Tandemact je indikovaný na druhú líniu liečby dospelých pacientov s diabetes mellitus 2. typu, ktorí vykazujú intoleranciu na metformín alebo u ktorých je metformín kontraindikovaný, alebo tých, ktorí sú už liečení kombináciou pioglitazónu s glimepiridom.

Po začatí liečby pioglitazónom má byť odpoveď pacientov posúdená po 3 - 6 mesiacoch (napr. zníženie HbA1c). Pokiaľ u pacientov nebola dosiahnutá adekvátna odpoveď, liečba pioglitazónom má byť ukončená. Vzhľadom na potenciálne riziko pri dlhodobej liečbe, má byť potvrdené pretrvávanie dosiahnutého prínosu liečby pri nasledujúcich bežných kontrolách (pozri časť 4.4).

Dávkovanie

Odporúčaná dávka Tandemactu je jedna tableta raz denne.

Ak pacienti oznámia hypoglykémiu, dávka Tandemactu sa musí znížiť alebo sa musí zvážiť iná

kombinovaná liečba.

Ak užívajú pacienti kombinovanú liečbu pioglitazónu s derivátom sulfonylurey iným ako glimepirid,

musia byť títo pred prechodom na Tandemact stabilizovaní na súbežnej liečbe pioglitazónom

a glimepiridom.

Osobitné skupiny pacientov

Starší pacienti

Lekári majú začať liečbu s najnižšou dostupnou dávkou a postupne ju zvyšovať, najmä ak sa pioglitazón užíva spolu s inzulínom (pozri časť 4.4 Retencia tekutín a srdcové zlyhanie).

Poruchy funkcie obličiek

Tandemact sa nesmie používať u pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu

< 30 ml/min, pozri časť 4.3).

Poruchy funkcie pečene

Tandemact sa nesmie používať u pacientov s poruchou funkcie pečene (pozri časť 4.3 a 4.4).

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť Tandemactu u detí a dospievajúcich vo veku do 18 rokov neboli doteraz

stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Spôsob podávania

Tablety sa užívajú perorálne krátko pred alebo počas prvého hlavného jedla. Tablety sa majú prehltnúť

a zapiť pohárom vody.

Tandemact je kontraindikovaný u pacientov:

• s precitlivenosťou na liečivá alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1,

  alebo iné sulfonylurey alebo sulfónamidy

• so srdcovým zlyhaním alebo srdcovým zlyhaním v anamnéze (NYHA štádium I až IV)

• s prebiehajúcou rakovinou močového mechúra alebo s rakovinou močového mechúra

  v anamnéze

• s nepreskúmanou makroskopickou hematúriou

• s poruchou funkcie pečene

• s diabetes mellitus typu 1

• v diabetickej kóme

• s diabetickou ketoacidózou

• s ťažkými poruchami funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 30 ml/min)

• počas gravidity

• pri dojčení (pozri časť 4.6)

Nie sú k dispozícii klinické skúsenosti s pridaním iných perorálnych antidiabetík k liečbe

s Tandemactom alebo so súbežne podávaným glimepiridom a pioglitazónom.

Hypoglykémia

Ak sa strava prijíma v nepravidelnom časovom intervale, alebo ak sa vynechá, liečba Tandemactom môže viesť k hypoglykémii spôsobenej liečivom sulfonylurea. Symptómy možno takmer vždy dostať pod kontrolu okamžitým príjmom sacharidov (cukrov). Umelé sladidlá nemajú žiadny účinok.

Z použitia ostatných sulfonylureí je známe, že napriek pôvodne úspešným opatreniam sa hypoglykémia môže opäť objaviť. Závažná hypoglykémia alebo predĺžená hypoglykémia, iba dočasne

kontrolovaná príjmom zvyčajných množstiev cukru, si vyžaduje okamžitú liečbu a občas aj hospitalizáciu.

Liečba Tandemactom si vyžaduje pravidelnú kontrolu glykémie. Retencia tekutín a srdcové zlyhanie

Pioglitazón môže spôsobiť retenciu tekutín, ktorá môže viesť k exacerbácii alebo precipitácii srdcového zlyhania. Pri liečbe pacientov s aspoň jedným rizikovým faktorom pre vznik kongestívneho srdcového zlyhania (napr. predchádzajúci infarkt myokardu alebo symptomatická choroba koronárnej tepny alebo starší pacienti), majú lekári začať s najnižšou možnou dávkou pioglitazónu a túto dávku postupne zvyšovať. U pacientov sa majú sledovať prejavy a príznaky srdcového zlyhania, prírastok telesnej hmotnosti alebo edém, najmä u osôb so zníženou srdcovou rezervou. U pacientov liečených pioglitazónom v kombinácii s inzulínom boli hlásené postmarketingové prípady srdcového zlyhania, ako aj u pacientov so srdcovým zlyhaním v anamnéze. Keďže inzulín aj pioglitazón môžu viesť

k retencii tekutín, ich súbežné podanie môže zvyšovať riziko vzniku opuchov. Boli hlásené postregistračné prípady periférnych edémov a srdcového zlyhania u pacientov, ktorí užívali súbežne pioglitazón s nesteroidnými protizápalovými liekmi, vrátane selektívnych inhibítorov COX-2.

Tandemact sa musí vysadiť, ak dôjde k akémukoľvek zhoršeniu stavu srdca.

U pacientov vo veku do 75 rokov s diabetom mellitus 2. typu a preexistujúcim významným makrovaskulárnym ochorením bola vykonaná štúdia s pioglitazónom sledujúca kardiovaskulárne dopady liečby. Pioglitazón alebo placebo boli pridané k už existujúcej antidiabetickej alebo kardiovaskulárnej liečbe po dobu až 3,5 roka. Táto štúdia preukázala zvýšenie hlásení o srdcovom zlyhaní, ktoré však neviedlo k zvýšeniu mortality v tejto štúdii.

Starší pacienti

Kvôli zvýšenému nebezpečenstvu závažného srdcového zlyhania je potrebné u starších pacientov zvážiť súbežné užívanie spolu s inzulínom.

S ohľadom na riziká súvisiace s vekom (najmä riziko rakoviny močového mechúra, zlomenín

a srdcového zlyhania) je potrebné u starších osôb pred liečbou a počas nej zvážiť pomer prínosu

a rizika liečby.

Rakovina močového mechúra

Prípady karcinómu močového mechúra boli v metaanalýzach kontrolovaných klinických skúšaní hlásené častejšie v skupinách s pioglitazónom (19 prípadov z 12 506 pacientov, 0,15 %) než

v kontrolných skupinách (7 prípadov z 10 212 pacientov, 0,07 %), HR = 2,64 (95 % CI 1,11 - 6,31 p = 0,029). Po vylúčení pacientov, u ktorých bola expozícia sledovanému lieku menšia než 1 rok v čase diagnózy karcinómu močového mechúra, bolo 7 prípadov (0,06 %) v skupine pioglitazónu a 2 prípady (0,02 %) v kontrolnej skupine. Epidemiologické štúdie tiež naznačovali malé zvýšenie

rizika karcinómu močového mechúra u diabetických pacientov liečených pioglitazónom, avšak nie vo

všetkych štúdiách sa identifikovalo štatisticky významné zvýšenie rizika.

Pred začatím liečby pioglitazónom je potrebné vyhodnotiť rizikové faktory rakoviny močového mechúra (medzi riziká patria vek, fajčenie v anamnéze, expozícia niektorým pracovným alebo chemoterapeutickým prípravkom, napr. cyklofosfamidu, alebo ak je pacient pred liečbou ožarovaný v oblasti panvy). Pred začatím liečby pioglitazónom treba vyšetriť akúkoľvek makroskopickú hematúriu.

Pri výskyte symptómov makroskopickej hematúrie alebo iných symptómov (napr. dyzúrie alebo nutkania na močenie) vyskytujúcich sa počas liečby majú pacienti bezodkladne kontaktovať svojho lekára.

Sledovanie funkcie pečene

Počas postmarketingového sledovania pioglitazónu a glimepiridu sa opísali zriedkavé prípady zvýšených hladín pečeňových enzýmov a hepatocelulárnej dysfunkcie (pozri časť 4.8). Aj keď vo veľmi zriedkavých prípadoch došlo k fatálnym následkom, príčinná súvislosť nebola dokázaná.

Z toho dôvodu sa u pacientov liečených Tandemactom odporúča pravidelné monitorovanie pečeňových enzýmov. Pečeňové enzýmy sa majú skontrolovať pred liečbou Tandemactom u všetkých pacientov. Liečbu Tandemactom nie je možné začať u pacientov so zvýšenými východiskovými hladinami pečeňových enzýmov (ALT > 2,5-násobok horného limitu normy), alebo s akýmikoľvek inými príznakmi ochorenia pečene.

Po začatí liečby Tandemactom sa odporúča kontrolovať hladiny pečeňových enzýmov v pravidelných intervaloch podľa klinického posúdenia. Ak počas liečby Tandemactom dôjde k zvýšeniu hodnôt ALT na 3-násobok hornej hranice normy, hladiny pečeňových enzýmov sa majú čím skôr znovu skontrolovať. Ak hodnoty ALT zostanú > 3-násobok hornej hranice normy, liečbu je nutné ukončiť.

V prípade rozvoja príznakov dysfunkcie pečene, ako je napr. nevysvetliteľná nevoľnosť, vracanie, bolesti brucha, únava, nechutenstvo a/alebo tmavý moč, sa musia skontrolovať hladiny pečeňových enzýmov. O tom, či bude pacient naďalej užívať Tandemact, rozhodne klinické zhodnotenie stavu a laboratórne vyšetrenia. Ak sa u pacienta spozoruje žltačka, liek je nutné vysadiť.

Zvýšenie telesnej hmotnosti

V klinických skúšaniach s pioglitazónom a liečbou samotnou sulfonylureou alebo v kombinácii sa pozorovalo zvýšenie telesnej hmotnosti závislé od dávky, ktoré mohlo nastať kvôli nahromadeniu tuku a v niektorých prípadoch v spojení s retenciou tekutín. V niektorých prípadoch môže byť zvýšenie telesnej hmotnosti príznakom srdcového zlyhania, a preto sa má u pacientov starostlivo sledovať ich hmotnosť. Súčasťou liečby cukrovky je aj diéta. Pacienti musia byť poučení, aby prísne dodržiavali diétu s kontrolovaným príjmom kalórií.

Hematológia

Počas liečby glimepiridom sa pozorovali zriedkavé zmeny v hematológii (pozri časť 4.8). Liečba Tandemactom si preto vyžaduje pravidelné monitorovanie hematologických parametrov (obzvlášť leukocytov a krvných doštičiek).

Počas liečby pioglitazónom sa pozorovalo mierne zníženie priemernej hladiny hemoglobínu (relatívne zníženie o 4 %) a hematokritu (relatívne zníženie o 4,1 %) v súlade s hemodilúciou. Podobné zmeny boli pozorované u pacientov liečených metformínom (relatívne zníženie hemoglobínu o 3 – 4 %

a hematokritu o 3,6 - 4,1 %) a v menšom rozsahu pre sulfonylureu a inzulín (relatívne zníženie hemoglobínu o 1 - 2 % a hematokritu o 1 - 3,2 %) v porovnávacích kontrolovaných skúšaniach s pioglitazónom.

Liečba pacientov s nedostatkom G-6-PD derivátmi sulfonylmočoviny môže viesť k hemolytickej anémii. Keďže glimepirid patrí do chemickej skupiny liečiv odvodených od sulfonylmočoviny, musí sa u pacientov s nedostatkom G-6-PD postupovať opatrne a zvážiť alternatívne použitie liečiv z inej skupiny, ako sú deriváty sulfonylmočoviny.

Poruchy zraku

Počas postmarketingového sledovania boli hlásené nové prípady vzniku alebo zhoršenia diabetického makulárneho edému so zníženou ostrosťou videnia v súvislosti s tiazolidíndiónmi, vrátane pioglitazónu. Mnohí z týchto pacientov hlásili súbežný výskyt periférnych opuchov. Nie je jasné, či je alebo nie je priama súvislosť medzi pioglitazónom a makulárnym edémom, ale lekári predpisujúci liek musia venovať zvýšenú pozornosť prípadnému vzniku makulárneho edému, ak pacienti uvádzajú poruchy ostrosti videnia; je potrebné zvážiť oftalmologické vyšetrenie.

Syndróm polycystických ovárií

V dôsledku prehĺbenia účinku inzulínu môže liečba pioglitazónom viesť k obnoveniu ovulácie u pacientok so syndrómom polycystických ovárií. U týchto pacientok môže existovať riziko

otehotnenia. Pacientky si musia byť vedomé rizika tehotenstva a ak si ho želajú alebo ak nastane, liečbu pioglitazónom je nutné ukončiť (pozri časť 4.6).

Iné

Zvýšený výskyt zlomenín u žien bol pozorovaný v súhrnnej analýze hlásení zlomenín ako nežiaducich reakcií z randomizovaných, kontrolovaných dvojito zaslepených klinických skúšaní (pozri časť 4.8.).

Vypočítaná incidencia zlomenín bola 1,9 fraktúr na 100 pacientorokov u žien liečených pioglitazónom oproti 1,1 fraktúr na 100 pacientorokov u žien liečených komparátorom. Pozorované navýšenie rizika zlomenín u žien liečených pioglitazónom v tomto súbore je tak 0,8 fraktúr na 100 pacientorokov.

Niektoré epidemiologické štúdie naznačujú, že zvýšené riziko zlomenín u mužov a žien je približne rovnaké.

Pri dlhodobej liečbe pacientov pioglitazónom sa má zvážiť riziko zlomenín (pozri časť 4.8).

Pioglitazón sa má užívať opatrne počas súbežného podávania inhibítorov (napr. gemfibrozil) alebo induktorov (napr. rifampicín) cytochrómu P450 2C8. Glykémiu je potrebné starostlivo monitorovať. Je potrebné tiež zvážiť úpravu dávky pioglitazónu v rámci odporúčaného dávkovania alebo zmeny v liečbe diabetu (pozri časť 4.5).

Tablety obsahujú monohydrát laktózy a preto sa nesmú predpisovať pacientom so zriedkavými

dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, celkovým deficitom laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie.

Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v jednej tablete, t.j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.

Neboli vykonané žiadne formálne interakčné štúdie s Tandemactom; avšak súbežné používanie liečiv u pacientov v klinickom užívaní neviedlo k neočakávaným interakciám. Nasledujúce údaje zobrazujú informácie, ktoré sú dostupné pre jednotlivé liečivá (pioglitazón a metformín).

Pioglitazón

Súbežné podávanie pioglitazónu a gemfibrozilu (inhibítor cytochrómu P450 2C8) vedie

k trojnásobnému zvýšeniu AUC pioglitazónu. Môže byť potrebné znížiť dávku pioglitazónu pri súbežnom podávaní s gemfibrozilom. Glykémia sa má starostlivo monitorovať (pozri časť 4.4). Súbežné podávanie pioglitazónu s rifampicínom (induktor cytochrómu P450 2C8) vedie k 54 %-nému zníženiu AUC pioglitazónu. Pri súbežnom podávaní s rifampicínom môže byť potrebné zvýšiť dávku pioglitazónu. Glykémia sa má starostlivo monitorovať (pozri časť 4.4).

V interakčných štúdiách sa ukázalo, že pioglitazón významne neovplyvňuje farmakokinetiku a farmakodynamiku digoxínu, warfarínu, fenprokumónu a metformínu. Nezdá sa, že súbežné podávanie pioglitazónu a sulfonylureí ovplyvňuje farmakokinetiku sulfonylurey. V štúdiách

vykonaných u človeka sa nezistila indukcia hlavných indukovateľných podtypov cytochrómu P450, 1A, 2C8/9 a 3A4. V in vitro štúdiách sa nezistila inhibícia žiadneho podtypu cytochrómu P450. Z toho dôvodu sa nepredpokladajú interakcie s liekmi, ktoré sú metabolizované týmito enzýmami, napr. perorálne kontraceptíva, cyklosporín, blokátory kalciového kanála a inhibítory HMGCoA reduktázy.

Glimepirid

Ak sa glimepirid užíva súbežne s určitými inými liekmi, môže sa objaviť nežiaduce zvýšenie ako aj

zníženie hypoglykemického účinku glimepiridu. Z tohto dôvodu sa majú iné lieky užívať

s Tandemactom len so súhlasom lekára (alebo podľa lekárskeho predpisu).

Podľa skúseností s glimepiridom a inými derivátmi sulfonylurey je potrebné sa zmieniť

o nasledujúcich interakciách.

Potenciácia účinku znižovať hladinu krvnej glukózy, v dôsledku ktorej sa v niektorých prípadoch môže objaviť hypoglykémia, ak sa užíva niektorý z nasledujúcich liekov, napr.:

fenylbutazón, azapropazón a oxyfenbutazón inzulín a perorálne antidiabetiká

metformín

salicyláty a kyselina p-aminosalicylová steroidné anaboliká a mužské pohlavné hormóny chloramfenikol

klaritromycín

kumarínové antikoagulanciá

dizopyramid fenfluramín fibráty

inhibítory angiotenzín konvertujúceho enzýmu (ACE)

fluoxetín alopurinol sympatolytiká

cyklo-, tro- a ifosfamidy sulfinpyrazón

určité sulfónamidy s predĺženým účinkom tetracyklíny

inhibítory MAO chinolónové antibiotiká probenecid

mikonazol

pentoxyfilín (vysoké dávky podané parenterálne) tritokvalín

flukonazol

Oslabenie účinku znižovať hladinu krvnej glukózy a tým spôsobené zvýšenie hladiny glukózy v krvi,

sa môže objaviť pri užívaní niektorého z nasledujúcich liečiv, napr.:

estrogény a gestagény

saluretiká, tiazidové diuretiká

lieky stimulujúce štítnu žľazu, glukokortikoidy deriváty fenotiazínu, chlórpromazín

adrenalín a sympatomimetiká

kyselina nikotínová (vysoké dávky) a deriváty kyseliny nikotínovej laxatíva (dlhodobé použitie)

fenytoín, diazoxid

glukagón, barbituráty a rifampicín

acetazolamid

Podávanie H2 antagonistov, betablokátorov, klonidínu a rezerpínu môže viesť k zosilneniu alebo k zoslabeniu schopnosti znižovať hladinu glukózy v krvi.

Príznaky adrenergickej proti-regulácie hypoglykémie môžu byť znížené alebo neprítomné vplyvom užívania sympatolytík ako sú betablokátory, klonidín, guanetidín a rezerpín.

Konzumácia alkoholu môže zosilňovať alebo zoslabovať hypoglykemický účinok

glimepiridu nepredvídateľným spôsobom.

Glimepirid môže zosilňovať alebo zoslabovať účinky derivátov kumarínu.

Ženy v reprodukčnom veku / Antikoncepcia u mužov a žien

Tandemact sa neodporúča ženám v reprodukčnom veku, ktoré neužívajú antikoncepciu. Ak si pacientka želá otehotnieť, liečba Tandemactom sa musí prerušiť.

Gravidita

Riziko spojené s pioglitazónom

Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití pioglitazónu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Nie je známe potenciálne riziko u ľudí.

Riziko spojené s glimepiridom

Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití glimepiridu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu, ktorá pravdepodobne súvisí s farmakologickým účinkom (hypoglykémia) glimepiridu.

Tandemact je kontraindikovaný počas gravidity (pozri časť 4.3). Ak pacientka otehotnie, liečba

Tandemactom sa musí prerušiť. Dojčenie

Deriváty sulfonylurey ako glimepirid prechádzajú do materského mlieka. Prítomnosť pioglitazónu bola dokázaná v mlieku laktujúcich potkanov. Nie je známe, či sa pioglitazón vylučuje do ľudského materského mlieka.

Tandemact je kontraindikovaný počas dojčenia (pozri časť 4.3). Fertilita

V štúdiách fertility s pioglitazónom vykonaných na zvieratách nebol zaznamenaný žiadny vplyv na párenie, impregnáciu alebo index fertility.

Tandemact má malý vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Schopnosť pacienta sústrediť sa a reagovať môže byť narušená následkom hypoglykémie alebo hyperglykémie, spôsobenej glimepiridom alebo napríklad následkom poruchy zraku. To môže predstavovať riziko v situáciách, kde sú tieto schopnosti obzvlášť dôležité (napr. pri vedení automobilu alebo pri používaní strojov).

Pacienti musia byť poučení o tom, ako zabezpečiť predbežné opatrenia na zabránenie hypoglykémie počas vedenia vozidiel. Toto je obzvlášť dôležité u tých pacientov, ktorí majú zníženú alebo žiadnu schopnosť uvedomenia si výstražných príznakov hypoglykémie, alebo sa u nich prípady hypoglykémie vyskytujú často. Musí sa zvážiť, či je vhodné za týchto podmienok viesť vozidlá alebo používať stroje.

Pacienti, ktorí majú poruchu videnia, musia byť pri vedení vozidiel alebo používaní strojov opatrní.

Súhrn bezpečnostného profilu

Vykonali sa klinické skúšania so súbežne používaným pioglitazónom a glimepiridom (pozri časť 5.1). Hypoglykemické reakcie sa väčšinou objavujú okamžite vplyvom liečiva sulfonylurea v Tandemacte. Symptómy sa takmer vždy dajú rýchlo zvládnuť okamžitým podaním sacharidov (cukrov). Toto je závažná nežiaduca reakcia, ktorá sa môže vyskytnúť menej často (≥ 1/1 000 až

< 1/100) (pozri časť 4.4). Zriedkavo (≥ 1/10 000 až < 1/1 000) sa môže vyskytnúť stredná až závažná trombocytopénia, leukopénia, erytrocytopénia, granulocytopénia, agranulocytóza, hemolytická anémia a pancytopénia (pozri časť 4.4). Často (≥ 1/100 až < 1/10) sa môžu vyskytnúť ďalšie nežiaduce reakcie ako sú zlomenina kosti, zvýšenie telesnej hmotnosti a opuch (pozri

časť 4.4).

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

Nežiaduce reakcie hlásené v dvojito zaslepených štúdiách a postmarketingovom sledovaní sú zoradené v súlade s MedDRA podľa tried orgánových systémov a absolútnej frekvencie výskytu. Výskyt je definovaný nasledovne: veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000 až

< 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000); neznáme (z dostupných údajov). V rámci jednotlivých tried orgánových systémov sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej incidencie a v poradí s klesajúcou závažnosťou.

Popis vybraných nežiaducich reakcií

1 Môže sa objaviť stredná až závažná trombocytopénia, leukopénia, erytrocytopénia, granulocytopénia, agranulocytóza, hemolytická anémia a pancytopénia. Tieto sú vo všeobecnosti reverzibilné po prerušení liečby.

2 Vo veľmi zriedkavých prípadoch sa môžu z miernych reakcií precitlivenosti vyvinúť závažné reakcie s dyspnoe, poklesom krvného tlaku a niekedy šokom. Kožné reakcie precitlivenosti sa môžu objaviť vo forme svrbenia, vyrážok a urtikárie. Skrížená alergia s derivátmi sulfonylurey, sulfónamidmi alebo príbuznými látkami je možná.

3 Po uvedení lieku na trh boli hlásené reakcie precitlivenosti u pacientov liečených pioglitazónom. Tieto reakcie zahrňujú anafylaxiu, angioedém a žihľavku.

4 Poruchy zraku boli hlásené väčšinou na začiatku liečby a súviseli so zmenami hladiny glukózy v krvi vzhľadom na dočasnú zmenu v zaoblení a indexe lomu šošovky, ako sa pozorovalo aj v prípade iných hypoglykemík.

5 Gastrointestinálne ťažkosti boli veľmi zriedkavé a zriedkavo viedli k ukončeniu liečby.

6 Môže sa objaviť zvýšenie hladín pečeňových enzýmov. Vo veľmi zriedkavých prípadoch sa môže vyvinúť porucha funkcie pečene (napr. cholestáza a žltačka), ako aj hepatitída, čo môže viesť

k progresívnemu zlyhaniu pečene.

7 Bola vykonaná súhrnná analýza zlomenín hlásených ako nežiaduca udalosť v randomizovaných,

dvojito zaslepených klinických štúdiách kontrolovaných komparátorom, ktoré zahŕňali

8 100 pacientov liečených pioglitazónom a 7 400 pacientov liečených komparátorom po dobu až

3,5 roka.

Bol pozorovaný zvýšený výskyt zlomenín u žien užívajúcich pioglitazón (2,6 %) v porovnaní s komparátorom (1,7 %). Zvýšenie početnosti výskytu zlomenín nebolo pozorované u mužov liečených pioglitazónom (1,3 %) oproti komparátoru (1,5 %).

V 3,5-ročnej štúdii PROactive došlo ku zlomeninám u 44 z 870 (5,1 %, 1,0 fraktúr na

100 pacientorokov) pacientok liečených pioglitazónom v porovnaní so zlomeninami u 23 z 905 (2,5 %, 0,5 fraktúr na 100 pacientorokov) pacientok liečených komparátorom. Je pozorované

navýšenie rizika zlomenín u žien liečených pioglitazónon v štúdii, 0,5 fraktúr na 100 pacientorokov. U mužov liečených pioglitazónom (1,7 %) nebolo pozorované zvýšenie rizika zlomenín oproti komparátoru (2,1 %). Po uvedení lieku na trh boli hlásené zlomeniny kosti u mužov aj u žien (pozri časť 4.4).

8 Výskyt opuchov bol hlásený u 6 - 9 % pacientov liečených pioglitazónom v kontrolovaných klinických štúdiách dlhších ako jeden rok. Výskyt opuchov bol 2 - 5 % v porovnávacích skupinách (sulfonylurea, metformín). Väčšinou boli hlásené mierne až stredne závažné opuchy, ktoré si zvyčajne nevyžadovali ukončenie liečby.

9 V kontrolovaných skúšaniach s aktívnym komparátorom bolo priemerné zvýšenie telesnej hmotnosti v prípade liečby samotným pioglitazónom 2 - 3 kg počas jedného roka. To je podobné hláseniam

z porovnávacej skupiny s aktívnym komparátorom sulfonylureou. V štúdiách s kombináciou pioglitazónu a sulfonylurey bolo priemerné zvýšenie telesnej hmotnosti 2,8 kg počas jedného roka.

10 V klinických skúšaniach s pioglitazónom bol výskyt zvýšenej hladiny ALT trikrát vyšší ako horná

hranica normálnej hodnoty a bol rovnaký ako v skupine s placebom, ale nižší ako sa pozorovalo

v porovnávacích skupinách s metformínom alebo so sulfonylureou. Priemerné hladiny pečeňových

enzýmov poklesli počas liečby pioglitazónom.

V kontrolovaných klinických skúšaniach bol pri liečbe s pioglitazónom výskyt hlásení srdcového zlyhania rovnaký ako v liečebnej skupine s placebom, metformínom a sulfonylureou, ale zvýšil sa, keď sa pioglitazón použil v kombinovanej terapii s inzulínom. Vo výslednej štúdii u pacientov

s preexistujúcou ťažkou makrovaskulárnou chorobou bol výskyt závážneho srdcového zlyhania o 1,6 % vyšší u pioglitazónu než u placeba, keď bol pioglitazón pridaný k liečbe, ktorá zahŕňala inzulín. V tejto štúdii to však neviedlo k zvýšeniu mortality. V tejto štúdii u pacientov liečených pioglitazónom a inzulínom vo veku ≥ 65 rokov bolo vyššie percento so srdcovým zlyhaním

v porovnaní s pacientmi, ktorí mali menej ako 65 rokov (9,7 % oproti 4 %).

U pacientov liečených inzulínom bez pioglitazónu bol výskyt srdcového zlyhania 8,2 % vo veku

≥ 65 rokov oproti 4,0 % pacientov, ktorí boli mladší ako 65 rokov. Bolo pozorované srdcové zlyhanie

pri podávaní pioglitazónu v praxi, a častejšie v prípade, keď bol pioglitazón použitý v kombinácii s inzulínom alebo u pacientov so srdcovým zlyhaním v anamnéze (pozri časť 4.4).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

V klinických štúdiách užívali pacienti vyššie dávky pioglitazónu ako je najvyššia odporúčaná dávka 45 mg denne. Maximálna zaznamenaná dávka 120 mg/deň počas štyroch dní, potom 180 mg/deň počas siedmich dní bola bez akýchkoľvek príznakov.

Po požití nadmernej dávky glimepiridu sa može objaviť hypoglykémia trvajúca od 12 do 72 hodín

a môže sa objaviť opäť po prvotnom zotavení. Symptómy sa nemusia objaviť až do 24 hodín po požití lieku. Vo všeobecnosti sa odporúča hospitalizácia. Môže sa objaviť nauzea, vracanie a bolesti v oblasti epigastria. Hypoglykémia môže byť zvyčajne doprevádzaná neurologickými symptómami ako nepokoj, tremor, poruchy videnia, problémy s koordináciou, ospalosť, kóma a konvulzie.

Liečba predávkovania Tandemactom pozostáva predovšetkým zo zabránenia absorpcie glimepiridu

indukciou vracania a následným príjmom vody alebo malinovky s aktívnym uhlím (adsorbent)

a síranom sodným (laxatívum). Ak boli požité veľké množstvá, indikuje sa výplach žalúdka nasledovaný podaním aktívneho uhlia a síranu sodného. V prípade (závažného) predávkovania je potrebná hospitalizácia na jednotke intenzívnej starostlivosti. Je potrebné začať podávať glukózu čo najskôr, ak je to nutné bolusovou intravenóznou injekciou 50 ml 50 %-ného roztoku, po ktorom nasleduje infúzia 10 %-ného roztoku s prísnym sledovaním hladiny glukózy v krvi. Ďalšia liečba má byť symptomatická.

Obzvlášť pri liečbe hypoglykémie spôsobenej náhodným požitím Tandemactu u dojčiat a malých detí sa musí podávaná dávka glukózy starostlivo skontrolovať, aby sa predišlo možnosti vzniku nebezpečnej hyperglykémie. Hladiny glukózy v krvi musia byť dôkladne monitorované.