ADCIRCA 20 mg filmom obalené tablety
Preskripčné informácie
Indikačná skupina
Spôsob úhrady
Režim výdaja
Indikačné obmedzenie úhrady
Ďalšie informácie
Meno LP
Zloženie
Lieková forma
Držiteľ registrácie
Posledná aktualizácia SmPC
Použiť aplikáciu Mediately
Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.
Viac ako 36k hodnotení
SPC - ADCIRCA 20 mg
Dospelí
Liečba pľúcnej arteriálnej hypertenzie (PAH) klasifikovanej ako funkčná trieda II a III podľa WHO
na zlepšenie záťažovej kapacity (pozri časť 5.1).
Účinnosť sa preukázala pri idiopatickej PAH (IPAH) a u PAH v súvislosti so systémovou vaskulárnou kolagenózou.
Pediatrická populácia
Liečba pediatrických pacientov vo veku 2 roky a starších s pľúcnou arteriálnou hypertenziou (PAH) klasifikovanou ako funkčná trieda II a III podľa WHO.
Liečbu má začať a sledovať iba lekár so skúsenosťami v liečbe PAH. Dávkovanie
Dospelí
Odporúčaná dávka je 40 mg (dve 20 mg filmom obalené tablety) užívaná raz denne.
Pediatrická populácia (vek 2 roky až 17 rokov)
Odporúčané dávky raz denne podľa vekových a hmotnostných kategórií pediatrických pacientov sú uvedené nižšie.
| Vek a/alebo hmotnosť pediatrického pacienta | Odporúčaná denná dávka a dávkovací režim |
| vek ≥ 2 rokytelesná hmotnosť ≥ 40 kg telesná hmotnosť < 40 kg | 40 mg (dve 20 mg tablety)20 mg (jedna 20 mg tableta alebo 10 ml orálnej suspenzie (PS), 2 mg/ml tadalafilu*) raz denne |
* Orálna suspenzia je dostupná na podanie pediatrickým pacientom, ktorí potrebujú 20 mg alebo
menej a nedokážu prehĺtať tablety.
O pacientoch < 2 roky nie sú k dispozícii žiadne farmakokinetické údaje ani informácie o účinnosti
z klinických skúšaní. Nebola stanovená najvhodnejšia dávka ADCIRCY u detí vo veku od 6 mesiacov do < 2 rokov. ADCIRCA sa preto neodporúča pre túto vekovú skupinu.
Oneskorená dávka, vynechaná dávka alebo vracanie
Ak dôjde k oneskoreniu v podaní ADCIRCY, no ešte v ten istý deň, dávka sa má užiť bezo zmien
v nasledujúcom dávkovacom režime. Pacienti nemajú užiť dodatočnú dávku, aby nahradili vynechanú dávku.
Ak sa u pacientov vyskytne vracanie, nemajú užívať ďalšiu dávku. Osobitné skupiny pacientov
Starší pacienti
U starších pacientov nie je potrebné upravovať dávku.
Porucha funkcie obličiek
Dospelí a pediatrická populácia (2 až 17 rokov, vážiacich aspoň 40 kg)
U pacientov s miernou až stredne závažnou poruchou funkcie obličiek sa odporúča úvodná dávka
20 mg raz denne. Dávka sa môže zvýšiť na 40 mg raz denne na základe individuálnej účinnosti a znášanlivosti. U pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek sa používanie tadalafilu neodporúča (pozri časti 4.4 a 5.2).
Pediatrická populácia (2 až 17 rokov, vážiacich menej ako 40 kg)
U pacientov s telesnou hmotnosťou < 40 kg a s miernou až stredne závažnou poruchou funkcie obličiek sa odporúča úvodná dávka 10 mg raz denne. Na základe individuálnej účinnosti
a znášanlivosti sa dávka môže zvýšiť na 20 mg raz denne. U pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek sa užívanie tadalafilu neodporúča (pozri časti 4.4 a 5.2).
Porucha funkcie pečene
Dospelí a pediatrická populácia (2 až 17 rokov, vážiacich aspoň 40 kg)
Vzhľadom na obmedzené klinické skúsenosti u pacientov s miernou až stredne závažnou cirhózou pečene (trieda A a B Childovej-Pughovej klasifikácie) sa má zvážiť úvodná dávka 20 mg raz denne.
Pediatrická populácia (2 až 17 rokov, vážiacich menej ako 40 kg)
U pacientov s telesnou hmotnosťou < 40 kg a s miernou až stredne závažnou poruchou funkcie pečene sa môže zvážiť úvodná dávka 10 mg raz denne.
Pre všetky vekové kategórie, v prípade predpísania tadalafilu má predpisujúci lekár dôsledne zvážiť individuálny pomer prínosu a rizika. Pacienti so závažnou cirhózou pečene (trieda C Childovej-
Pughovej klasifikácie) sa neskúmali a preto sa im podávanie tadalafilu neodporúča (pozri časti 4.4
a 5.2).
Pediatrická populácia (vek < 2 roky)
Dávkovanie a účinnosť ADCIRCY neboli doteraz stanovené u detí vo veku < 2 roky. V súčasnosti dostupné údaje sú k dispozícii v častiach 4.8 a 5.1.
Spôsob podávania
ADCIRCA je na perorálne použitie.
Filmom obalené tablety sa majú prehĺtať vcelku, zapiť vodou, s jedlom alebo bez jedla.
Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1. Akútny infarkt myokardu v priebehu posledných 90 dní.
Závažná hypotenzia (< 90/50 mm Hg).
V klinických skúšaniach sa zistilo, že tadalafil zosilňuje hypotenzívne účinky nitrátov. Pravdepodobne to vyplýva z kombinovaných účinkov nitrátov a tadalafilu na metabolickú dráhu oxid dusnatý/cGMP.
Z toho dôvodu je kontraindikované podávanie tadalafilu pacientom užívajúcim organické nitráty v akejkoľvek forme (pozri časť 4.5).
Súbežné podanie inhibítorov fosfodiesterázy typu 5 (PDE5), vrátane tadalafilu, so stimulátormi guanylátcyklázy, akým je napr. riociguát, je kontraindikované, pretože môže viesť k symptomatickej hypotenzii (pozri časť 4.5).
Pacienti, ktorí stratili zrak v jednom oku v dôsledku neartériovej prednej ischemickej neuropatie zrakového nervu (non-arteritic anterior ischaemic optic neuropathy, NAION) bez ohľadu na to, či táto príhoda súvisela alebo nesúvisela s predchádzajúcou expozíciou inhibítoru PDE5 (pozri časť 4.4).
Kardiovaskulárne ochorenia
Do klinických skúšaní s PAH neboli zaradené nasledujúce skupiny pacientov s kardiovaskulárnym ochorením:
-
pacienti s klinicky významným ochorením aortálnej a mitrálnej chlopne
-
pacienti s perikardovou konstrikciou
-
pacienti s obmedzenou alebo kongestívnou kardiomyopatiou
-
pacienti s významnou dysfunkciou ľavej komory
-
pacienti so život ohrozujúcimi arytmiami
-
pacienti so symptomatickým ochorením koronárnych artérií
-
pacienti s nekontrolovanou hypertenziou.
Keďže neexistujú žiadne klinické údaje o bezpečnosti tadalafilu u týchto pacientov, používanie tadalafilu sa im neodporúča.
Pľúcne vazodilatanciá môžu významne zhoršiť kardiovaskulárny stav pacientov s pľúcnou venookluzívnou chorobou (PVOCH). Keďže neexistujú žiadne klinické údaje o podávaní tadalafilu pacientom s venookluzívnou chorobou, podávanie tadalafilu týmto pacientom sa neodporúča. Ak sa pri podávaní tadalafilu objavia príznaky pľúcneho edému, je potrebné zvážiť možnosť pridruženej PVOCH.
Tadalafil systémové vazodilatačné vlastnosti, ktoré môžu viesť k prechodnému zníženiu tlaku krvi. Lekári majú starostlivo zvážiť, či ich pacienti s niektorými prebiehajúcimi ochoreniami, ako je závažná obštrukcia výtokovej časti ľavej komory, deplécia tekutín, vegetatívna hypotenzia alebo pacienti s pokojovou hypotenziou, by mohli byť negatívne ovplyvnení týmito vazodilatačnými účinkami.
U pacientov užívajúcich alfa1 blokátory môže súčasné podanie tadalafilu viesť u niektorých pacientov k symptomatickej hypotenzii (pozri časť 4.5). Preto sa kombinácia tadalafilu s doxazosínom neodporúča.
Zrak
V súvislosti s užívaním tadalafilu a iných inhibítorov PDE5 boli hlásené poruchy zraku, vrátane centrálnej seróznej chorioretinopatie (Central Serous Chorioretinopathy, CSCR) a prípady NAION. Väčšina prípadov CSCR ustúpila spontánne po vysadení tadalafilu. Pokiaľ ide o NAION, analýzy sledovaných údajov naznačujú zvýšené riziko akútneho NAION u mužov s erektilnou dysfunkciou v dôsledku vystavenia sa tadalafilu alebo iným PDE5 inhibítorom. Keďže sa to môže týkať všetkých pacientov vystavených tadalafilu, pacient má byť poučený, aby v prípade náhlej poruchy videnia, zhoršenia zrakovej ostrosti a/alebo skresleného videnia, prestal užívať ADCIRCU a okamžite sa poradil s lekárom (pozri časť 4.3). Pacienti so známymi dedičnými degeneratívnymi poruchami sietnice, vrátane pigmentovej retinitídy, neboli zaradení do klinických skúšaní a používanie u týchto pacientov sa neodporúča.
Zhoršenie alebo náhla strata sluchu
Po užití tadalafilu boli hlásené prípady náhlej straty sluchu. Hoci v niektorých prípadoch boli prítomné aj iné rizikové faktory (akými sú vek, diabetes, hypertenzia. anamnéza straty sluchu a súvisiace ochorenia spojivového tkaniva), v prípade náhleho zhoršenia alebo straty sluchu majú byť pacienti poučení, aby prestali užívať tadalafil a vyhľadali okamžitú zdravotnú starostlivosť.
Poškodenie obličiek a pečene
Vzhľadom na zvýšenú expozíciu tadalafilu (AUC), obmedzené klinické skúsenosti a chýbajúcu schopnosť ovplyvniť klírens dialýzou sa tadalafil neodporúča používať u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek.
Pacienti so závažnou cirhózou pečene (trieda C Childovej-Pughovej klasifikácie) sa neskúmali a preto
sa im podávanie tadalafilu neodporúča. Priapizmus a anatomická deformácia penisu
U mužov liečených inhibítormi PDE5 bol hlásený priapizmus. Pacientov, u ktorých trvá erekcia
4 hodiny a viac, je potrebné poučiť o nutnosti okamžitého vyhľadania lekára. Ak nedôjde k okamžitej liečbe priapizmu, môže dôjsť k poškodeniu tkaniva penisu a k trvalej strate potencie.
Tadalafil sa má užívať s opatrnosťou u pacientov s anatomickými deformáciami penisu (ako je angulácia, fibróza kavernóznych telies alebo Peyronieho choroba) alebo u pacientov trpiacich ochoreniami, ktoré môžu predisponovať ku vzniku priapizmu (ako je kosáčikovitá anémia, mnohopočetný myelóm alebo leukémia).
Použitie s CYP3A4 induktormi alebo inhibítormi
U pacientov, ktorí dlhodobo užívajú silné induktory CYP3A4, ako je rifampicín, sa používanie tadalafilu neodporúča (pozri časť 4.5).
U pacientov súbežne užívajúcich silné inhibítory CYP3A4, ako je ketokonazol a ritonavir, sa používanie tadalafilu neodporúča (pozri časť 4.5).
Liečba erektilnej dysfunkcie
Bezpečnosť a účinnosť kombinácie tadalafilu s inými PDE5 inhibítormi alebo inou liečbou erektilnej dysfunkcie sa neskúmali. Pacienti majú byť poučení, aby neužívali ADCIRCU spolu s týmito liekmi.
Prostacyklín a jeho analógy
Účinnosť a bezpečnosť tadalafilu pri súbežnom podávaní s prostacyklínom alebo jeho analógmi sa neskúmala v kontrolovaných klinických skúšaniach. Preto sa v prípade súbežného podávania odporúča opatrnosť.
Bosentan
Účinnosť tadalafilu u pacientov liečených bosentanom sa dostatočne nepreukázala (pozri časti 4.5
a 5.1).
Laktóza
ADCIRCA obsahuje monohydrát laktózy. Pacienti so zriedkavou dedičnou intoleranciou galaktózy, úplným deficitom laktázy alebo glukózo-galaktózovou malabsorpciou nemajú užívať tento liek.
Sodík
Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v jednej tablete, čo je v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.
Vplyv iných liekov na tadalafil
Inhibítory cytochrómu P450
Azolové antimykotiká (napr. ketokonazol)
Ketokonazol (200 mg denne) zvýšil expozíciu (AUC) tadalafilu (10 mg) po jednorazovej dávke 2-násobne a Cmax o 15 % v porovnaní s hodnotami AUC a Cmax pre samotný tadalafil. Ketokonazol (400 mg denne) zvýšil expozíciu (AUC) tadalafilu (20 mg) po jednorazovej dávke 4-násobne a Cmax o 22 %.
Inhibítory proteázy (napr. ritonavir)
Ritonavir (200 mg dvakrát denne), ktorý je inhibítorom CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 a CYP2D6, zvýšil expozíciu (AUC) tadalafilu (20 mg) po jednorazovej dávke 2-násobne bez zmeny Cmax.
Ritonavir (500 mg alebo 600 mg dvakrát denne) zvýšil expozíciu (AUC) tadalafilu (20 mg) po jednorazovej dávke o 32 % a znížil Cmax o 30 %.
Induktory cytochrómu P450
Antagonisti receptora pre endotelín-1 (napr. bosentan)
Bosentan (125 mg dvakrát denne), substrát CYP2C9 a CYP3A4 a stredne silný induktor CYP3A4, CYP2C9 a možno CYP2C19, znížil systémovú expozíciu tadalafilu (40 mg raz denne) o 42 % a Cmax o 27 % po viacnásobnom súbežnom podaní dávky. Účinnosť tadalafilu u pacientov, ktorí sú už liečení bosentanom, sa dostatočne nepreukázala (pozri časti 4.4 a 5.1). Tadalafil neovplyvnil expozíciu (AUC a Cmax) bosentanu a jeho metabolitov.
Bezpečnosť a účinnosť kombinácií tadalafilu a iných antagonistov receptora pre endotelín-1 sa neskúmala.
Antimykobakteriálne lieky (napr. rifampicín)
Induktor CYP3A4, rifampicín (600 mg denne), znížil AUC tadalafilu o 88 % a Cmax o 46 %
v porovnaní s hodnotami AUC a Cmax po podaní samotného tadalafilu (10 mg). Vplyv tadalafilu na iné lieky
Nitráty
V klinických skúšaniach sa zistilo, že tadalafil (5, 10 a 20 mg) zosilňuje hypotenzívne účinky nitrátov. Táto interakcia pretrvávala viac ako 24 hodín a po uplynutí 48 hodín po poslednej dávke tadalafilu sa už nepozorovala. Z toho dôvodu je kontraindikované podávanie tadalafilu pacientom, ktorí užívajú ktorúkoľvek formu organického nitrátu (pozri časť 4.3).
Antihypertenzíva (vrátane blokátorov vápnikových kanálov)
Súčasné podanie doxazosínu (4 mg a 8 mg denne) a tadalafilu (denná dávka 5 mg a 20 mg vo forme jednorazovej dávky) vo významnej miere zvyšuje hypotenzívny účinok tohto alfa-blokátora. Tento účinok pretrváva minimálne dvanásť hodín a môže byť symptomatický, vrátane synkopy. Preto sa táto kombinácia neodporúča (pozri časť 4.4).
V interakčných štúdiách s alfuzosínom a tamsulosínom, vykonaných s obmedzeným počtom zdravých dobrovoľníkov, neboli tieto účinky hlásené.
V klinických farmakologických štúdiách sa skúmala schopnosť tadalafilu (10 a 20 mg) zosilniť hypotenzívne účinky antihypertenzív. Skúmali sa hlavné skupiny antihypertenzív podávané
v monoterapii alebo ako časť kombinovanej liečby. U pacientov užívajúcich viac antihypertenzív, u ktorých hypertenzia nebola dostatočne kontrolovaná, sa pozorovali väčšie zníženia krvného tlaku
v porovnaní s pacientmi, ktorých krvných tlak bol dobre kontrolovaný, kde zníženie bolo minimálne a rovnaké ako u zdravých jedincov. U pacientov užívajúcich súbežnú liečbu antihypertenzívami môže tadalafil 20 mg vyvolať zníženie krvného tlaku, ktoré (s výnimkou doxazosínu – pozri vyššie) je zvyčajne mierne a pravdepodobne nie je klinicky významné.
Riociguát
Predklinické štúdie ukázali aditívny systémový účinok znižujúci krvný tlak, keď sa inhibítory PDE5 podávali súčasne s riociguátom. Klinické skúšania preukázali, že riociguát zosilňuje hypotenzívne účinky inhibítorov PDE5. V skúšanej populácii nebol nájdený žiadny dôkaz o priaznivom klinickom účinku spomínanej kombinácie. Súčasné užívanie riociguátu s PDE5 inhibítormi, vrátane tadalafilu, je kontraindikované (pozri časť 4.3).
Substráty CYP1A2 (napr. teofylín)
Pri podaní tadalafilu v dávke 10 mg spolu s teofylínom (neselektívnym inhibítorom fosfodiesterázy) sa nezistila žiadna farmakokinetická interakcia. Jediným farmakodynamickým účinkom bolo malé
(3,5 úderov/min) zrýchlenie srdcového pulzu.
Substráty CYP2C9 (napr. R-warfarín)
Tadalafil (10 mg a 20 mg) nemal klinicky významný vplyv na expozíciu (AUC) S-warfarínu alebo R-warfarínu (substrát pre CYP2C9), ani neovplyvňoval zmeny protrombínového času navodené warfarínom.
Kyselina acetylsalicylová
Tadalafil (10 mg a 20 mg) nezvyšoval predĺženie času krvácania spôsobeného kyselinou acetylsalicylovou.
Substráty P-glykoproteínu (napr. digoxín)
Tadalafil (40 mg raz denne) nemal žiadny významný vplyv na farmakokinetiku digoxínu.
Perorálne kontraceptíva
V rovnovážnom stave tadalafil (40 mg raz denne) zvýšil expozíciu etinylestradiolu (AUC) o 26 % a Cmax o 70 % v porovnaní s orálnym kontraceptívom podávaným s placebom. Tadalafil nemal štatisticky významný účinok na levonorgestrel, čo svedčí o tom, že účinok etinylestradiolu spočíva v inhibícii črevnej sulfatácie tadalafilom. Klinický význam tohto zistenia nie je jasný.
Terbutalín
Podobné zvýšenie AUC a Cmax pozorované pri etinylestradiole sa môže očakávať pri perorálnom podaní terbutalínu, pravdepodobne z dôvodu inhibície črevnej sulfatácie tadalafilom. Klinický význam tohto zistenia je nejasný.
Alkohol
Koncentrácia alkoholu nebola ovplyvnená súčasným podaním tadalafilu (10 mg alebo 20 mg). Okrem toho neboli pozorované žiadne zmeny v koncentráciách tadalafilu po súbežnom podaní s alkoholom. Tadalafil (20 mg) nezosilňoval priemerný pokles krvného tlaku spôsobený alkoholom (0,7 g/kg alebo približne 180 ml 40 % alkoholu [vodky] u 80 kg muža), u niektorých osôb však boli pozorované posturálne závraty a ortostatická hypotenzia. Tadalafil (10 mg) nezosilňoval vplyv alkoholu na kognitívne funkcie.
Pediatrická populácia
Interakčné štúdie sa uskutočnili iba u dospelých.
Na základe populačnej farmakokinetickej (PK) analýzy sú odhady zdanlivého klírensu (CL/F)
a účinok bosentanu na CL/F u pediatrických pacientov podobné ako u dospelých pacientov s PAH. Pri užívaní tadalafilu s bosentanom sa úprava dávky nepovažuje za potrebnú.
Gravidita
K dispozícii sú len obmedzené údaje o použití tadalafilu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách nepreukázali priame alebo nepriame škodlivé účinky na graviditu, embryonálny/fetálny vývin, pôrod alebo postnatálny vývin (pozri časť 5.3). Ako preventívne opatrenie sa odporúča vyhýbať sa používaniu tadalafilu počas gravidity.
Laktácia
Dostupné farmakodynamické/toxikologické údaje u zvierat preukázali vylučovanie tadalafilu do mlieka. Riziko pre dojčené dieťa nemožno vylúčiť. ADCIRCA sa nemá používať počas dojčenia.
Fertilita
U psov sa pozorovali účinky, ktoré by mohli indikovať zníženie fertility. Dve následné klinické skúšania naznačujú , že tieto účinky sú nepravdepodobné u ľudí, hoci sa pozorovalo zníženie koncentrácie spermií u niekoľkých mužov (pozri časti 5.1 a 5.3).
ADCIRCA má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Hoci výskyt závratov v klinických skúšaniach bol podobný v skupinách placeba a tadalafilu, pred vedením motorových vozidiel alebo obsluhovaním strojov by pacienti mali poznať svoju reakciu na ADCIRCU.
Súhrn bezpečnostného profilu
Najčastejšie hlásenými nežiaducimi účinkami, vyskytujúcimi sa u ≥ 10 % pacientov v 40 mg tadalafilovom ramene, boli bolesť hlavy, nevoľnosť, bolesť chrbta, dyspepsia, návaly, bolesť svalov, nazofaryngitída a bolesť končatín. Hlásené nežiaduce účinky boli prechodné a vo všeobecnosti mierne až stredne závažné. Údaje o nežiaducich účinkoch u pacientov vo veku nad 75 rokov sú obmedzené.
V kľúčovej placebom kontrolovanej štúdii s ADCIRCOU na liečbu PAH bolo celkovo 323 pacientov liečených ADCIRCOU v dávkach, ktoré sa pohybovali v rozmedzí od 2,5 mg do 40 mg raz denne a 82 pacientov bolo liečených placebom. Liečba trvala 16 týždňov. Celková frekvencia ukončenia liečby
z dôvodu nežiaducich udalostí bola nízka (ADCIRCA 11 %, placebo 16 %). Tristopäťdesiatsedem
(357) osôb, ktoré dokončili kľúčovú štúdiu, bolo zaradených do dlhodobej pokračovacej štúdie. Skúmané dávky boli 20 mg a 40 mg raz denne.
Tabuľkový zoznam nežiaducich účinkov
V nižšie uvedenej tabuľke sú vymenované nežiaduce účinky hlásené počas placebom kontrolovaného klinického skúšania u pacientov s PAH liečených ADCIRCOU. V tabuľke sú uvedené aj niektoré nežiaduce udalosti/účinky, ktoré boli hlásené v klinických skúšaniach s tadalafilom na liečbu mužskej erektilnej dysfunkcie a/alebo po jeho uvedení na trh. Frekvencia týchto udalostí bola buď označená ako „neznáma“, pretože ju nemožno odhadnúť z dostupných údajov u pacientov s PAH, alebo bola frekvencia odhadnutá na základe údajov z kľúčovej placebom kontrolovaného klinického skúšania
s ADCIRCOU.
Odhad frekvencie: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100),
zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000) a neznáme (nemožno odhadnúť
z dostupných údajov).
| Triedy orgánových systémov | Veľmi časté | Časté | Menej časté | Zriedkavé | Neznáme1 |
| Poruchy imunitného systému | hypersenzitívne reakcie5 | Angioedém | |||
| Poruchy nervového systému | Bolesť hlavy6 | synkopa, migréna5 | epileptické záchvaty5, prechodná amnézia5 | mozgová príhoda2 (vrátane krvácavýchpríhod), | |
| Poruchy oka | rozmazané videnie | neartritická predná ischemická neuropatia zrakového nervu (NAION),sietnicová cievna oklúzia, defekt zorného poľa.centrálna serózna chorioretinopatia | |||
| Poruchy ucha a labyrintu | tinitus | náhla stratasluchu |
| Triedy orgánových systémov | Veľmi časté | Časté | Menej časté | Zriedkavé | Neznáme1 |
| Poruchy srdca asrdcovej činnosti | palpitácie2,5 | náhla srdcová smrť2,5, tachykardia2,5 | nestabilná angína pektoris, ventrikulárna arytmia, infarktmyokardu2, | ||
| Poruchy ciev | návaly tepla | hypotenzia | hypertenzia | ||
| Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína | nazofaryngitída (vrátane nazálnej kongescie, sínusovej kongesciea rinitídy) | epistaxa | |||
| Poruchy gastrointestinálneho traktu | nauzea, dyspepsia (vrátane bolesti brucha/tráviacichťažkostí3) | vracanie, gastroezofageálny reflux | |||
| Poruchy kože a podkožného tkaniva | vyrážka | žihľavka5, hyperhydróza (potenie)5 | Stevensov-Johnsonov syndróm, exfoliatívnadermatitída, | ||
| Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva | myalgia, bolesť chrbta, bolesť končatín (vrátane ťažkostís končatinami) | ||||
| Poruchy obličieka močových ciest | Hematúria | ||||
| Poruchy reprodukčného systému a prsníkov | zvýšené krvácaniez maternice4 | priapizmus5, krvácaniez penisu,hematospermia | predĺžené erekcie | ||
| Celkové poruchy areakcie v mieste podania | opuch tváre , bolesť v hrudi2 |
-
Udalosti, ktoré neboli hlásené v skúšaniach potrebných pre registráciu a ich frekvenciu nemožno odhadnúť z dostupných údajov. Nežiaduce účinky boli zahrnuté do tabuľky na základe údajov
z postmarketingového sledovania alebo z klinických skúšaní s použitím tadalafilu pri liečbe erektilnej dysfunkcie.
-
U väčšiny pacientov, u ktorých boli hlásené tieto nežiaduce udalosti, sa už predtým vyskytla prítomnosť kardiovaskulárnych rizikových faktorov.
-
Aktuálne zahrnuté termíny MedDRA sú tráviace ťažkosti, bolesť brucha, bolesť v podbrušku, bolesť v nadbrušku a žalúdočné ťažkosti.
-
Klinický termín (nie MedDRA), ktorý zahŕňa hlásenia o neobvyklom/nadmernom menštruačnom krvácaní, ako je menorágia, metrorágia, menometrorágia alebo vaginálne krvácanie.
-
Nežiaduce účinky boli zahrnuté do tabuľky na základe údajov z postmarketingového sledovania alebo z klinického skúšania s použitím tadalafilu pri liečbe erektilnej dysfunkcie, a navyše sú to odhady frekvencie výskytu založené len na 1 alebo 2 pacientoch s nežiaducim účinkom v kľúčovej placebom kontrolovanej štúdii s ADCIRCOU.
-
Najčastejšie opisovaným nežiaducim účinkom bola bolesť hlavy. Bolesť sa môže objaviť
na začiatku liečby a v priebehu liečby sa zmenšuje.
Pediatrická populácia
V klinických skúšaniach (H6D-MC-LVHV, H6D-MC-LVIG) bolo tadalafilom liečených celkom 51 pediatrických pacientov s PAH vo veku 2,5 až 17 rokov. V observačnej postmarketingovej štúdii (H6D-JE-TD01) bolo tadalafilom liečených celkom 391 pediatrických pacientov s PAH,
od novorodencov po pacientov vo veku < 18 rokov. Po podávaní tadalafilu boli frekvencia, typ aj závažnosť nežiaducich reakcií u detí a dospievajúcich podobné ako u dospelých. Kvôli rozdielom v dizajne štúdií, veľkosti vzorky, pohlaví, vekovom rozpätí a dávkach sú výsledky týchto štúdií týkajúce sa bezpečnosti podrobne uvedené nižšie.
Placebom kontrolovaná klinické skúšanie s pediatrickými pacientmi (H6D-MC-LVHV)
V randomizovanej, placebom kontrolovanej štúdii s 35 pacientmi vo veku 6,2 až 17,9 rokov (stredná hodnota veku 14,2 rokov) s PAH bolo celkom 17 pacientov liečených 24 týždňov ADCIRCOU 20 mg raz denne (skupina so strednou hmotnosťou, ≥ 25 kg až < 40 kg) alebo 40 mg raz denne (skupina
s vysokou hmotnosťou, ≥ 40 kg) a 18 pacientov bolo liečených placebom. Najčastejšími nežiaducimi účinkami (NÚ), ktoré sa vyskytli u ≥ 2 pacientov liečených tadalafilom, boli bolesť hlavy (29,4 %), infekcia horných dýchacích ciest a chrípka (17,6 % každá) a artralgia a epistaxa (11,8 % každá).
Neboli hlásené žiadne úmrtia ani závažné nežiaduce účinky (Serious Adverse Effects = SAE). Z 35 pediatrických pacientov liečených v krátkodobej placebom kontrolovanej štúdii vstúpilo do 24-mesačnej dlhodobej otvorenej pokračovacej štúdie 32 pacientov a 26 pacientov ďalšie sledovanie dokončilo. Neboli pozorované žiadne nové bezpečnostné signály.
Nekontrolovaná farmakokinetická štúdia s pediatrickými pacientmi (H6D-MC-LVIG)
V pediatrickej štúdii s viacerými zvyšujúcimi sa dávkami dostávalo 19 pacientov v strednom veku 10,9 rokov [rozpätie 2,5 -17 rokov] raz denne ADCIRCU ako otvorenú liečbu trvajúcu 10 týždňov (1. obdobie) a v priebehu ďalších až 24 mesiacov v pokračovacom skúšaní (2. obdobie). SAE boli
hlásené u 8 pacientov (42,1 %). Boli to pľúcna hypertenzia (21,0 %), vírusová infekcia (10,5 %) a tiež srdcové zlyhanie, gastritída, pyrexia, diabetes mellitus 1. typu, febrilné kŕče, presynkopa, záchvat
a cysta na vaječníku (5,3 % každé). Liečba žiadneho pacienta nebola prerušená kvôli NÚ. Nežiaduce účinky, ktoré sa vyskytli počas liečby (Treatment-Emergent Adverse Effects = TEAE) boli hlásené u 18 pacientov (94,7 %) a najčastejšími TEAE (vyskytujúce sa u ≥ 5 pacientov) boli bolesť hlavy, pyrexia, vírusová infekcia horných dýchacích ciest a vracanie. Hlásené boli dve úmrtia.
Postmarketingová štúdia s pediatrickými pacientmi (H6D-JE-TD01)
V priebehu observačnej postmarketingovej štúdie s 391 pediatrickými PAH pacientmi v Japonsku boli zhromaždené údaje o bezpečnosti (maximálna doba pozorovania 2 roky). Priemerný vek pacientov
v tejto štúdii bol 5,7 ± 5,3 rokov, vrátane 79 pacientov vo veku < 1 rok, 41 vo veku 1 až < 2 roky, 122
vo veku 2 až 6 rokov, 110 vo veku 7 až 14 rokov a 39 vo veku 15 až 17 rokov. NU boli hlásené
u 123 pacientov (31,5 %). Vyskytovali sa tieto NÚ (u ≥ 5 pacientov): pľúcna hypertenzia (3,6 %); bolesť hlavy (2,8 %); srdcové zlyhanie a znížený počet krvných doštičiek (2,0 % každé); epistaxa a infekcia horných dýchacích ciest (1,8 % každé); bronchitída, hnačka a neobvyklá funkcia pečene (1,5 % každá); gastroenteritída, gastroenteropatia so stratou bielkovín a zvýšená aspartátaminotransferáza (1,3 % každé). Výskyt SAE bol 12,0 % (u ≥ 3 pacientov), vrátane pľúcnej
hypertenzie (3,6 %), srdcového zlyhania (1,5 %) a zápalu pľúc (0,8 %). Hlásených bolo šestnásť úmrtí (4,1 %); žiadne nesúviselo s tadalafilom.
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.
Zdravým osobám boli podané jednorazové dávky do 500 mg a pacientom s erektilnou dysfunkciou sa
podali opakované denné dávky do 100 mg. Nežiaduce účinky boli podobné ako pri nižších dávkach.
V prípade predávkovania je potrebné začať štandardnú podpornú liečbu. Hemodialýza prispieva k eliminácii tadalafilu iba nepatrne.
Farmakologické vlastnosti - ADCIRCA 20 mg
Farmakoterapeutická skupina: Urologiká, lieky používané pri poruchách erekcie, ATC kód: G04BE08. Mechanizmus účinku
Tadalafil je silný a selektívny inhibítor PDE5, enzýmu, ktorý je zodpovedný za degradáciu cyklického
guanozín monofosfátu (cGMP). Pľúcna arteriálna hypertenzia súvisí s poruchou uvoľňovania
oxidu dusnatého v cievnom endoteli a s následným znížením koncentrácií cGMP v hladkej svalovine pľúcnych ciev. PDE5 je prevládajúcou fosfodiesterázou v pľúcnom cievnom riečisku. Inhibícia PDE5 tadalafilom zvyšuje koncentráciu cGMP, čo vedie k uvoľneniu buniek hladkého svalstva pľúcnych ciev a k vazodilatácii pľúcneho cievneho riečiska.
Farmakodynamické účinky
V in vitro štúdiách sa ukázalo, že tadalafil je selektívnym inhibítorom PDE5. PDE5 je enzým nachádzajúci sa v hladkej svalovine corpus cavernosum, ciev a vnútorných orgánov, ďalej
v kostrovom svalstve, krvných doštičkách, obličkách, pľúcach a mozočku. Účinok tadalafilu na PDE5 je silnejší ako na iné fosfodiesterázy. Tadalafil má viac ako 10 000-krát silnejší účinok na PDE5 ako na PDE1, PDE2 a PDE4, ktoré sa nachádzajú v srdci, mozgu, cievach, pečeni a iných orgánoch.
Tadalafil má viac ako 10 000-krát silnejší účinok na PDE5 ako na PDE3, ktorý sa nachádza v srdci
a cievach. Táto selektivita k PDE5 oproti PDE3 je dôležitá, pretože PDE3 má význam pri kontrakcii myokardu. Okrem toho, tadalafil má približne 700-krát silnejší účinok na PDE5 ako na PDE6, enzým nachádzajúci sa v sietnici a ktorý je zodpovedný za fototransdukciu. Tadalafil má taktiež viac ako
10 000-krát silnejší účinok na PDE5 ako na PDE7 - PDE10. Klinická účinnosť a bezpečnosť
Pľúcna arteriálna hypertenzia (PAH) u dospelých
Uskutočnila sa randomizovaná, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia, ktorej sa zúčastnilo 405 pacientov s pľúcnou arteriálnou hypertenziou. Povolenou prebiehajúcou liečbou bola liečba bosentanom (stabilná udržiavacia dávka až do 125 mg dvakrát denne) a dlhodobá liečba antikoagulanciami, digoxínom, diuretikami a kyslíkom. Viac ako polovica (53,3 %) pacientov v štúdii užívala súbežnú liečbu bosentanom.
Pacienti boli náhodne vybratí do jednej z piatich liečebných skupín (2,5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg tadalafilu alebo placebo). Pacienti boli vo veku minimálne 12 rokov a mali diagnostikovanú PAH, ktorá bola idiopatická, súvisela s kolagenózou, používaním anorexigénu, infekciou vírusom ľudskej imunitnej nedostatočnosti (HIV), defektom predsieňovej prepážky alebo súvisela s chirurgickou opravou kongenitálnej spojky zo systémového obehu do pľúc (napr. defekt komorovej priehradky, otvorený ductus arteriosus) s trvaním minimálne 1 rok. Priemerný vek všetkých pacientov bol 54 rokov (v rozmedzí 14 až 90 rokov), pričom väčšina pacientov boli belosi (80,5 %) a ženy (78,3 %). Etiológia pľúcnej arteriálnej hypertenzie (PAH) bola predovšetkým idiopatická PAH (61,0 %) a PAH súvisiaca s vaskulárnou kolagenózou (23,5 %). Väčšina pacientov mala funkčnú triedu III (65,2 %) alebo II (32,1 %) podľa WHO (World Health Organization t.j. Svetová zdravotnícka organizácia).
Priemerná východisková vzdialenosť prejdená chôdzou za 6 minút (6MWD) bola 343,6 metra.
Primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti bola zmena vzdialenosti prejdenej chôdzou za 6 minút (6MWD) v 16. týždni z východiskovej hodnoty. Iba tadalafil 40 mg dosiahol protokolom definovanú úroveň významnosti čo sa týka mediánu zvýšenia 6MWD 26 metrov upraveného vzhľadom na
placebo (p = 0,0004; 95 % CI: 9,5, 44,0; vopred špecifikovaná Hodgesova-Lehmanova metóda)
(priemer 33 metrov, 95 % CI: 15,2, 50,3). Zlepšenie vzdialenosti prejdenej chôdzou bolo zjavné od 8. týždňa liečby. Významné zlepšenie (p < 0,01) v 6MWD sa preukázalo v 12. týždni, kedy boli pacienti požiadaní, aby počkali s užitím skúmaného lieku, aby sa zistila minimálna koncentrácia liečiva.
Výsledky sa celkovo zhodovali v podskupinách vzhľadom na vek, pohlavie, etiológiu PAH
a východiskovú funkčnú skupinu WHO a 6MWD. Medián zvýšenia 6MWD upraveného vzhľadom na placebo bol 17 metrov (p = 0,09; 95 % CI: -7,1, 43,0; vopred špecifikovaná Hodgesova-Lehmanova metóda) (priemer 23 metrov, 95 % CI; -2,4, 47,8) u tých pacientov, ktorým sa tadalafil 40 mg podával navyše k ich súbežnej liečby bosentanom (n = 39) a 39 metrov (p < 0,01, 95 % CI: 13,0, 66,0; vopred špecifikovaná Hodgesova-Lehmanova metóda) (priemer 44 metrov, 95 % CI: 19,7, 69,0) u tých pacientov, ktorí dostávali samotný tadalafil 40 mg (n = 37).
Podiel pacientov so zlepšením funkčnej triedy WHO do 16. týždňa bol podobný v skupine
s tadalafilom 40 mg (23 %) aj v skupine s placebom (21 %). Výskyt klinického zhoršenia do 16. týždňa u pacientov liečených tadalafilom 40 mg (5 %; 4 zo 79 pacientov) bol nižší ako pri placebe (16 %; 13 z 82 pacientov). Zmeny v Borgovom skóre dýchavičnosti boli malé a zanedbateľné pri placebe aj tadalafile 40 mg.
Navyše boli pri tadalafile 40 mg v porovnaní s placebom pozorované zlepšenia fyzickej aktivity,
v postavení domén SF-36 - fyzickej činnosti, telesnej bolesti, celkového zdravia, vitality a sociálnej aktivity. V postavení domén SF-36 - emočného a mentálneho zdravia sa nepozorovali žiadne zlepšenia. Pri tadalafile 40 mg sa v porovnaní s placebom pozorovali zlepšenia v skóre EuroQol (EQ-5D) US a UK indexu, ktoré zahŕňali mobilitu, starostlivosť o seba samého, zvyčajné činnosti, bolesť/ťažkosti, zložky úzkosti/depresie a vo vizuálnej analógovej škále (VAS).
Meranie kardiopulmonálnej hemodynamiky sa uskutočnilo u 93 pacientov. Tadalafil 40 mg zvýšil výdaj srdca (0,6 l/min) a znížil pľúcny arteriálny tlak (-4,3 mmHg) a pľúcnu vaskulárnu rezistenciu
(-209 dyn.s/cm5) v porovnaní s východiskovou hodnotou (p < 0,05). Post hoc analýzy však preukázali, že zmeny z východiskových hodnôt kardiopulmonálnych hemodynamických parametrov v skupine liečenej tadalafilom 40 mg sa od skupiny s placebom významne nelíšili.
Dlhodobá liečba
357 pacientov z placebom kontrolovanej štúdie sa zúčastnilo dlhodobej pokračovacej štúdie. Z toho 311 pacientov bolo liečených tadalafilom minimálne 6 mesiacov a 293 pacientov 1 rok (medián expozície 365 dní; rozmedzie 2 dni až 415 dní). U tých pacientov, u ktorých existujú údaje, je miera prežívania v prvom roku 96,4 %. Navyše vzdialenosť prejdená chôdzou za 6 minút a funkčná trieda WHO sa zdajú byť stabilné u pacientov liečených tadalafilom počas 1 roka.
V porovnaní s placebom, tadalafil 20 mg podávaný zdravým osobám neviedol k žiadnym významným zmenám systolického a diastolického tlaku v ľahu (priemerné maximálne zníženie o 1,6/0,8 mm Hg), systolického a diastolického tlaku v stoji (priemerné maximálne zníženie o 0,2/4,6 mm Hg) a srdcovej frekvencie.
V štúdii hodnotiacej vplyv tadalafilu na zrak sa pri Farnsworthovom-Munsellovom 100-odtieňovom teste nezistila žiadna porucha farebného rozlíšenia (modrá/zelená). Toto zistenie je v súlade s nízkou afinitou tadalafilu k PDE6 v porovnaní s PDE5. Vo všetkých klinických skúšaniach sa pozoroval zriedkavý výskyt porúch farebného videnia (< 0,1%).
Uskutočnili sa tri skúšania u mužov zamerané na zhodnotenie potenciálneho účinku tadalafilu 10 mg (jedna 6-mesačná štúdia) a 20 mg (jedna 6-mesačná a jedna 9-mesačná štúdia) podávaného denne na spermatogenézu. V dvoch z týchto skúšaní boli v súvislosti s liečbou tadalafilom pozorované poklesy v počte a koncentrácii spermií pravdepodobne bez klinickej významnosti. Tieto účinky neboli spojené so zmenami v ďalších parametroch ako je motilita, morfológia a FSH.
Pediatrická populácia
Pľúcna arteriálna hypertenzia u detí
Na vyhodnotenie účinnosti, bezpečnosti a PK tadalafilu bolo v štúdii (H6D-MC-LVHV) s dvoma obdobiami a s prídavnou liečbou (k súčasne užívanému antagonistovi endotelínového receptora) liečených 35 pediatrických pacientov s PAH vo veku 6 až <18 rokov. V 6-mesačnom dvojito zaslepenom období (1. obdobie) bol 17 pacientom podávaný tadalafil a 18 pacientom placebo.
Dávka tadalafilu bola podávaná na základe pacientovej hmotnosti na skríningovej návšteve. Väčšina pacientov (25 [71,4 %]) mala ≥ 40 kg a užívala 40 mg, pričom zvyšok (10 [28,6 %]) s hmotnosťou
≥ 25 kg až < 40 kg užívalo 20 mg. V tejto štúdii bolo 16 pacientov mužského a 19 pacientov ženského pohlavia; stredný vek celej populácie bol 14,2 rokov (v rozpätí od 6,2 do 17,9 roka). Do štúdie nebol zaradený žiadny pacient vo veku < 6 rokov. Etiológia pľúcnej arteriálnej hypertenzie bola väčšinou IPAH (74,3 %) a PAH súvisiaca s pretrvávajúcou alebo opakujúcou sa pľúcnou hypertenziou po oprave vrodeného systémovo-pulmonálneho skratu (25,7 %). Väčšina pacientov bola vo funkčnej triede II podľa WHO (80 %).
Primárnym cieľom 1. obdobia bolo vyhodnotiť účinnosť tadalafilu oproti s placebu pri zlepšení 6MWD od začiatku liečby do 24. týždňa, hodnotené u pacientov vo veku ≥ 6 až < 18 rokov, ktorí boli vývinovo schopní vykonať test 6MW. V primárnej analýze (MMRM) bola priemerná zmena vypočítaná metódou najmenších štvorcov (štandardná chyba: Standard Error = SE) od začiatku liečby do 24. týždňa v 6MWD 60 (SE: 20,4) metrov pre tadalafil a 37 (SE: 20,8) metrov pre placebo.
Okrem toho u pediatrických pacientov s PAH vo veku ≥ 2 až < 18 rokov sa na predpovedanie hodnoty 6MWD použil model expozícia-odpoveď (Exposure-Response = ER) založený na pediatrickej expozícii nasledujúcej po 20 alebo 40 mg denných dávkach predpovedaných pomocou populačného PK modelu a zavedeného ER modelu dospelých (H6D-MC-LVGY). Model preukázal podobnosť odpovede modelom predpovedaného a skutočne pozorovaného 6MWD u pediatrických pacientov vo veku 6 až < 18 rokov zo štúdie H6D-MC-LVHV.
Počas 1. obdobia neboli v žiadnej skupine liečby potvrdené prípady klinického zhoršenia. Percento pacientov so zlepšením vo funkčnej triede podľa WHO od začiatku liečby do 24.týždňa bolo 40 % v skupine s tadalafilom oproti 20 % v skupine s placebom. Okrem toho bol pozitívny trend potenciálnej účinnosti v skupine s tadalafilom oproti skupine s placebom pozorovaný aj pri takých
meraniach ako NT-Pro-BNP (rozdiel v liečbe: -127,4; 95 % CI; -247,05 až -7,80), echokardiografické parametre (TAPSE: rozdiel v liečbe 0,43; 95 % CI; 0,14 až 0,71; EI-systolické parametre ľavej komory: rozdiel v liečbe -0,40; 95 % CI; -0,87 až 0,07; EI-diastolické parametre ľavej komory: rozdiel v liečbe -0,17; 95 % CI; -0,43 až 0,09; 2 pacienti s hlásenou perikardiálnou efúziou zo skupiny
s placebom a žiadni zo skupiny s tadalafilom) a CGI-I (zlepšenie v skupine s tadalafilom 64,3 %, v skupine s placebom 46,7 %).
Údaje z dlhodobej pokračovacej štúdie
Celkom 32 pacientov z placebom kontrolovanej štúdie (H6D-MC-LVHV) bolo zaradených do otvorenej 2-ročnej pokračujúcej štúdie (2. obdobie ), počas ktorej bol všetkým pacientom podávaný tadalafil v dávke zodpovedajúcej hmotnostnej skupine. Primárnym cieľom 2. obdobia bolo vyhodnotiť dlhodobú bezpečnosť tadalafilu.
Obdobie pokračovacieho sledovania absolvovalo celkom 26 pacientov a počas tohto obdobia neboli pozorované žiadne nové bezpečnostné signály. Klinické zhoršenie sa vyskytlo u 5 pacientov; u 1 sa vyskytla novo vzniknutá synkopa, u 2 došlo ku zvýšeniu dávky antagonistu endotelínového receptora, 1 dostal ďalšiu novú súbežnú liečbu špecifickú pre PAH a 1 bol hospitalizovaný na progresiu PAH. Funkčná trieda podľa WHO bola na konci 2. obdobia u väčšiny pacientov zachovaná alebo zlepšená.
Farmakodynamické účinky u detí vo veku < 6 rokov
V dôsledku obmedzenej dostupnosti farmakodynamických meradiel a nedostatku vhodného
a schváleného klinického koncového ukazovateľa u detí mladších ako 6 rokov sa účinnosť v tejto
populácii približne odhaduje na základe expozície zodpovedajúcej účinnému rozpätiu dávok pre dospelých.
Dávkovanie a účinnosť ADCIRCY u detí mladších ako 6 mesiacov neboli stanovené.
Duchennova svalová distrofia
Bola vykonaná jedna štúdia s pediatrickými pacientmi s Duchennovou svalovou distrofiou (DMD - Duchenne Muscular Dystrophy), v ktorej sa nezaznamenala žiadna účinnosť. Randomizované, dvojito zaslepené, placebom kontrolované, paralelné klinické skúšanie s 3 ramenami bolo vykonané s 331 chlapcami s DMD vo veku 7-14 rokov, ktorí užívali súčasne kortikosteroidovú liečbu. Klinické skúšanie zahŕňalo 48-týždňovú dvojito zaslepenú fázu, kde boli pacienti randomizovaní na 0,3 mg/kg tadalafilu, 0,6 mg/kg tadalafilu alebo placeba denne. Tadalafil nepreukázal spomalenie zníženia pohyblivosti stanoveného ako primárny koncový ukazovateľ počas 6-minútovej chôdzovej vzdialenosti (6MWD): najmenej štvorcov (LS) stredná zmena 6MWD počas 48 týždňov bola -51,0 metrov (m) v skupine s placebom v porovnaní s -64,7 m v skupine s 0,3 mg/kg tadalafilu (p = 0,307) a -59,1 m v skupine s 0,6 mg/kg tadalafilu (p = 0,538). Navyše sa nepreukázala účinnosť žiadnej zo sekundárnych analýz vykonaných v tomto klinickom skúšaní. Celkové bezpečnostné výsledky z tohto skúšania boli vo všeobecnosti konzistentné so známym bezpečnostným profilom tadalafilu
a nežiaducimi účinkami (AE) očakávanými v pediatrickej DMD populácii užívajúcej kortikosteroidy.
Farmakokinetické štúdie preukázali, že ADCIRCA tablety aj orálna suspenzia sú bioekvivalentné na základe AUC (0-∞) v stave nalačno. Tmax orálnej suspenzie je približne o 1 hodinu neskorší ako tmax tabliet, avšak rozdiel sa nepovažoval za klinicky významný. Zatiaľ čo tablety sa môžu užívať s jedlom alebo bez jedla, orálna suspenzia sa má užívať nalačno najmenej 1 hodinu pred alebo 2 hodiny po jedle.
Absorpcia
Tadalafil sa rýchlo vstrebáva po perorálnom podaní, pričom priemerná maximálna plazmatická koncentrácia liečiva (Cmax) sa dosahuje 4 hodiny po jeho užití. Farmakokinetické štúdie preukázali, že ADCIRCA tablety aj orálna suspenzia sú bioekvivalentné na základe AUC (0-∞). Absolútna biologická dostupnosť tadalafilu po perorálnom podaní nebola stanovená.
Príjem potravy neovplyvňuje rýchlosť a stupeň absorpcie filmom obalených tabliet tadalafilu, a preto sa tablety ADCIRCY môžu užívať s jedlom alebo bez jedla. Vplyv jedla na rýchlosť a rozsah absorpcie pri orálnej suspenzii tadalafilu sa neskúmal; preto sa má suspenzia tadalafilu užívať nalačno aspoň 1 hodinu pred alebo 2 hodiny po jedle. Čas podania (ráno alebo večer po jednorazovom podaní 10 mg) nemá žiadny klinicky významný vplyv na rýchlosť a stupeň absorpcie tadalafilu. Deťom sa tadalafil podával v klinických skúšaniach a skúšaniach po uvedení lieku na trh bez ohľadu na jedlo bez obáv o bezpečnosť.
Distribúcia
Priemerná hodnota distribučného objemu je približne 77 l v rovnovážnom stave, čo odráža prienik tadalafilu do tkanív. Pri terapeutických koncentráciách sa 94 % tadalafilu v plazme viaže
na bielkoviny. Väzba na bielkoviny nie je ovplyvnená poruchou funkcie obličiek.
V sperme zdravých osôb bolo prítomné menej ako 0,0005 % podanej dávky. Biotransformácia
Tadalafil sa metabolizuje najmä prostredníctvom izoformy 3A4 cytochrómu P450 (CYP). Hlavným metabolitom cirkulujúcim v krvi je metylkatechol glukuronid. Tento metabolit má najmenej
13 000-krát nižší účinok na PDE5 ako tadalafil. Z toho dôvodu sa pri pozorovaných koncentráciách metabolitu nepredpokladá jeho klinicky významný účinok.
Eliminácia
U zdravých osôb je priemerná hodnota perorálneho klírensu tadalafilu v rovnovážnom stave 3,4 l/hod a priemerný terminálny polčas je 16 hod. Tadalafil sa vylučuje prevažne vo forme inaktívnych metabolitov najmä stolicou (približne 61 % z podanej dávky) a v menšej miere tiež močom
(približne 36 % z podanej dávky). Linearita/nelinearita
V dávkovom rozmedzí 2,5 - 20 mg stúpa expozícia (AUC) tadalafilu u zdravých jedincov priamo úmerne s veľkosťou dávky. Medzi 20 mg a 40 mg sa pozorovalo menšie ako proporcionálne zvýšenie expozície. Počas podávania 20 mg a 40 mg tadalafilu raz denne sa dosiahli plazmatické koncentrácie v rovnovážnom stave v priebehu 5 dní a expozícia je približne 1,5 násobná ako expozícia po jednorazovej dávke.
Farmakokinetika populácie
U pacientov s pľúcnou hypertenziou, ktorí neužívali súčasne bosentan, bola priemerná expozícia tadalafilu 40 mg v rovnovážnom stave o 26 % vyššia v porovnaní s expozíciou u zdravých dobrovoľníkov. V porovnaní so zdravými dobrovoľníkmi sa nezistili žiadne klinicky významné rozdiely v Cmax. Výsledky naznačujú nižší klírens tadalafilu u pacientov s pľúcnou hypertenziou v porovnaní so zdravými dobrovoľníkmi.
Špeciálne skupiny pacientov
Starší
Zdravé staršie osoby (65 rokov a starší) majú nižšiu hodnotu perorálneho klírensu tadalafilu po 10 mg
dávke, čo vedie k zvýšeniu expozície (AUC) o 25 % v porovnaní so zdravými osobami vo veku 19-45 rokov. Tento vplyv veku nie je klinicky významný a nevyžaduje si žiadnu úpravu dávkovania.
Porucha funkcie obličiek
V klinicko-farmakologických štúdiách s jednotlivými dávkami tadalafilu (5 mg až 20 mg) bola systémová expozícia tadalafilu (AUC) približne dvojnásobná u osôb s miernym (klírens kreatinínu 51 až 80 ml/min) alebo stredne závažným (klírens kreatinínu 31 až 50 ml/min) poškodením funkcie obličiek a tiež u dialyzovaných osôb v konečnom štádiu zlyhania obličiek. U hemodialyzovaných pacientov bola Cmax o 41 % vyššia v porovnaní so zdravými jednotlivcami. Hemodialýza prispieva k eliminácii tadalafilu iba nepatrne.
Vzhľadom na zvýšenú expozíciu tadalafilu (AUC), obmedzené klinické skúsenosti a chýbajúcu schopnosť ovplyvniť klírens dialýzou sa tadalafil u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek neodporúča.
Porucha funkcie pečene
U osôb s miernym alebo stredne závažným poškodením pečene (skupina A a B podľa Childovej-
Pughovej klasifikácie) je expozícia tadalafilu (AUC) pri podaní dávky 10 mg porovnateľná
so zdravými osobami. V prípade predpísania tadalafilu musí predpisujúci lekár dôsledne zvážiť individuálny pomer prínosu a rizika. Údaje o podaní dávok tadalafilu vyšších ako 10 mg pacientom s poruchou funkcie pečene nie sú dostupné.
Pacienti so závažnou cirhózou pečene (trieda C Childovej-Pughovej klasifikácie) sa neskúmali, a preto
sa im podávanie tadalafilu neodporúča.
Diabetici
Expozícia (AUC) tadalafilu po dávke 10 mg u diabetikov je približne o 19 % nižšia ako hodnota AUC
u zdravých osôb. Tento rozdiel v expozícii si nevyžaduje žiadnu úpravu dávkovania.
Rasa
Farmakokinetické štúdie zahŕňali osoby a pacientov rôznych etnických skupín a nezistili sa žiadne rozdiely v typickej expozícii tadalafilu. Žiadna úprava dávky sa nevyžaduje.
Pohlavie
U zdravých žien a mužov sa po jednorazovej dávke a viacnásobných dávkach tadalafilu nepozorovali žiadne klinicky významné rozdiely v expozícii. Žiadna úprava dávky sa nevyžaduje.
Pediatrická populácia
Na základe údajov 36 pediatrických pacientov s PAH vo veku 2 až < 18 rokov nemala telesná hmotnosť vplyv na klírens tadalafilu; hodnoty AUC vo všetkých pediatrických hmotnostných skupinách sú podobné ako u dospelých pacientov s rovnakou dávkou. Ukázalo sa, že telesná hmotnosť je u detí prediktorom maximálnej expozície; v dôsledku tohto hmotnostného účinku sa očakáva, že dávka 20 mg denne pre pediatrických pacientov vo veku ≥ 2 roky s hmotnosťou < 40 kg a Cmax bude podobná ako u pediatrických pacientov s hmotnosťou ≥ 40 kg užívajúcich 40 mg denne. Tmax tabletovej formy bol odhadnutý na približne 4 hodiny a nezávisel od telesnej hmotnosti. Hodnoty polčasu tadalafilu sa odhadovali v rozpätí 13,6 až 24,2 hodín pre rozpätie telesnej hmotnosti 10 až
80 kg a nepreukázali žiadne klinicky významné rozdiely.
Farmaceutické informácie - ADCIRCA 20 mg
Jadro tablety
monohydrát laktózy sodná soľ kroskarmelózy hyprolóza mikrokryštalická celulóza natriumlaurylsulfát stearát horečnatý
Obal tablety
monohydrát laktózy hypromelóza triacetín
oxid titaničitý (E 171) žltý oxid železitý (E 172)
červený oxid železitý (E 172)
mastenec
Uchovávajte v pôvodnom balení na ochranu pred vlhkosťou. Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej
30°C.
Al/PVC/PE/PCTFE blistre v papierovej skladačke obsahujúce 28 a 56 filmom obalených tabliet. Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.