené poruchy srdca a srdcovej činnosti (tachykardia a jeden prípad arytmie).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

Po predávkovaní sú publikované hladiny kofeínu v plazme v rozmedzí približne 50 mg/l až 350 mg/l. Symptómy

V literatúre hlásené príznaky a symptómy po predávkovaní kofeínu u predčasne narodených novorodencov zahŕňajú hyperglykémiu, hypokaliémiu, jemné chvenie končatín, nepokoj, hypertóniu, opistotonus, tonické klonické pohyby, epileptické záchvaty, tachypnoe, tachykardiu, zvracanie, gastrické dráždenie, gastrointestinalne krvácanie, pyrexiu, triašku, zvýšenú hladinu močoviny v krvi a zvýšený počet bielych krviniek, bezúčelné pohyby sánky a pier. V jednom prípade bolo predávkovanie kofeínom

komplikované vývojom intraventrikulárneho krvácania s dlhodobými neurologickými následkami. U

predčasne narodených novorodencov nebolo pri predávkovaní kofeínom hlásené žiadne úmrtie. Manažment

Liečba predávkovania kofeínom je primárne symptomatická a podporná. Koncentrácie draslíka a glukózy v plazme sa musia monitorovať a hypokaliémia a hyperglykémia sa musia korigovať. Bol preukázaný pokles koncentrácie kofeínu v plazme po výmennej transfúzii. Kŕče je možné liečiť intravenóznym podaním antikonvulzív (diazepam alebo barbituráty ako pentobarbital sodný alebo fenobarbital.