ISENTRESS 25 mg žuvacie tablety Žuvacia tableta

Raltegravir
2

Inhibítory integrázy Priamo pôsobiace antivirotiká

Terapeutické indikácie

Dávkovanie a spôsob podávania

Zoznam interakcií

Obmedzenia

Preskripčné informácie

Indikačná skupina

42 - CHEMOTHERAPEUTICA (VRATANE TUBERKULOSTATIK)

Spôsob úhrady

Liek nie je v zozname.

Režim výdaja

Rx - Viazaný na lekársky predpis s obmedzením predpisovania

Indikačné obmedzenie úhrady

Žiadne data

Ďalšie informácie

Meno LP

ISENTRESS 25 mg žuvacie tablety Žuvacia tableta

Zloženie

Žiadne data

Lieková forma

Žuvacia tableta

Držiteľ registrácie

Merck Sharp Dohme B.V.

Posledná aktualizácia SmPC

17. 11. 2025

Použiť aplikáciu Mediately

Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.

Skenujte pomocou kamery v telefóne.

4.9

Viac ako 36k hodnotení

Použiť aplikáciu Mediately

Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.

4,9 hviezd, viac ako 20 000 hodnotení

SPC - ISENTRESS 25 mg

Terapeutické indikácie

ISENTRESS je indikovaný v kombinácii s inými antiretrovírusovými liekmi na liečbu infekcie vírusom ľudskej imunodeficiencie (human immunodeficiency virus, HIV-1) (pozri časti 4.2, 4.4, 5.1

a 5.2).

Dávkovanie a spôsob podávania

S liečbou má začať lekár, ktorý je skúsený v liečbe infekcie HIV.

Dávkovanie

ISENTRESS sa má používať v kombinácii s inými účinnými antiretrovírusovými liečbami

(antiretroviral therapies, ART) (pozri časti 4.4 a 5.1). Maximálna dávka žuvacích tabliet je 300 mg dvakrát denne.

Pretože liekové formy majú rôzne farmakokinetické profily, ani žuvacie tablety a ani granulát na perorálnu suspenziu sa nemajú zamieňať za 400 mg alebo 600 mg tablety (pozri časť 5.2). Žuvacie

tablety a granulát na perorálnu suspenziu sa neskúmali u dospievajúcich (12 až 18 rokov) a dospelých infikovaných HIV.

Pediatrická populácia

U detí s telesnou hmotnosťou minimálne 11 kg: žuvacia tableta sa podáva v dávke stanovenej na základe telesnej hmotnosti do maximálnej dávky 300 mg dvakrát denne, ako je uvedené v tabuľkách 1 a 2. Žuvacie tablety sú dostupné v silách 25 mg a 100 mg s deliacou ryhou.

O obmedzených údajoch, na základe ktorých sú založené tieto odporúčania dávkovania, pozri časť 5.2.

Tabuľka 1

Odporúčaná dávka* pre žuvacie tablety ISENTRESS u pediatrických pacientov s telesnou

hmotnosťou minimálne 25 kg

Telesná hmotnosť(kg)	Dávka	Počet žuvacích tabliet
25 do menej ako 28	150 mg dvakrát denne	1,5 x 100 mg^† dvakrát denne
28 do menej ako 40	200 mg dvakrát denne	2 x 100 mg dvakrát denne
minimálne 40	300 mg dvakrát denne	3 x 100 mg dvakrát denne
*Odporúčanie dávkovania pre žuvacie tablety na základe telesnej hmotnosti je založené na dávke približne6 mg/kg/dávka dvakrát denne (pozri časť 5.2).†100 mg žuvacia tableta sa môže rozdeliť na rovnaké 50 mg dávky. Vždy, keď je to možné, sa však treba deleniutabliet vyhnúť.

Pri veku minimálne 4 týždne a telesnej hmotnosti minimálne 3 kg do menej ako 25 kg: podáva sa dávka na základe telesnej hmotnosti, ako je uvedené v tabuľke 2.

U pacientov s telesnou hmotnosťou v rozmedzí 11 až 20 kg sa môže použiť buď žuvacia tableta, alebo perorálna suspenzia, ako je uvedené v tabuľke 2. Pacienti môžu užívať perorálnu suspenziu dovtedy, kým je ich telesná hmotnosť menej ako 20 kg. Správne dávkovanie pozri v tabuľke 2 (pozri časť 5.1).

Tabuľka 2

Odporúčaná dávka* pre ISENTRESS granulát na perorálnu suspenziu a žuvacie tablety

u pediatrických pacientov vo veku najmenej 4 týždne a s telesnou hmotnosťou od 3 kg do 25 kg

Telesná hmotnosť(kg)	Objem (dávka) suspenzie, ktorý samá podať	Počet žuvacích tabliet
3 do menej ako 4	2,5 ml (25 mg) dvakrát denne
4 do menej ako 6	3 ml (30 mg) dvakrát denne
6 do menej ako 8	4 ml (40 mg) dvakrát denne
8 do menej ako 11	6 ml (60 mg) dvakrát denne
11 do menej ako 14^†	8 ml (80 mg) dvakrát denne	3 x 25 mg dvakrát denne
14 do menej ako 20^†	10 ml (100 mg) dvakrát denne	1 x 100 mg dvakrát denne
20 do menej ako 25		1,5 x 100 mg^‡ dvakrát denne
* Odporúčanie dávkovania pre žuvacie tablety a perorálnu suspenziu v 10 ml vody na základe telesnejhmotnosti je založené na dávke približne 6 mg/kg/dávka dvakrát denne (pozri časť5.2).^†Pri telesnej hmotnosti v rozmedzí 11 až 20 kg sa môže použiť ktorákoľvek z liekových foriem. Poznámka: Žuvacie tablety sú dostupné ako 25 mg a 100 mg tablety.^‡100 mg žuvacia tableta sa môže rozdeliť na rovnaké 50 mg dávky.Vždy, keď je to možné, sa však treba deleniu tabliet vyhnúť.

K dispozícii nie sú žiadne údaje u predčasne narodených novorodencov. Použitie ISENTRESSU

u predčasne narodených novorodencov sa neodporúča.

Pacientov je potrebné poučiť, aby dodržiavali naplánované návštevy, pretože dávkovanie lieku ISENTRESS sa má upraviť podľa toho, ako dieťa rastie.

Ďalšie dostupné liekové formy a sily:

ISENTRESS je tiež dostupný ako 400 mg tablety ako aj granulát na perorálnu suspenziu. Ďalšie informácie týkajúce sa dávkovania si prečítajte v SPC pre 400 mg tablety a granulát na perorálnu suspenziu.

Bezpečnosť a účinnosť raltegraviru u predčasne narodených novorodencov (< 37 týždňov tehotenstva)

a novorodencov s nízkou pôrodnou hmotnosťou (< 2 000 g) neboli stanovené. K dispozícii nie sú

žiadne údaje u tejto populácie a nie je možné uviesť odporúčania na dávkovanie.

ISENTRESS je pre dospelých a deti a dospievajúcich (s telesnou hmotnosťou minimálne 40 kg) tiež

dostupný ako 600 mg tablety, ktoré sa podávajú ako 1 200 mg jedenkrát denne (dve 600 mg tablety)

u predtým neliečených pacientov alebo u pacientov vo virologickej supresii pri úvodnom režime lieku ISENTRESS 400 mg dvakrát denne. Ďalšie informácie týkajúce sa dávkovania si prečítajte v súhrne charakteristických vlastností pre 600 mg tablety.

Staršie osoby

O použití raltegraviru u starších osôb sú k dispozícii obmedzené informácie (pozri časť 5.2). ISENTRESS sa má preto v tejto populácii používať s opatrnosťou.

Porucha funkcie obličiek

U pacientov s poruchou funkcie obličiek nie je potrebná úprava dávkovania (pozri časť 5.2).

Porucha funkcie pečene

U pacientov s miernou až stredne ťažkou poruchou funkcie pečene nie je potrebná úprava dávkovania. U pacientov s ťažkými základnými poruchami pečene nebola bezpečnosť a účinnosť raltegraviru stanovená. Preto sa má ISENTRESS u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene používať

s opatrnosťou (pozri časti 4.4 a 5.2). Spôsob podávania

Perorálne použitie.

Žuvacie tablety ISENTRESS sa môžu podávať s jedlom alebo bez jedla (pozri časť 5.2).

Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Zvláštne upozornenie

Všeobecné

Pacientov je potrebné informovať, že súčasná antiretrovírusová terapia nelieči infekciu HIV a nebolo

dokázané, že bráni prenosu HIV na iné osoby krvou.

Raltegravir má pomerne nízku genetickú bariéru voči rezistencii. Preto sa má raltegravir vždy, keď je to možné, podávať s dvoma ďalšími účinnými ART, aby sa minimalizovala možnosť virologického zlyhania a vzniku rezistencie (pozri časť 5.1).

U predtým neliečených pacientov sú údaje z klinických štúdií o použití raltegraviru obmedzené na použitie v kombinácii s dvoma nukleotidovými inhibítormi reverznej transkriptázy (nucleotide reverse transcriptase inhibitors, NRTI) (emtricitabín a tenofovir-dizoproxilfumarát).

Depresia

Bola hlásená depresia vrátane samovražedných myšlienok a správania, najmä u pacientov s depresiou alebo psychickým ochorením v anamnéze. U pacientov s depresiou alebo psychickým ochorením

v anamnéze sa má postupovať s opatrnosťou.

Porucha funkcie pečene

Bezpečnosť a účinnosť raltegraviru nebola stanovená u pacientov s ťažkými základnými poruchami pečene. Preto sa má raltegravir u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene používať s opatrnosťou (pozri časti 4.2 a 5.2).

Pacienti s už prítomným ochorením pečene vrátane chronickej hepatitídy majú počas kombinovanej antiretrovírusovej terapie zvýšenú frekvenciu abnormalít pečeňovej funkcie a majú byť monitorovaní podľa štandardnej praxe. Ak u takýchto pacientov existuje dôkaz zhoršenia ochorenia pečene, má sa zvážiť prerušenie alebo ukončenie liečby.

U pacientov s chronickou hepatitídou B alebo C liečených kombinovanou antiretrovírusovou terapiou je zvýšené riziko ťažkých a potenciálne fatálnych hepatálnych nežiaducich reakcií.

Osteonekróza

Aj keď sa etiológia považuje za mnohofaktorovú (vrátane používania kortikosteroidov, konzumácie alkoholu, ťažkej imunosupresie, vyššieho indexu telesnej hmotnosti), boli hlásené prípady osteonekrózy, najmä u pacientov s pokročilým HIV ochorením a/alebo dlhodobou expozíciou kombinovanej antiretrovírusovej terapii. Pacientom sa má odporučiť, aby vyhľadali lekársku pomoc, ak budú mať bolesť kĺbov, stuhnutosť kĺbov alebo ťažkosti s pohybom.

Syndróm imunitnej reaktivácie

U pacientov infikovaných HIV s ťažkou imunodeficienciou môže v čase nasadenia kombinovanej antiretrovírusovej terapie (combination antiretroviral therapy, CART) vzniknúť zápalová reakcia na asymptomatické alebo reziduálne oportúnne patogény a spôsobiť závažné klinické stavy alebo zhoršenie príznakov. Takéto reakcie sa typicky pozorovali počas prvých týždňov alebo mesiacov po

nasadení CART. Relevantnými príkladmi sú cytomegalovírusová retinitída, generalizované a/alebo fokálne mykobakteriálne infekcie a pneumónia spôsobená Pneumocystis jiroveci (predtým známa ako

Pneumocystis carinii). Akékoľvek príznaky zápalu sa majú zhodnotiť a v prípade potreby sa má

nasadiť liečba.

Boli zaznamenané aj autoimunitné poruchy (ako je Gravesova choroba a autoimunitná hepatitída) objavujúce sa v dôsledku imunitnej reaktivácie; avšak zaznamenaný čas do ich nástupu je rôznorodejší a tieto udalosti sa môžu vyskytnúť mnoho mesiacov po začatí liečby.

Antacidá

Súbežné podávanie raltegraviru s antacidami obsahujúcimi hliník a horčík viedlo k zníženým plazmatickým hladinám raltegraviru. Súbežné podávanie raltegraviru s antacidami obsahujúcimi hliník a/alebo horčík sa neodporúča (pozri časť 4.5).

Rifampicín

Pri súbežnom podávaní raltegraviru so silnými induktormi uridíndifosfátglukuronozyltransferázy (UGT) 1A1 (napr. rifampicín) je potrebná opatrnosť. Rifampicín znižuje plazmatické hladiny raltegraviru; vplyv na účinnosť raltegraviru nie je známy. Ak sa však nedá vyhnúť súbežnému

podávaniu s rifampicínom, môže sa u dospelých zvážiť zdvojnásobenie dávky raltegraviru. Neexistujú

údaje poskytujúce návod na súbežné podávanie raltegraviru s rifampicínom u pacientov mladších ako

18 rokov (pozri časť 4.5).

Myopatia a rabdomyolýza

Bola hlásená myopatia a rabdomyolýza. U pacientov, ktorí v minulosti mali myopatiu alebo rabdomyolýzu alebo majú akékoľvek predurčujúce faktory vrátane iných liekov spojených s týmito stavmi, je potrebné používať s opatrnosťou (pozri časť 4.8).

Závažné kožné reakcie a reakcie z precitlivenosti

U pacientov užívajúcich raltegravir boli hlásené závažné, potenciálne život ohrozujúce a fatálne kožné

reakcie, vo väčšine prípadov súbežne s inými liekmi spojenými s týmito reakciami. Tieto reakcie zahŕňajú prípady Stevensovho-Johnsonovho syndrómu a toxickej epidermálnej nekrolýzy. Hlásené boli tiež reakcie z precitlivenosti a boli charakterizované vyrážkou, organickými nálezmi a niekedy poruchou funkcie orgánov vrátane zlyhania pečene. Ak sa objavia prejavy alebo príznaky závažných kožných reakcií alebo reakcií z precitlivenosti (zahŕňajúce avšak nie obmedzené na závažnú kožnú vyrážku alebo vyrážku sprevádzanú horúčkou, celkovú nevoľnosť, únavu, bolesť svalov a kĺbov, pľuzgiere, ranky v ústach, konjunktivitídu, opuch tváre, hepatitídu, eozinofíliu, angioedém), okamžite ukončite podávanie raltegraviru alebo iných podozrivých liekov. Má sa sledovať klinický stav vrátane pečeňových aminotransferáz a má sa začať s vhodnou liečbou. Oddialenie ukončenia liečby raltegravirom alebo inými podozrivými liečivami po objavení sa závažnej vyrážky môže viesť k život

ohrozujúcej reakcii.

Vyrážka

U pacientov predtým liečených režimom obsahujúcim raltegravir a darunavir, sa častejšie vyskytla vyrážka ako u pacientov dostávajúcich raltegravir bez darunaviru alebo darunavir bez raltegraviru (pozri časť 4.8).

25 mg žuvacia tableta

Fruktóza

Tento liek obsahuje až do 0,54 mg fruktózy v tablete.

Fruktóza môže poškodiť zuby. Sorbitol

Tento liek obsahuje až do 1,5 mg sorbitolu (E 420) v tablete.

Obsah sorbitolu v liekoch na perorálne použitie môže ovplyvniť biologickú dostupnosť iných liekov na perorálne použitie podávaných súbežne.

Aspartám

Tento liek obsahuje aspartám (E 951), zdroj fenylalanínu. Každá 25 mg žuvacia tableta obsahuje až do

0,47 mg aspartámu, čo zodpovedá až do 0,05 mg fenylalanínu. Môže byť škodlivý pre pacientov

s fenylketonúriou. Sodík

Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v tablete, t.j. v podstate zanedbateľné množstvo

sodíka. Sacharóza

Tento liek obsahuje až do 3,5 mg sacharózy v každej 25 mg žuvacej tablete.

Môže škodiť zubom.

Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami intolerancie fruktózy, glukózo-galaktózovej malabsorpcie alebo deficitu sacharázy a izomaltázy nesmú užívať tento liek.

100 mg žuvacia tableta

Fruktóza

Tento liek obsahuje až do 1,07 mg fruktózy v tablete.

Fruktóza môže poškodiť zuby.

Sorbitol

Tento liek obsahuje až do 2,9 mg sorbitolu (E 420) v tablete.

Obsah sorbitolu v liekoch na perorálne použitie môže ovplyvniť biologickú dostupnosť iných liekov na perorálne použitie podávaných súbežne.

Aspartám

Tento liek obsahuje aspartám (E 951), zdroj fenylalanínu. Každá 100 mg žuvacia tableta obsahuje až do 0,93 mg aspartámu, čo zodpovedá až do 0,10 mg fenylalanínu. Môže byť škodlivý pre pacientov s fenylketonúriou.

Sodík

Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v tablete, t.j. v podstate zanedbateľné množstvo

sodíka. Sacharóza

Tento liek obsahuje až do 7 mg sacharózy v každej 100 mg žuvacej tablete.

Môže škodiť zubom.

Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami intolerancie fruktózy, glukózo-galaktózovej malabsorpcie alebo deficitu sacharázy a izomaltázy nesmú užívať tento liek.

Interakcie

Zoznam interakcií

Pridať k interakciám

Štúdie in vitro ukazujú, že raltegravir nie je substrátom enzýmov cytochrómu P450 (CYP), neinhibuje

CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 alebo CYP3A, neinhibuje UDP

glukuronozyltransferázy (UGT) 1A1 a 2B7, neindukuje CYP3A4 a neinhibuje transport sprostredkovaný P-glykoproteínom. Na základe týchto údajov sa neočakáva, že raltegravir bude mať vplyv na farmakokinetiku liekov, ktoré sú substrátmi týchto enzýmov alebo P-glykoproteínu.

Na základe in vitro a in vivo štúdií je raltegravir eliminovaný najmä metabolizáciou cez glukuronidačnú dráhu sprostredkovanú UGT1A1.

Vo farmakokinetike raltegraviru sa pozorovala značná inter- a intraindividuálna variabilita. Vplyv raltegraviru na farmakokinetiku iných liečiv

V interakčných štúdiách nemal raltegravir klinicky významný vplyv na farmakokinetiku etravirínu, maraviroku, tenofovir-dizoproxilfumarátu, hormonálnych kontraceptív, metadónu, midazolamu alebo bocepreviru.

V niektorých štúdiách viedlo súbežné podávanie raltegraviru s darunavirom k miernemu zníženiu plazmatických koncentrácií darunaviru; mechanizmus tohto účinku nie je známy. Vplyv raltegraviru na plazmatické koncentrácie darunaviru sa však nezdá byť klinicky významný.

Vplyv iných liečiv na farmakokinetiku raltegraviru

Vzhľadom na to, že sa raltegravir primárne metabolizuje UGT1A1, pri súbežnom podávaní

raltegraviru so silnými induktormi UGT1A1 (napr. rifampicínom) je potrebná opatrnosť. Rifampicín

znižuje plazmatické hladiny raltegraviru; vplyv na účinnosť raltegraviru nie je známy. Ak sa však nedá vyhnúť súbežnému podávaniu s rifampicínom, môže sa u dospelých zvážiť zdvojnásobenie dávky

raltegraviru. Neexistujú údaje poskytujúce návod na súbežné podávanie raltegraviru s rifampicínom u pacientov mladších ako 18 rokov (pozri časť 4.4). Vplyv iných silných induktorov enzýmov metabolizujúcich liečivá, ako je fenytoín a fenobarbital, na UGT1A1 nie je známy. Menej silné induktory (napr. efavirenz, nevirapín, etravirín, rifabutín, glukokortikoidy, ľubovník bodkovaný, pioglitazón) sa môžu používať s odporúčanou dávkou raltegraviru.

Súbežné podávanie raltegravir s liekmi, o ktorých sa vie, že sú silnými inhibítormi UGT1A1 (napr. atazanavir), môže zvýšiť plazmatické hladiny raltegraviru. Slabšie inhibítory UGT1A1 (napr. indinavir, sachinavir) môžu tiež zvýšiť plazmatické hladiny raltegraviru, ale v menšej miere ako atazanavir. Ďalej môže plazmatické hladiny raltegraviru zvýšiť tenofovir-dizoproxilfumarát, mechanizmus tohto účinku však nie je známy (pozri tabuľku 3). V klinických skúšaniach užívala veľká časť pacientov v rámci optimalizovaných základných režimov atazanavir a/alebo tenofovir-dizoproxilfumarát, liečivá, ktoré vedú k zvýšeniu plazmatických hladín raltegraviru. Bezpečnostný profil pozorovaný u pacientov užívajúcich atazanavir a/alebo tenofovir-dizoproxilfumarát bol vo

všeobecnosti podobný bezpečnostnému profilu pacientov, ktorí neužívali tieto liečivá. Preto nie je

potrebná úprava dávky.

Súbežné podávanie raltegraviru s antacidami obsahujúcimi dvojmocné katióny kovov môže cheláciou znížiť absorpciu raltegraviru, čo má za následok pokles plazmatických hladín raltegraviru. Užitie antacida obsahujúceho hliník alebo horčík do 6 hodín od podania raltegraviru výrazne znížilo

plazmatické hladiny raltegraviru. Súbežné podávanie raltegraviru s antacidami obsahujúcimi hliník a/alebo horčík sa preto neodporúča. Súbežné podávanie raltegraviru s antacidami obsahujúcimi uhličitan vápenatý znižuje plazmatické hladiny raltegraviru; táto interakcia sa však nepovažuje za klinicky významnú. Preto, ak sa raltegravir súbežne podáva s antacidami obsahujúcimi uhličitan

vápenatý, nie je potrebná úprava dávky.

Súbežné podávanie raltegraviru s inými liečivami, ktoré zvyšujú pH v žalúdku (napr. omeprazol

a famotidín), môže zvýšiť rýchlosť absorpcie raltegraviru a viesť k zvýšeným plazmatickým hladinám raltegraviru (pozri tabuľku 3). Bezpečnostné profily v podskupine pacientov v skúšaniach fázy III ^{užívajúcich inhibítory protónovej pumpy alebo}^{blokátory H}2^{-receptora boli porovn}^ateľné

s bezpečnostnými profilmi u pacientov, ktorí tieto antacidá neužívali. Pri užívaní inhibítorov

protónovej pumpy alebo blokátorov H2-receptora ^{sa preto nevyžaduje žiadna úprava dávky.} Všetky interakčné štúdie sa vykonali u dospelých.

Tabuľka 3

Údaje o farmakokinetických interakciách u dospelých

Liečivá podľaterapeutickej oblasti	Interakcia(mechanizmus, ak je známy)	Odporúčania týkajúce sa súbežnéhopodávania
ANTIRETROVIROTIKÁ
Inhibítory proteázy (PI)
atazanavir/ritonavir (raltegravir 400 mg dvakrát denne)	AUC raltegraviru ↑ 41 % C12 h ^{raltegraviru ↑} 77 % Cmax ^{raltegraviru ↑} 24 %	Nie je potrebná úprava dávky raltegraviru.
	(inhibícia UGT1A1)

Liečivá podľaterapeutickej oblasti	Interakcia(mechanizmus, ak je známy)	Odporúčania týkajúce sa súbežnéhopodávania
tipranavir/ritonavir (raltegravir 400 mg dvakrát denne)	AUC raltegraviru ↓ 24 % C12 h ^{raltegraviru ↓} 55 % Cmax ^{raltegraviru ↓} 18 %(indukcia UGT1A1)	Nie je potrebná úprava dávky raltegraviru.
Nenukleozidové inhibítory reverznej transkriptázy (NNRTI)
efavirenz (raltegravir 400 mg jednotlivá dávka)	AUC raltegraviru ↓ 36 % C12 h ^{raltegraviru ↓} 21 % Cmax ralt^{egraviru ↓} 36 %(indukcia UGT1A1)	Nie je potrebná úprava dávky raltegraviru.
etravirín (raltegravir 400 mg dvakrát denne)	AUC raltegraviru ↓ 10 % C12 h ^{raltegraviru ↓} 34 % Cmax ^{raltegraviru ↓} 11 %	Nie je potrebná úprava dávky raltegraviru ani etravirínu.
	(indukcia UGT1A1)
	AUC etravirínu ↑ 10 %C12 h etravirín^{u ↑} 17 % Cmax etravirí^{nu ↑} 4 %
Nukleozidové/nukleotidové inhibítory reverznej transkriptázy
tenofovir-dizoproxilfumarát (raltegravir 400 mgdvakrát denne)	AUC raltegraviru ↑ 49 % C12 h raltegravir^{u ↑} 3 % Cmax ^{raltegraviru ↑} 64 %	Nie je potrebná úprava dávky raltegraviru ani tenofovir-dizoproxilfumarátu.
	(mechanizmus interakcie neznámy)
	AUC tenofoviru ↓ 10 %C24 h ^{tenofoviru ↓} 13 % Cmax ^{tenofoviru ↓} 23 %
Inhibítory CCR5
maravirok (raltegravir 400 mg dvakrát denne)	AUC raltegraviru ↓ 37 % C12 h ^{raltegraviru ↓} 28 % Cmax ^{raltegraviru ↓} 33 %	Nie je potrebná úprava dávky raltegraviru ani maraviroku.
	(mechanizmus interakcie neznámy)
	AUC maraviroku ↓ 14 %C12 h ^{maraviroku ↓} 10 % Cmax ^{maraviroku ↓} 21 %
HCV ANTIVIROTIKÁ
Inhibítory proteázy NS3/4A (PI)
boceprevir (raltegravir 400 mg jednotlivá dávka)	AUC raltegraviru ↑ 4 % C12 h ^{raltegraviru ↓} 25 % Cmax ^{raltegraviru ↑} 11 %	Nie je potrebná úprava dávky raltegraviru ani bocepreviru.
	(mechanizmus interakcie neznámy)

Liečivá podľaterapeutickej oblasti	Interakcia(mechanizmus, ak je známy)	Odporúčania týkajúce sa súbežnéhopodávania
ANTIMIKROBIÁLNE LIEČIVÁ
Antimykobakteriálne liečivá
rifampicín (raltegravir 400 mg jednotlivá dávka)	AUC raltegraviru ↓ 40 % C12 h ^{raltegraviru ↓} 61 % Cmax ^{raltegraviru ↓} 38 %(indukcia UGT1A1)	Rifampicín znižuje plazmatické hladiny raltegraviru. Ak sa nedá vyhnúť súbežnému podávaniu s rifampicínom, môže sa zvážiť zdvojnásobenie dávkyraltegraviru(pozri časť 4.4).
SEDATÍVA
midazolam (raltegravir 400 mg dvakrát denne)	AUC midazolamu ↓ 8 % Cmax ^{midazolamu ↑} 3 %	Nie je potrebná úprava dávky raltegraviru ani midazolamu.Tieto výsledky ukazujú, že raltegravir nieje induktor ani inhibítor CYP3A4, a pretosa pri raltegravire nepredpokladá, žeovplyvní farmakokinetiku liekov, ktoré sú substrátmi CYP3A4.
ANTACIDÁ OBSAHUJÚCE KATIÓN KOVOV
antacidum obsahujúce hliníka hydroxid horečnatý(raltegravir 400 mg dvakrát denne)	AUC raltegraviru ↓ 49 % C12 h ^{raltegraviru ↓} 63 % Cmax ^{raltegraviru ↓} 44 %2 hodiny pred podaním raltegraviruAUC raltegraviru ↓ 51 %C12 h ^{raltegraviru ↓} 56 % Cmax raltegravir^{u ↓} 51 %2 hodiny po podaní raltegraviruAUC raltegraviru ↓ 30 %C12 h ^{raltegraviru ↓} 57 % Cmax ^{raltegraviru ↓} 24 %6 hodín pred podaním raltegraviruAUC raltegraviru ↓ 13 %C12 h ^{raltegraviru ↓} 50 % Cmax ^{raltegraviru ↓} 10 %6 hodín po podaní raltegraviruAUC raltegraviru ↓ 11 %C12 h ^{raltegraviru ↓} 49 % Cmax ^{raltegraviru ↓} 10 %(chelácia katiónov kovov)	Antacidá obsahujúce hliník a horčík znižujú plazmatické hladiny raltegraviru.Súbežné podávanie raltegravirus antacidami obsahujúcimi hliník a/alebo horčík sa neodporúča.
antacidum obsahujúce uhličitan vápenatý(raltegravir 400 mg dvakrát denne)	AUC raltegraviru ↓ 55 % C12 h ^{raltegraviru ↓} 32 % Cmax ^{raltegraviru ↓} 52 %(chelácia katiónov kovov)	Nie je potrebná úprava dávky raltegraviru.

Liečivá podľaterapeutickej oblasti	Interakcia(mechanizmus, ak je známy)	Odporúčania týkajúce sa súbežnéhopodávania
Ďalšie KATIÓNY KOVOV
Soli železa	Očakáva sa:AUC raltegraviru ↓(chelácia katiónov kovov)	Keďže pri súbežnom podaní solí železa sa očakáva zníženie plazmatických hladín raltegraviru, užitie solí železa najmenejdve hodiny po podaní raltegraviru môže pomôcť obmedziť tento účinok.
BLOKÁTORY H2-RECEPTORA A INHIBÍTORY PROTÓNOVEJ PUMPY
omeprazol (raltegravir 400 mg dvakrát denne)	AUC raltegraviru ↑ 37 % C12 h ^{raltegraviru ↑} 24 % Cmax ^{raltegraviru ↑} 51 %(zvýšená rozpustnosť)	Nie je potrebná úprava dávky raltegraviru.
famotidín (raltegravir 400 mg dvakrát denne)	AUC raltegraviru ↑ 44 % C12 h ^{raltegraviru ↑} 6 % Cmax ^{raltegraviru ↑} 60 %(zvýšená rozpustnosť)	Nie je potrebná úprava dávky raltegraviru.
HORMONÁLNE KONTRACEPTÍVA
etinylestradiol norelgestromín (raltegravir 400 mg dvakrát denne)	AUC etinylestradiolu ↓ 2 %Cmax ^{etinylestradiolu ↑} 6 % AUC norelgestromínu↑ 14 %Cmax norelgestromínu↑ 29 %	Nie je potrebná úprava dávkovania raltegraviru ani hormonálnych kontraceptív (na báze estrogénu a/alebo progesterónu).
OPIOIDNÉ ANALGETIKÁ
metadón(raltegravir 400 mg dvakrát denne)	AUC metadónu ↔Cmax ^{metadónu ↔}	Nie je potrebná úprava dávky raltegraviru ani metadónu.

Fertilia, tehotenstvo a dojčenie

Gravidita

Nie sú k dispozícii údaje pre použitie žuvacích tabliet s obsahom raltegraviru u gravidných žien. Veľké množstvo údajov u gravidných žien vystavených raltegraviru 400 mg dvakrát denne počas

prvého trimestra (viac ako 1 000 prospektívne sledovaných ukončených gravidít) nepoukazuje na malformačnú toxicitu. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3).

Malé množstvo údajov u gravidných žien vystavených raltegraviru 400 mg dvakrát denne počas druhého a/alebo tretieho trimestra (300 až 1 000 prospektívne sledovaných ukončených gravidít) nepoukazuje na zvýšené riziko fetálnej/neonatálnej toxicity.

Žuvacie tablety s obsahom raltegraviru sa majú používať počas gravidity len vtedy, ak očakávaný prínos prevyšuje možné riziko pre plod. Odporúčania na dávkovanie, pozri časť 4.2.

Register gravidít s antiretrovírusovou liečbou

Aby bolo možné monitorovať účinky na matku-plod u pacientok, u ktorých došlo k neúmyselnému podaniu raltegraviru počas gravidity, bol založený Register gravidít s antiretrovírusovou liečbou.

Lekári sú nabádaní registrovať pacientky v tomto registri.

Ako všeobecné pravidlo pri rozhodovaní o použití antiretrovírusových liečiv na liečbu infekcie HIV u gravidných žien a následne na zníženie rizika vertikálneho prenosu HIV na novorodenca sa majú na stanovenie bezpečnosti pre plod vziať do úvahy údaje u zvierat, ako aj klinická skúsenosť

u gravidných žien.

Dojčenie

Raltegravir/metabolity sa vylučujú do ľudského mlieka v takom rozsahu, že účinok u dojčených novorodencov/dojčiat je pravdepodobný. Dostupné farmakodynamické/toxikologické údaje u zvierat preukázali vylučovanie raltegraviru/metabolitov do mlieka (podrobné informácie, pozri časť 5.3).

Riziko pre novorodencov/dojčatá nie je možné vylúčiť.

Odporúča sa, aby ženy žijúce s HIV svoje deti nedojčili, aby sa zabránilo prenosu HIV. Fertilita

Pri dávkach do 600 mg/kg/deň, ktoré viedli k 3-násobne vyššej expozícii, ako je expozícia pri odporúčaných dávkach pre ľudí, sa u samcov a samíc potkana nepozoroval žiadny účinok na fertilitu.

Schopnosť

U niektorých pacientov sa počas liečby režimami obsahujúcimi raltegravir hlásil závrat. Závrat môže ovplyvniť schopnosť niektorých pacientov viesť vozidlá a obsluhovať stroje (pozri časť 4.8).

Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

V randomizovaných klinických skúšaniach sa raltegravir 400 mg dvakrát denne podával v kombinácii s fixnými alebo optimalizovanými základnými liečebnými režimami predtým neliečeným dospelým (N=547) a dospelým, ktorí už mali skúsenosť s liečbou (N=462) po dobu 96 týždňov. Ďalších 531 predtým neliečených dospelých dostávalo raltegravir 1 200 mg jedenkrát denne s emtricitabínom

a tenofovir-dizoproxilfumarátom po dobu 96 týždňov. Pozri časť 5.1.

Počas liečby boli najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami bolesť hlavy, nauzea a bolesť brucha. Najčastejšie hlásenou závažnou nežiaducou reakciou bol syndróm imunitnej reaktivácie a vyrážka.

V klinických skúšaniach boli miery ukončenia liečby raltegravirom v dôsledku nežiaducich reakcií

5 % alebo menej.

Pri používaní raltegraviru 400 mg dvakrát denne po uvedení na trh bola menej často hlásenou závažnou nežiaducou reakciou rabdomyolýza.

Tabuľkový súhrn nežiaducich reakcií

Nežiaduce reakcie, ktoré považoval skúšajúci za kauzálne súvisiace s raltegravirom (samotným alebo v kombinácii s inou ART) ako aj nežiaduce reakcie stanovené pri sledovaní lieku po uvedení na trh, sú

uvedené nižšie podľa tried orgánových systémov. Frekvencie výskytu sú definované ako časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100) a neznáme (z dostupných údajov).

Trieda orgánových systémov	Frekvencia	Nežiaduce reakcieRaltegravir (samotný alebo v kombinácii s inou ART)
Infekcie a nákazy	Menej časté	genitálny herpes, folikulitída, gastroenteritída, herpes simplex, infekcia herpes vírusom, herpes zoster, chrípka, absces lymfatickej uzliny, molluscum contagiosum, nazofaryngitída, infekcia hornýchdýchacích ciest
Benígne a malígne nádory vrátanenešpecifikovanýchnovotvarov (cysty a polypy)	Menej časté	kožný papilóm
Poruchy krvia lymfatického systému	Menej časté	anémia, anémia z nedostatku železa, bolesť lymfatickejuzliny, lymfadenopatia, neutropénia, trombocytopénia
Poruchy imunitnéhosystému	Menej časté	syndróm imunitnej reaktivácie, precitlivenosť na liečivo, precitlivenosť
Poruchymetabolizmu a výživy	Časté	znížená chuť do jedla
Poruchymetabolizmu a výživy	Menej časté	kachexia, diabetes mellitus, dyslipidémia, hypercholesterolémia, hyperglykémia, hyperlipidémia,hyperfágia, zvýšená chuť do jedla, polydipsia, poruchatelesného tuku
Psychické poruchy	Časté	neobvyklé sny, insomnia, nočná mora, abnormálnesprávanie, depresia
Psychické poruchy	Menej časté	mentálna porucha, pokus o suicídium, anxieta, stavzmätenosti, depresívna nálada, veľká depresia, strednáinsomnia, zmena nálady, záchvat paniky, porucha spánku, suicidálne myšlienky, suicidálne správanie (obzvlášť u pacientov s psychickým ochorenímv anamnéze)
Poruchy nervového systému	Časté	závrat, bolesť hlavy, psychomotorická hyperaktivita
Poruchy nervového systému	Menej časté	amnézia, syndróm karpálneho tunela, kognitívna porucha, porucha pozornosti, posturálny závrat, porucha chuti, hypersomnia, hypestézia, letargia, porucha pamäti, migréna, periférna neuropatia,parestézia, somnolencia, tenzná bolesť hlavy, tras, slabákvalita spánku
Poruchy oka	Menej časté	porucha zraku
Poruchy ucha a labyrintu	Časté	vertigo
Poruchy ucha a labyrintu	Menej časté	tinitus
Poruchy srdcaa srdcovej činnosti	Menej časté	palpitácie, sinusová bradykardia, ventrikulárne extrasystoly
Poruchy ciev	Menej časté	nával tepla, hypertenzia
Poruchy dýchacejsústavy, hrudníka a mediastína	Menej časté	dysfónia, epistaxa, nazálna kongescia

Trieda orgánových systémov	Frekvencia	Nežiaduce reakcieRaltegravir (samotný alebo v kombinácii s inou ART)
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Časté	abdominálna distenzia, bolesť brucha, hnačka,flatulencia, nauzea, vracanie, dyspepsia
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Menej časté	gastritída, abdominálny diskomfort, bolesť v hornej časti brucha, citlivosť v oblasti brucha, anorektálny diskomfort, zápcha, sucho v ústach, diskomfortv epigastriu, erozívna duodenitída, eruktácia, gastroezofágová refluxová choroba, gingivitída, glositída, odynofágia, akútna pankreatitída, peptickývred, krvácanie z rekta
Poruchy pečenea žlčových ciest	Menej časté	hepatitída, hepatálna steatóza, alkoholická hepatitída,zlyhanie pečene
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Časté	vyrážka
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Menej časté	akné, alopécia, akneiformná dermatitída, suchá koža, erytém, ochabnutie tváre, hyperhidróza, lipoatrofia, získaná lipodystrofia, lipohypertrofia, nočné potenie, prurigo, pruritus, generalizovaný pruritus, makulárnavyrážka, makulopapulárna vyrážka, pruritická vyrážka, kožná lézia, urtikária, xeroderma, Stevensov-Johnsonov syndróm, liekový exantém s eozinofílioua systémovými príznakmi (DRESS)
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivovéhotkaniva	Menej časté	artralgia, artritída, bolesť chrbta, bolesť v boku,muskuloskeletálna bolesť, myalgia, bolesť krku,osteopénia, bolesť v končatine, tendonitída, rabdomyolýza
Poruchy obličieka močových ciest	Menej časté	zlyhanie obličiek, nefritída, nefrolitiáza, noktúria, renálna cysta, porucha funkcie obličiek,tubulointersticiálna nefritída
Poruchyreprodukčnéhosystému a prsníkov	Menej časté	erektilná dysfunkcia, gynekomastia, príznaky menopauzy
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Časté	asténia, únava, pyrexia
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Menej časté	diskomfort v hrudníku, triaška, opuch tváre, zväčšenietukového tkaniva, pocit nervozity, nevoľnosť, submandibulárna masa, periférny edém, bolesť
Laboratórne a funkčné vyšetrenia	Časté	zvýšenie alanínaminotransferázy, atypické lymfocyty, zvýšenie aspartátaminotransferázy, zvýšenie triglyceridov v krvi, zvýšenie lipázy, zvýšená hladinapankreatickej amylázy v krvi
Laboratórne a funkčné vyšetrenia	Menej časté	zníženie absolútneho počtu neutrofilov, zvýšenie alkalickej fosfatázy, zníženie albumínu v krvi, zvýšenie amylázy v krvi, zvýšenie bilirubínu v krvi, zvýšenie cholesterolu v krvi, zvýšenie kreatinínu v krvi, zvýšenie glukózy v krvi, zvýšenie močovinového dusíka v krvi,zvýšenie kreatínfosfokinázy, zvýšenie krvnej glukózy nalačno, prítomnosť glukózy v moči, zvýšenie vysokodenzitného lipoproteínu, zvýšenie medzinárodného normalizovaného pomeru, zvýšenie nízkodenzitného lipoproteínu, zníženie počtu trombocytov, prítomnosť erytrocytov v moči, zväčšenie obvodu pása, zvýšenie hmotnosti, zníženie počtuleukocytov
Úrazy, otravy a komplikácieliečebného postupu	Menej časté	náhodné predávkovanie

Popis vybraných nežiaducich reakcií

U pacientov, ktorí už mali skúsenosť s liečbou, aj u predtým neliečených pacientov, a ktorým bol nasadený raltegravir spolu s inými antiretrovírusovými liečivami, bola hlásená rakovina. Jednalo sa

o špecifické typy a výskyty rakoviny, aké sa očakávajú u vysoko imunodeficientnej populácie. Riziko vzniku rakoviny bolo v týchto štúdiách podobné v skupinách dostávajúcich raltegravir a v skupinách

dostávajúcich porovnávané liečivá.

U pacientov liečených raltegravirom sa pozorovali abnormálne laboratórne hodnoty kreatínkinázy stupňa 2-4. Bola hlásená myopatia a rabdomyolýza. U pacientov, ktorí v minulosti mali myopatiu alebo rabdomyolýzu alebo majú akékoľvek predurčujúce faktory vrátane iných liekov spojených s týmito stavmi, je potrebné používať s opatrnosťou (pozri časť 4.4).

Boli hlásené prípady osteonekrózy, najmä u pacientov so všeobecne uznávanými rizikovými faktormi, pokročilým HIV ochorením alebo dlhodobou expozíciou kombinovanej antiretrovírusovej terapii (CART). Frekvencia osteonekrózy nie je známa (pozri časť 4.4).

U pacientov infikovaných HIV s ťažkou imunodeficienciou môže v čase nasadenia kombinovanej antiretrovírusovej terapie (CART) vzniknúť zápalová reakcia na asymptomatické alebo reziduálne

oportúnne infekcie. Boli zaznamenané aj autoimunitné poruchy (ako je Gravesova choroba

a autoimunitná hepatitída); avšak zaznamenaný čas do ich nástupu je rôznorodejší a tieto udalosti sa

môžu vyskytnúť mnoho mesiacov po začatí liečby (pozri časť 4.4).

Pri každej z nasledovných klinických nežiaducich reakcií sa objavil minimálne jeden závažný výskyt:

genitálny herpes, anémia, syndróm imunitnej reaktivácie, depresia, mentálna porucha, pokus

o suicídium, gastritída, hepatitída, zlyhanie obličiek, náhodné predávkovanie.

V klinických štúdiách pacientov, ktorí už mali skúsenosť s liečbou, sa v režimoch obsahujúcich raltegravir a darunavir v porovnaní s režimami obsahujúcimi raltegravir bez darunaviru alebo darunavir bez raltegraviru častejšie pozorovala vyrážka, bez ohľadu na príčinu jej vzniku. Vyrážka, ktorá sa podľa názoru skúšajúceho považovala za súvisiacu s liekom, sa objavila v podobných mierach

výskytu. Miery výskytu vyrážky upravené na expozíciu (všetky príčiny) boli 10,9 pri raltegravire + darunavire, 4,2 pri raltegravire bez darunaviru a 3,8 pri darunavire bez raltegraviru na 100 pacientorokov (PYR) a miery výskytu vyrážky súvisiacej s liekom boli 2,4 pri raltegravire + darunavire, 1,1 pri raltegravire bez darunaviru a 2,3 pri darunavire bez raltegraviru na 100 PYR. Vyrážky pozorované v klinických štúdiách boli mierne až stredne závažné a neviedli k vysadeniu liečby (pozri časť 4.4).

Pacienti súbežne infikovaní vírusom hepatitídy B a/alebo hepatitídy C

V klinických skúšaniach sa raltegravirom v kombinácii s inými liečivami proti HIV-1 liečilo 79 pacientov súbežne infikovaných hepatitídou B, 84 pacientov súbežne infikovaných hepatitídou C a 8 pacientov súbežne infikovaných hepatitídou B a C. Vo všeobecnosti bol bezpečnostný profil

raltegraviru u pacientov súbežne infikovaných vírusom hepatitídy B a/alebo hepatitídy C podobný profilu u pacientov bez súbežnej infekcie vírusom hepatitídy B a/alebo hepatitídy C, hoci miery abnormalít AST a ALT boli o niečo vyššie v podskupine so súbežnou infekciou vírusom hepatitídy B

a/alebo hepatitídy C.

U pacientov, ktorí už mali skúsenosť s liečbou, sa abnormálne laboratórne hodnoty stupňa 2 alebo vyššieho, čo vyjadruje stupeň zhoršenia oproti východiskovým hodnotám AST, ALT alebo celkového bilirubínu, vyskytli v 96. týždni u 29 %, 34 %, resp. 13 % súbežne infikovaných pacientov liečených raltegravirom, oproti 11 %, 10 %, resp. 9 % všetkých ostatných pacientov liečených raltegravirom.

U predtým neliečených pacientov sa abnormálne laboratórne hodnoty stupňa 2 alebo vyššieho, čo vyjadruje stupeň zhoršenia oproti východiskovým hodnotám AST, ALT alebo celkového bilirubínu, vyskytli v 240. týždni u 22 %, 44 %, resp. 17 % súbežne infikovaných pacientov liečených raltegravirom, oproti 13 %, 13 %, resp. 5 % všetkých ostatných pacientov liečených raltegravirom.

Pediatrická populácia

Deti a dospievajúci vo veku od 2 do 18 rokov

Raltegravir sa skúmal u 126 detí a dospievajúcich infikovaných HIV-1 vo veku od 2 do 18 rokov so

skúsenosťou s antiretrovírusovou liečbou v kombinácii s inými antiretrovírusovými liečivami v štúdii IMPAACT P1066 (pozri časti 5.1 a 5.2). 96 zo 126 pacientov dostávalo odporúčanú dávku

raltegraviru.

U týchto 96 detí a dospievajúcich boli frekvencia, typ a závažnosť nežiaducich reakcií súvisiacich

s liekom do 48. týždňa porovnateľné s nežiaducimi reakciami, ktoré sa pozorovali u dospelých.

U jedného pacienta sa vyskytli klinické nežiaduce reakcie psychomotorickej hyperaktivity 3. stupňa, abnormálne správanie a insomnia, ktoré súviseli s liekom; u jedného pacienta sa objavila závažná alergická vyrážka 2. stupňa súvisiaca s liekom.

U jedného pacienta sa objavili laboratórne abnormality, hladiny AST 4. stupňa a hladiny ALT

3. stupňa, ktoré súviseli s liekom a ktoré sa považovali za závažné.

Dojčatá a batoľatá vo veku 4 týždne do menej ako 2 roky

Raltegravir sa tiež skúmal u 26 dojčiat a batoliat infikovaných HIV-1 vo veku 4 týždne do menej ako 2 roky v kombinácii s inými antiretrovírusovými liečivami v štúdii IMPAACT P1066 (pozri časti 5.1

a 5.2).

U týchto 26 dojčiat a batoliat boli frekvencia, typ a závažnosť nežiaducich reakcií súvisiacich s liekom

do 48. týždňa porovnateľné s nežiaducimi reakciami, ktoré sa pozorovali u dospelých.

U jedného pacienta sa vyskytla závažná alergická vyrážka 3. stupňa súvisiaca s liekom, ktorá viedla k ukončeniu liečby.

Novorodenci vystavení HIV-1

V IMPAACT P1110 (pozri časť 5.2) boli novorodenci, ktorí boli vhodní na zaradenie, narodení v gestačnom veku najmenej 37 týždňov a vážili najmenej 2 kg. Šestnásť novorodencov dostalo 2 dávky ISENTRESSU v prvých dvoch týždňoch svojho života a 26 novorodencov dostávalo

ISENTRESS každý deň počas 6 týždňov; všetci boli sledovaní počas 24 týždňov. Nevyskytli sa žiadne klinické nežiaduce udalosti súvisiace s liekom a vyskytli sa tri laboratórne nežiaduce udalosti

súvisiace s liekom (jedna prechodná neutropénia stupňa 4 u osoby dostávajúcej liečbu s obsahom zidovudínu na prevenciu prenosu z matky na dieťa (prevention ofmother to child transmission, PMTCT) a dve udalosti zvýšenia bilirubínu (jedna stupňa 1 a druhá stupňa 2) považované za nezávažné a nevyžadujúce špeciálnu liečbu).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

Predávkovanie

O liečbe predávkovania raltegravirom nie sú k dispozícii žiadne špecifické informácie.

V prípade predávkovania sa odporúča vykonať štandardné podporné opatrenia, napr. odstrániť neabsorbovaný materiál z gastrointestinálneho traktu, zaviesť klinické monitorovanie (vrátane vyhotovenia elektrokardiogramu) a ak je to potrebné, nasadiť podpornú liečbu. Treba vziať do úvahy, že raltegravir je na klinické použitie vo forme draselnej soli. Nie je známe, do akej miery je raltegravir dialyzovateľný.

Farmakologické vlastnosti - ISENTRESS 25 mg

Farmakodynamika

Farmakoterapeutická skupina: antivirotiká na systémové použitie, inhibítory integrázy, ATC kód: J05AJ01

Mechanizmus účinku

Raltegravir je inhibítor prenosu reťazcov integrázou účinný proti vírusu ľudskej imunodeficiencie

(HIV-1). Raltegravir inhibuje katalytickú aktivitu integrázy, enzýmu kódovaného HIV, ktorý je

potrebný na vírusovú replikáciu. Inhibícia integrázy zabraňuje kovalentnému vloženiu alebo integrácii genómu HIV do genómu hostiteľskej bunky. Genómy HIV, ktoré sa nedokážu včleniť, nemôžu riadiť tvorbu nových infekčných vírusových častíc, takže inhibícia integrácie zabraňuje šíreniu vírusovej

infekcie.

Antivírusová aktivita in vitro

^{Raltegravir v koncentráciách 31}^± 20 nmol/l viedol k 95 % inhibícii (IC95) replikácie HIV-1

(v porovnaní s neliečenou kultúrou infikovanou vírusom) v ľudských T-lymfoidných bunkových kultúrach infikovaných na bunkovú líniu adaptovaným HIV-1 variantom H9IIIB. Okrem toho raltegravir inhiboval vírusovú replikáciu v kultúrach mitogénom aktivovaných ľudských mononukleárov z periférnej krvi infikovaných rôznymi primárnymi klinickými izolátmi HIV-1 vrátane izolátov z 5 podtypov non-B a izolátov rezistentných voči inhibítorom reverznej transkriptázy

a inhibítorom proteázy. V teste s jedným cyklom infekcie raltegravir inhiboval infekciu 23 izolátmi ^{HIV reprezentujúcimi 5 podtypov non-B a 5 cirkulujúcich rekombinantných foriem s hodnotami IC}50 v rozsahu od 5 do 12 nmol/l.

Rezistencia

Väčšina vírusov izolovaných od pacientov, u ktorých raltegravir zlyhal, mala vysokú úroveň rezistencie voči raltegraviru vyplývajúcu z prítomnosti dvoch alebo viacerých mutácií v integráze. Väčšina mala charakteristickú mutáciu 155. aminokyseliny (N155 zamenená za H), 148.

aminokyseliny (Q148 zamenená za H, K alebo R) alebo 143. aminokyseliny (Y143 zamenená za H, C alebo R), popri jednej alebo viacerých ďalších mutáciách integrázy (napr. L74M, E92Q, T97A, E138A/K, G140A/S, V151I, G163R, S230R). Charakteristické mutácie znižovali citlivosť vírusu voči raltegraviru a prítomnosť ďalších mutácií mala za následok ďalší pokles citlivosti voči raltegraviru.

Faktory, ktoré znižovali pravdepodobnosť vzniku rezistencie, zahŕňali nižšiu základnú vírusovú záťaž

a použitie iných účinných antiretrovírusových liečiv. Mutácie spôsobujúce rezistenciu na raltegravir

vo všeobecnosti spôsobujú aj rezistenciu na elvitegravir, inhibítor prenosu reťazcov integrázou. Mutácie 143. aminokyseliny spôsobujú väčšiu rezistenciu na raltegravir ako na elvitegravir a mutácia E92Q spôsobuje väčšiu rezistenciu na elvitegravir ako na raltegravir. Pri vírusoch s mutáciou 148. aminokyseliny spolu s jednou alebo viacerými inými mutáciami rezistencie na raltegravir sa môže vyskytovať aj klinicky významná rezistencia na dolutegravir.

Klinická skúsenosť

Dôkaz účinnosti raltegraviru bol založený na analýzach 96-týždňových údajov z dvoch

randomizovaných, dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných skúšaní (BENCHMRK 1

a BENCHMRK 2, Protokoly 018 a 019) u dospelých pacientov infikovaných HIV-1, ktorí už mali skúsenosť s antiretrovírusovou liečbou a na analýze 240-týždňových údajov z randomizovaného, dvojito zaslepeného, aktívnym komparátorom kontrolovaného skúšania (STARTMRK, Protokol 021) u dospelých pacientov infikovaných HIV-1 predtým neliečených antiretrovírusovou liečbou.

Účinnosť

Dospelí pacienti, ktorí už mali skúsenosťs liečbou

BENCHMRK 1 a BENCHMRK 2 (multicentrické randomizované dvojito zaslepené placebom kontrolované skúšania) hodnotili bezpečnosť a antiretrovírusovú aktivitu raltegraviru 400 mg dvakrát denne oproti placebu v kombinácii s optimalizovanou základnou terapiou (optimised background

therapy, OBT) u pacientov infikovaných HIV vo veku 16 rokov a starších s dokumentovanou rezistenciou na minimálne jeden liek v každej z 3 tried (NRTI, NNRTI, PI) antiretrovírusovej terapie. Pred randomizáciou zvolil skúšajúci OBT na základe pacientovej doterajšej liečebnej anamnézy, ako

aj na základe východiskového testovania genotypovej a fenotypovej vírusovej rezistencie.

Demografia (pohlavie, vek a rasa) a východiskové charakteristiky pacientov boli medzi skupinami dostávajúcimi raltegravir 400 mg dvakrát denne a placebo porovnateľné. Pacienti boli v minulosti

vystavení mediánu 12 antiretrovirotík počas mediánu 10 rokov. V rámci OBT sa použil medián 4

ART.

Výsledky 48-týždňových a 96-týždňových analýz

Stále výsledky (48. týždeň a 96. týždeň) u pacientov s odporúčanou dávkou raltegraviru 400 mg dvakrát denne zo zlúčených štúdií BENCHMRK 1 a BENCHMRK 2 sú znázornené v tabuľke 4.

Tabuľka 4

Výsledky účinnosti v 48. a 96. týždni

BENCHMRK 1 a 2 zlúčené 48. týždeň 96. týždeň Parameter Raltegravir 400 mg dvakrát denne + OBT (N=462) Placebo + OBT (N=237) Raltegravir 400 mg dvakrát denne + OBT (N=462) Placebo + OBT (N=237)

Percento HIV-RNA <400 kópií/ml (95 % IS)Všetci pacienti^†	72 (68, 76)	37 (31, 44)	62 (57, 66)	28 (23, 34)
Východisková charakteristika^‡
HIV-RNA >100 000 kópií/ml	62 (53, 69)	17 (9, 27)	53 (45, 61)	15 (8, 25)
≤100 000 kópií/ml	82 (77, 86)	49 (41, 58)	74 (69, 79)	39 (31, 47)
Počet CD4 ≤50 buniek/mm³	61 (53, 69)	21 (13, 32)	51 (42, 60)	14 (7, 24)
>50 a ≤200 buniek/mm³	80 (73, 85)	44 (33, 55)	70 (62, 77)	36 (25, 48)
>200 buniek/mm³ Skóre citlivosti (GSS)^§	83 (76, 89)	51 (39, 63)	78 (70, 85)	42 (30, 55)
0	52 (42, 61)	8 (3, 17)	46 (36, 56)	5 (1, 13)
1	81 (75, 87)	40 (30, 51)	76 (69, 83)	31 (22, 42)
2 a vyššie	84 (77, 89)	65 (52, 76)	71 (63, 78)	56 (43, 69)
Percento HIV-RNA <50 kópií/ml (95 % IS)
Všetci pacienti^†	62 (57, 67)	33 (27, 39)	57 (52, 62)	26 (21, 32)
Východisková charakteristika^‡
HIV-RNA >100 000 kópií/ml	48 (40, 56)	16 (8, 26)	47 (39, 55)	13 (7, 23)
≤100 000 kópií/ml	73 (68, 78)	43 (35, 52)	70 (64, 75)	36 (28, 45)
Počet CD4 ≤50 buniek/mm³	50 (41, 58)	20 (12, 31)	50 (41, 58)	13 (6, 22)
>50 a ≤200 buniek/mm³	67 (59, 74)	39 (28, 50)	65 (57, 72)	32 (22, 44)
>200 buniek/mm³ Skóre citlivosti (GSS)^§	76 (68, 83)	44 (32, 56)	71 (62, 78)	41 (29, 53)
0	45 (35, 54)	3 (0, 11)	41 (32, 51)	5 (1, 13)
1	67 (59, 74)	37 (27, 48)	72 (64, 79)	28 (19, 39)
2 a vyššie	75 (68, 82)	59 (46, 71)	65 (56, 72)	53 (40, 66)

BENCHMRK 1 a 2 zlúčené 48. týždeň 96. týždeň Parameter

109 (98,	45 (32, 57)	123 (110,	49 (35, 63)
121)		137)

Priemerná zmena počtu CD4 buniek (95 % IS), bunky/mm³

Všetci pacienti^‡

Raltegravir 400 mg dvakrát denne + OBT (N=462) Placebo + OBT (N=237) Raltegravir 400 mg dvakrát denne + OBT (N=462) Placebo + OBT (N=237)

Východisková charakteristika^‡
HIV-RNA >100 000 kópií/ml	126 (107,	36 (17, 55)	140 (115,	40 (16, 65)
	144)		165)
≤100 000 kópií/ml	100 (86,	49 (33, 65)	114 (98,	53 (36, 70)
	115)		131)
Počet CD4 ≤50 buniek/mm³	121 (100,	33 (18, 48)	130 (104,	42 (17, 67)
	142)		156)
>50 a ≤200 buniek/mm³	104 (88,	47 (28, 66)	123 (103,	56 (34, 79)
	119)		144)
>200 buniek/mm³	104 (80,	54 (24, 84)	117 (90,	48 (23, 73)
Skóre citlivosti (GSS)^§	129)		143)
0	81 (55, 106)	11 (4, 26)	97 (70, 124)	15 (-0, 31)
1	113 (96,	44 (24, 63)	132 (111,	45 (24, 66)
	130)		154)
2 a vyššie	125 (105,	76 (48, 103)	134 (108,	90 (57, 123)
	144)		159)

† Pacient, ktorý nedokončil štúdiu, sa posudzuje ako zlyhanie: pacienti, ktorí predčasne prerušili, sú následne pokladaní za neúspešných.

Hlásené je percento pacientov s odpoveďou a príslušný 95 % interval spoľahlivosti (IS).

^‡ Na analýzu podľa prognostických faktorov sa pre percentá <400 a 50 kópií/ml virologické zlyhania prenášali (carried forward). Pre priemerné zmeny počtu CD4 sa na virologické zlyhania použila metóda prenosu východiskovej hodnoty (baseline-carry-forward).

§ Skóre genotypovej citlivosti (GSS) bolo definované ako súčet perorálnych ART v optimalizovanej základnej terapii (OBT), na ktoré

vírusový izolát pacienta vykazoval genotypovú citlivosť na základe testu genotypovej rezistencie. Použitie enfuvirtidu v OBT

u pacientov, ktorí nemali predchádzajúcu skúsenosť s enfuvirtidom, sa počítalo ako jeden účinný liek v OBT. Podobne sa použitie

darunaviru v OBT u pacientov doposiaľ neliečených darunavirom počítalo ako jeden účinný liek v OBT.

Raltegravir dosiahol virologické odpovede (pri použití prístupu: pacient, ktorý nedokončil=zlyhanie)

HIV RNA <50 kópií/ml v 16. týždni u 61,7 % pacientov, v 48. týždni u 62,1 % pacientov a v 96. týždni u 57,0 %. U niektorých pacientov došlo medzi 16. a 96. týždňom k opätovnému vírusovému nárastu. Faktory spojené so zlyhaním zahŕňajú vysokú počiatočnú vírusovú záťaž a OBT, ktorá nezahŕňala minimálne jedno účinné liečivo.

Prechod na raltegravir

Štúdie SWITCHMRK 1 a 2 (Protokoly 032 a 033) hodnotili pacientov infikovaných HIV, ktorí dostávali supresívnu (skríning HIV RNA <50 kópií/ml; stabilný režim >3 mesiace) terapiu

s lopinavirom 200 mg (+) ritonavirom 50 mg 2 tablety dvakrát denne plus najmenej 2 nukleozidové inhibítory reverznej transkriptázy, a randomizovali ich v pomere 1:1 tak, aby pokračovali v užívaní

lopinaviru (+) ritonaviru 2 tablety dvakrát denne (n=174, resp. n=178) alebo sa lopinavir (+) ritonavir nahradili raltegravirom 400 mg dvakrát denne (n=174, resp. n=176). Pacienti s virologickým zlyhaním

v anamnéze neboli vylúčení a počet predchádzajúcich antiretrovírusových terapií nebol obmedzený.

Tieto štúdie boli ukončené po primárnej analýze účinnosti v 24. týždni, pretože sa im nepodarilo preukázať neinferioritu raltegraviru oproti lopinaviru (+) ritonaviru. V oboch štúdiách sa v 24. týždni

supresia HIV RNA na menej ako 50 kópií/ml udržala u 84,4 % pacientov v skupine s raltegravirom oproti 90,6 % v skupine s lopinavirom (+) ritonavirom (pacienti, ktorí nedokončili štúdiu = zlyhanie). O potrebe podávať raltegravir s dvoma ďalšími účinnými liečivami pozri časť 4.4.

Predtým neliečení dospelí pacienti

V STARTMRK (multicentrické randomizované, dvojito zaslepené, aktívnym komparátorom kontrolované skúšanie) sa hodnotila bezpečnosť a antiretrovírusová aktivita raltegraviru 400 mg dvakrát denne oproti efavirenzu 600 mg večer pred spaním, v kombinácii s emtricitabínom (+) tenofovir-dizoproxilfumarátom, u predtým neliečených pacientov infikovaných HIV s HIV RNA >5 000 kópií/ml. Randomizácia bola stratifikovaná podľa skríningu hladiny HIV RNA (≤50 000 kópií/ml a >50 000 kópií/ml) a podľa infekcie hepatitídou B alebo C (pozitívna alebo

negatívna).

Demografia (pohlavie, vek a rasa) a východiskové charakteristiky pacientov boli medzi skupinou

užívajúcou raltegravir 400 mg dvakrát denne a skupinou, ktorá užívala efavirenz 600 mg večer pred spaním, porovnateľné.

Výsledky 48-týždňových a 240-týždňových analýz

Pokiaľ ide o primárny cieľový ukazovateľ účinnosti, podiel pacientov, ktorí dosiahli HIV RNA

< 50 kópií/ml v 48. týždni, bol 241/280 (86,1 %) v skupine užívajúcej raltegravir a 230/281 (81,9 %) v skupine užívajúcej efavirenz. Terapeutický rozdiel (raltegravir – efavirenz) bol 4,2 % s príslušným 95 % IS (-1,9, 10,3), čo potvrdzuje, že raltegravir nie je inferiórny oproti efavirenzu (p-hodnota pre neinferioritu <0,001). Terapeutický rozdiel (raltegravir – efavirenz) v 240. týždni bol 9,5 %,

s príslušným 95 % IS (1,7, 17,3). Výsledky v 48. týždni a 240. týždni u pacientov užívajúcich odporúčanú dávku raltegraviru 400 mg dvakrát denne zo štúdie STARTMRK sú uvedené v tabuľke 5.

Tabuľka 5

Výsledky účinnosti v 48. a 240. týždni

Štúdia STARTMRK 48. týždeň 240. týždeň

Parameter Raltegravir 400 mg dvakrát denne (N=281) Efavirenz 600 mg večer pred spaním (N=282) Raltegravir 400 mg dvakrát denne (N=281) Efavirenz 600 mg večer pred spaním (N=282)

Percento HIV-RNA <50 kópií/ml (95 % IS)Všetci pacienti^†	86 (81, 90)	82 (77, 86)	71 (65, 76)	61 (55, 67)
Východisková charakteristika^‡
HIV-RNA >100 000 kópií/ml	91 (85, 95)	89 (83, 94)	70 (62, 77)	65 (56, 72)
≤100 000 kópií/ml	93 (86, 97)	89 (82, 94)	72 (64, 80)	58 (49, 66)
Počet CD4 ≤50 buniek/mm³	84 (64, 95)	86 (67, 96)	58 (37, 77)	77 (58, 90)
>50 a ≤200 buniek/mm³	89 (81, 95)	86 (77, 92)	67 (57, 76)	60 (50, 69)
>200 buniek/mm³	94 (89, 98)	92 (87, 96)	76 (68, 82)	60 (51, 68)
Vírusový podtyp vetvy B	90 (85, 94)	89 (83, 93)	71 (65, 77)	59 (52, 65)
nepatriaci do vetvy B	96 (87, 100)	91 (78, 97)	68 (54, 79)	70 (54, 82)
Priemerná zmena počtu CD4 buniek (95 % IS),bunky/mm3

189 (174,	163 (148,	374 (345,	312 (284,
204)	178)	403)	339)

Všetci pacienti^‡

Východisková charakteristika^‡
HIV-RNA >100 000 kópií/ml	196 (174,	192 (169,	392 (350,	329 (293,
	219)	214)	435)	364)
≤100 000 kópií/ml	180 (160,	134 (115,	350 (312,	294 (251,
	200)	153)	388)	337)
Počet CD4 ≤50 buniek/mm³	170 (122,	152 (123,	304 (209,	314 (242,
	218)	180)	399)	386)
>50 a ≤200 buniek/mm³	193 (169,	175 (151,	413 (360,	306 (264,
	217)	198)	465)	348)
>200 buniek/mm³	190 (168,	157 (134,	358 (321,	316 (272,
	212)	181)	395)	359)

Štúdia STARTMRK 48. týždeň 240. týždeň

	Raltegravir	Efavirenz	Raltegravir	Efavirenz
Parameter	400 mg	600 mg večer	400 mg	600 mg večer
	dvakrát	pred spaním	dvakrát	pred spaním
	denne	(N=282)	denne	(N=282)
	(N=281)		(N=281)
Vírusový podtyp vetvy B	187 (170,	164 (147,	380 (346,	303 (272,
	204)	181)	414)	333)
nepatriaci do vetvy B	189 (153,	156 (121,	332 (275,	329 (260,
	225)	190)	388)	398)

† Pacient, ktorý nedokončil štúdiu, sa posudzuje ako zlyhanie: pacienti, ktorí predčasne prerušili, sú následne pokladaní za neúspešných.

Hlásené je percento pacientov s odpoveďou a príslušný 95 % interval spoľahlivosti (IS).

^‡ Na analýzu podľa prognostických faktorov sa pre percentá <50 a 400 kópií/ml virologické zlyhania prenášali (carried forward). Pre priemerné zmeny počtu CD4 sa na virologické zlyhania použila metóda prenosu východiskovej hodnoty (baseline-carry-forward).

Poznámky: Analýza vychádza zo všetkých dostupných údajov.

Raltegravir a efavirenz sa podávali s emtricitabínom (+) tenofovir-dizoproxilfumarátom.

Pediatrická populácia

Deti a dospievajúci vo veku od 2 do 18 rokov

IMPAACT P1066 je otvorené multicentrické skúšanie fázy I/II na zhodnotenie farmakokinetického profilu, bezpečnosti, znášanlivosti a účinnosti raltegraviru u detí infikovaných HIV. Do tejto štúdie bolo zaradených 126 detí a dospievajúcich vo veku od 2 do 18 rokov so skúsenosťou s liečbou.

Pacienti boli rozdelení podľa veku, zaraďovali sa najprv dospievajúci a následne potom mladšie deti. Pacienti dostávali buď 400 mg v liekovej forme tabliet (vek od 6 do 18 rokov) alebo liekovú formu žuvacie tablety (vek od 2 do menej ako 12 rokov). Raltegravir sa podával s optimalizovaným základným režimom.

Úvodné obdobie hľadania dávky zahŕňalo intenzívne farmakokinetické hodnotenie. Výber dávky

vychádzal z dosiahnutia podobnej plazmatickej expozície a minimálnej koncentrácie raltegraviru, aké sa pozorovali u dospelých a z akceptovateľnej krátkodobej bezpečnosti. Po výbere dávky boli na posúdenie dlhodobej bezpečnosti, znášanlivosti a účinnosti zaradení ďalší pacienti. 96 zo 126 pacientov dostávalo odporúčanú dávku raltegraviru (pozri časť 4.2).

Tabuľka 6

Východiskové charakteristiky a výsledky účinnosti v 24. a 48. týždni štúdie IMPAACT P1066 (vo veku 2 až 18 rokov) Parameter Demografia

Populácia užívajúca konečnú dávku

N = 96

Vek (roky), medián [rozsah] 13 [2 – 18]

Mužské pohlavie 49 %

Rasa

Kaukazský typ 34 %

Černosi 59 %

Východiskové charakteristiky

Plazmatická HIV-1 RNA (log10 kópie/ml), priemer

[rozsah] 4,3 [2,7 - 6]

Počet CD4 buniek (bunky/mm³), medián [rozsah] 481 [0 – 2 361]

Percento CD4, medián [rozsah] 23,3 % [0 – 44]

HIV-1 RNA > 100 000 kópií /ml 8 % Kategória B alebo C CDC HIV 59 %

Predchádzajúce použitie ART podľa triedy

NNRTI 78 %

PI 83 %

Odpoveď	24. týždeň	48. týždeň
^{Dosiahnutý ≥} 1 log10 pokles HIV RNA oproti východiskovej hodnote alebo < 400 kópií/ml	72 %	79 %
Dosiahnutá HIV RNA < 50 kópií/ml	54 %	57 %
Priemerné zvýšenie počtu CD4 buniek (%) oproti	119 buniek/mm³	156 buniek/mm³
východiskovým hodnotám	(3,8 %)	(4,6 %)

Dojčatá a batoľatá vo veku 4 týždne do menej ako 2 roky

Štúdia IMPAACT P1066 tiež zahŕňala dojčatá a batoľatá vo veku 4 týždne do menej ako 2 roky infikované HIV, ktoré predtým dostávali antiretrovírusovú liečbu buď ako profylaxiu na prevenciu prenosu z matky na dieťa (PMTCT) a/alebo v kombinovanej antiretrovírusovej liečbe na liečbu infekcie HIV. Raltegravir sa podával vo forme granulátu na perorálnu suspenziu bez ohľadu na jedlo

v kombinácii s optimalizovaným základným režimom, ktorý u dvoch tretín pacientov zahŕňal lopinavir plus ritonavir.

Tabuľka 7

Východiskové charakteristiky a výsledky účinnosti v 24. a 48. týždni štúdie IMPAACT P1066 (vo veku 4 týždne do menej ako 2 roky)

Parameter	N = 26
DemografiaVek (týždne), medián [rozsah]	28 [4 – 100]
Mužské pohlavieRasa	65 %
Kaukazský typ	8 %
Černosi	85 %
Východiskové charakteristiky
Plazmatická HIV-1 RNA (log10 kópie/ml), priemer
[rozsah]	5,7 [3,1 – 7]
Počet CD4 buniek (bunky/mm³ ), medián [rozsah]	1 400 [131 – 3 648]
Percento CD4, medián [rozsah]	18,6 % [3,3 – 39,3]
HIV-1 RNA > 100 000 kópií /ml	69 %
Kategória B alebo C CDC HIV	23 %

Predchádzajúce použitie ART podľa triedy

NNRTI 73 %

NRTI 46 %

PI 19 %

Odpoveď 24. týždeň 48. týždeň

^{Dosiahnutý ≥} 1 log10 pokles HIV RNA oproti

východiskovej hodnote alebo < 400 kópií/ml 91 % 85 % ^{Dosiahnutá HIV RNA < 50 kópií/ml} 43 % 53 %

Priemerné zvýšenie počtu CD4 buniek (%) oproti

východiskovým hodnotám

500 buniek/mm³

(7,5 %)

492 buniek/mm³

(7,8 %)

Virologické zlyhanie 24. týždeň 48. týždeň

Pacient bez odpovede 0 0

Rebounder 0 4

^{Počet s} dostupným genotypom^* 0 2

*U jedného pacienta sa vyskytla mutácia v polohe 155.

Farmakokinetika

Absorpcia

U zdravých dobrovoľníkov, ktorým sa podali jednotlivé perorálne dávky raltegraviru nalačno, sa ^{preukázalo, že sa raltegravir rýchlo absorbuje s} tmax ^približne 3 hodiny po podaní dávky. AUC a Cmax ^{raltegraviru sa zvyšujú úmerne dávke v} rozmedzí dávok 100 ^{mg až 1} 600 mg. C12 h raltegraviru sa zvyšuje úmerne dávke v rozmedzí dávok 100 až 800 mg a zvyšuje sa o niečo menej, ako je úmerné

dávke v rozmedzí dávok 100 mg až 1 600 mg. Dávková proporcionalita nebola stanovená u pacientov.

Pri dávkovaní dvakrát denne sa farmakokinetický rovnovážny stav dosahuje rýchlo, približne

v ^{priebehu prvých 2 dní užívania lieku. Dochádza len k malej až žiadnej kumulácii v} AUC a Cmax a dokázaná je mierna kumulácia v C12 h^{. Absolútna biologická dostupnosť raltegraviru nebola} stanovená.

Raltegravir sa môže podávať s jedlom alebo bez jedla. V pivotných štúdiách bezpečnosti a účinnosti u pacientov infikovaných HIV sa raltegravir podával bez ohľadu na jedlo. Podanie viacnásobných dávok raltegraviru po jedle s miernym obsahom tuku neovplyvnilo AUC raltegraviru v klinicky významnej miere, AUC stúpla o 13 % v porovnaní s podaním nalačno. Po podaní po jedle s miernym

obsahom tuku bola C12 h raltegraviru o 66 ^{% vyššia a} Cmax o 5 ^{% vyššia ako po podaní nalačno.}

Podanie raltegraviru po jedle s ^{vysokým obsahom tuku zvýšilo AUC a} Cmax ^{približne dvojnásobne}

a C12 h 4,1-násobne. Podanie raltegraviru po jedle s ^{nízkym obsahom tuku znížilo AUC o} 46 % a Cmax o 52 %, C12 h sa v ^{podstate nezmenila. Zdá sa, že v} porovnaní so ^{stavom nalačno potrava zvyšuje} farmakokinetickú variabilitu.

Vo farmakokinetike raltegraviru sa celkovo pozorovala značná variabilita. V skúšaniach

BENCHMRK 1 a ^{2 sa variačný koeficient} (CV) pozorovanej C12 h pre interindividuálnu variabilitu

= 212 % a CV pre intraindividuálnu variabilitu = 122 %. Zdroje variability môžu zahŕňať rozdiely

v podaní spolu s jedlom a súbežne podávanými liekmi.

Distribúcia

V rozsahu koncentrácie 2 až 10 µmol/l sa na ľudské plazmatické proteíny viaže približne 83 % raltegraviru.

Raltegravir rýchlo prechádzal cez placentu u potkanov, ale do mozgu v zreteľnom rozsahu neprenikol.

V dvoch štúdiách pacientov infikovaných HIV-1, ktorí dostávali raltegravir 400 mg dvakrát denne, sa raltegravir ľahko detegoval v cerebrospinálnej tekutine. V prvej štúdii (n = 18) bol medián koncentrácie v cerebrospinálnej tekutine 5,8 % (rozsah od 1 do 53,5 %) zodpovedajúcej plazmatickej koncentrácie. V druhej štúdii (n = 16) bol medián koncentrácie v cerebrospinálnej tekutine 3 %

(rozsah od 1 do 61 %) zodpovedajúcej plazmatickej koncentrácie. Tieto mediány podielov sú približne

3- až 6-násobne nižšie ako voľná frakcia raltegraviru v plazme. Biotransformácia a vylučovanie

Zjavný terminálny polčas raltegraviru je približne 9 hodín s kratším polčasom fázy alfa (~1 hodina)

zodpovedným za veľkú časť AUC. Po podaní perorálnej dávky rádioaktívne značeného raltegraviru sa približne 51 % dávky vylúčilo v stolici a 32 % dávky v moči. V stolici bol prítomný iba raltegravir,

z ktorého väčšina je pravdepodobne derivovaná z hydrolýzy raltegravir-glukuronidu vylúčeného žlčou, ako sa pozorovalo u predklinických druhov. V moči boli zistené dva komponenty, a to raltegravir a raltegravir-glukuronid, a tvorili približne 9 % (raltegravir) a 23 % (raltegravir-glukuronid) dávky. Hlavnou cirkulujúcou látkou bol raltegravir a predstavoval približne 70 % celkovej rádioaktivity; zostávajúcu rádioaktivitu v plazme predstavoval raltegravir-glukuronid. Štúdie

s izoformnými selektívnymi chemickými inhibítormi a cDNA exprimovanými UDP-glukuronozyltransferázami (UGT) ukazujú, že hlavným enzýmom zodpovedným za tvorbu raltegravir-glukuronidu je UGT1A1. Údaje teda poukazujú na to, že hlavným mechanizmom klírensu raltegraviru u ľudí je glukuronidácia sprostredkovaná UGT1A1.

Polymorfizmus UGT1A1

Pri porovnaní 30 osôb s *28/*28 genotypom s 27 osobami s genotypom divokého typu bol pomer ^{geometrických priemerov (90% IS) AUC 1,41 (0,96, 2,09) a pomer geometrických priemerov C}12 h

1,91 (1,43, 2,55). U osôb, u ktorých je z dôvodu genetického polymorfizmu aktivita UGT1A1 znížená,

sa nepovažuje za potrebné upravovať dávku.

Osobitné populácie

Pediatrická populácia

Na základe štúdie porovnávajúcej liekovú formu u zdravých dospelých dobrovoľníkov mali žuvacia

tableta a granulát na perorálnu suspenziu vyššiu perorálnu biologickú dostupnosť v porovnaní

so 400 mg tabletou. V tejto štúdii viedlo podávanie žuvacej tablety s jedlom s vysokým obsahom tuku v priemere k 6 % poklesu AUC, 62 % poklesu Cmax a 188 ^{% zvýšeniu C}12hod v porovnaní s podaním nalačno. Podávanie žuvacej tablety s jedlom s vysokým obsahom tuku nemá klinicky významný vplyv na farmakokinetiku raltegraviru a žuvacia tableta sa môže podávať bez ohľadu na jedlo. Účinok jedla

na liekovú formu granulát na perorálnu suspenziu sa neskúmal.

Tabuľka 8 uvádza farmakokinetické parametre pri 400 mg tablete, žuvacej tablete a granuláte na

perorálnu suspenziu podľa telesnej hmotnosti.

Tabuľka 8

Farmakokinetické parametre raltegraviru IMPAACT P1066 po podaní dávok v časti 4.2 (nezahŕňa novorodencov)

	Lieková forma			Geometrický
				priemer	Geometrický
				(% CV^†)	priemer
Telesnáhmotnosť		Dávka	N*	AUC0-12 hod(μmol/l●hod)	(%CV^†)C12 hod (nmol/l)
≥ 25 kg	filmom obalená tableta	400 mg dvakrát denne	18	14,1 (121 %)	233 (157 %)
≥ 25 kg	žuvacia tableta	Dávkovanie na základe telesnej hmotnosti, pozritabuľku 1	9	22,1 (36 %)	113 (80 %)
11 do menejako 25 kg	žuvacia tableta	Dávkovanie na základe telesnej hmotnosti, pozritabuľku 2	13	18,6 (68 %)	82 (123 %)
3 do menejako 20 kg	perorálna suspenzia	Dávkovanie na základe telesnej hmotnosti, pozri tabuľky s dávkovanímpre granulát na perorálnu suspenziu	19	24,5 (43 %)	113 (69 %)
*Počet pacientov s intenzívnymi farmakokinetickými (FK) výsledkami pri konečnej odporúčanej dávke.†Geometrický koeficient zmeny.

Staršie osoby

V rámci študovaného vekového rozsahu (19 až 84 rokov, s niekoľkými osobami staršími ako 65 rokov) nemal vek klinicky významný vplyv na farmakokinetiku raltegraviru u zdravých osôb

a pacientov s infekciou HIV-1.

Pohlavie, rasa a BMI

V súvislosti s pohlavím, rasou alebo indexom telesnej hmotnosti (BMI) u dospelých sa nevyskytli

žiadne klinicky významné farmakokinetické rozdiely.

Porucha funkcie obličiek

Renálny klírens nezmeneného liečiva je menšinovou dráhou eliminácie. U dospelých sa medzi pacientmi s ťažkou renálnou insuficienciou a zdravými osobami nevyskytli žiadne klinicky významné farmakokinetické rozdiely (pozri časť 4.2). Pretože nie je známe, do akej miery je raltegravir dialyzovateľný, je potrebné vyhnúť sa podávaniu pred dialýzou.

Porucha funkcie pečene

Raltegravir je primárne eliminovaný glukuronidáciou v pečeni. U dospelých sa medzi pacientmi so stredne ťažkou hepatálnou insuficienciou a zdravými osobami nevyskytli žiadne klinicky významné farmakokinetické rozdiely. Vplyv ťažkej hepatálnej insuficiencie na farmakokinetiku raltegraviru sa neskúmal (pozri časti 4.2 a 4.4).