Remsima 120 mg injekčný roztok naplnený v injekčnom pere

Reumatoidná artritída

Remsima je v kombinácii s metotrexátom indikovaná na redukciu znakov a príznakov, ako aj na

zlepšenie fyzických funkcií:

• dospelým pacientom s aktívnym ochorením, u ktorých nedošlo k adekvátnej odpovedi na antireumatiká (disease--modifying antirheumatic drugs, DMARD) ovplyvňujúce ochorenie, vrátane metotrexátu.

• dospelým pacientom s ťažkým, aktívnym a postupujúcim ochorením ešte neliečeným

  metotrexátom alebo inými DMARD.

  V týchto populáciách pacientov sa RTG vyšetrením preukázalo zníženie rýchlosti progresie

  poškodenia kĺbov (pozri časť 5.1). Crohnova choroba

  Remsima je indikovaná na:

• liečbu stredne závažnej až závažnej aktívnej Crohnovej choroby dospelým pacientom, ktorí neodpovedali napriek úplnej a primeranej liečebnej kúre kortikosteroidom a/alebo imunosupresívom, alebo pacientom, ktorí takéto liečby netolerujú alebo sú u nich kontraindikované.

• liečbu fistulizujúcej, aktívnej Crohnovej choroby dospelým pacientom, ktorí neodpovedali napriek úplnej a primeranej liečebnej kúre konvenčnej terapie (vrátane antibiotík, drenáže a imunosupresívnej liečby).

  Ulcerózna kolitída

  Remsima je indikovaná na liečbu stredne závažnej až závažnej aktívnej ulceróznej kolitídy dospelým pacientom, u ktorých nedošlo k adekvátnej odpovedi na bežnú liečbu vrátane kortikosteroidov

  a 6-merkaptopurínu (6-MP) alebo azatioprinu (AZA), alebo pacientom, ktorí takéto liečby netolerujú alebo sú u nich kontraindikované.

  Ankylozujúca spondylitída

  Remsima je indikovaná na liečbu závažnej, aktívnej ankylozujúcej spondylitídy dospelým pacientom, ktorí adekvátne neodpovedali na konvenčnú liečbu.

  Psoriatická artritída

  Remsima je indikovaná na liečbu aktívnej a progresívnej psoriatickej artritídy dospelým pacientom, u ktorých sa nedosiahla dostatočná odpoveď na predchádzajúcu liečbu DMARD.

  Remsima sa má podávať:

• v kombinácii s metotrexátom,

• alebo samotná pacientom, ktorí metotrexát neznášajú alebo je u nich kontraindikovaný. RTG vyšetrenie u pacientov s polyartikulárnymi symetrickými podtypmi ochorenia ukázalo, že infliximab zlepšil telesné funkcie u pacientov s psoriatickou artritídou a znížil rýchlosť progresie poškodenia periférnych kĺbov (pozri časť 5.1).

  Psoriáza

  Remsima je indikovaná na liečbu stredne závažnej až závažnej plakovej psoriázy dospelým pacientom, ktorí neodpovedali na inú systémovú liečbu vrátane cyklosporínu, metotrexátu alebo psoralenu s ultrafialovým žiarením A (PUVA), alebo u ktorých je takáto liečba kontraindikovaná alebo ju neznášajú (pozri časť 5.1).

Liečbu Remsimou majú začať a viesť lekári špecialisti, ktorí majú skúsenosti s diagnostikou a liečbou ochorení, na ktoré je Remsima indikovaná. Pacienti, ktorí sú liečení Remsimou, majú dostať písomnú informáciu pre používateľa a kartu s pripomienkami pre pacienta. Návod na použitie je uvedený

v písomnej informácii pre používateľa.

Po náležitom zaškolení v technike subkutánnej injekcie si môžu pacienti ďalšie injekcie Remsimy podať sami, ak ich lekár rozhodne, že je to vhodné a podľa potreby s následným lekárskym dohľadom. Je potrebné posúdiť vhodnosť pacienta na subkutánne podávanie injekcií doma a pacienti musia byť poučení o tom, aby pred podaním ďalšej dávky informovali svojho lekára, ak sa u nich vyskytnú príznaky alergickej reakcie. Ak sa u pacienta objavia príznaky závažných alergických reakcií, musia okamžite vyhľadať lekársku pomoc (pozri časť 4.4).

Počas liečby Remsimou sa majú iné súbežné liečby, napr. kortikosteroidmi a imunosupresívami,

optimalizovať.

Je dôležité skontrolovať označenie lieku, aby ste sa uistili, že sa pacientovi podáva správna predpísaná lieková forma (intravenózna alebo subkutánna). Subkutánna lieková forma Remsimy nie je určená na intravenózne podanie a má sa podávať iba subkutánnou injekciou.

Dávkovanie

Dospelí (vo veku ≥ 18 rokov)

Reumatoidná artritída

Liečba subkutánnou liekovou formou Remsimy by mala začať spolu s počiatočnými dávkami infliximabu, ktoré môžu byť intravenózne alebo subkutánne. Keď sa použijú počiatočné subkutánne dávky infliximabu, Remsima 120 mg sa má podávať formou subkutánnej injekcie nasledovaná ďalšími subkutánnymi injekciami po 1, 2, 3 a 4 týždňoch od podania prvej injekcie a následne každé 2 týždne. Ak sa na začiatku liečby podá počiatočná intravenózna dávka infliximabu, majú sa podať 2 intravenózne infúzie infliximabu v dávke 3 mg/kg s odstupom 2 týždňov. Prvá liečba Remsimou, ktorá sa podáva subkutánne, sa má začať ako udržiavacia liečba 4 týždne po druhom intravenóznom podaní. Odporúčaná udržiavacia dávka pre subkutánnu liekovú formu Remsimy je 120 mg jedenkrát každé 2 týždne.

Remsima sa musí podávať súbežne s metotrexátom.

Dostupné údaje naznačujú, že klinická odpoveď sa zvyčajne dosiahne v priebehu 12-týždňovej liečby. Pokračovanie liečby u pacientov, u ktorých sa počas prvých 12 týždňov nepreukázal žiaden dôkaz terapeutického prínosu, je potrebné znovu starostlivo zvážiť (pozri časť 5.1).

Stredne závažná až závažná aktívna Crohnova choroba

Prvá liečba Remsimou, ktorá sa podáva subkutánne, sa má začať ako udržiavacia liečba 4 týždne po poslednom podaní intravenóznych infúzií. Pred začatím liečby subkutánnou liekovou formou Remsimy sa majú podať 2 intravenózne infúzie infliximabu v dávke 5 mg/kg s odstupom 2 týždňov a 4 týždne po druhej infúzii sa môže podať ďalšia intravenózna infúzia infliximabu v dávke 5 mg/kg.

Odporúčaná udržiavacia dávka pre subkutánnu liekovú formu Remsimy je 120 mg jedenkrát

každé 2 týždne. Ak pacient po počiatočných dávkach intravenózneho infliximabu neodpovedá, nemá sa mu podať ďalšia liečba infliximabom. Dostupné údaje nepodporujú ďalšiu liečbu infliximabom

u pacientov, ktorí nereagujú do 6 týždňov po úvodnej infúzii.

Obmedzené údaje u pacientov, ktorí spočiatku reagovali na indukčný režim s infliximabom, no stratili odpoveď ukazujú, že u niektorých pacientov sa môže znovu získať odpoveď so stupňovaním dávky (pozri časť 5.1). Pokračovanie liečby u pacientov, u ktorých sa po úprave dávky nepotvrdil terapeutický prínos, sa má starostlivo opätovne zvážiť.,.

Fistulizujúca, aktívna Crohnova choroba

Prvá liečba Remsimou, ktorá sa podáva subkutánne, sa má začať ako udržiavacia liečba 4 týždne po poslednom podaní intravenóznych infúzií. Pred začatím liečby subkutánnou liekovou formou Remsimy sa majú podať 2 intravenózne infúzie infliximabu v dávke 5 mg/kg s odstupom 2 týždňov a 4 týždne po druhej infúzii sa môže podať ďalšia intravenózna infúzia infliximabu v dávke 5 mg/kg.

Odporúčaná udržiavacia dávka pre subkutánnu liekovú formu Remsimy je 120 mg jedenkrát

každé 2 týždne. Ak pacient po počiatočných dávkach intravenózneho infliximabu neodpovedá, nemá sa mu podať ďalšia liečba infliximabom. Dostupné údaje nepodporujú ďalšiu liečbu infliximabom

u pacientov, ktorí nereagujú do 14 týždňov po úvodnej infúzii.

Obmedzené údaje u pacientov, ktorí spočiatku reagovali na indukčný režim s infliximabom, no potom u nich prišlo k strate odpovede, ukazujú, že u niektorých pacientov sa môže znovu získať odpoveď so stupňovaním dávky (pozri časť 5.1). Pokračovanie liečby u pacientov, u ktorých sa po úprave dávky nepotvrdil terapeutický prínos, sa má starostlivo opätovne zvážiť.

Pri Crohnovej chorobe sú skúsenosti s opakovaným podávaním, ak sa prejavy a príznaky choroby vrátia, obmedzené a chýbajú porovnateľné údaje o prínose a riziku alternatívnych stratégií pokračovania liečby.

Ulcerózna kolitída

Prvá liečba Remsimou, ktorá sa podáva subkutánne, sa má začať ako udržiavacia liečba 4 týždne po poslednom podaní intravenóznych infúzií. Pred začatím liečby subkutánnou liekovou formou Remsimy sa majú podať 2 intravenózne infúzie infliximabu v dávke 5 mg/kg s odstupom 2 týždňov a 4 týždne po druhej infúzii sa môže podať ďalšia intravenózna infúzia infliximabu v dávke 5 mg/kg.

Odporúčaná udržiavacia dávka pre subkutánnu liekovú formu Remsimy je 120 mg jedenkrát

každé 2 týždne.

Dostupné údaje naznačujú, že klinická odpoveď sa zvyčajne dosiahne v priebehu 14-týždňovej liečby (pozri časť 5.1). Pokračovanie liečby u pacientov, u ktorých sa počas tohto obdobia nepreukázal žiadny dôkaz terapeutického prínosu, je potrebné znovu starostlivo zvážiť.

Ankylozujúca spondylitída

Liečba Remsimou, ktorá sa podáva subkutánne, sa má začať ako udržiavacia liečba 4 týždne po poslednom podaní dvoch intravenóznych infúzií infliximabu v dávke 5 mg/kg s odstupom 2 týždňov. Odporúčaná dávka pre subkutánnu liekovú formu Remsimy je 120 mg jedenkrát každé 2 týždne. Ak pacient neodpovedá do 6 týždňov (t.j. po 2 intravenóznych infúziách), ďalšia liečba infliximabom sa mu nemá podať.

Psoriatická artritída

Liečba Remsimou, ktorá sa podáva subkutánne, sa má začať ako udržiavacia liečba 4 týždne po poslednom podaní dvoch intravenóznych infúzií infliximabu v dávke 5 mg/kg s odstupom 2 týždňov. Odporúčaná dávka pre subkutánnu liekovú formu Remsimy je 120 mg jedenkrát každé 2 týždne.

Psoriáza

Liečba Remsimou, ktorá sa podáva subkutánne, sa má začať ako udržiavacia liečba 4 týždne po poslednom podaní dvoch intravenóznych infúzií infliximabu v dávke 5 mg/kg s odstupom 2 týždňov. Odporúčaná dávka pre subkutánnu liekovú formu Remsimy je 120 mg jedenkrát každé 2 týždne. Ak pacient neodpovedá do 14 týždňov (t.j. 2 intravenózne infúzie a 5 subkutánnych injekcií), ďalšia liečba infliximabom sa mu nemá podať.

Opakované podanie pri Crohnovej chorobe a reumatoidnej artritíde

Skúsenosti s intravenóznym infliximabom ukázali, že ak sa prejavy a príznaky choroby vrátia, je

možné opakovane podať infliximab v priebehu 16 týždňov nasledujúcich po poslednom podaní.

V klinických skúšaniach s intravenóznym infliximabom boli oneskorené reakcie z precitlivenosti menej časté a vyskytovali sa po obdobiach bez infliximabu kratších ako 1 rok (pozri časti 4.4 a 4.8). Bezpečnosť a účinnosť opakovaného podania po období bez infliximabu dlhšom ako 16 týždňov neboli stanovené. To platí tak pre pacientov s Crohnovou chorobou, ako aj pre pacientov

s reumatoidnou artritídou.

Opakované podanie pri ulceróznej kolitíde

Skúsenosti s intravenóznym infliximabom ukázali, že bezpečnosť a účinnosť opakovaného podania inak ako každých 8 týždňov neboli stanovené (pozri časti 4.4 a 4.8).

Opakované podanie pri ankylozujúcej spondylitíde

Skúsenosti s intravenóznym infliximabom ukázali, že bezpečnosť a účinnosť opakovaného podania inak ako každých 6 až 8 týždňov neboli stanovené (pozri časti 4.4 a 4.8).

Opakované podanie pri psoriatickej artritíde

Skúsenosti s intravenóznym infliximabom ukázali, že bezpečnosť a účinnosť opakovaného podania inak ako každých 8 týždňov neboli stanovené (pozri časti 4.4 a 4.8).

Opakované podanie pri psoriáze

Obmedzené skúsenosti s opakovanou liečbou psoriázy jednou jednorazovou intravenóznou dávkou infliximabu po intervale 20 týždňov naznačujú zníženie účinnosti a vyššiu incidenciu miernych až stredne závažných reakcií na infúziu v porovnaní s úvodným indukčným režimom (pozri časť 5.1).

Obmedzené skúsenosti z opakovanej liečby intravenózneho infliximabu po vzplanutí ochorenia z dôvodu opakovania indukčného režimu naznačujú vyšší výskyt reakcií na infúziu, vrátane závažných, v porovnaní s 8-týždňovou udržiavacou liečbou intravenózneho infliximabu (pozri časť 4.8).

Opakované podávanie vo všetkých indikáciách

V prípade, že sa udržiavacia liečba preruší a je potrebné liečbu znovu začať, neodporúča sa použiť opakovaný indukčný režim intravenózneho infliximabu (pozri časť 4.8). V takomto prípade sa má infliximab znova začať podávať ako jednorazová dávka intravenózneho infliximabu, po ktorej nasledujú vyššie uvedené odporúčania týkajúce sa udržiavacej dávky subkutánneho infliximabu podávanej po 4 týždňoch od posledného podania intravenózneho infliximabu.

Prechod na subkutánnu liekovú formu Remsimy a zo subkutánnej liekovej formy Remsimy vo všetkých

indikáciách

Pri prechode z udržiavacej liečby intravenóznou liekovou formou infliximabu na subkutánnu Remsimu sa subkutánna lieková forma môže podať v čase nasledujúceho plánovaného podania intravenóznych infúzií infliximabu.

Neexistujú dostatočné informácie o prechode u pacientov, ktorí dostávali intravenózne infúzie infliximabu vyššie ako 3 mg/kg pri reumatoidnej artritíde alebo 5 mg/kg pri Crohnovej chorobe každých 8 týždňov na subkutánnu liekovú formu Remsimy.

Informácie o prechode pacientov zo subkutánnej liekovej formy na intravenóznu liekovú formu Remsimy nie sú k dispozícii.

Vynechaná dávka

Ak pacienti vynechajú injekciu subkutánnej liekovej formy Remsimy, musia byť poučení, aby okamžite vzali vynechanú dávku, ak k tomu dôjde do 7 dní od vynechania dávky, a potom zostali v pôvodnom dávkovacom režime. Ak bola dávka vynechaná pred 8 alebo viac dňami, pacient musí byť poučený, aby vynechal vynechanú dávku, počkal na ďalšiu plánovanú dávku, a potom zostal v pôvodnom dávkovacom režime.

Osobitné skupiny populácie

Staršie osoby

Špecifické štúdie s infliximabom u starších pacientov sa nevykonali. Žiadne významné rozdiely

v klírense alebo distribučnom objeme, súvisiace s vekom, sa v klinických skúšaniach s intravenóznymi liekovými formami infliximabu nepozorovali a to isté sa očakáva pre subkutánne liekové formy.

Úprava dávky sa nevyžaduje (pozri časť 5.2). Ďalšie informácie o bezpečnosti infliximabu u starších

pacientov (pozri časti 4.4 a 4.8).

Poškodenie funkcia obličiek a/alebo pečene

Infliximab sa neskúmal v tejto skupine pacientov. Odporúčanú dávku nie je možné stanoviť (pozri

časť 5.2).

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť subkutánnej liečby Remsimou u detí mladších ako 18 rokov ešte nebola stanovená. Nie sú k dispozícii žiadne údaje. Preto sa subkutánne použitie Remsimy odporúča používať iba u dospelých.

Spôsob podávania

Remsima 120 mg injekčný roztok v naplnenej injekčnej striekačke alebo v naplnenom pere sa podáva iba subkutánnou injekciou. Celý návod na použitie je uvedený v písomnej informácii pre používateľa.

Aby sa znížilo riziko reakcií súvisiacich s infúziou, zvlášť ak sa reakcie súvisiace s infúziou objavili v minulosti, môžu byť pacienti v prípade dvoch úvodných intravenóznych infúzií predliečení napr. antihistaminikom, hydrokortizónom a/alebo paracetamolom a rýchlosť infúzie možno spomaliť (pozri časť 4.4). Lekár má po podaní úvodnej subkutánnej injekcie zabezpečiť primerané sledovanie pacientov s ohľadom na akúkoľvek systémovú reakciu na injekciu a lokalizovanú reakciu v mieste podania injekcie.

Precitlivenosť na liečivo, iné myšie proteíny alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Pacienti s tuberkulózou alebo inými závažnými infekciami, ako sú sepsa, abscesy a oportúnne infekcie (pozri časť 4.4).

Pacienti so stredne závažným alebo závažným zlyhávaním srdca (NYHA trieda III/IV) (pozri

časti 4.4 a 4.8).

Sledovateľnosť

Aby sa zlepšila (do)sledovateľnosť biologického lieku, má sa zrozumiteľne zaznamenať názov a číslo šarže podaného lieku.

Systémová reakcia na injekciu/lokalizovaná reakcia v mieste podania injekcie/precitlivenosť

Podanie infliximabu bolo spojené so systémovými reakciami, anafylaktickým šokom

a s oneskorenými reakciami z precitlivenosti (pozri časť 4.8).

Akútne reakcie vrátane anafylaktických reakcií sa môžu rozvinúť v priebehu infúzie (do niekoľkých sekúnd) alebo počas niekoľkých hodín po podaní infliximabu. Ak sa vyskytnú akútne reakcie, je potrebné okamžite vyhľadať lekársku pomoc. Z tohto dôvodu by sa počiatočné intravenózne podávanie malo uskutočniť tam, kde je okamžite k dispozícii vybavenie na urgentné výkony, ako je adrenalín, antihistaminiká, kortikosteroidy a prístroj na umelú ventiláciu. Aby sa predišlo ľahkým

a prechodným účinkom, pacienti môžu byť predliečení, napr. antihistaminikom, hydrokortizónom a/alebo paracetamolom.

Medzi lokalizované reakcie v mieste podania injekcie, prevažne mierneho až stredne ťažkého charakteru, patrili nasledujúce reakcie obmedzené na miesto podania injekcie: erytém, bolesť, svrbenie, opuch, indurácia, podliatiny, hematóm, edém, chlad, parestézia, krvácanie, podráždenie, vyrážka, vred, žihľavka, pľuzgiere v mieste podania a chrasta boli hlásené ako súvisiace so subkutánnou liečbou infliximabom. Väčšina týchto reakcií sa môže vyskytnúť okamžite alebo

do 24 hodín po subkutánnej injekcii. Väčšina týchto reakcií ustúpila spontánne bez akejkoľvek liečby.

Proti infliximabu sa môžu vytvoriť protilátky, ktoré boli spojené so zvýšenou frekvenciou reakcií na infúziu, keď sa podáva intravenóznou infúziou. Malá časť reakcií na infúziu boli závažné alergické reakcie. Pri intravenózne podávanom infliximabe sa pozorovalo spojenie medzi tvorbou protilátok proti infliximabu a skráteným trvaním odpovede. Súčasné podanie imunomodulátorov bolo spojené s nižšou incidenciou protilátok proti infliximabu a v prípade intravenózne podávaného infliximabu znížením frekvencie reakcií na infúziu. Účinok súčasnej imunomodulačnej liečby bol intenzívnejší u pacientov liečených epizodicky, ako u pacientov, ktorí dostávali udržiavaciu liečbu. U pacientov, ktorí prerušia imunosupresívnu liečbu pred alebo počas liečby infliximabom, je väčšie riziko, že sa u nich takéto protilátky vytvoria. Protilátky proti infliximabu sa nie vždy dajú dokázať vo vzorkách

séra. Ak sa objavia závažné reakcie, musí sa podať symptomatická liečba a ďalší infliximab sa nesmie

podať (pozri časť 4.8).

V klinických štúdiách boli hlásené oneskorené reakcie z precitlivenosti. Údaje, ktoré sú k dispozícii, naznačujú, že riziko oneskorenej precitlivenosti narastá s predlžujúcim sa obdobím bez infliximabu. Pacienti majú byť upozornení na potrebu okamžite vyhľadať lekársku pomoc pri výskyte akejkoľvek oneskorenej nežiaducej reakcie (pozri časť 4.8). Ak sú pacienti opakovane liečení po dlhšom čase, musí sa u nich starostlivo sledovať výskyt znakov a príznakov oneskorenej precitlivenosti.

Infekcie

Pacienti musia byť pred liečbou, počas liečby a po liečbe infliximabom dôkladne sledovaní, či sa

u nich neobjavuje infekcia, vrátane tuberkulózy. Pretože eliminácia infliximabu môže trvať až šesť mesiacov, sledovanie pacientov má pokračovať počas celého tohto obdobia. Ak sa u pacienta rozvinie závažná infekcia alebo sepsa, ďalšia liečba infliximabom sa nesmie podať.

Zvýšená opatrnosť je potrebná, keď sa použitie infliximabu zvažuje u pacientov s chronickou infekciou alebo s opakovanými infekciami v anamnéze, vrátane súbežnej imunosupresívnej liečby. Pacientov treba poučiť a je potrebné sa vyhýbať potenciálnym rizikovým faktorom pre infekcie.

Tumor nekrotizujúci faktor alfa (TNFα) sprostredkuje zápal a moduluje bunkové imunitné odpovede. Experimentálne údaje ukazujú, že TNFα je nevyhnutný pri odstraňovaní vnútrobunkových infekcií. Klinická skúsenosť ukazuje, že u niektorých pacientov liečených infliximabom, je obrana hostiteľa proti infekcii oslabená.

Je potrebné poznamenať, že supresia TNFα môže maskovať symptómy infekcie, ako je horúčka. Veľmi dôležité je včasné rozpoznanie atypických klinických príznakov závažných infekcií a typických klinických príznakov zriedkavých alebo nezvyčajných infekcií, aby sa minimalizovalo oneskorenie stanovenia diagnózy a liečby.

Pacienti používajúci blokátory TNF sú na závažné infekcie náchylnejší.

U pacientov liečených infliximabom boli pozorované tuberkulóza, bakteriálne infekcie, vrátane sepsy, a pneumónie, invazívne mykotické, vírusové a iné oportúnne infekcie. Niektoré z týchto infekcií boli fatálne; najčastejšie hlásené oportúnne infekcie s hodnotou mortality > 5 % zahŕňajú pneumocystózu, kandidózu, listeriózu a aspergilózu.

Pacienti, u ktorých sa vyvinula nová infekcia počas liečby infliximabom, majú byť starostlivo sledovaní a majú podstúpiť kompletné diagnostické vyšetrenie. Podávanie infliximabu sa má prerušiť, ak sa u pacienta vyvinie nová závažná infekcia alebo sepsa, a má sa začať vhodná antimikrobiálna alebo antimykotická liečba, pokým nie je infekcia pod kontrolou.

Tuberkulóza

U pacientov dostávajúcich infliximab sa hlásili prípady aktívnej tuberkulózy. Treba poukázať na to, že vo väčšine týchto hlásení bola tuberkulóza extrapulmonálna, prebiehajúca buď ako lokálne alebo ako diseminované ochorenie.

Predtým, ako sa začne s liečbou infliximabom, musia byť všetci pacienti vyhodnotení tak na aktívnu, ako aj na neaktívnu („latentnú“) tuberkulózu. Toto vyhodnotenie má zahŕňať detailnú anamnézu

s osobnou anamnézou tuberkulózy alebo možného predchádzajúceho kontaktu s tuberkulózou

a predchádzajúcu a/alebo súbežnú imunosupresívnu liečbu. U všetkých pacientov sa majú urobiť vhodné skríningové testy (napr. tuberkulínový kožný test, RTG hrudníka a/alebo test uvoľňovania interferónu gama, Interferon Gamma Release Assay) (môžu sa na ne vzťahovať miestne odporúčania). Odporúča sa, aby sa vykonanie týchto testov zaznamenalo do karty s pripomienkami pre pacienta.

Upozorňujeme predpisujúcich na riziko falošne negatívnych výsledkov tuberkulínových kožných

testov, zvlášť u pacientov ťažko chorých alebo imunokompromitovaných.

Ak sa diagnostikuje aktívna tuberkulóza, liečba infliximabom sa nesmie začať (pozri časť 4.3).

Ak je podozrenie na latentnú tuberkulózu, treba to konzultovať s lekárom s odbornosťou v liečbe tuberkulózy. Vo všetkých situáciách popísaných nižšie sa má veľmi starostlivo zvážiť pomer prínosu a rizika liečby infliximabom.

Ak sa diagnostikuje neaktívna („latentná“) tuberkulóza, musí sa, predtým ako sa iniciuje liečba infliximabom, začať s antituberkulóznou liečbou latentnej tuberkulózy, a táto liečba má byť v zhode s miestnymi odporúčaniami.

U pacientov, ktorí majú niekoľko rizikových faktorov alebo významné rizikové faktory pre vznik tuberkulózy a majú negatívny test na latentnú tuberkulózu, sa musí predtým ako sa iniciuje liečba infliximabom, zvážiť antituberkulózna liečba.

Použitie antituberkulóznej liečby sa má tiež predtým ako sa iniciuje liečba infliximabom u pacientov s latentnou alebo aktívnou tuberkulózou v anamnéze, u ktorých nemožno potvrdiť postačujúci priebeh liečby.

Niektoré prípady aktívnej tuberkulózy sa hlásili u pacientov liečených infliximabom počas liečby

a po liečbe latentnej tuberkulózy.

Všetci pacienti majú byť informovaní o tom, že musia vyhľadať lekársku pomoc, ak sa u nich počas liečby alebo po liečbe infliximabom objavia prejavy/príznaky, ktoré pripomínajú tuberkulózu (napr. pretrvávajúci kašeľ, chradnutie/úbytok telesnej hmotnosti, zvýšená teplota).

Invazívne mykotické infekcie

U pacientov liečených infliximabom je potrebné myslieť na invazívne mykotické infekcie, ako je aspergilóza, kandidóza, pneumocystóza, histoplazmóza, kokcidioidomykóza alebo blastomykóza, ak sa u nich vyvinie závažné systémové ochorenie. Pri vyšetrovaní týchto pacientov sa má v ranom štádiu konzultovať s odborníkom v diagnostike a liečbe invazívnych mykotických infekcií.

Invazívne mykotické infekcie sa môžu prejaviť skôr ako diseminované než lokalizované ochorenie

a testovanie na antigény a protilátky môže byť u niektorých pacientov s aktívnou infekciou negatívne.

Kým prebieha vypracovanie diagnózy, má sa zvážiť vhodná empirická antimykotická liečba

s prihliadnutím na riziko závažnej mykotickej infekcie a riziká antimykotickej liečby.

U pacientov, ktorí žili alebo cestovali do oblastí, kde sú invazívne mykotické infekcie ako histoplazmóza, kokcidioidomykóza alebo blastomykóza endemické, sa majú starostlivo zvážiť prínosy a riziká liečby Remsimou pred začatím liečby infliximabom.

Fistulizujúca Crohnova choroba

U pacientov s fistulizujúcou Crohnovou chorobou s akútnymi hnisavými fistulami sa nesmie začínať

s liečbou infliximabom dovtedy, kým sa nevylúči zdroj možnej infekcie, zvlášť absces (pozri

časť 4.3).

Reaktivácia hepatitídy B (HBV)

Reaktivácia hepatitídy B sa objavila u pacientov liečených TNF-antagonistom vrátane infliximabu,

ktorí sú chronickými nositeľmi tohto vírusu. Niektoré prípady mali fatálne následky.

Pred začatím liečby infliximabom majú byť pacienti testovaní na infekciu HBV. Pacientom

s pozitívnym testom na infekciu HBV sa odporúča konzultácia s lekárom s odbornosťou na liečbu hepatitídy B. Nositeľov HBV, ktorí vyžadujú liečbu infliximabom, je potrebné starostlivo sledovať, či sa u nich nevyvíjajú prejavy a príznaky aktívnej HBV infekcie, a to počas celej liečby a niekoľko mesiacov po jej skončení. Nie sú dostupné dostatočné informácie o liečbe pacientov, ktorí sú nositeľmi HBV a dostávajú antivírusovú liečbu v kombinácii s TNF-antagonistom, aby sa zabránilo reaktivácii HBV. U pacientov, u ktorých došlo k reaktivácii HBV, je potrebné liečbu infliximabom prerušiť a má sa začať s účinnou antivírusovou liečbou s príslušnou podpornou liečbou.

Hepatobiliárne udalosti

Počas skúseností s infliximabom po jeho uvedení na trh sa pozorovali prípady žltačky a neinfekčnej hepatitídy, niektoré s črtami autoimunitnej hepatitídy. Vyskytli sa ojedinelé prípady zlyhania pečene, ktoré viedli k transplantácii pečene alebo k úmrtiu. U pacientov s príznakmi alebo prejavmi poruchy funkcie pečene musí byť vyhodnotená prítomnosť dôkazov poškodenia pečene. Ak sa objaví žltačka a/alebo zvýšenia ALT ≥ 5-násobku hornej hranice normálu, podávanie infliximabu sa má ukončiť

a abnormalita sa má dôkladne vyšetriť.

Súbežné podávanie inhibítora TNF-alfa a anakinry

V klinických štúdiách so súbežným používaním anakinry a ďalšieho blokátora TNFα, etanerceptu, sa pozorovali závažné infekcie a neutropénia so žiadnym ďalším klinickým prínosom v porovnaní

s použitím etanerceptu samotného. Vzhľadom k povahe nežiaducich reakcií, pozorovaných pri kombinovanej liečbe s etanerceptom a anakinrou, kombinácia s anakinrou a inými blokátormi TNFα môže mať podobné toxické účinky. Preto sa kombinácia infliximabu a anakinry neodporúča.

Súbežné podávanie inhibítora TNF-alfa a abataceptu

Klinické štúdie so súbežným podávaním TNF-antagonistov a abataceptu sa spájali so zvýšeným rizikom infekcií vrátane závažných infekcií v porovnaní so samotnými TNF-antagonistami, bez zvýšeného klinického prospechu. Kombinácia infliximabu a abataceptu sa neodporúča.

Súbežné podávanie s inými biologickými liečivami

Existujú nedostatočné informácie týkajúce sa súbežného používania infliximabu s inými biologickými liečivami používanými na liečbu rovnakých ochorení ako infliximab. Súbežné používanie infliximabu s týmito biologickými liečivami sa neodporúča vzhľadom na možnosť zvýšeného rizika vzniku infekcie a iných potenciálnych farmakologických interakcií.

Zámena jednotlivých biologických DMARD

Pri prechode z jedného biologického liečiva na iné sa má postupovať s opatrnosťou a pacienti majú byť naďalej monitorovaní, pretože prekrývanie biologického účinku môže ďalej zvyšovať riziko vzniku nežiaducich reakcií vrátane infekcie.

Očkovania

Ak je to možné, odporúča sa, aby boli u všetkých pacientov načas vykonané všetky očkovania

v súlade s platnými nariadeniami týkajúcimi sa očkovaní, a to ešte pred začatím liečby Remsimou. Pacienti liečení infliximabom môžu dostať súbežné očkovania s výnimkou živých vakcín (pozri časti 4.5 a 4.6).

V podskupine 90 dospelých pacientov s reumatoidnou artritídou v štúdii ASPIRE dosiahol účinné dvojnásobné zvýšenie titrov pri polyvalentnej pneumokokovej vakcíne v každej liečebnej skupine podobný podiel pacientov (metotrexát plus: placebo [n = 17], 3 mg/kg [n = 27] alebo 6 mg/kg infliximabu [n = 46]), čo naznačuje, že infliximab neinteragoval s humorálnymi imunitnými odpoveďami nezávislými na T-bunkách. Štúdie z publikovanej literatúry pri rôznych indikáciách (napr. reumatoidná artritída, psoriáza, Crohnova choroba) však naznačujú, že neživé vakcíny podané počas liečby anti-TNF, vrátane infliximabu, môžu vyvolať nižšiu imunitnú odpoveď v porovnaní

s pacientmi, ktorí nedostávali anti-TNF liečbu. Živé vakcíny/infekčné látky na terapeutické účely

U pacientov, ktorí dostávajú anti-TNF liečbu sú dostupné obmedzené údaje týkajúce sa odpovede na vakcináciu živými vakcínami alebo sekundárneho prenosu infekcie živými vakcínami. Použitie živých

vakcín môže viesť k vzniku klinických infekcií vrátane diseminovaných infekcií. Súbežné podávanie

živých vakcín infliximabom sa neodporúča. Vystavenie dojčiat in utero

U dojčiat vystavených infliximabu in utero sa po podaní BCG vakcíny po narodení hlásilo úmrtie v dôsledku diseminovanej infekcie Bacillus Calmette Guérin (BCG). S podaním živých vakcín dojčatám vystaveným infliximabu in utero sa odporúča počkať počkať 12 mesiacov po narodení. Ak sú hladiny infliximabu v sére dojčaťa nedetegovateľné alebo bolo podávanie infliximabu obmedzené na prvý trimester gravidity, podanie živej vakcíny je možné zvážiť v skoršom čase, pokiaľ existuje jasný klinický prínos pre jednotlivé dojča (pozri časť 4.6).

Vystavenie dojčiat cez materské mlieko

Podanie živej vakcíny dojčenému dieťaťu počas toho, ako matka dostáva infliximab, sa neodporúča, pokiaľ nie sú hladiny infliximabu v sére dojčaťa nedetegovateľné (pozri časť 4.6).

Infekčné látky na terapeutické účely

Iné použitia infekčných látok na terapeutické účely, ako sú napr. atenuované baktérie (napr. BCG na instiláciu do močového mechúra na liečbu rakoviny) môžu viesť ku vzniku klinických infekcií vrátane diseminovaných infekcií. Odporúča sa, aby sa infekčné látky na terapeutické účely nepodávali súbežne s infliximabom.

Autoimunitné procesy

Anti-TNF liečbou vyvolaný relatívny deficit TNFα môže viesť k iniciácii autoimunitného procesu. Ak sa u pacienta po liečbe infliximabom vyvinú príznaky pripomínajúce lupusu podobný syndróm a ak má pacient pozitívne protilátky proti dvojvláknovej DNA, ďalšia liečba infliximabom sa nesmie podať (pozri časť 4.8).

Neurologické udalosti

Použitie blokátorov TNF vrátane infliximabu sa spájalo s prípadmi nového výskytu alebo exacerbácie klinických symptómov a/alebo rádiografického dôkazu demyelinizačných porúch centrálneho nervového systému, vrátane roztrúsenej sklerózy a periférnych demyelinizačných porúch, vrátane Guillainov-Barrého syndrómu. U pacientov s už existujúcimi alebo nedávno vzniknutými demyelinizačnými poruchami sa majú pred začatím liečby infliximabom starostlivo zvážiť prínosy

a riziká anti-TNF liečby. Ak sa tieto poruchy vyvinú, má sa zvážiť vysadenie liečby infliximabom. Malignity a lymfoproliferatívne poruchy

V kontrolovaných častiach klinických štúdií s blokátormi TNF sa medzi pacientmi, ktorí dostávali blokátor TNF, pozorovalo viac prípadov malignít, vrátane lymfómov, ako u pacientov v kontrolnej skupine. Počas klinických štúdií s infliximabom vo všetkých schválených indikáciách bola incidencia lymfómov u pacientov liečených infliximabom vyššia, ako sa očakáva v bežnej populácii; výskyt lymfómov bol však zriedkavý. Po uvedení lieku na trh sa hlásili prípady leukémie u pacientov liečených antagonistami TNF. U pacientov s reumatoidnou artritídou s dlhotrvajúcim, vysoko aktívnym zápalovým ochorením je zvýšený dôvod rizika vzniku lymfómov a leukémie, čo komplikuje odhad rizika.

V prieskumnej klinickej štúdii hodnotiacej používanie infliximabu u pacientov so stredne závažnou až závažnou chronickou obštrukčnou chorobou pľúc (CHOCHP) bolo u pacientov liečených infliximabom v porovnaní s pacientmi v kontrolnej skupine hlásených viac malignít. Všetci pacienti mali v anamnéze intenzívne fajčenie. Pri zvažovaní liečby u pacientov so zvýšeným rizikom vývoja malignity z dôvodu silného fajčenia je potrebná zvýšená opatrnosť.

Podľa dnešných vedomostí nemožno u pacientov liečených blokátorom TNF vylúčiť riziko vzniku lymfómov alebo iných malignít (pozri časť 4.8). Keď sa zvažuje liečba s blokátorom TNF u pacientov s malignitou v anamnéze alebo pokračovanie liečby u pacientov, u ktorých sa vyvinula malignita, je potrebná zvýšená opatrnosť.

Opatrnosť je potrebná aj u pacientov so psoriázou a extenzívnou imunosupresívnou liečbou alebo

predĺženou PUVA liečbou v anamnéze.

Hoci subkutánne podávanie nie je indikované u detí mladších ako 18 rokov, treba poznamenať, že malignity, niektoré fatálne, sa hlásili u detí, dospievajúcich a mladých dospelých (do veku 22 rokov) liečených blokátormi TNF (začatie liečby vo veku ≤ 18 rokov) vrátane infliximabu po uvedení lieku na trh. Malignity, niektoré fatálne, sa hlásili u detí, dospievajúcich a mladých dospelých (do veku

22 rokov) liečených blokátormi TNF (začatie liečby vo veku ≤ 18 rokov) vrátane infliximabu po uvedení lieku na trh. Približne polovica prípadov boli lymfómy. Ostatné prípady predstavovali množstvo rôznych malignít a zahŕňali zriedkavé malignity zvyčajne spojené s imunosupresiou. Riziko rozvoja malignít u pacientov liečených blokátormi TNF nemožno vylúčiť.

Po uvedení na trh sa hlásili prípady hepatosplenického T-bunkového lymfómu (hepatosplenic T-cell lymphoma, HSTCL) u pacientov liečených blokátormi TNF vrátane infliximabu. Tento zriedkavý typ T-bunkového lymfómu má veľmi agresívny priebeh a je zvyčajne smrteľný. Takmer všetci pacienti sa liečili AZA alebo 6-MP súbežne s blokátorom TNF alebo bezprostredne pred ním. Prevažná väčšina prípadov infliximabu sa vyskytla u pacientov s Crohnovou chorobou alebo ulceróznou kolitídou a väčšina bola hlásená u dospievajúcich alebo mladých dospelých mužov. Potenciálne riziko kombinácie AZA alebo 6-MP a infliximabu sa má starostlivo zvážiť. Riziko vzniku hepatosplenického T-bunkového lymfómu u pacientov liečených infliximabom nemožno vylúčiť (pozri časť 4.8).

U pacientov liečených blokátormi TNF vrátane infliximabu sa hlásil výskyt melanómu a karcinómu z Merkelových buniek (pozri časť 4.8). Odporúča sa vykonávať pravidelné vyšetrenie kože, najmä u pacientov s rizikovými faktormi pre vznik rakoviny kože.

V retrospektívnej populačnej kohortnej štúdii s údajmi zo Švédskych národných zdravotných registrov sa zistila zvýšená incidencia rakoviny krčka maternice u žien s reumatoidnou artritídou liečených infliximabom v porovnaní s pacientkami, ktoré sa predtým neliečili biologickými liekmi, alebo s bežnou populáciou vrátane tých vo veku nad 60 rokov. U žien liečených infliximabom vrátane tých vo veku nad 60 rokov sa má pokračovať v pravidelných vyšetreniach.

Všetci pacienti s ulceróznou kolitídou a so zvýšeným rizikom dysplázie alebo karcinómu hrubého čreva (napríklad pacienti s dlhoročnou ulceróznou kolitídou alebo primárnou sklerotizujúcou cholangitídou) alebo s dyspláziou alebo karcinómom hrubého čreva v anamnéze musia byť

v pravidelných intervaloch vyšetrovaní, či u nich nie je prítomná dysplázia a to pred začatím liečby a v priebehu choroby. Toto vyšetrenie má zahŕňať kolonoskopiu a biopsie v súlade s miestnymi odporúčaniami. Súčasné údaje nenaznačujú, že liečba infliximabom ovplyvňuje riziko vývoja dysplázie alebo karcinómu hrubého čreva (pozri časť 4.8).

Pretože možnosť zvýšeného rizika vývoja rakoviny u pacientov s novo diagnostikovanou dyspláziou liečených infliximabom nebola preukázaná, lekár má starostlivo zhodnotiť riziko a prínosy pokračovania v liečbe pre individuálneho pacienta.

Zlyhávanie srdca

Infliximab sa má použiť s opatrnosťou u pacientov s miernym zlyhávaním srdca (NYHA trieda I/II). Pacienti, u ktorých sa rozvinú nové alebo zhoršené príznaky zlyhávania srdca, majú byť dôkladne sledovaní a podávanie infliximabu nesmie pokračovať (pozri časti 4.3 a 4.8).

Hematologické reakcie

U pacientov, ktorí dostávali blokátory TNF, vrátane infliximabu, sa hlásili pancytopénia, leukopénia, neutropénia a trombocytopénia. Všetci pacienti majú byť upozornení na potrebu okamžite vyhľadať lekársku pomoc, ak sa u nich rozvinú prejavy a príznaky naznačujúce dyskrázie krvi (napr. pretrvávajúca horúčka, tvorba modrín, krvácanie, bledosť). Ukončenie liečby infliximabom sa má zvážiť u pacientov s potvrdenými signifikantnými hematologickými abnormalitami.

Iné

Ak sa plánuje chirurgický zákrok, má sa zvážiť dlhý polčas infliximabu. Pacient, ktorý počas liečby infliximabom potrebuje chirurgický zákrok, má byť pozorne sledovaný kvôli infekčnýma neinfekčným komplikáciám a majú sa vykonať náležité opatrenia(pozri časť 4.8).

Neodpovedanie na liečbu pri Crohnovej chorobe môže poukazovať na prítomnosť fixných fibrotických striktúr, ktoré si môžu vyžadovať chirurgickú liečbu. Neexistuje dôkaz, ktorý by naznačoval, že infliximab zhoršuje alebo nespôsobuje fibrotické striktúry.

Osobitné skupiny populácie

Staršie osoby

U pacientov vo veku 65 rokov a starších liečených infliximabom bol vyšší výskyt závažných infekcií ako u pacientov mladších ako 65 rokov. Niektoré z nich mali fatálny koniec. Pri liečbe starších pacientov je potrebná mimoriadna pozornosť v súvislosti s rizikom infekcie (pozri časť 4.8).

Pomocné látky so známym účinkom

Obsah sodíka a sorbitolu

Remsima obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v jednej dávke, t.j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka a 45 mg sorbitolu na 1 ml (v každej 120 mg dávke).

Polysorbát 80

Tento liek obsahuje 0,5 mg polysorbátu 80 v každej naplnenej injekčnej striekačke/naplnenom pere, čo zodpovedá 0,5 mg/ml. Polysorbáty môžu spôsobiť alergické reakcie. Informujte svojho lekára, ak máte akékoľvek známe alergie.

Neuskutočnili sa žiadne interakčné štúdie.

Ukazuje sa, že u pacientov s reumatoidnou artritídou, psoriatickou artritídou a Crohnovou chorobou súbežné užívanie metotrexátu a iných imunomodulátorov redukuje tvorbu protilátok proti infliximabu a zvyšuje jeho plazmatické koncentrácie. Výsledky sú však neisté z dôvodu obmedzení metód používaných na analýzu infliximabu a protilátok proti nemu v sére.

Nezdá sa, že by kortikosteroidy ovplyvňovali farmakokinetiku infliximabu v klinicky významnej miere.

Kombinácia infliximabu s inými biologickými liečivami používanými na liečbu rovnakých ochorení ako infliximab, vrátane anakinry a abataceptu, sa neodporúča (pozri časť 4.4).

Odporúča sa, aby sa živé vakcíny nepodávali súbežne s infliximabom. Tiež sa odporúča nepodávať živé vakcíny dojčatám vystaveným infliximabu in utero počas 12 mesiacov po narodení. Ak sú hladiny infliximabu v sére dojčaťa nedetegovateľné alebo bolo podávanie infliximabu obmedzené na

prvý trimester gravidity, podanie živej vakcíny je možné zvážiť v skoršom čase, pokiaľ existuje jasný klinický prínos pre jednotlivé dojča (pozri časť 4.4).

Podanie živej vakcíny dojčenému dieťaťu počas toho, ako matka dostáva infliximab, sa neodporúča, pokiaľ nie sú hladiny infliximabu v sére dojčaťa nedetegovateľné (pozri časti 4.4 a 4.6).

Odporúča sa, aby sa infekčné látky na terapeutické účely nepodávali súbežne s infliximabom (pozri

časť 4.4).

Ženy v reprodukčnom veku

Ženy v reprodukčnom veku majú počas používania infliximabu zvážiť používanie primeranej antikoncepcie, aby zabránili počatiu a majú pokračovať v jej používaní najmenej 6 mesiacov po poslednom podaní infliximabu.

Gravidita

Mierny počet prospektívne zachytených gravidít vystavených infliximabu so známymi výsledkami končiacich pôrodom živého plodu, vrátane približne 1 100 gravidít vystavených v priebehu prvého trimestra, nenaznačuje zvýšenie miery malformácií u novorodencov.

Na základe observačnej štúdie zo Severnej Európy sa u žien vystavených počas gravidity infliximabu (s imunomodulátormi/kortikosteroidmi alebo bez nich, 270 gravidít) pozorovalo zvýšené riziko

(OR, 95% IS; p-hodnota) cisárskeho rezu (1,50, 1,14-1,96; p = 0,0032), predčasného pôrodu

(1,48, 1,05-2,09; p = 0,024), menšieho dieťaťa na svoj gestačný vek (2,79, 1,54-5,04; p = 0,0007) a nízkej pôrodnej hmotnosti (2,03, 1,41-2,94; p = 0,0002) v porovnaní so ženami vystavenými len imunomodulátorom a/alebo kortikosteroidom (6 460 gravidít). Možný príspevok expozície infliximabu a/alebo závažnosti základného ochorenia k týmto výsledkom ostáva nejasný.

Pretože infliximab inhibuje TNFα, ak sa podáva počas gravidity, mohol by ovplyvniť normálne imunitné odpovede novorodenca. V štúdii skúmajúcej vývojovú toxicitu na myšiach s použitím analógnej protilátky, ktorá selektívne inhibuje funkčnú aktivitu myšieho TNFα, nič nepoukazovalo na toxicitu pre matku, embryotoxicitu alebo teratogenitu (pozri časť 5.3).

Dostupná klinická skúsenosť je obmedzená. Infliximab sa má počas gravidity používať len ak je to opodstatnené.

Infliximab prechádza placentou a bol zistený v sére dojčiat až 6 mesiacov po narodení. Po vystavení infliximabu in utero môže byť u týchto dojčiat zvýšené riziko infekcie vrátane závažnej diseminovanej infekcie, ktorá môže byť fatálna. Podanie živých vakcín (napr. BCG vakcíny) dojčatám vystaveným infliximabu in utero, sa neodporúča počas 12 mesiacov po narodení (pozri časti 4.4 a 4.5). Ak sú hladiny infliximabu v sére dojčaťa nedetegovateľné alebo bolo podávanie infliximabu obmedzené na prvý trimester gravidity, podanie živej vakcíny je možné zvážiť v skoršom čase, pokiaľ existuje jasný klinický prínos pre jednotlivé dojča. Hlásili sa tiež prípady agranulocytózy (pozri časť 4.8).

Dojčenie

Obmedzené množstvo údajov z publikovanej literatúry naznačuje, že v ľudskom mlieku boli detegované nízke hladiny infliximabu v koncentráciách až do 5 % hladiny v sére matky. Infliximab bol detegovaný v sére dojčiat aj po vystavení infliximabu cez materské mlieko. Zatiaľ čo sa očakáva, že systémová expozícia dojčeného dieťaťa bude nízka z dôvodu rozsiahlej degradácie infliximabu

v gastrointestinálnom trakte, podanie živých vakcín dojčenému dieťaťu počas toho, ako matka dostáva infliximab, sa neodporúča, pokiaľ nie sú hladiny infliximabu v sére dojčaťa nedetegovateľné. Použitie infliximabu sa môže zvážiť počas dojčenia.

Fertilita

Nie sú dostatočné predklinické údaje na vytvorenie záverov o účinkoch infliximabu na fertilitu a celkovú reprodukčnú schopnosť (pozri časť 5.3).

Remsima môže mať malý vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Po podaní infliximabu sa môže objaviť závrat (pozri časť 4.8).

Súhrn bezpečnostného profilu

Najčastejšou nežiaducou liekovou reakciou (adverse drug reaction, ADR) hlásenou v klinických skúškach s infliximabom bola infekcia horných dýchacích ciest vyskytujúca sa u 25,3 % pacientov liečených infliximabom v porovnaní so 16,5 % pacientov v kontrolnej skupine. Najzávažnejšie ADR spojené s používaním blokátorov TNF, ktoré boli hlásené pri infliximabe, zahŕňajú reaktiváciu HBV, kongestívne srdcové zlyhávanie (congestive heart failure, CHF), závažné infekcie (vrátane sepsy, oportúnnych infekcií a TBC), sérovú chorobu (oneskorené reakcie z precitlivenosti), hematologické reakcie, systémový lupus erythematosus/ lupusu podobný syndróm, demyelinizačné ochorenia, hepatobiliárne udalosti, lymfóm, HSTCL, leukémiu, karcinóm z Merkelových buniek, melanóm, sarkoidózu/reakciu podobnú sarkoidu, intestinálny alebo perianálny absces (pri Crohnovej chorobe) a závažné reakcie na infúziu (pozri časť 4.4).

Bezpečnostný profil subkutánnej liekovej formy Remsimy v prípade aktívnej reumatoidnej artritídy (hodnotenej u 168 a 175 pacientov v skupine so subkkutánne podávaným infliximabom a skupine

s intravenózne podávaným infliximabom), v prípade aktívnej Crohnovej choroby (hodnotenej u 297 pacientov v skupine so subkutánne podávaným infliximabom, 38 pacientov v skupine

s intravenózne podávaným infliximabom a u 105 pacientov v skupine s placebom) a v prípade aktívnej ulceróznej kolitídy (hodnotenej u 334 pacientov v skupine so subkutánne podávaným

infliximabom, 40 pacientov v skupine s intravenózne podávaným infliximabom a u 140 pacientov v skupine s placebom) bol celkovo podobný bezpečnostnému profilu intravenóznej liekovej formy.

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

Tabuľka 1 uvádza ADR podľa skúseností z klinických štúdií ako aj nežiaduce reakcie, niektoré s fatálnymi následkami, hlásenými po uvedení na trh. V rámci tried orgánových systémov sú nežiaduce reakcie vymenované pod hlavičkami frekvencií výskytu s použitím nasledovných kategórií: veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až

< 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (nedá sa odhadnúť z dostupných údajov). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Tabuľka 1

Nežiaduce účinky v klinických štúdiách a po uvedení infliximabu na trh

* ochorenie COVID-19 sa pozorovalo pri s.c. podávanej Remsime

** vrátane bovinnej tuberkulózy (diseminovaná BCG infekcia), pozri časť 4.4.

1 V 12. mesiaci kontrolovaného obdobia klinických skúšaní u dospelých bola stredná hodnota zvýšenia telesnej hmotnosti vo všetkých indikáciách 3,50 kg u osôb liečených infliximabom oproti 3,00 kg u osôb, ktoré dostávali placebo. Pri indikáciách zápalových ochorení čreva bola stredná hodnota zvýšenia telesnej hmotnosti u osôb liečených infliximabom 4,14 kg oproti 3,00 kg u osôb, ktoré dostávali placebo a pri reumatologických indikáciách bola stredná hodnota zvýšenia telesnej hmotnosti u osôb liečených infliximabom 3,40 kg oproti 3,00 kg u osôb, ktoré dostávali placebo.

Popis vybraných nežiaducich liekových reakcií

Systémová reakcia na injekciu a lokalizovaná reakcia v mieste podania injekcie u dospelých pacientov, ktorým sa podáva subkutánna lieková forma Remsimy

Bezpečnostný profil subkutánnej liekovej formy Remsimy v kombinácii s metotrexátom sa hodnotil v skúšaní fázy I /III s paralelnými skupinami u pacientov s aktívnou reumatoidnou artritídou.

Bezpečná populácia pozostávala zo 168 pacientov v skupine so subkutánne podávanou Remsimou a 175 pacientov v skupine s intravenózne podávanou Remsimou. Pre údaje o skúšaní pozri časť 5.1.

Miera výskytu systémových reakcií na injekciu (napr. vyrážky, svrbenie, návaly tepla a opuchy) boli u 1,2 pacientov na 100 pacientorokov v skupine so subkutánne podávanou Remsimou (od 6. týždňa) a 2,1 pacientov na 100 pacientorokov v skupine s intravenózne podávanou Remsimou, ktorí prešli na

subkutánne podávanie Remsimy (od 30. týždňa). Všetky systémové reakcie na injekciu boli mierne až

stredne závažné.

Miera výskytu lokalizovaných reakcií v mieste podania injekcie (napr. erytém v mieste podania injekcie, bolesť, svrbenie a opuch) boli u 17,6 pacientov na 100 pacientorokov v skupine so subkutánne podávanou Remsimou (od 6. týždňa) a 21,4 pacientov na 100 pacientorokov v skupine pacientov, ktorí prešli na subkutánne podávanie Remsimy (od 30. týždňa). Väčšina z týchto reakcií bola mierna až stredne ťažká a spontánne ustúpila bez akejkoľvek liečby do jedného dňa.

V integrovanej analýze zahŕňajúcej klinickú štúdiu v I. fáze u pacientov s aktívnou Crohnovou chorobou a aktívnou ulceróznou kolitídou, štúdiu v III. fáze u pacientov s aktívnou Crohnovou chorobou a štúdiu v III. fáze u pacientov s aktívnou ulceróznou kolitídou, pozostávala populácia na hodnotenie bezpečnosti zo 631 pacientov v skupine so subkutánne podávanou Remsimou

(297 pacientov s aktívnou Crohnovou chorobou a 334 pacientov s aktívnou ulceróznou kolitídou) a z 245 pacientov v skupine s placebom (105 pacientov s aktívnou Crohnovou chorobou

a 140 pacientov s aktívnou ulceróznou kolitídou). Podrobnosti o klinickej štúdii, pozri časť 5.1.

Miera výskytu systémových reakcií na injekciu (napr. nevoľnosť a závrat) bola 3,56 pacientov na 100 pacientorokov v skupine so subkutánne podávanou Remsimou.

Miera výskytu lokalizovaných reakcií v mieste podania injekcie (napr. erytém, bolesť, pruritus, podliatiny v mieste podania injekcie) bola 8,68 pacientov na 100 pacientorokov v skupine so subkutánne podávanou Remsimou. Väčšina týchto reakcií bola mierna až stredne závažná a väčšinou spontánne ustúpila bez akejkoľvek liečby do niekoľkých dní.

S intravenóznym podaním infliximabu sa spájali, podľa skúseností po uvedení lieku na trh, prípady reakcií podobných anafylaktickým, vrátane laryngeálneho/faryngeálneho edému a závažného bronchospazmu, a záchvat kŕčov (pozri časť 4.4). Hlásili sa prípady prechodnej straty videnia vyskytujúce sa počas infúzie infliximabu alebo do 2 hodín po nej. Hlásili sa prípady (niektoré fatálne) ischémie/infarktu myokardu a arytmie, niektoré v úzkej časovej spojitosti s infúziou infliximabu; tiež sa hlásili cerebrovaskulárne príhody v úzkej časovej spojitosti s infúziou infliximabu.

Oneskorená precitlivenosť

V klinických skúšaniach boli oneskorené reakcie z precitlivenosti menej časté a vyskytovali sa po obdobiach bez infliximabu kratších ako 1 rok. V štúdiách s psoriázou s intravenóznym podávaním infliximabu sa reakcie oneskorenej precitlivenosti objavovali včasne v priebehu liečby. Prejavy

a príznaky zahŕňali myalgiu a/alebo artralgiu s horúčkou a/alebo vyrážkou, pričom u niektorých pacientov sa vyskytlo svrbenie, opuch tváre, ruky alebo pery, dysfágia, urtikária, bolesť hrdla a bolesť hlavy.

Údaje o výskyte oneskorených reakcií z precitlivenosti po obdobiach bez infliximabu dlhších ako 1 rok sú nedostatočné, ale obmedzené údaje z klinických štúdií naznačujú zvýšené riziko oneskorenej precitlivenosti s predlžujúcim sa obdobím bez infliximabu (pozri časť 4.4).

V 1-ročnej klinickej štúdii s opakovanými infúziami i.v. infliximabu u pacientov s Crohnovou chorobou (štúdia ACCENT I) bola incidencia reakcií podobných sérovej chorobe 2,4 %.

Imunogenita

Intravenózna lieková forma

Pacienti, u ktorých sa vytvorili protilátky proti infliximabu, mali vyššiu pravdepodobnosť (približne 2-až 3-násobnú), že sa u nich objavia reakcie súvisiace s infúziou. Zdá sa, že súbežné použitie imunosupresívnych látok redukuje frekvenciu reakcií súvisiacich s infúziou.

V klinických štúdiách, v ktorých sa podávali jednorazové a viacnásobné dávky infliximabu v rozsahu od 1 do 20 mg/kg, sa protilátky proti infliximabu detegovali u 14 % pacientov s akoukoľvek imunosupresívnou liečbou a u 24 % pacientov bez imunosupresívnej liečby. U pacientov

s reumatoidnou artritídou, ktorí dostávali odporúčanú opakovanú liečbu dávkovacími režimami

s metotrexátom, si 8 % pacientov vytvorilo protilátky proti infliximabu. U pacientov s psoriatickou artritídou, ktorí dostávali 5 mg/kg infliximabu s a bez metotrexátu, sa protilátky objavili celkovo

u 15 % pacientov (protilátky sa objavili u 4 % pacientov užívajúcich metotrexát a u 26 % pacientov bez metotrexátu na začiatku liečby). U pacientov s Crohnovou chorobou, ktorí dostávali udržiavaciu liečbu, sa protilátky proti infliximabu vyskytli celkovo u 3,3 % pacientov dostávajúcich imunosupresíva a u 13,3 % pacientov, ktorí nedostávali imunosupresíva. Výskyt protilátok bol 2-

až 3-násobne vyšší u pacientov liečených epizodicky. Kvôli metodologickým obmedzeniam, negatívny test nevylučuje prítomnosť protilátok proti infliximabu. U niektorých pacientov, u ktorých sa vyvinuli vysoké titre protilátok proti infliximabu, boli viditeľné znaky zníženej účinnosti.

Približne 28 % pacientov s psoriázou, liečených infliximabom v udržiavacom režime

a nedostávajúcich súbežne imunomodulátory, si vytvorilo protilátky proti infliximabu (pozri časť 4.4:

„Systémová reakcia na injekciu/lokalizovaná reakcia v mieste podania injekcie/precitlivenosť“).

Keďže analýzy imunogenity sa vykonávajú špecificky, porovnanie výskytu protilátok proti infliximabu uvedeného v tejto časti s výskytom protilátok v iných klinických štúdiách môže byť zavádzajúce.

Subkutánna lieková forma

U pacientov s reumatoidnou artritídou užívajúcich udržiavaciu liečbu výskyt protilátok proti infliximabu po subkutánne podanom infliximabe nebol preukázaný ako vyšší než v prípade intravenózne podaného infliximabu a protilátky proti infliximabu nemali významný vplyv na účinnosť (stanovené skóre aktivity choroby na 28 kĺboch [DAS28], kritériá American College of Rheumatology 20 [ ACR20]) a bezpečnostný profil.

U pacientov s Crohnovou chorobou a ulceróznou kolitídou užívajúcich udržiavaciu liečbu výskyt protilátok proti infliximabu nebol vyšší u pacientov, ktorí užívali subkutánny infliximab, v porovnaní s pacientmi, ktorí užívali intravenózny infliximab. U pacientov s Crohnovou chorobou a ulceróznou kolitídou existovala korelácia medzi stratou odpovede a protilátkami proti infliximabu, zatiaľ čo protilátky proti infliximabu nemali žiaden významný vplyv na profil bezpečnosti.

Infekcie

U pacientov liečených infliximabom sa pozorovali tuberkulóza, bakteriálne infekcie, vrátane sepsy

a pneumónie, invazívne mykotické, vírusové a iné oportúnne infekcie. Niektoré z týchto infekcií boli fatálne; najčastejšie hlásené oportúnne infekcie s mierou mortality > 5 % zahŕňali pneumocystózu, kandidózu, listeriózu a aspergilózu (pozri časť 4.4).

V klinických štúdiách sa na infekciu liečilo 36 % pacientov liečených infliximabom v porovnaní s 25 % pacientov liečenými placebom.

V klinických štúdiách s reumatoidnou artritídou bola incidencia závažných infekcií vrátane pneumónie vyššia u pacientov liečených infliximabom plus metotrexátom v porovnaní s metotrexátom samotným, a to zvlášť v dávkach 6 mg/kg alebo vyšších (pozri časť 4.4).

Najčastejšou závažnou nežiaducou reakciou v spontánnych hláseniach po uvedení lieku na trh sú infekcie. Niektoré z týchto prípadov mali fatálne následky. Takmer 50 % hlásených úmrtí bolo

v súvislosti s infekciou. Hlásili sa boli prípady tuberkulózy, niekedy fatálne, vrátane miliárnej tuberkulózy a tuberkulózy s extrapulmonálnou lokalizáciou (pozri časť 4.4).

Malignity a lymfoproliferatívne poruchy

V klinických štúdiách s infliximabom, v ktorých bolo liečených 5 780 pacientov, čo predstavovalo 5 494 pacientskych rokov, sa zistilo 5 prípadov lymfómov a 26 nelymfómových malignít, v porovnaní so žiadnymi lymfómami a 1 nelymfómovou malignitou u 1 600 pacientov liečených placebom, reprezentujúcich 941 pacientskych rokov.

Počas dlhodobého následného sledovania v rámci klinických štúdií s infliximabom až počas 5 rokov,

čo predstavovalo 6 234 pacientskych rokov (3 210 pacientov), sa hlásilo 5 prípadov lymfómov a 38 prípadov nelymfómových malignít.

Po uvedení na trh sa hlásili prípady malignít vrátane lymfómov (pozri časť 4.4).

V prieskumnej klinickej štúdii zahŕňajúcej pacientov so stredne závažnou až závažnou CHOCHP, ktorí boli buď v čase štúdie fajčiarmi, alebo fajčili v minulosti, bolo 157 dospelých pacientov liečených infliximabom v dávkach podobných, ako sa používajú pri reumatoidnej artritíde a Crohnovej chorobe. U deviatich z týchto pacientov sa objavili malignity, vrátane jedného lymfómu. Medián trvania sledovania bol 0,8 roka (incidencia 5,7 % [95 % IS 2,65 % - 10,6 %]). V kontrolnej

skupine 77 pacientov sa hlásila jedna malignita (medián trvania sledovania 0,8 roka; incidencia 1,3 % [95 % IS 0,03 % - 7,0 %]). Väčšina malignít sa vytvorila v pľúcach alebo na hlave a krku.

V retrospektívnej populačnej kohortnej štúdii sa zistila zvýšená incidencia rakoviny krčka maternice u žien s reumatoidnou artritídou liečených infliximabom v porovnaní s pacientkami, ktoré sa predtým neliečili biologickými liekmi, alebo s bežnou populáciou vrátane tých vo veku nad 60 rokov (pozri časť 4.4).

Navyše po uvedení na trh sa hlásili prípady hepatosplenického T-bunkového lymfómu u pacientov

liečených infliximabom, z ktorých sa prevažná väčšina prípadov vyskytuje pri Crohnovej chorobe

a ulceróznej kolitíde a väčšina z pacientov boli dospievajúci alebo mladí dospelí muži (pozri časť 4.4).

Zlyhávanie srdca

V štúdii II. fázy zameranej na vyhodnotenie účinku infliximabu pri CHF sa pozorovala vyššia incidencia mortality spôsobenej zhoršením zlyhávania srdca u pacientov liečených infliximabom, zvlášť u tých, ktorí boli liečení vyššou dávkou, 10 mg/kg (t. j. dvojnásobkom maximálnej schválenej dávky). V tejto štúdii bolo 150 pacientov s CHF triedy NYHA III - IV (ejekčná frakcia ľavej komory

≤ 35 %) liečených 3 infúziami infliximabu v dávke 5 mg/kg, 10 mg/kg alebo placebom počas 6 týždňov. V 38. týždni zomrelo 9 zo 101 pacientov liečených infliximabom (2 pri dávke 5 mg/kg a 7 pri dávke 10 mg/kg) oproti jednému úmrtiu medzi 49 pacientmi liečenými placebom.

Po uvedení lieku na trh sa u pacientov používajúcich infliximab zaznamenali hlásenia zhoršenia srdcového zlyhávania, s identifikovateľnými precipitačnými faktormi a bez nich. Po uvedení lieku na trh sa tiež hlásilo novo vzniknuté zlyhávanie srdca, vrátane zlyhávania srdca u pacientov bez známeho už existujúceho kardiovaskulárneho ochorenia. Niektorí pacienti mali menej ako 50 rokov.

Hepatobiliárne udalosti

V klinických štúdiách sa pozorovali mierne až stredné zvýšenia ALT a AST u pacientov, ktorí dostávali infliximab, bez progresie do závažného poškodenia pečene. Pozorovali sa zvýšené hladiny ALT ≥ 5 x horná hranica normálu (HHN) (pozri tabuľku 2). Zvýšenia aminotransferáz sa pozorovali (ALT častejšie ako AST) častejšie u pacientov, ktorí dostávali infliximab, ako v kontrolnej skupine, keď sa infliximab podával v monoterapii, ako aj keď sa použil v kombinácii s inými imunosupresívnymi látkami. Väčšina abnormalít aminotransferáz bola prechodná, ale u malého počtu pacientov trvalo zvýšenie dlhšie. Vo všeobecnosti boli pacienti, u ktorých sa objavili zvýšenia ALT

a AST, asymptomatickí a tieto abnormality sa zmiernili alebo vymizli tak pri pokračovaní alebo po prerušení podávania infliximabu, ako aj po modifikácii súbežnej liečby. Počas sledovania po uvedení na trh sa u pacientov dostávajúcich infliximab hlásili prípady žltačky a hepatitídy, niektoré s črtami autoimunitnej hepatitídy (pozri časť 4.4).

Tabuľka 2

Podiel pacientov v klinických štúdiách so zvýšenou aktivitou ALT s použitím intravenózne podávaného infliximabu

1. Pacienti liečení placebom dostávali metotrexát, zatiaľ čo pacienti liečení infliximabom dostávali oba lieky, infliximab aj metotrexát.

2. Pacienti liečení placebom v 2 štúdiách Crohnovej choroby fázy III, ACCENT I a ACCENT II, dostali na začiatku štúdie úvodnú dávku 5 mg/kg infliximabu a počas udržiavacej fázy boli nastavení na placebo. Pacienti randomizovaní na udržiavaciu liečbu placebom s následným prechodom na infliximab sú v rámci analýzy ALT zaradení do skupiny liečenej infliximabom. V štúdii Crohnovej choroby fázy IIIb, SONIC, dostali pacienti liečení placebom AZA 2,5 mg/kg/deň ako aktívnu kontrolu navyše k placebovým infúziám infliximabu.

3. Počet pacientov, u ktorých sa hodnotili hladiny ALT.

4. Medián trvania sledovania liečených pacientov.

Antinukleárne protilátky (antinuclear antibodies = ANA)/Protilátky proti dvojvláknovej DNA (anti-double-stranded DNA = dsDNA)

V klinických štúdiách sa približne u polovice pacientov liečených infliximabom, ktorí mali pred začatím liečby negatívne ANA, vyvinula pozitivita ANA počas štúdie, v porovnaní s približne pätinou pacientov liečených placebom. Protilátky anti-dsDNA sa novo detegovali u približne 17 % pacientov liečených infliximabom v porovnaní s 0 % pacientov liečených placebom. Pri poslednom

hodnotení 57 % pacientov liečených infliximabom zostalo anti-dsDNA pozitívnych. Hlásenia lupusu a lupusu podobných syndrómov však zostávajú menej časté (pozri časť 4.4).

Ďalšie osobitné skupiny populácie

Staršie osoby

V klinických štúdiách reumatoidnej artritídy bol výskyt závažných infekcií u pacientov liečených infliximabom a metotrexátom vyšší u pacientov vo veku 65 rokov a starších (11,3 %) ako u pacientov vo veku menej ako 65 rokov (4,6 %). U pacientov liečených samotným metotrexátom bol výskyt závažných infekcií 5,2 % u pacientov vo veku 65 rokov a starších v porovnaní s 2,7 % u pacientov mladších ako 65 rokov (pozri časť 4.4).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

Jednorazové intravenózne dávky až do 20 mg/kg sa podávali bez toxických účinkov a opakované dávky subkutánnej liekovej formy Remsima až do 240 mg sa podávali bez toxických účinkov.

Neexistuje žiadna špecifická liečba predávkovania Remsimou. V prípade predávkovania je potrebné pacienta liečiť symptomaticky a podľa potreby vykonať podporné opatrenia.