Farmakoterapeutická skupina: Antiemetiká a lieky proti nevoľnosti, antagonisty sérotonínu (5-HT3) ATC kód A04AA05.

Palonosetrón je selektívny vysokoafinitný antagonista 5-HT3 receptora.

V dvoch randomizovaných, dvojito zaslepených štúdiách, s celkovým počtom 1 132 pacientov, ktorí dostali stredne emetogénnu chemoterapiu zahŕňajúcu cisplatinu ≤ 50 mg/m², karboplatinu, cyklofosfamid ≤ 1 500 mg/m² a doxorubicín > 25 mg/m², bolo podanie 250 mikrogramov

a 750 mikrogramov palonosetrónu porovnávané s 32 mg ondansetrónu (polčas 4 hodiny) alebo 100 mg dolasetrónu (polčas 7,3 hodín) podanými intravenózne v Deň 1, bez podania dexametazónu.

V randomizovanej dvojito zaslepenej štúdii s celkovým počtom 667 pacientov, ktorí dostali vysoko emetogénnu chemoterapiu zahŕňajúcu cisplatinu ≥ 60 mg/m², cyklofosfamid > 1 500 mg/m²

a dakarbazín, bolo podanie 250 mikrogramov a 750 mikrogramov palonosetrónu porovnávané s 32 mg ondansterónu podaného intravenózne v Deň 1. Dexametazón bol profylakticky podaný 67 % pacientom pred začatím chemoterapie.

Pivotné štúdie neboli navrhnuté tak, aby hodnotili účinnosť palonosetrónu v prípadoch oneskoreného nástupu nauzey a vracania. Antiemetická aktivita bola pozorovaná počas 0 – 24 hodín, 24 – 120 hodín a 0 – 120 hodín. Výsledky štúdií so stredne emetogénnou chemoterapiou a štúdií s vysoko emetogénnou chemoterapiou sú zhrnuté v nasledujúcich tabuľkách.

Palonosetrón nevykazoval non-inferioritu oproti porovnávaným liečivám v akútnej fáze vracania u stredne i vysoko emetogénneho súboru.

Aj keď v kontrolovaných klinických štúdiách nebola preukázaná porovnateľná účinnosť palonosetrónu vo viacnásobných cykloch chemoterapie, 875 pacientov zaradených v troch štúdiách fázy 3 pokračovalo v otvorenej štúdii bezpečnosti a bolo liečených 750 mikrogramami palonosetrónu

až do ďalších deviatich cyklov chemoterapie. Celková bezpečnosť bola zachovávaná počas všetkých cyklov.

Tabuľka 1: Percentuálne zastúpenie pacientov^a reagujúcich na liečbu podľa liečebnej skupiny a fázy v štúdii so stredne emetogénnou chemoterapiou v porovnaní s ondansetrónom

a Skupina pacientov so zámerom liečby (Intent-to-treat cohort)

b Štúdie boli navrhnuté so zámerom preukázať non-inferioritu. Spodná hranica vyššia než -15 % demonštruje non-inferioritu medzi palonosetrónom a porovnávaným liečivom.

c Chi-kvadrát test (Chi-square test). Hranica významnosti pri α=0,05.

Tabuľka 2: Percentuálne zastúpenie pacientov^a reagujúcich na liečbu podľa liečebnej skupiny a fázy v štúdii so stredne emetogénnou chemoterapiou v porovnaní s dolasetrónom

a Skupina pacientov so zámerom liečby

b Štúdie boli navrhnuté so zámerom ukázať non-inferioritu. Spodná hranica vyššia než –15 % demonštruje non-inferioritu medzi palonosetrónom a porovnávaným liečivom.

c Chi-kvadrát test. Hranica významnosti pri α=0,05.

Tabuľka 3: Percentuálne zastúpenie pacientov^a reagujúcich na liečbu podľa liečebnej skupiny a fázy v štúdii s vysoko emetogénnou chemoterapiou v porovnaní s ondansetrónom.

a Skupina pacientov so zámerom liečby

b Štúdie boli navrhnuté so zámerom ukázať non-inferioritu. Spodná hranica vyššia než –15 % demonštruje non-inferioritu medzi palonosetrónom a porovnávaným liečivom.

c Chí-kvadrát test. Hranica významnosti pri α=0,05.

Účinok palonosetrónu na krvný tlak, srdcový rytmus a parametre EKG vrátane QTc, boli porovnateľné s ondansetrónom a dolasetrónom v CINV klinických štúdiách. V predklinických štúdiách vykazoval palonosetrón schopnosť blokovať iónové kanály, ktoré sa zúčastňujú ventrikulárnej depolarizácie

a repolarizácie a schopnosť predlžovať trvanie akčného potenciálu.

Účinok palonosetrónu na QTc interval bol hodnotený v dvojito zaslepenej, randomizovanej, paralelnej, placebom a pozitívne (moxifloxacínom) kontrolovanej štúdii u dospelých mužov a žien. Cieľom bolo zhodnotiť EKG účinky intravenózne podaného palonosetrónu v jednorazových dávkach 0,25 mg, 0,75 mg alebo 2,25 mg u 221 zdravých jedincoch. Štúdia nepreukázala žiadny účinok

na trvanie QT/QTc intervalu, rovnako ako na žiadny iný EKG interval v dávkach až do 2,25 mg. sa Nepreukázali sa žiadne klinicky významné zmeny na srdcový rytmus, atrioventrikulárne (AV) vedenie a repolarizáciu srdca.

Pediatrická populácia

Prevencia nauzey a vracania vyvolaných chemoterapiou (CINV)

Bezpečnosť a účinnosť palonosetrónu i.v. v jednorazových dávkach 3 µg/kg a 10 µg/kg sa skúmali v prvej klinickej štúdii u 72 pacientov v nasledujúcich vekových skupinách, vo veku > 28 dní až 23

mesiacov (12 pacientov), 2 až 11 rokov (31 pacientov) a 12 až 17 rokov (29 pacientov), ktorí dostávali vysoko alebo stredne emetogénnu chemoterapiu. Pri žiadnej dávkovej hladine sa nezväčšili obavy

o bezpečnosť. Primárnou premennou účinnosti bol podiel pacientov s úplnou odpoveďou (complete response - CR, definovaná ako žiadna emetogénna epizóda a žiadna záchranná medikácia) počas prvých 24 hodín po začatí podávania chemoterapie. Účinnosť po podaní 10 µg/kg palonosetrónu bola 54,1 % v porovnaní s 37,1 % pri 3 µg/kg palonosetrónu.

Účinnosť palonosetrónu v prevencii nauzey a vracania vyvolaných chemoterapiou u pediatrických pacientov s nádorovým ochorením bola preukázaná v druhej non-inferioritnej pivotnej klinickej štúdii porovnávajúcej jednorazovú intravenóznu infúziu palonosetrónu verzus i.v. ondansetrónový režim.

Celkovo 493 pediatrických pacientov vo veku 64 dní až 16,9 rokov, dostávajúcich stredne (69,2 %) až vysoko emetogénnu chemoterapiu (30,8 %), bolo liečených palonosetrónom 10 µg/kg (maximum 0,75 mg), palonosetrónom 20 µg/kg (maximum 1,5 mg) alebo ondansetrónom (3 x 0,15 mg/kg, maximálna celková dávka 32 mg) 30 minút pred začiatkom emetogénnej chemoterapie počas cyklu 1. V rámci všetkých liečebných skupín (78,5 %) väčšina pacientov nepodstupovala chemoterapiu prvýkrát. Podávaná emetogénna chemoterapia zahŕňala doxorubicín, cyklofosfamid (< 1500 mg/m²),

ifosfamid, cisplatinu, daktinomycín, karboplatinu a daunorubicín. Adjuvantné kortikosteroidy, vrátane dexametazónu, boli podávané spolu s chemoterapiou u 55 % pacientov. Primárnym ukazovateľom účinnosti bola úplná odpoveď (CR) v akútnej fáze prvého cyklu chemoterapie, definovaná ako žiadne vracanie, žiadne napínanie na vracanie a žiadna záchranná medikácia počas prvých 24 hodín po začatí chemoterapie. Účinnosť bola založená na preukázaní non-inferiority intravenózneho palonosetrónu

v porovnaní s intravenóznym ondansetrónom. Kritériá non-inferiority boli splnené, ak spodná hranica intervalu spoľahlivosti 97,5 %, pre rozdiel v hodnotách úplnej odpovede po podaní intravenózneho palonosetrónu mínus intravenózneho ondansetrónu, bola väčšia ako -15 %. V skupine

s palonosetrónom 10 µg/kg, 20 µg/kg a v skupine s ondansetrónom bol podiel pacientov s CR0-24 h

54,2 %, 59,4% a 58,6 %. Keďže interval spoľahlivosti 97,5 % (hodnota upravená Mantelovým- Haenszelovým testom) rozdielu v CR0-24 h medzi palonosetrónom 20 µg/kg a ondansetrónom bol [- 11,7 %, 12,4 %], dávka palonosetrónu 20 µg/kg preukázala non-inferioritu voči ondansetrónu.

Hoci táto štúdia preukázala, že v prevencii nauzey a vracania vyvolaných chemoterapiou, vyžadujú pediatrickí pacienti vyššiu dávku palonosetrónu ako dospelí, bezpečnostný profil je konzistentný so stanoveným profilom u dospelých (pozri časť 4.8). Farmakokinetické informácie sú uvedené

v časti 5.2.

Prevencia pooperačnej nauzey a vracania (PONV)

Boli vykonané dve pediatrické klinické štúdie. Bezpečnosť a účinnosť palonosetrónu i.v.

v jednorazových dávkach 1 µg/kg a 3 µg/kg sa porovnávala v prvej klinickej štúdii u 150 pacientov v nasledujúcich vekových skupinách: vo veku > 28 dní až 23 mesiacov (7 pacientov), 2 až 11 rokov (96 pacientov) a 12 až 16 rokov (47 pacientov), ktorí podstúpili elektívny chirurgický zákrok. Ani

v jednej liečebnej skupine sa nezvýšili obavy o bezpečnosť. Podiel pacientov bez emézy počas 0 – 72 hodín po operácii bol podobný po podaní 1 µg/kg palonosetrónu alebo 3 µg/kg (88 % oproti 84 %).

Druhá pediatrická klinická štúdia bola multicentrická, dvojito zaslepená, dvojito maskovaná, randomizovaná, s paralelnými skupinami, aktívne kontrolovaná, jednodávková non-inferióritná štúdia, porovnávajúca i.v. palonosetrón (1 µg/kg, maximum 0,075 µg/kg) versus i.v. ondansetrón. Štúdie sa zúčastnilo celkovo 670 pediatrických chirurgických pacientov, vo veku od 30 dní do 16,9 rokov.

Primárny ukazovateľ účinnosti, úplná odpoveď (CR – complete response: žiadne vracanie, žiadne napínanie na vracanie a žiadna antiemetická záchranná liečba), bol počas prvých 24 hodín po operácii dosiahnutý u 78,2 % pacientov v skupine s palonosetrónom a u 82,7 % v skupine s ondansetrónom.

Vzhľadom na vopred stanovenú hranicu non-inferiority - 10 %, upravenú Mantelovým-Haenszelovým intervalom spoľahlivosti štatistickej non-inferiority pre rozdiel v primárnom ukazovateli, úplnej odpovedi, bol [- 10,5, 1,7 %], preto non-inferiorita nebola potvrdená. Žiadne nové bezpečnostné riziká neboli vznesené v žiadnej z liečebných skupín.

Pozri časť 4.2 pre informáciu o pediatrickom použití.

Absorpcia

Po intravenóznom podaní je začiatočný pokles plazmatickej koncentrácie nasledovaný pomalou elimináciou z tela s priemerným terminálnym eliminačným polčasom približne 40 hodín. Priemerná maximálna plazmatická koncentrácia (Cmax) a plocha pod krivkou závislosti koncentrácia - čas ^(AUC0-∞^{) sú spravidla úmerné dávke v rozsahu 0,3 – 90 µg/kg u zdravých ľudí a u pacientov}

s rakovinou.

Po intravenóznom podaní 0,25 mg palonosetrónu jedenkrát každý druhý deň s celkovým množstvom 3 dávok u 11 pacientov s testikulárnym karcinómom bolo priemerné (± SD) zvýšenie plazmatickej koncentrácie od 1. dňa do 5. dňa 42 ± 34 %. Po intravenóznom podaní 0,25 mg palonosetrónu jedenkrát denne počas 3 dní u 12 zdravých jedincov bolo priemerné (± SD) zvýšenie plazmatickej koncentrácie palonosetrónu od 1. dňa do 3. dňa 110 ± 45 %.

Farmakokinetické simulácie naznačujú, že celková expozícia (AUC0-∞⁾ 0,25 mg intravenózne podaného palonosetrónu jedenkrát denne počas 3 po sebe nasledujúcich dní bola podobná ako

po podaní jednorazovej intravenóznej dávky 0,75 mg, hoci Cmax jednorazovej dávky 0,75 mg bolo vyššie.

Distribúcia

Palonosetrón je pri odporúčanej dávke široko distribuovaný do tela s distribučným objemom približne 6,9 až 7,9 l/kg. Približne 62 % palonosetrónu sa viaže na plazmatické bielkoviny.

Biotransformácia

Palonosetrón je eliminovaný dvomi spôsobmi, asi 40 % sa eliminuje obličkami a približne 50 % sa metabolizuje za vzniku 2 primárnych metabolitov, ktoré majú menej ako 1 % antagonistickej aktivity palonosetrónu na receptor 5-HT3. In vitro metabolické štúdie ukázali, že na metabolizme palonosetrónu sa podieľajú CYP2D6 a v menšej miere aj CYP3A4 a CYP1A2 izoenzýmy. Avšak klinické farmakokinetické parametre nie sú významne rozdielne medzi slabými a silnými metabolizérmi substrátov CYP2D6. Palonosetrón v klinicky významných koncentráciách neinhibuje ani neindukuje izoenzýmy cytochrómu P450.

Eliminácia

Po podaní jednorazovej intravenóznej dávky 10 mikrogramov/kg [14C ]-palonosetrónu sa približne 80 % dávky vylúčilo do moču počas 144 hodín, pričom približne 40 % predstavovalo nezmenenú účinnú látku palonosetrón. Po jednorazovom intravenóznom podaní bolusu zdravým jedincom bol celkový telesný klírens palonosetrónu 173 ± 73 ml/min a renálny klírens 53 ± 29 ml/min. Nízky celkový telesný klírens a veľký distribučný objem viedli k terminálnemu eliminačnému polčasu

v plazme asi 40 hodín. U desiatich percent pacientov je priemerný terminálny eliminačný polčas vyšší ako 100 hodín.

Farmakokinetika u osobitných skupín pacientov

Starší pacienti

Vek nemá vplyv na farmakokinetiku palonosetrónu. Úprava dávky nie je u starších pacientov potrebná.

Pohlavie

Pohlavie nemá vplyv na farmakokinetiku palonosetrónu. Úprava dávky s ohľadom na pohlavie nie je potrebná.

Pediatrická populácia

Farmakokinetické údaje jednorazovej i.v. dávky palonosetrónu boli získané z podskupiny pediatrických pacientov s nádorovým ochorením (n=280), ktorí dostávali dávku 10 µg/kg alebo 20 µg/kg. Keď bola dávka zvýšená z 10 µg/kg na 20 µg/kg bolo pozorované zvýšenie priemernej hodnoty AUC, ktoré bolo úmerné dávke. Po jednorazovej intravenóznej infúzii palonosetrónu

20 µg/kg boli maximálne plazmatické koncentrácie (CT) hlásené na konci 15 minútovej infúzie veľmi variabilné vo všetkých vekových skupinách a mali tendenciu byť nižšie u pacientov vo veku < 6 rokov ako u starších pediatrických pacientov. Medián polčasu bol 29,5 hodín vo všetkých vekových skupinách a v rozmedzí od 20 do 30 hodín vo vekových skupinách po podaní 20 µg/kg.

Celkový telesný klírens (l/h/kg) u pacientov vo veku od 12 do 17 rokov bol podobný ako u zdravých dospelých. Neexistujú žiadne zjavné rozdiely v objeme distribúcie vyjadrenom ako l/kg.

Tabuľka 4: Farmakokinetické parametre u pediatrických pacientov s nádorovým ochorením po intravenóznej infúzii palonosetrónu 20 µg/kg počas 15 minút a u dospelých pacientov

s nádorovým ochorením dostávajúcich dávku 3 µg/kg a 10 µg/kg palonosetrónu ako intravenózny bolus

a FK parametre vyjadrené ako geometrický priemer (CV), s výnimkou T½, ktorý je mediánovou hodnotou.

b FK parametre vyjadrené ako aritmetický priemer (SD)

c Klírens a distribučný objem u pediatrických pacientov boli vypočítané s ohľadom na hmotnosť

z oboch 10 µg/kg a 20 µg/kg dávkových skupín spolu. U dospelých sú rôzne úrovne dávky uvedené v názve stĺpca.

d Vss je hlásená u pediatrických pacientov s nádorovým ochorením, zatiaľ čo Vz je hlásená u dospelých pacientov s nádorovým ochorením.

Porucha funkcie obličiek

Mierna až stredne závažná porucha funkcie obličiek nemá významný vplyv na farmakokinetické parametre palonosetrónu. Závažné poškodenie obličiek znižuje renálny klírens, avšak celkový telesný klírens je podobný ako u zdravých jedincov. Nie je potrebná úprava dávky u pacientov s renálnou nedostatočnosťou. Od hemodialyzovaných pacientov nie sú k dispozícii farmakokinetické údaje.

Porucha funkcie pečene

V porovnaní so zdravými jedincami porucha funkcie pečene významne neovplyvňuje celkový telesný klírens palonosetrónu. Zatiaľ čo u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene sú terminálny eliminačný polčas a priemerná systémová expozícia zvýšené, nie sú tieto údaje dôvodom pre zníženie dávky.