Xydalba 500 mg Prášok na koncentrát na infúzny roztok
Preskripčné informácie
Indikačná skupina
Spôsob úhrady
Režim výdaja
Indikačné obmedzenie úhrady
Ďalšie informácie
Meno LP
Zloženie
Lieková forma
Držiteľ registrácie
Posledná aktualizácia SmPC
Použiť aplikáciu Mediately
Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.
Viac ako 36k hodnotení
SPC - Xydalba 500 mg
Xydalba je indikovaná dospelým a pediatrickým pacientom od narodenia na liečbu akútnych bakteriálnych infekcií kože a kožných štruktúr (acute bacterial skin and skin structure infections, ABSSSI) (pozri časti 4.4 a 5.1).
Je potrebné venovať pozornosť oficiálnym pokynom pre správne používanie antibakteriálnych látok.
Dávkovanie
Dospelí
Odporúčaná dávka dalbavancínu je 1 500 mg podávaná ako jednorazová infúzia 1 500 mg alebo ako 1 000 mg, po ktorých o týždeň neskôr nasleduje 500 mg (pozri časti 5.1 a 5.2).
Pediatrickí pacienti
Odporúčaná dávka dalbavancínu je jednorazová dávka na základe veku a hmotnosti pacienta.
Dávka dalbavancínu u pediatrických pacientov
| Vekový rozsah | Dávka (režim s jednou dávkou) |
| Od narodenia do menej ako 6 rokov | 22,5 mg/kg (maximálne 1 500 mg) |
| 6 až menej ako 18 rokov | 18 mg/kg (maximálne 1 500 mg) |
Osobitné skupiny pacientov
Staršie osoby
Nie je potrebná žiadna úprava dávky (pozri časť 5.2).
Porucha funkcie obličiek
U dospelých a pediatrických pacientov s miernou alebo stredne závažnou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu ≥ 30 až 79 ml/min) nie sú potrebné úpravy dávky. Úpravy dávky nie sú potrebné u dospelých pacientov pravidelne podstupujúcich hemodialýzu (3-krát do týždňa) a dalbavancín sa môže podávať bez ohľadu na načasovanie hemodialýzy.
U dospelých pacientov s chronickou poruchou funkcie obličiek, u ktorých je klírens kreatinínu
< 30 ml/min a ktorí pravidelne nepodstupujú hemodialýzu, sa odporúčaná dávka zníži na 1 000 mg a podá sa ako jednorazová infúzia alebo na 750 mg, po ktorých o týždeň neskôr nasleduje 375 mg (pozri časť 5.2).
Nie je k dispozícii dostatok informácií týkajúcich sa úpravy odporúčanej dávky pre pacientov vo veku od 3 mesiacov do 18 rokov s klírensom kreatinínu menej ako 30 ml/min/1,73 m2 alebo pre pacientov vo veku < 3 mesiace s poruchou funkcie obličiek definovanou ako hladina kreatinínu v sére ≥ 2-krát vyššia ako horný limit normálu, močový výdaj < 0,5 ml/kg/h alebo potreba dialýzy. Aktuálne dostupné informácie sú opísané v časti 5.2, nie je však možné poskytnúť žiadne odporúčania týkajúce sa dávkovania.
Porucha funkcie pečene
U pacientov s miernou poruchou funkcie pečene (Childovo-Pughovo skóre A) sa neodporúča žiadna úprava dávky dalbavancínu. Pri predpisovaní dalbavancínu pacientom so stredne závažnou alebo závažnou poruchou funkcie pečene (Childovo-Pughovo skóre B a C) je potrebná opatrnosť, keďže
k dispozícii nie sú žiadne údaje na stanovenie vhodného dávkovania (pozri časť 5.2). Spôsob podávania
Intravenózne použitie
Xydalba sa musí rekonštituovať a následne ďalej zriediť pred podaním vo forme intravenóznej infúzie po dobu 30 minút. Pokyny na rekonštitúciu a riedenie lieku pred podaním, pozri časť 6.6.
Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
Reakcie z precitlivenosti
Dalbavancín sa má podávať s opatrnosťou pacientom so známou precitlivenosťou na iné glykopeptidy, pretože môže dôjsť ku skríženej precitlivenosti. Ak sa vyskytne alergická reakcia na dalbavancín, je potrebné podávanie prerušiť a začať vhodnú liečbu alergickej reakcie.
Hnačka vyvolaná Clostridioides (predtým Clostridium) difficile
Výskyt kolitídy a pseudomembranóznej kolitídy súvisiacich s antibakteriálnym účinkom bol hlásený v súvislosti s použitím takmer všetkých antibiotík a môže sa vyskytovať v rozsahu od mierneho po život ohrozujúci stav. Preto je potrebné vziať do úvahy túto diagnózu u pacientov, u ktorých sa vyskytne hnačka počas alebo následne po užívaní dalbavancínu (pozri časť 4.8). V takom prípade sa má zvážiť prerušenie podávania dalbavancínu a použitie podporných opatrení spolu s podaním špecifickej liečby proti Clostridioides (predtým Clostridium) difficile. Títo pacienti nesmú byť nikdy liečení liekmi, ktoré potláčajú peristaltiku.
Reakcie súvisiace s infúziou
Xydalba sa má podávať vo forme intravenóznej infúzie a celkový čas podávania infúzie má byť 30 minút, aby sa minimalizovalo riziko reakcií súvisiacich s infúziou. Rýchla intravenózna infúzia
glykopeptidových antibiotík môže spôsobiť reakcie vrátane sčervenania hornej časti tela, žihľavky, svrbenia a/alebo vyrážky. Zastavenie alebo spomalenie infúzie môže mať za následok vymiznutie týchto reakcií.
Porucha funkcie obličiek
Informácie o účinnosti a bezpečnosti dalbavancínu u pacientov s klírensom kreatinínu < 30 ml/min sú obmedzené. Na základe simulácií je úprava dávky potrebná u dospelých pacientov s chronickou poruchou funkcie obličiek, ktorých klírens kreatinínu je < 30 ml/min a ktorí nepodstupujú pravidelnú hemodialýzu (pozri časti 4.2 a 5.2). Nie je k dispozícii dostatok informácií týkajúcich sa úpravy odporúčanej dávky pre pacientov od 3 mesiacov do 18 rokov s klírensom kreatinínu menej ako
30 ml/min/1,73 m2 a pre pacientov vo veku < 3 mesiace s poruchou funkcie obličiek definovanou ako hladina kreatinínu v sére ≥ 2-krát vyššia ako horný limit normálu, močový výdaj < 0,5 ml/kg/h alebo potreba dialýzy.
Zmiešané infekcie
V prípade zmiešaných infekcií s podozrením na prítomnosť gramnegatívnych baktérií, je potrebná aj liečba pomocou vhodných antibakteriálnych látok, ktoré sú účinné proti gramnegatívnym baktériám (pozri časť 5.1).
Rezistentné (necitlivé) mikroorganizmy
Používanie antibiotík môže podporiť premnoženie rezistentných (necitlivých) mikroorganizmov. Ak sa počas liečby vyskytne superinfekcia, je potrebné prijať vhodné opatrenia.
Obmedzené množstvo klinických údajov
K dispozícii je obmedzené množstvo údajov týkajúcich sa bezpečnosti a účinnosti dalbavancínu v prípade, že sú podané viac ako dve dávky (s odstupom jedného týždňa). V hlavných skúšaniach
ABSSSI boli typy liečených infekcií obmedzené iba na celulitídu/eryzipel (ružu), abscesy a infekcie rán. Nie sú skúsenosti s dalbavancínom v liečbe pacientov so závažne oslabeným imunitným systémom.
Pomocné látky
Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v dávke, t. j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.
Výsledky receptorovej skríningovej štúdie in vitro nenaznačujú pravdepodobnosť interakcie s inými terapeutickými cieľmi alebo potenciál pre klinicky významné farmakodynamické interakcie (pozri časť 5.1).
Klinické štúdie ohľadom interakcie dalbavancínu s inými liečivami sa neuskutočnili. Potenciálne účinky iných liekov na farmakokinetiku dalbavancínu
Dalbavancín nie je metabolizovaný CYP enzýmami in vitro, preto súbežné podávanie induktorov alebo inhibítorov CYP pravdepodobne neovplyvňuje farmakokinetiku dalbavancínu.
Nie je známe, či je dalbavancín substrátom pre hepatickú absorpciu a efluxné transportéry. Súbežné podávanie s inhibítormi týchto transportérov môže zvýšiť expozíciu dalbavancínu. Príkladmi takýchto inhibítorov transportérov sú posilnené inhibítory proteázy, verapamil, chinidín, itrakonazol, klaritromycín a cyklosporín.
Potenciálne účinky dalbavancínu na farmakokinetiku iných liekov
Očakáva sa nízky interakčný potenciál dalbavancínu na liečivá metabolizované CYP enzýmami, pretože toto liečivo nie je ani inhibítor, ani induktor CYP enzýmov in vitro. K dispozícii nie sú žiadne údaje o dalbavancíne ako o inhibítore CYP2C8.
Nie je známe, či je dalbavancín inhibítorom transportérov. Zvýšená expozícia transportným substrátom citlivým na inhibovanú aktivitu transportéru, ako sú statíny a digoxín, sa v kombinácii s dalbavancínom nedá vylúčiť.
Gravidita
Nie sú k dispozícii žiadne údaje o použití dalbavancínu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3).
Xydalbu sa neodporúča používať počas tehotenstva, ak potenciálny očakávaný prínos jednoznačne neprevyšuje potenciálne riziko pre plod.
Dojčenie
Nie je známe, či sa dalbavancín vylučuje do ľudského mlieka. Dalbavancín sa však vylučuje do mlieka laktujúcich potkanov a je možné, že sa vylučuje do ľudského materského mlieka. Dalbavancín sa po perorálnom podaní dostatočne nevstrebáva, nie je však možné vylúčiť vplyv na gastrointestinálnu flóru alebo ústnu flóru dojčeného dieťaťa. Rozhodnutie, či ukončiť dojčenie alebo ukončiť/prerušiť liečbu Xydalbou sa má urobiť po zvážení prínosu dojčenia pre dieťa a prínosu liečby pre ženu.
Fertilita
Štúdie na zvieratách preukázali zníženú fertilitu (pozri časť 5.3). Potenciálne riziko pre ľudí nie je známe.
Xydalba môže mať mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje, pretože u malého počtu pacientov sa hlásili závraty (pozri časť 4.8).
Súhrn bezpečnostného profilu
V klinických štúdiách fázy 2/3 bol dalbavancín podávaný 2 473 dospelým pacientom ako jednorazová infúzia 1 500 mg alebo ako 1 000 mg, po ktorých o týždeň neskôr nasledovalo 500 mg. Najčastejšími nežiaducimi reakciami, ktoré sa vyskytli u ≥ 1 % pacientov liečených dalbavancínom, boli nevoľnosť (2,4 %), hnačka (1,9 %) a bolesť hlavy (1,3 %) a boli vo všeobecnosti mierne alebo stredne závažné.
Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií (tabuľka 1)
V klinických skúšaniach fázy 2/3 s dalbavancínom sa zistili nasledujúce nežiaduce reakcie. Nežiaduce reakcie sú zoradené do tried orgánových systémov podľa frekvencie výskytu. Kategórie frekvencie výskytu sú zoradené podľa nasledujúceho pravidla: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000).
Tabuľka 1.
| Trieda orgánových systémov | Časté | Menej časté | Zriedkavé |
| Infekcie a nákazy | vulvovaginálna mykotická infekcia, infekcia močových ciest, plesňová infekcia, kolitída spôsobená Clostridioides (predtým Clostridium)difficile, kandidóza ústnej dutiny | ||
| Poruchy krvia lymfatického systému | anémia, trombocytóza, eozinofília, leukopénia, neutropénia | ||
| Poruchy imunitného systému | anafylaktoidná reakcia | ||
| Poruchy metabolizmu a výživy | znížená chuť do jedla | ||
| Psychické poruchy | nespavosť | ||
| Poruchy nervového systému | bolesť hlavy | dysgeúzia, závraty | |
| Poruchy ciev | sčervenanie, flebitída | ||
| Poruchy dýchacej sústavy, hrudníkaa mediastína | kašeľ | bronchospazmus | |
| Poruchygastrointenstinálneho traktu | nevoľnosť, hnačka | zápcha, bolesť brucha, dyspepsia, abdominálny diskomfort, vracanie | |
| Poruchy kožea podkožného tkaniva | svrbenie, žihľavka, vyrážka | ||
| Poruchyreprodukčného systému a prsníkov | vulvovaginálne svrbenie | ||
| Celkové poruchy a reakcie v miestepodania | reakcie súvisiace s infúziou | ||
| Laboratórnea funkčné vyšetrenia | zvýšená laktát dehydrogenáza v krvi, zvýšená alanínaminotransferáza, zvýšená aspartátaminotransferáza, zvýšená kyselina močová v krvi, abnormálny výsledok testu funkcie pečene, zvýšené transaminázy, zvýšená alkalická fosfatáza v krvi, zvýšený počet krvných doštičiek, zvýšená telesná teplota, zvýšeniehepatálnych enzýmov, zvýšená gama-glutamyltransferáza |
Popis vybraných nežiaducich reakcií
Skupinové nežiaduce reakcie
S použitím glykopeptidov (vankomycín a teikoplanín) sa spája ototoxicita; pacienti, ktorí sú súbežne liečení ototoxickým liečivom, ako je aminoglykozid, môžu mať zvýšené riziko ototoxicity.
Pediatrická populácia
Bezpečnosť dalbavancínu bola hodnotená v jednom klinickom skúšaní fázy 3, ktorého sa zúčastnilo 169 pediatrických pacientov vo veku od narodenia do 18 rokov s ABSSSI (alebo s podozrením na sepsu či s potvrdenou sepsou, ak boli mladší ako 3 mesiace) liečených dalbavancínom (91 pacientov liečených jednorazovou dávkou dalbavancínu a 78 pacientov, všetci vo veku 3 mesiace a viac, liečených dvojdávkovým režimom dalbavancínu). Z týchto 169 pediatrických pacientov bolo
58 dospievajúcich (12 rokov a viac), 49 detí od 6 rokov do menej ako 12 rokov, 35 bolo vo veku
2 roky až menej ako 6 rokov, 17 vo veku od 3 mesiacov do menej ako 2 roky a 10 bolo mladších ako
3 mesiace. Ďalej bolo podanie jednej dávky dalbavancínu hodnotené v nezaslepenom, farmakokinetickom klinickom skúšaní vo fáze 1 u 8 pacientov mladších ako 3 mesiace. V týchto dvoch klinických skúšaniach bolo 18 detí mladších ako 3 mesiace vrátane 3 predčasne narodených detí a 5 detí narodených v termíne. Celkovo boli zistenia týkajúce sa bezpečnosti dalbavancínu
u týchto pediatrických pacientov podobné tým, ktoré sa pozorovali u dospelých. Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.
K dispozícii nie sú žiadne špecifické informácie týkajúce sa liečby predávkovania dalbavancínom, keďže dávku obmedzujúca toxicita sa v klinických štúdiách nepozorovala. V štúdiách fázy 1 dostávali zdraví dobrovoľníci jednorazové dávky až do 1 500 mg a kumulatívne dávky až do 4 500 mg počas obdobia až 8 týždňov bez žiadnych prejavov toxicity alebo bez laboratórnych výsledkov klinickej významnosti. V štúdiách fázy 3 dostávali pacienti jednorazové dávky až do 1 500 mg.
Liečba predávkovania dalbavancínom má pozostávať z pozorovania a všeobecnej podpornej starostlivosti. Hoci nie sú k dispozícii žiadne špecifické informácie týkajúce sa použitia hemodialýzy na liečbu predávkovania, je potrebné podotknúť, že v štúdii fázy 1 u pacientov s poruchou funkcie obličiek bolo po 3 hodinách hemodialýzy odstránených menej ako 6 % odporúčanej dávky dalbavancínu.
Farmakologické vlastnosti - Xydalba 500 mg
Farmakoterapeutická skupina: antibiotiká na systémové použitie, glykopeptidové antibiotiká, ATC kód: J01XA04.
Mechanizmus účinku
Dalbavancín je baktericídny lipoglykopeptid.
Mechanizmus jeho účinku u citlivých grampozitívnych baktérií spočíva v narušení syntézy bunkovej steny naviazaním na koncový D-alanyl-D-alanín kmeňového peptidu vo vznikajúcej bunkovej stene peptidoglykánu, pričom sa zabráni krížovej väzbe (transpeptidácii a transglykozylácii) disacharidových podjednotiek, čo vedie k smrti bakteriálnej bunky.
Mechanizmus rezistencie
Všetky gramnegatívne baktérie sú inherentne rezistentné voči dalbavancínu.
Rezistencia na dalbavancín u druhov Staphylococcus a druhov Enterococcus je spôsobená VanA, genotypom, ktorý spôsobuje modifikáciu cieľového peptidu vo vznikajúcej bunkovej stene. Na základe štúdií in vitro nie je aktivita dalbavancínu ovplyvnená inými triedami génov sprostredkujúcich rezistenciu voči vankomycínu.
Minimálne inhibičné koncentrácie (minimum inhibitory concentration, MIC) dalbavancínu sú vyššie pre stafylokoky intermediálne rezistentné voči vankomycínu (vancomycin-intermediate staphylococci, VISA) ako pre kmene úplne citlivé na vankomycín. Ak izoláty s vyššími MIC dalbavancínu predstavujú stabilné fenotypy a sú v korelácii s rezistenciou voči ostatným glykopeptidom, potom pravdepodobný mechanizmus spočíva vo zvýšení počtu glykopeptidových cieľov vo vznikajúcom peptidoglykáne.
Skrížená rezistencia medzi dalbavancínom a inými triedami antibiotík sa nepozorovala v štúdiách
in vitro. Rezistencia voči meticilínu nemá žiadny vplyv na aktivitu dalbavancínu. Interakcie s inými antibiotikami
V in vitro štúdiách nebolo pozorované žiadne protikladné pôsobenie dalbavancínu a iných bežne používaných antibiotík (napr. cefepím, ceftazidím, ceftriaxón, imipeném, meropeném, amikacín, aztreonam, ciprofloxacín, piperacilín/tazobaktám a trimetoprim/sulfametoxazol) pri testovaní proti 12 druhom gramnegatívnych patogénov (pozri časť 4.5).
Hraničné hodnoty testovania citlivosti
Interpretačné kritériá pre MIC (minimálna inhibičná koncentrácia) dalbavancínu pri testovaní citlivosti boli stanovené Európskou komisiou pre testovanie antimikrobiálnej citlivosti (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, EUCAST) a sú uvedené tu: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx.
FK/FD vzťah
Baktericídna aktivita voči stafylokokom in vitro pri sérových koncentráciách dalbavancínu podobných tým, ktoré sa dosiahli pri odporúčanej dávke u ľudí, je závislá od času. In vivo FK/FD vzťah dalbavancínu k S. aureus sa skúmal s použitím neutropenického modelu infekcie u zvierat. Toto preukázalo, že antibakteriálna aktivita dalbavancínu sa zdá byť v najlepšej korelácii s pomerom plochy pod krivkou neviazanej plazmatickej koncentrácie v čase k minimálnej inhibičnej koncentrácii (fAUC/MIC).
Klinická účinnosť proti špecifickým patogénom
V klinických štúdiách sa preukázala účinnosť proti patogénom uvádzaným pre ABSSSI, ktoré boli citlivé na dalbavancín in vitro:
-
Staphylococcus aureus,
-
Streptococcus pyogenes,
-
Streptococcus agalactiae,
-
Streptococcus dysgalactiae,
-
skupina Streptococcus anginosus (vrátane S. anginosus, S. intermedius a S. constellatus).
Antibakteriálna aktivita proti ostatným relevantným patogénom
Klinická účinnosť nebola stanovená proti nasledovným patogénom, aj keď in vitro štúdie naznačujú, že môžu byť citlivé na dalbavancín v prípade absencie získaného mechanizmu rezistencie:
-
streptokoky skupiny G,
-
Clostridium perfringens,
-
druhy Peptostreptococcus.
Pediatrická populácia
Xydalba bola hodnotená u pediatrických pacientov vo veku od narodenia do < 18 rokov s ABSSSI alebo s podozrením na sepsu či s potvrdenou sepsou, ak je vek menej ako 3 mesiace, v jednom otvorenom, randomizovanom, komparátorom kontrolovanom klinickom skúšaní fázy 3. Do štúdie bolo zaradených 169 pacientov liečených dalbavancínom (91 pacientov liečených jednorazovou dávkou dalbavancínu a 78 pacientov, všetci vo veku 3 mesiace a viac, liečených dvojdávkovým režimom dalbavancínu) a 30 pacientov liečených komparátorom. Sedem z 10 pacientov vo veku menej ako 3 mesiace bolo zaradených s podozrením na sepsu alebo s potvrdenou sepsou. Primárnym cieľom bolo posúdenie bezpečnosti a znášanlivosti dalbavancínu a sekundárnymi cieľmi boli posúdenie účinnosti a farmakokinetiky. Účinnosť bola popisným cieľovým ukazovateľom. Miera klinického vyliečenia v TOC (mITT) bola 95,2 % (79/83) v ramene s jednorazovou dávkou dalbavancínu, 97,3 % (72/74) v ramene s dvomi dávkami dalbavancínu a 100 % (30/30) v ramene s komparátorom.
Farmakokinetika dalbavancínu bola popísaná u zdravých ľudí, pacientov a u osobitných skupín populácie. Systémová expozícia dalbavancínu je závislá od dávky po podaní jednorazových dávok
v rozsahu od 140 do 1 120 mg, indikujúca lineárnu farmakokinetiku dalbavancínu. Nebolo pozorované žiadne akumulovanie dalbavancínu po niekoľkonásobnej intravenóznej infúzii podávanej jedenkrát týždenne po dobu až 8 týždňov (1 000 mg 1. deň, po čom nasledovalo až 7 týždenných dávok po
500 mg) u zdravých dospelých.
Priemerný polčas konečnej eliminácie (t1/2) bol 372 (rozsah 333 až 405) hodín. Farmakokinetika dalbavancínu je najlepšie popísaná pomocou trojdielneho modelu (α a β distribučné fázy, po ktorých nasleduje konečná eliminačná fáza). Distribučný polčas (t1/2β), ktorý predstavuje zásadnú súčasť klinicky relevantnej závislosti koncentrácie od času, sa tak pohyboval v rozsahu 5 až 7 dní a je konzistentný s dávkovaním raz týždenne.
Odhadované farmakokinetické parametre dalbavancínu po dvojdávkovom režime a po režime s podaním jednorazovej dávky sú uvedené v tabuľke 2 nižšie.
Tabuľka 2.
Priemerné (SD) farmakokinetické parametre dalbavancínu pre dospelých pomocou FK analýzy populácie1
| Parameter | Dvojdávkový režim2 | Režim jednorazovej dávky3 |
| Cmax (mg/l) | 1. deň: 281 (52) | 1. deň: 411 (86) |
| AUC0-14. deň (mg•h/l) | 8. deň: 141 (26)18 100 (4 600) | 20 300 (5 300) |
| CL (l/h) | 0,048 (0,0086) | 0,049 (0,0096) |
1 Zdroj: DAL-MS-01.
2 1 000 mg v 1. deň + 500 mg v 8. deň, osoby zo štúdie DUR001-303 s vyhodnotiteľnou FK vzorkou.
3 1 500 mg; osoby zo štúdie DUR001-303 s vyhodnotiteľnou FK vzorkou.
Plazmatické koncentrácie dalbavancínu po dvojdávkovom režime a po režime s podaním jednorazovej dávky sú zobrazené na obrázku 1.
Režim
400
1 000 mg v 1. deň + 500 mg v 8. deň
300
200
100
0
1
8
Čas (dni)
15
1 500 mg v 1. deň
Koncentrácia dalbavancínu (mg/l)
Obrázok 1. Plazmatické koncentrácie dalbavancínu v priebehu času u typického dospelého pacienta s ABSSSI (simulácia využívajúca populačný farmakokinetický model) pre režim jednorazovej dávky aj dvojdávkový režim.
Distribúcia
Klírens a distribučný objem v rovnovážnom stave sú porovnateľné medzi zdravými a pacientami s infekciou. Distribučný objem v rovnovážnom stave bol podobný, ako objem extracelulárnej
kvapaliny. Dalbavancín sa reverzibilne viaže na proteíny ľudskej plazmy, primárne na albumín. Väzba dalbavancínu na plazmatické proteíny je 93 % a nemení sa ani v závislosti od koncentrácie lieku ani
v prípade renálnej insuficiencie alebo hepatálnej insuficiencie. Po podaní jednorazovej intravenóznej dávky 1 000 mg u zdravých dobrovoľníkov sa hodnota AUC v tekutine pľuzgierov na koži rovnala (viazaný a neviazaný dalbavancín) približne 60 % AUC v plazme v 7. deň po podaní dávky.
Biotransformácia
V ľudskej plazme neboli pozorované metabolity vo významných množstvách. Metabolity hydroxy-dalbavancín a manozyl aglykón boli pozorované v moči (< 25 % podanej dávky). Metabolické cesty zodpovedné za tvorbu týchto metabolitov neboli identifikované, avšak kvôli relatívne malému príspevku metabolizmu k celkovému vylúčeniu dalbavancínu sa liekové interakcie v dôsledku inhibície alebo indukcie metabolizmu dalbavancínu neočakávajú. Hydroxydalbavancín a manozyl aglykón vykazujú značne nižšiu antibakteriálnu aktivitu v porovnaní s dalbavancínom.
Eliminácia
Po podaní jednorazovej 1 000 mg dávky zdravým osobám, v priemere 19 % až 33 % podanej dávky dalbavancínu bolo vylúčených močom vo forme dalbavancínu a 8 % až 12 % vo forme metabolitu hydroxydalbavancínu. Približne 20 % podanej dávky sa vylúčilo stolicou.
Osobitné skupiny populácie
Porucha funkcie obličiek
Farmakokinetika dalbavancínu sa hodnotila u 28 dospelých osôb s rôznym stupňom poruchy funkcie obličiek a u 15 zodpovedajúcich kontrolných osôb s normálnou funkciou obličiek. Po podaní jednorazovej dávky 500 mg alebo 1 000 mg dalbavancínu sa priemerný plazmatický klírens (CLT) znížil o 11 %, 35 % a 47 % u osôb s miernou (CLCR 50 – 79 ml/min), stredne závažnou (CLCR 30 – 49 ml/min) a závažnou (CLCR < 30 ml/min) poruchou funkcie obličiek, v tomto poradí, v porovnaní
s osobami s normálnou funkciou obličiek. Priemerná AUC u osôb s klírensom kreatinínu < 30 ml/min bola približne 2-násobne vyššia. Klinický význam zníženia priemernej plazmatickej CLT a s tým spojené zvýšenie AUC0-∞ pozorované v týchto farmakokinetických štúdiách dalbavancínu u osôb
so závažnou poruchou funkcie obličiek sa nestanovil. Farmakokinetika dalbavancínu u osôb s terminálnym štádiom ochorenia obličiek, ktorí pravidelne podstupovali renálnu dialýzu
(3-krát/týždeň) bola podobná tej, aká bola pozorovaná u osôb s miernou až stredne závažnou poruchou funkcie obličiek a menej ako 6 % podanej dávky sa vylúči po 3 hodinách hemodialýzy. Pokyny týkajúce sa dávkovania u dospelých osôb s poruchou funkcie obličiek sú uvedené v časti 4.2.
Nie je k dispozícii dostatok informácií týkajúcich sa úpravy odporúčanej dávky pre pacientov vo veku od 3 mesiacov do 18 rokov s klírensom kreatinínu menej ako 30 ml/min/1,73 m2. Pacienti vo
veku < 3 mesiace s poruchou funkcie obličiek definovanou ako hladina kreatinínu v sére ≥ 2-krát vyššia ako horný limit normálu, močový výdaj < 0,5 ml/kg/h alebo potreba dialýzy boli z klinických skúšaní vylúčení. U 18 pediatrických pacientov vo veku < 3 mesiace, ktorí boli zahrnutí do klinických skúšaní, bol rozsah normalizovaného klírensu kreatinínu (na základe Schwartzovho vzorca)
34 až 118 ml/min/1,73 m2. Nie sú k dispozícii žiadne pozorované farmakokinetické údaje pre pediatrických pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek. Predpokladaná priemerná hodnota AUC dalbavancínu pre pediatrických pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek
(CLCR ≤ 30 ml/min/1,73 m2) bola približne o 13 – 30 % vyššia v porovnaní s pediatrickými pacientmi s normálnou funkciou obličiek liečenými rovnakou dávkou, na základe populačného farmakokinetického modelovania.
Porucha funkcie pečene
Farmakokinetika dalbavancínu sa hodnotila u 17 osôb s miernou, stredne závažnou alebo závažnou poruchou funkcie pečene a porovnávala sa s 9 zodpovedajúcimi zdravými osobami s normálnou funkciou pečene. Priemerné AUC sa nemenilo u pacientov s miernou poruchou funkcie pečene
v porovnaní s osobami s normálnou funkciou pečene, priemerná AUC sa však znížila o 28 % a 31 %, v tomto poradí, u osôb so stredne závažnou a závažnou poruchou funkcie pečene. Príčina a klinický význam zníženej expozície u osôb so stredne závažnou a závažnou poruchou funkcie pečene nie sú známe. Pokyny týkajúce sa dávkovania u osôb s poruchou funkcie pečene sú uvedené v časti 4.2.
Pohlavie
Neboli pozorované žiadne klinicky významné rozdiely vo farmakokinetike dalbavancínu týkajúce sa pohlavia, a to ani u zdravých osôb, ani u pacientov s infekciami. Nie sú odporúčané žiadne úpravy dávky na základe pohlavia.
Staršie osoby
Farmakokinetika dalbavancínu sa s vekom výrazne nemenila, preto nie je potrebné upravovať dávku v závislosti od veku (pozri časť 4.2). Skúsenosti s dalbavancínom u starších ľudí sú limitované:
276 pacientov vo veku ≥ 75 rokov bolo zaradených do klinických štúdií fázy 2/3, z ktorých 173 dostalo dalbavancín. Do klinických štúdií boli zaradení pacienti až do veku 93 rokov.
Pediatrická populácia
Farmakokinetika dalbavancínu bola hodnotená u 219 pediatrických pacientov [vek 4 dni až 17 rokov vrátane predčasne narodených novorodencov (gestačný vek 32 až < 37 týždňov, n = 3)
a novorodencov narodených v termíne (gestačný vek 37 až 40 týždňov, n = 5)]. Modelom predpovedaná hodnota AUC0-120h dalbavancínu v plazme u predčasne narodených novorodencov pri narodení (gestačný vek 32 týždňov až < 37 týždňov) bola na úrovni približne 62 % hodnoty
u dospelých pacientov, pričom hodnota AUC0-120h v staršej pediatrickej skupine bola 84 – 96 % hodnoty u dospelých pacientov. Vo všetkých vekových skupinách pediatrickej populácie bol percentuálny podiel pacientov dosahujúcich farmakokinetické/farmakodynamické ciele s ohľadom na aktivitu lieku in vivo nad 90 % pre MIC až do 0,5 mg/l.
Tabuľka 3.
Simulované priemerné (SD) farmakokinetické parametre dalbavancínu pre pediatrických a dospelých pacientov pomocou FK analýzy populácie1| Parameter | Predčasne narodený novorodenec | Novorodenec narodený v termíne | Malé dojča | Dojča | Batoľa | Dieťa | Dospievajúci | Dospelý |
| Vekový | GA 26 – | Narodenie – | 1 mes.– | 3 mes. – | 2 roky – | 6 rokov – | 12 rokov – | ≥ 18 rokov |
| rozsah | < 37 týždňov | 1 mesiac | < 3 mes. | < 2 roky | < 6 rokov | < 12 rokov | < 18 rokov | |
| Dávka | 22,5 mg/kg | 22,5 mg/kg | 22,5 mg/kg | 22,5 mg/kg | 22,5 mg/kg | 18 mg/kg | 18 mg/kg | 1 500 mg |
| Cmax (mg/l) | 228 (88) | 305 (130) | 305 (130) | 306 (130) | 303 (130) | 258 (110) | 250 (110) | 417 (110) |
| AUC0-120h(mg•h/l) | 6 480 (2 000) | 8 930 (2 900) | 9 040(3 000) | 9 470(3 100) | 10 100(3 300) | 8 850(2 900) | 9 030 (3 100) | 10 500(3 100) |
1 Zdroj: DAL-MS-03.
Farmaceutické informácie - Xydalba 500 mg
manitol (E421) monohydrát laktózy
kyselina chlorovodíková (na úpravu pH)
hydroxid sodný (na úpravu pH)
Roztoky chloridu sodného môžu spôsobiť vyzrážanie a nesmú sa používať na rekonštitúciu ani riedenie (pozri časť 6.6).
Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi alebo intravenóznymi roztokmi okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6.
Suchý prášok: 4 roky
Chemická a fyzikálna stabilita Xydalby počas používania sa pre rekonštituovaný koncentrát, ako aj pre zriedený roztok preukázala počas 48 hodín pri teplote 25 °C alebo nižšej. Celková stabilita počas používania od rekonštitúcie po podanie nesmie presiahnuť 48 hodín.
Z mikrobiologického hľadiska sa má liek použiť okamžite. Ak sa nepoužije okamžite, za čas uchovávania počas používania a podmienky pred použitím zodpovedá používateľ a zvyčajne nemá presiahnuť 24 hodín pri teplote 2 až 8 °C, pokiaľ rekonštitúcia/riedenie neprebehlo v kontrolovaných a validovaných aseptických podmienkach. Neuchovávajte v mrazničke.
Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie. Podmienky uchovávania po rekonštitúcii a riedení lieku, pozri časť 6.3.
Jednorazová injekčná liekovka zo skla typu I s objemom 48 ml so zátkou z elastoméru a zeleným odklápacím viečkom.
Každé balenie obsahuje 1 injekčnú liekovku.
a iné zaobchádzanie s liekom
Xydalba musí byť pre podanie vo forme infúzie rekonštituovaná v sterilnej vode na injekcie a následne zriedená s infúznym roztokom glukózy s koncentráciou 50 mg/ml (5 %).
Injekčné liekovky Xydalby sú určené len na jednorazové použitie. Pokyny na rekonštitúciu a riedenie
Pri rekonštitúcii a riedení Xydalby sa musí používať aseptická technika.
-
Obsah každej injekčnej liekovky sa musí rekonštituovať pomalým pridávaním 25 ml vody na injekcie.
-
Nepretrepávať. Aby ste zabránili tvorbe peny, striedajte jemný krúživý pohyb a obracanie injekčnej liekovky, kým sa jej obsah úplne rozpustí. Čas rekonštitúcie môže byť až 5 minút.
-
Rekonštituovaný koncentrát v injekčnej liekovke obsahuje 20 mg/ml dalbavancínu.
-
Rekonštituovaný koncentrát musí byť číry, bezfarebný až žltý roztok bez akýchkoľvek viditeľných častíc.
-
Rekonštituovaný koncentrát sa musí následne zriediť s infúznym roztokom glukózy s koncentráciou 50 mg/ml (5 %).
-
Na zriedenie rekonštituovaného koncentrátu sa príslušný objem koncentrátu s koncentráciou 20 mg/ml musí preniesť z injekčnej liekovky do intravenózneho vaku alebo fľaše obsahujúcej
infúzny roztok glukózy s koncentráciou 50 mg/ml (5 %). Napríklad: 25 ml koncentrátu obsahuje 500 mg dalbavancínu.
-
Po zriedení musí mať infúzny roztok konečnú koncentráciu 1 až 5 mg/ml dalbavancínu.
-
Infúzny roztok musí byť číry, bezfarebný až žltý roztok bez akýchkoľvek viditeľných častíc.
-
Ak sa spozoruje prítomnosť čiastočiek alebo zmena sfarbenia, roztok musí byť zlikvidovaný.
Xydalba sa nesmie miešať so žiadnymi inými liekmi alebo intravenóznymi roztokmi. Roztoky chloridu sodného môžu spôsobiť vyzrážanie a NESMÚ sa používať na rekonštitúciu ani riedenie. Kompatibilita rekonštituovaného koncentrátu Xydalby bola stanovená len s infúznym roztokom glukózy s koncentráciou 50 mg/ml (5 %).
Ak sa tá istá intravenózna linka používa aj na podávanie iných liekov okrem Xydalby, linka sa má pred a po každej infúzii Xydalby prepláchnuť s 5 % infúznym roztokom glukózy.
Použitie v pediatrickej populácii
U pediatrických pacientov sa dávka Xydalby bude líšiť v závislosti od veku a hmotnosti dieťaťa, až do maximálnej výšky 1 500 mg. Preneste požadovanú dávku rekonštituovaného roztoku dalbavancínu podľa pokynov uvedených vyššie, na základe hmotnosti dieťaťa, z injekčnej liekovky do intravenózneho vaku alebo fľaše obsahujúcej infúzny roztok glukózy s koncentráciou 50 mg/ml (5 %). Konečná koncentrácia dalbavancínu v zriedenom roztoku musí byť 1 až 5 mg/ml.
V tabuľke 4 nižšie sú uvedené informácie na prípravu infúzneho roztoku s konečnou koncentráciou
2 mg/ml alebo 5 mg/ml (dostatočná koncentrácia pre väčšinu prípadov) na podanie injekčnou pumpou, s cieľom dosiahnuť dávku vo výške 22,5 mg/kg u pediatrických pacientov od
narodenia do 12 mesiacov veku a hmotnosťou od 1 do 12 kg. Existuje aj možnosť prípravy iných koncentrácií, konečný rozsah koncentrácie dalbavancínu však musí byť 1 až 5 mg/ml. Výpočty si potvrďte v tabuľke 4. Uvedené hodnoty sú približné. Upozorňujeme, že tabuľka NEZAHŔŇA všetky možné vypočítané dávky pre každú vekovú skupinu, môže sa však použiť na odhadnutie približného objemu na overenie výpočtu.
Tabuľka 4. Príprava Xydalby (konečná koncentrácia roztoku 2 mg/ml alebo 5 mg/ml na podanie injekčnou pumpou) u pediatrických pacientov od narodenia do 12 mesiacov veku (dávka
22,5 mg/kg)
| Hmotnosť pacienta (kg) | Dávka (mg) na dosiahnutie koncentrácie 22,5 mg/kg | Objem rekonštituovaného roztoku dalbavancínu (20 mg/ml), ktorý sa má natiahnuť z injekčnej liekovky (ml) | Objem riediaceho roztoku glukózy s koncentráciou 50 mg/ml (5 %) pridávaného na zmiešanie (ml) | Konečná koncentrácia infúzneho roztoku dalbavancínu | Celkový objem podaný injekčnou pumpou (ml) |
| 1 | 22,5 | 10 ml | 90 ml | 2 mg/ml | 11,3 |
| 2 | 45,0 | 22,5 | |||
| 3 | 67,5 | 33,8 | |||
| 4 | 90,0 | 45,0 | |||
| 5 | 112,5 | 56,3 | |||
| 6 | 135,0 | 67,5 | |||
| 7 | 157,5 | 78,8 | |||
| 8 | 180,0 | 90,0 | |||
| 9 | 202,5 | 20 ml | 60 ml | 5 mg/ml | 40,5 |
| 10 | 225,0 | 45,0 | |||
| 11 | 247,5 | 49,5 | |||
| 12 | 270,0 | 54,0 |
Likvidácia
Akékoľvek množstvo nespotrebovaného rekonštituovaného roztoku musí byť zlikvidované.
Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade národnými požiadavkami.