Onpattro 2 mg/ml Infúzny koncentrát
Preskripčné informácie
Indikačná skupina
Spôsob úhrady
Režim výdaja
Indikačné obmedzenie úhrady
Ďalšie informácie
Meno LP
Zloženie
Lieková forma
Držiteľ registrácie
Posledná aktualizácia SmPC
Použiť aplikáciu Mediately
Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.
Viac ako 36k hodnotení
SPC - Onpattro 5 ml/10 mg
Onpattro je indikovaný na liečbu dedičnej formy amyloidózy sprostredkovanej transtyretínom (hereditary transthyretin-mediated amyloidosis, hATTR amyloidosis) dospelým pacientom
s polyneuropatiou 1. alebo 2. stupňa.
Liečba sa musí začať pod dohľadom lekára so skúsenosťami v oblasti liečby amyloidózy. Dávkovanie
Odporúčaná dávka Onpattra je 300 mikrogramov na kg telesnej hmotnosti podávaných intravenóznou (i.v.) infúziou každé 3 týždne.
Veľkosť dávky závisí od skutočnej telesnej hmotnosti. U pacientov s telesnou hmotnosťou ≥ 100 kg je maximálna odporúčaná dávka 30 mg.
Liečba sa má začať čo možno najskôr po nástupe príznakov (pozri časť 5.1). Rozhodnutie
o pokračovaní liečby u pacientov s progresiou ochorenia na polyneuropatiu 3. stupňa sa má urobiť podľa úsudku lekára na základe celkového hodnotenia prínosu a rizika (pozri časť 5.1).
Pacientom používajúcim Onpattro sa odporúča dopĺňať vitamín A v dennej dávke približne 2 500 IU (pozri časť 4.4).
Požadovaná premedikácia
Všetci pacienti musia pred podaním Onpattra dostať premedikáciu na zníženie rizika vzniku reakcií súvisiacich s podávaním infúzie (infusion-related reactions, IRR) (pozri časť 4.4). Každý
z nasledovných liekov má byť podaný v deň podania infúzie Onpattra najmenej 60 minút pred začatím infúzie:
-
intravenózne podávaný kortikosteroid (10 mg dexametazón alebo ekvivalent),
-
perorálne podávaný paracetamol (500 mg),
-
intravenózne podávaný blokátor H1-receptorov (50 mg difenhydramín alebo ekvivalent),
-
intravenózne podávaný blokátor H2-receptorov (20 mg famotidín alebo ekvivalent).
Ak niektoré premedikácie nie sú dostupné alebo nie sú tolerované pri intravenóznom podaní, môžu byť perorálne podané ekvivalenty.
Ak je to klinicky indikované, dávka kortikosteroidu môže byť postupne s každou dávkou znižovaná maximálne o 2,5 mg na minimálnu dávku 5 mg dexametazónu (intravenózne) alebo ekvivalentnú dávku. Pred každým znížením dávky kortikosteroidu v rámci premedikácie musia byť pacientovi podané aspoň 3 po sebe nasledujúce i.v. infúzie Onpattra bez toho, aby sa u neho objavili IRR.
Podľa potreby môžu byť podané dodatočné alebo vyššie dávky jednej alebo viacerých premedikácíi na zníženie rizika vzniku IRR (pozri časti 4.4 a 4.8).
Vynechaná dávka
V prípade vynechania dávky má byť Onpattro podaný čo najskôr.
-
Ak sa Onpattro podá do 3 dní od vynechania dávky, v dávkovaní sa má pokračovať tak, ako bolo pôvodne plánované u pacienta.
-
Ak sa Onpattro podá neskôr ako do 3 dní od vynechania dávky, v dávkovaní sa má pokračovať každé 3 týždne od tohto podania.
Osobitné populácie
Starší pacienti
Nevyžaduje sa žiadna úprava dávok u pacientov vo veku ≥ 65 rokov (pozri časť 5.2).
Porucha funkcie pečene
U pacientov s miernou poruchou funkcie pečene (bilirubín ≤ 1 x horná hranica normálu [HHN] a aspartátaminotransferáza [AST] > 1 x HHN, alebo bilirubín > 1,0 až 1,5 x HHN a akákoľvek
hodnota AST) nie je potrebná úprava dávky. Onpattro nebol skúmaný u pacientov so stredne závažnou až závažnou poruchou funkcie pečene a nemá sa používať u týchto pacientov, pokiaľ očakávaný klinický prínos nepreváži možné riziko (pozri časť 5.2).
Porucha funkcie obličiek
U pacientov s miernou až stredne závažnou poruchou funkcie obličiek (odhadovaná rýchlosť glomerulárnej filtrácie [estimated glomerular filtration rate, eGFR] ≥ 30 až < 90 ml/min/1,73 m2) nie je potrebná úprava dávky. Onpattro nebol skúmaný u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek alebo s posledným štádiom ochorenia obličiek a nemá sa používať u týchto pacientov, pokiaľ očakávaný klinický prínos nepreváži možné riziko (pozri časť 5.2).
Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť Onpattra u detí alebo dospievajúcich vo veku < 18 rokov neboli doteraz stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.
Spôsob podávania
Onpattro je určený na intravenózne použitie.
-
Pred podaním intravenóznej infúzie sa Onpattro musí zriediť (pokyny časť 6.6).
-
Musí sa použiť príslušná hadička s infúznou súpravou obsahujúcou 1,2 mikrónový polyétersulfónový (PES) infúzny filter. Infúzne súpravy a hadičky nesmú obsahovať bis-(2-etylhexyl)ftalát (DEHP).
-
Zriedený roztok Onpattra sa má podávať intravenóznou infúziou po dobu približne 80 minút so začiatočnou rýchlosťou podávania infúzie približne 1 ml/min počas prvých 15 minút, potom sa má rýchlosť zvýšiť približne na 3 ml/min až do konca podávania infúzie. Dĺžka trvania podávania infúzie sa môže predĺžiť v prípade výskytu IRR (pozri časť 4.4).
-
Onpattro sa musí podávať cez voľný vstup do žily. Miesto podávania infúzie sa má sledovať kvôli možnej infiltrácii počas podávania infúzie. Suspektná extravazácia sa má ošetriť v súlade s miestnym štandardným postupom týkajúcim sa nevezikantov.
-
Pacienta je potrebné počas podávania infúzie sledovať, a ak je to klinicky indikované, tak aj po podaní infúzie (pozri časť 4.4).
-
Po dokončení podávania infúzie sa má súprava na intravenózne podávanie prepláchnuť 9 mg/ml (0,9 %) roztokom chloridu sodného, aby sa zabezpečilo podanie celého lieku.
U pacientov, ktorí dobre tolerovali najmenej 3 infúzie na klinike, sa môže zvážiť podávanie infúzie Onpattra v domácom prostredí. Rozhodnutie o podávaní infúzií pacientovi v domácom prostredí sa má vykonať na základe zhodnotenia a odporúčania ošetrujúcim lekárom. Podávanie infúzií v domácom prostredí má vykonávať zdravotnícky pracovník.
Závažná precitlivenosť (napr. anafylaxia) na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
Reakcie súvisiace s podávaním infúzie
IRR boli pozorované u pacientov liečených Onpattrom. Zo všetkých pacientov, u ktorých sa vyskytla IRR, väčšina z nich pozorovala prvé IRR počas prvých 2 infúzií (pozri časť 4.8). V klinických štúdiách boli najčastejšími príznakmi (hlásenými u ≥ 2 % pacientov) IRR sčervenanie, bolesť chrbta, nauzea, abdominálna bolesť, dyspnoe a bolesť hlavy. IRR tiež môžu zahŕňať hypotenziu a synkopu.
Aby sa znížilo riziko vzniku IRR, pacienti majú v deň podania infúzie Onpattra dostať premedikácie, a to najmenej 60 minút pred začatím infúzie (pozri časť 4.2). V prípade výskytu IRR sa má zvážiť spomalenie alebo prerušenie podávania infúzie a začatie symptomatickej liečby (napr. kortikosteroidy
alebo iná symptomatická liečba), ako je klinicky indikované. Po prerušení podávania infúzie možno po ustúpení príznakov zvážiť jej obnovenie pomalšou rýchlosťou. V prípade výskytu závažnej alebo život ohrozujúcej IRR sa má podávanie infúzie prerušiť.
Niektorým pacientom, u ktorých sa vyskytnú IRR, môže prospieť spomalenie rýchlosti podávania infúzie alebo podanie dodatočných alebo vyšších dávok jednej alebo viacerých premedikácií pri ďalšej infúzii na zníženie rizika vzniku IRR.
Nedostatok vitamínu A
Zníženie sérového TTR proteínu pri liečbe Onpattrom spôsobuje zníženie sérovej hladiny vitamínu A (retinolu) (pozri časť 5.1). Pred začatím liečby musia byť upravené sérové hladiny vitamínu A, ktoré sú pod dolnou hranicou normy, a musia byť vyhodnotené akékoľvek očné symptómy alebo prejavy spôsobené nedostatkom vitamínu A.
Pacienti používajúci Onpattro musia užívať perorálny doplnok obsahujúci vitamín A v dennej dávke približne 2 500 IU na zníženie potenciálneho rizika očnej toxicity v dôsledku nedostatku vitamínu A. Ak sa u pacientov objavia očné príznaky naznačujúce nedostatok vitamínu A ako je zhoršené nočné videnie alebo šeroslepota, dlhodobo suché oči, zápal očí, zápal alebo ulcerácie rohovky, zhrubnutie rohovky alebo perforácia rohovky, odporúča sa poslať ich na oftalmologické vyšetrenie.
Dávka doplnkového vitamínu A počas liečby Onpattrom sa nemá meniť na základe hladín vitamínu A v sére (pozri časť 4.5).
Počas prvých 60 dní tehotenstva môžu byť príliš vysoké aj príliš nízke hladiny vitamínu A asociované so zvýšeným rizikom malformácie plodu. Z tohto dôvodu je potrebné pred začatím liečby Onpattrom vylúčiť tehotenstvo a ženy vo fertilnom veku musia používať účinnú antikoncepciu. Pokiaľ žena plánuje otehotnieť, predtým, ako sa o to pokúsi, musí byť ukončené podávanie Onpattra a doplnku obsahujúceho vitamín A a sérové hladiny vitamínu A sa musia monitorovať a vrátiť do normálu.
V prípade neplánovaného tehotenstva musí byť liečba Onpattrom ukončená (pozri časť 4.6). Pokiaľ tehotná žena nemá klinické prejavy nedostatku vitamínu A, užívanie doplnku obsahujúceho vitamín A musí byť počas prvého trimestra ukončené. Pokiaľ sú takéto prejavy prítomné, dávka doplnkového vitamínu A nesmie presiahnuť 2 500 IU na deň. Pokiaľ sa sérové hladiny vitamínu A nevrátia do normálu, je následne potrebné kvôli zvýšenému riziku nedostatku vitamínu A v treťom trimestri pokračovať v druhom a treťom trimestri v užívaní doplnku obsahujúceho vitamín A v dennej dávke 2 500 IU.
Pomocné látky so známym účinkom
Tento liek obsahuje 3,99 mg sodíka v každom ml, čo zodpovedá 0,2 % WHO odporúčaného maximálneho denného príjmu 2 g sodíka pre dospelú osobu.
Neuskutočnili sa žiadne oficiálne klinické interakčné štúdie s liekom. V dávkach vyšších ako klinicky relevantná dávka sa pozorovala in vitro indukcia a časovo závislá inhibícia CYP2B6. Celkový účinok na substráty CYP2B6 (napr. bupropión a efavirenz) in vivo nie je známy.
Neočakáva sa, že Onpattro spôsobí interakcie alebo bude ovplyvňovaný inhibítormi alebo induktormi enzýmov cytochrómu P450.
Testovanie vitamínu A
Sérový TTR je nosičom retinol viažuceho proteínu, ktorý sprostredkúva transport vitamínu A v krvi. Liečbou Onpattrom sa znižuje hladina TTR v sére, čo spôsobuje zníženie hladiny retinol viažuceho proteínu a vitamínu A v sére. K transportu vitamínu A a k jeho vychytávaniu tkanivami však môže dôjsť alternatívnymi mechanizmami v prípade neprítomnosti retinol viažuceho proteínu. V dôsledku toho sa počas liečby Onpattrom v laboratórnych testoch zameraných na hladinu vitamínu A v sére neprejaví celkové množstvo vitamínu A v organizme, a na základe týchto testov sa nemá meniť dávka doplnkového vitamínu A (pozri časť 4.4 a 5.1).
Ženy vo fertilnom veku
Liečba Onpattrom znižuje sérové hladiny vitamínu A. Príliš vysoké aj príliš nízke hladiny vitamínu
A môžu byť asociované so zvýšeným rizikom malformácie plodu. Preto musí byť pred začatím liečby vylúčené tehotenstvo a ženy vo fertilnom veku musia používať účinnú antikoncepciu. Pokiaľ žena plánuje otehotnieť, predtým, ako sa o to pokúsi, musí byť ukončené podávanie Onpattra a doplnku obsahujúceho vitamín A a sérové hladiny vitamínu A sa musia monitorovať a vrátiť do normálu.
Gravidita
Nie sú k dispozícii údaje o použití Onpattra u gravidných žien. Štúdie na zvieratách sú z hľadiska reprodukčnej toxicity nedostatočné (pozri časť 5.3). Kvôli potenciálnemu teratogénnemu riziku vyplývajúcemu z nevyvážených hladín vitamínu A sa Onpattro nemá používať počas tehotenstva, pokiaľ klinický stav ženy nevyžaduje liečbu týmto liekom. Ako preventívne opatrenie je potrebné vo včasnom štádiu tehotenstva stanoviť hladinu vitamínu A a hormónu stimulujúceho štítnu žľazu (thyroid stimulating hormone, TSH) (pozri časť 5.3). V prípade neplánovaného tehotenstva, najmä
počas prvého trimestra, je potrebné podrobne sledovať plod (pozri časť 4.4). Ženy vo fertilnom veku musia počas liečby Onpattrom používať účinnú antikoncepciu.
Dojčenie
Nie je známe, či sa Onpattro vylučuje do ľudského mlieka. Riziko u novorodencov/dojčiat nemôže byť vylúčené. Dostupné toxikologické údaje u zvierat preukázali vylučovanie malého množstva lipidových zložiek Dlin-MC3-DMA a PEG2000-C-DMG do mlieka (pozri časť 5.3).
Rozhodnutie, či ukončiť dojčenie alebo či ukončiť/prerušiť liečbu Onpattrom, sa má urobiť po zvážení prínosu dojčenia pre dieťa a prínosu liečby týmto liekom pre ženu.
Fertilita
Nie sú k dispozícii žiadne údaje o účinkoch Onpattra na fertilitu u ľudí. Štúdie na zvieratách nepreukázali žiaden vplyv na fertilitu u samcov alebo samíc (pozri časť 5.3).
Na základe farmakodynamického a farmakokinetického profilu nemá Onpattro žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.
Súhrn bezpečnostného profilu
Najčastejšie sa vyskytujúcimi nežiaducimi reakciami hlásenými u pacientov liečených Onpattrom boli periférny edém (29,7 %) a reakcie súvisiace s podávaním infúzie (18,9 %). Jeden pacient (0,7 %) prerušil liečbu počas klinických štúdií v dôsledku reakcie súvisiacej s infúziou.
Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií
Nežiaduce reakcie sú zoradené podľa konvencií MedDRA do tried orgánových systémov (System Organ Class, SOC) podľa frekvencie. V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce reakcie usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti. Frekvencia nežiaducich reakcií je uvedená podľa nasledujúcich kategórií:
-
Veľmi časté (≥ 1/10)
-
Časté (≥ 1/100 až < 1/10)
-
Menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100)
Tabuľka č. 1: Nežiaduce reakcie hlásené pri lieku Onpattro 300 mikrogramov/kg
Trieda orgánových systémov Nežiaduca reakcia Frekvencia Infekcie a nákazy Bronchitída Časté Sínusitída Časté Nádcha Časté Poruchy imunitného systému Reakcie súvisiace s podávaním infúzie Veľmi časté Poruchy ucha a labyrintu Vertigo Časté Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína Dyspnoe Časté Poruchy gastrointestinálneho traktu Dyspepsia Časté Trieda orgánových systémov Nežiaduca reakcia Frekvencia Poruchy kože a podkožného tkaniva Erytém Časté Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva Artralgia Časté Svalové kŕče Časté Celkové poruchy a reakcie v mieste podania Periférny edém Veľmi časté Extravazácia Menej časté Popis vybraných nežiaducich reakcií
Reakcie súvisiace s podávaním infúzie
K príznakom IRR patria okrem iných aj artralgia alebo bolesť (vrátane bolesti chrbta, krku alebo kostrovosvalovej bolesti), sčervenanie (vrátane erytému tváre alebo teplej kože), nauzea, abdominálna bolesť, dyspnoe alebo kašeľ, dysfónia, nepríjemné pocity alebo bolesť na hrudi, bolesť hlavy, vyrážka, svrbenie, triaška, závrat, únava, zvýšená srdcová frekvencia alebo palpitácie, hypotenzia, ktorá môže zahŕňať synkopu, hypertenzia, edém tváre.
V klinických štúdiách všetci pacienti dostávali ako premedikáciu kortikosteroid, paracetamol
a blokátory H1-receptorov a H2-receptorov na zníženie rizika vzniku IRR. V dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdií sa u 18,9 % pacientov liečených Onpattrom vyskytli IRR v porovnaní s 9,1 % pacientov liečených placebom. Z hľadiska závažnosti, u pacientov liečených Onpattrom boli
všetky IRR mierne (95,2 %) alebo stredne závažné (4,8 %). Spomedzi pacientov liečených Onpattrom, u ktorých sa vyskytli IRR, sa u 78,6 % pacientov vyskytli prvé IRR počas prvých 2 infúzií. Frekvencia výskytu IRR klesala v priebehu času. Niektoré IRR viedli k prerušeniu infúzie. U niektorých pacientov sa IRR vyskytovali aj po 18 mesiacoch liečby a u niekoľkých pacientov boli IRR naďalej časté. V klinických štúdiách viedli IRR u < 1 % pacientov k trvalému prerušeniu liečby Onpattrom. Informácie o klinickej liečbe IRR sú uvedené v časti 4.4.
Periférny edém
V placebom kontrolovanej štúdií bol periférny edém hlásený u 29,7 % pacientov liečených Onpattrom a u 22,1 % pacientov liečených placebom. Všetky udalosti boli mierne alebo stredne závažné
a neviedli k prerušeniu liečby. U pacientov liečených Onpattrom frekvencia výskytu týchto udalostí klesala v priebehu času.
Extravazácia
V klinických štúdiách bola extravazácia pozorovaná pri < 0,5 % infúzií. K prejavom a príznakom patrili flebitída alebo tromboflebitída, opuch v mieste podania infúzie alebo injekcie, dermatitída (subkutánny zápal), celulitída, erytém alebo sčervenanie v mieste podania injekcie, pocit pálenia, alebo bolesť v mieste podania injekcie.
Iné špeciálne populácie
Príjemcovia transplantátu pečene
V otvorenej štúdii u 23 pacientov s hATTR amyloidózou s progresiou polyneuropatie po transplantácii pečene bol bezpečnostný profil patisíranu konzistentný s predchádzajúcimi klinickými štúdiami (pozri časť 5.1).
Imunogenita
Protilátky proti lieku Onpattro boli hodnotené meraním hladín protilátok špecifických pre
PEG2000-C-DMG, lipidová zložka exponovaná na povrchu Onpattra. V placebom kontrolovaných a otvorených klinických štúdiách sa u 7 zo 194 (3,6 %) pacientov s hATTR amyloidózou vyskytli počas
liečby Onpattrom protilátky proti lieku. Jeden ďalší pacient mal už existujúce protilátky proti lieku. Titre protilátok proti lieku boli nízke a prechodné a nepreukázal sa žiaden vplyv na klinickú účinnosť, profil bezpečnosti, profil farmakokinetiky a farmakodynamiky Onpattra.
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.
Farmakologické vlastnosti - Onpattro 5 ml/10 mg
Farmakoterapeutická skupina: Ostatné lieky na nervový systém; ATC kód:N07XX12 Mechanizmus účinku
Onpattro obsahuje patisíran, dvojvláknovú malú interferujúcu ribonukleovú kyselinu (small interfering ribonucleic acid, siRNA), ktorý sa špecifický zameriava na geneticky konzervovaný reťazec v
3’ netranslatovanej oblasti všetkých variantných a nekultivovaných TTR mRNA. Patisíran je pripravovaný vo forme lipidových nanočastíc na dodanie siRNA hepatocytom ako primárnemu zdroju TTR proteínu v obehu. Prostredníctvom prirodzeného procesu nazývaného interferencia RNA (RNA interference, RNAi) patisíran spôsobuje katalytickú degradáciu TTR mRNA v pečeni, čo spôsobuje zníženie sérovej hladiny TTR proteínu.
Farmakodynamické účinky
Priemerná hodnota sérovej hladiny TTR sa znížila približne o 80 % do 10 až 14 dní od podania jednorazovej dávky Onpattra 300 mikrogramov/kg. Pri opakovaných dávkach každé 3 týždne bolo priemerné zníženie sérovej hladiny TTR po 9 mesiacoch 83 % a po 18 mesiacoch 84 %. Zníženie sérovej hladiny TTR sa udržalo pri neustálom podávaní dávok.
Sérový TTR je nosičom retinol viažuceho proteínu, ktorý sprostredkúva transport vitamínu A v krvi. Za 18 mesiacov bola pozorovaná priemerná hodnota zníženia sérovej hladiny retinol viažuceho proteínu o 45 % a sérovej hladiny vitamínu A o 62 % (pozri časť 4.4 a 4.5).
Klinická účinnosť
Účinnosť Onpattra bola skúmaná v randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii u 225 pacientov s hATTR amyloidózou s TTR mutantnou a symptomatickou polyneuropatiou.
Pacienti boli randomizovaní v pomere 2:1 pre používanie dávky Onpattra 300 mikrogramov/kg alebo placeba intravenóznou infúziou každé 3 týždne po dobu 18 mesiacov. Všetci pacienti ako premedikáciu užívali kortikosteroid, paracetamol a blokátory H1-receptorov a H2-receptorov.
V tejto štúdií 148 pacientov používalo Onpattro a 77 pacientov používalo placebo. Stredný vek pacientov vo východiskom stave bol 62 (rozmedzie 24 až 83) rokov a 74 % pacientov boli muži, 26 % boli ženy. Bolo zastúpených tridsaťdeväť (39) rozličných mutácii TTR; najčastejšími (≥ 5 %) boli V30M (43 %), A97S (9 %), T60A (7 %), E89Q (6 %) a S50R (5 %). Približne 10 % pacientov malo mutáciu V30M a skorý nástup príznakov (vo veku < 50 rokov). Pri východiskovom stave malo 46 % pacientov 1. štádium ochorenia (nenarušená pohyblivosť; väčšinou mierna senzorická, motorická
a autonómna neuropatia v dolných končatinách) a 53 % pacientov malo 2. štádium ochorenia (potrebná pomoc s pohyblivosťou; väčšinou stredná progresia poruchy dolných končatín, horných končatín a trupu). Približne polovica (53 %) pacientov predtým užívala tafamidis meglumín alebo diflunisal. Štyridsaťdeväť percent (49 %) pacientov malo I. triedu a 50 % pacientov malo II. triedu podľa Newyorskej srdcovej asociácie (New York Heart Association, NYHA). Približne polovica pacientov (56 %) splnila vopred definované kritériá pre srdcové postihnutie (definované ako východisková hrúbka steny ľavej komory [ĽK] ≥ 13 mm bez hypertenzie a ochorenia aortálnej chlopne v anamnéze). Demografické údaje a východiskové vlastnosti u pacientov boli vyvážené medzi jednotlivými liečebnými skupinami, okrem vyššieho podielu pacientov v skupine užívajúcej Onpattro, ktorí mali ne-V30M mutáciu (62 % oproti 48 %). Deväťdesiattri percent (93 %) pacientov liečených Onpattrom a 62 % pacientov liečených placebom dokončilo 18 mesiacov pridelenej liečby.
Primárnym ukazovateľom účinnosti bola zmena oproti východiskovému stavu za 18 mesiacov
v modifikovanom skóre neuropatického postihnutia +7 (modified Neuropathy Impairment Score, mNIS+7). Tento ukazovateľ je kompozitným meradlom motorickej, senzorickej a autonómnej polyneuropatie vrátane hodnotenia motorickej sily a reflexov, kvantitatívneho senzorického testovania, analýz nervového vedenia a posturálneho krvného tlaku, pričom skóre sa pohybovalo v rozmedzí od 0 do 304 bodov, pri ktorom vyššie skóre indikuje zhoršujúce sa postihnutie.
V 18. mesiaci bolo s Onpattrom v porovnaní s placebom pozorované štatisticky signifikantné zlepšenie v mNIS+7 (tabuľka 2). Zlepšenia v porovnaní s placebom boli taktiež pozorované pri všetkých komponentoch mNIS+7. Zmeny boli taktiež zaznamenané v 9. mesiaci pri prvom povýchodiskovom hodnotení v rámci štúdie, kedy liečba Onpattrom viedla k 16,0-bodovému liečebnému rozdielu
s priemernou zmenou oproti východiskovému stavu -2,0 bodov v porovnaní s nárastom o 14,0 bodov pri liečbe placebom. Pri prahovej analýze mNIS+7 (zmena oproti východiskovému stavu < 0 bodov) došlo u 56,1 % pacientov liečených Onpattrom k zlepšeniu v mNIS+7 v porovnaní so zlepšením u 3,9 % pacientov liečených placebom (p < 0,001).
U pacientov liečených Onpattrom boli pozorované štatisticky významné zlepšenia vo všetkých sekundárnych ukazovateľoch oproti pacientom liečených placebom (všetci p < 0,001) (tabuľka 2).
Kľúčovým sekundárnym ukazovateľom bola zmena oproti východiskovému stavu za 18 mesiacov v celkovom skóre dosiahnutom v škále Norfolk Quality of Life-Diabetic Neuropathy (QoL-DN). Dotazník Norfolk QoL-DN (podľa hlásenia pacientom) zahŕňal oblasti súvisiace s malým vláknom, veľkým vláknom a autonómnou nervovou funkciou, príznakmi a činnosťami každodenného života, s celkovým skóre v rozsahu od –4 do 136, pričom vyššie skóre indikuje zhoršujúcu sa kvalitu života. V
18. mesiaci boli zlepšenia s Onpattrom v porovnaní s placebom pozorované vo všetkých oblastiach dotazníka Norfolk QoL-DN a u 51,4 % pacientov liečených Onpattrom došlo k zlepšeniu kvality života (zmena v Norfolk QoL-DN oproti východiskového stavu < 0 bodov) v porovnaní s 10,4 % pacientov liečených placebom. Bolo pozorované zlepšenie v 9. mesiaci pri prvom povýchodiskovom hodnotení v rámci štúdie.
Tabuľka č. 2: Výsledky klinickej účinnosti z placebom kontrolovanej štúdie
| Ukazovateľa | Priemerná východisková hodnota (SD) | Zmena oproti východiskovému stavuv 18. mesiaci, priemernáhodnota LS (SEM) | (Onpattro – Placebo) liečebný rozdiel,priemerná hodnota LS(95 % CI) | p-hodnota | ||
| Onpattro N = 148 | Placebo N = 77 | Onpattro | Placebo | |||
| Primárny | ||||||
| mNIS+7b | 80,9 (41,5) | 74,6 (37,0) | −6,0 (1,7) | 28,0 (2,6) | −34,0(−39,9; −28,1) | p < 0,001 |
| Sekundárny | ||||||
| Norfolk QoL-DNb | 59,6 (28,2) | 55,5 (24,3) | −6,7 (1,8) | 14,4 (2,7) | −21,1 | p < 0,001 |
| Ukazovateľa | Priemerná východisková hodnota (SD) | Zmena oproti východiskovému stavuv 18. mesiaci, priemerná hodnota LS (SEM) | (Onpattro – Placebo)liečebný rozdiel, priemerná hodnota LS (95 % CI) | p-hodnota | ||
| Onpattro N = 148 | Placebo N = 77 | Onpattro | Placebo | |||
| (−27,2, −15,0) | ||||||
| NIS-Wb | 32,7 (25,2) | 29,0 (23,0) | 0,05 (1,3) | 17,9 (2,0) | −17,9(−22,3, −13,4) | p < 0,001 |
| R-ODSc | 29,7 (11,5) | 29,8 (10,8) | 0,0 (0,6) | −8,9 (0,9) | 9,0(7,0, 10,9) | p < 0,001 |
| Test chôdze na 10 metrov (m/sek)c | 0,80 (0,40) | 0,79 (0,32) | 0,08 (0,02) | –0,24 (0,04) | 0,31(0,23, 0,39) | p < 0,001 |
| mBMId | 970 (210) | 990 (214) | −3,7 (9,6) | –119 (14,5) | 116(82, 149) | p < 0,001 |
| COMPASS31b | 30,6 (17,6) | 30,3 (16,4) | −5,3 (1,3) | 2,2 (1,9) | −7,5(−11,9, −3,2) | p < 0,001 |
SD = standard deviation – štandardná odchýlka; LS mean = least squares mean – priemerná hodnota najmenších štvorcov, SEM = standard error of the mean – štandardná chyba strednej hodnoty, CI = confidence interval – interval spoľahlivosti; NIS-W = NIS-weakness – slabosť v NIS (motorická sila); R-DOS = Rasch-Built Overall Disability Scale (schopnosť vykonávať každodenné činnosti hlásená pacientom); test chôdze na 10 metrov (rýchlosť chôdze); mBMI = modified body mass index – modifikovaný index telesnej hmotnosti (nutričný stav); COMPASS 31 – Composite Autonomic Symptom Score 31 (skóre autonómnych príznakov podľa hlásenia pacientom)
aVšetky ukazovatele analyzované metódou opakovaných meraní modelu zmiešaného účinku (mixed-effect model repeated measures, MMRM).
bNižšie číslo indikuje menšie postihnutie/menej príznakov.
cVyššie číslo indikuje menšie postihnutie/menšiu poruchu.
dmBMI: index telesnej hmotnosti (body mass index, BMI; kg/m2) násobený sérovou hladinou albumínu (g/l); vyššie číslo indikuje lepší nutričný stav; nutričný stav bol lepší u Onpattra už po 3 mesiacoch.
U pacientov užívajúcich Onpattro došlo oproti placebu k podobným zlepšeniam v skóre v mNIS+7 a Norfolk QoL-DN u všetkých vedľajších skupín vrátane veku, pohlavia, rasy, regiónu, skóre NIS, stavu mutácie V30M, predchádzajúceho užívania tafamidis meglumínu alebo diflunisalu, štádia ochorenia a pacientov s vopred definovaným srdcovým postihnutím. U pacientov došlo k zlepšeniu vo všetkých skúmaných mutáciách TTR a závažnostiach ochorenia.
U pacientov s vopred definovaným srdcovým postihnutím centrálne hodnotenia echokardiogramov preukázali pokles v hrúbke steny ľavej komory (priemerná hodnota LS rozdielu: −0,9 mm
[95 % CI −1,7; −0,2]) a v dlhodobej záťaži (priemerná hodnota LS rozdielu: −1,37 % [95 % CI –2,48; –0,27]) pri liečbe Onpattrom oproti placebu. N-terminálny natriuretický peptid pro-B typu (N-terminal pro-B type natriuretic peptide, NT-proBNP) mal vo východiskom stave hodnotu 727 ng/l u pacientov liečených Onpattrom a hodnotu 711 ng/l u pacientov liečených placebom (geometrická priemerná hodnota). Upravený pomer geometrickej priemernej hodnoty v 18. mesiaci voči východiskovému stavu bol s Onpattrom 0,89 a s placebom 1,97 (pomer, 0,45; p < 0,001), čo predstavuje 55 % rozdiel
v prospech Onpattra.
Globálna otvorená rozšírená štúdia
Z 218 pacientov, ktorí dokončili jednu z dvoch základných štúdií s patisíranom (18-mesačná placebom kontrolovaná štúdia [štúdia 004] alebo 2-ročná otvorená štúdia [štúdia 003]), bolo 211 pacientov
(25 pacientov, ktorí dostávali patisíran v štúdii 003, 49 pacientov, ktorí predtým dostávali placebo, a 137 pacientov, ktorí dostávali patisíran v štúdii 004) zaradených do globálnej otvorenej rozšírenej
štúdie [štúdia 006]. Všetci pacienti v štúdii 006 dostávali 300 mikrogramov patisíranu na kg prostredníctvom i.v. infúzie jedenkrát za 3 týždne. Vo východiskovom bode štúdie 006 malo 1. štádium ochorenia 42,3 % pacientov, ktorí predtým (v štúdii 004) dostávali patisíran, a 28,6 % pacientov, ktorí dostávali placebo, 2. štádium ochorenia malo 51,8 % pacientov, ktorí dostávali patisíran, a 55,1 % pacientov, ktorí dostávali placebo, a 3. štádium ochorenia malo 5,8 % pacientov, ktorí dostávali patisíran, a 16,3 % pacientov, ktorí dostávali placebo.
Po začatí liečby patisíranom v štúdii 006 sa u pacientov, ktorí predtým dostávali placebo, pozoroval klinický prínos, ktorý sa prejavil stabilnými nameranými hodnotami prejavov ochorenia. Hoci sa
u týchto pacientov dosiahla stabilizácia ochorenia, namerané hodnoty prejavov ochorenia zostali horšie v porovnaní so skupinou, ktorá predtým dostávala patisíran, čo podporuje skoré začatie liečby patisíranom po nástupe príznakov. Pokračovanie liečby patisíranom počas 3. roku v rôznych štádiách ochorenia viedlo k pokračujúcemu prínosu.
Príjemcovia transplantátu pečene
V otvorenej štúdii bolo 23 pacientov s hATTR amyloidózou a progresiou polyneuropatie po prijatí transplantátu pečene liečených patisíranom v dávke 300 mikrogramov na kg i.v. infúziou raz za 3 týždne. Medián času od transplantácie do prvej dávky patisíranu bol 9,4 roka a medián trvania liečby patisíranom bol 13,1 mesiaca. Všetci pacienti dostávali súbežné imunosupresíva. V štúdii sa preukázal štatisticky významný medián zníženia sérovej hladiny TTR oproti začiatku o 91 % (p < 0,001).
Pacienti vykazovali v 12. mesiaci aj stabilné alebo zlepšené koncové ukazovatele účinnosti v porovnaní so začiatkom. To bolo v súlade so zisteniami v placebom kontrolovanej štúdii s patisíranom.
Pediatrická populácia
Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s Onpattrom vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie pri hATTR amyloidóze (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).
Farmakokinetické vlastnosti Onpattra boli charakterizované meraním plazmatických koncentrácií patisíranu a lipidových zložiek DLin-MC3-DMA a PEG2000-C-DMG.
Absorpcia
Hodnoty presahujúce 95 % patisíranu v obehu súvisia s lipidovými nanočasticami. Pri dávkovacej schéme 300 mikrogramov/kg každé 3 týždne bol rovnovážny stav dosiahnutý do 24 týždňov liečby. Odhadovaná priemerná hodnota ± SD maximálnej koncentrácie (Cmax), najnižšej koncentrácie (Cmin) a plochy pod krivkou (AUCτ) patisíranu v ustálenom stave boli 7,15 ± 2,14 µg/ml,
0,021 ± 0,044 µg/ml a 184 ± 159 µg·h/ml v danom poradí. Akumulácia AUCτ bola 3,2-násobná v rovnovážnom stave v porovnaní s prvou dávkou.
Odhadovaná priemerná hodnota ± SD Cmax, Cmin a AUCτ DLin-MC3-DMA v ustálenom stave boli 40,2 ± 11,5 µg/ml; 1,75 ± 0,698 µg/ml a 1403 ± 105 µg·h/ml v danom poradí. Akumulácia AUCτ bola 1,76-násobná v rovnovážnom stave v porovnaní s prvou dávkou.
Odhadovaná priemerná hodnota ± SD Cmax, Ctrough a AUCτ PEG2000-C-DMG v ustálenom stave boli 4,22 ± 1,22 µg/ml; 0,0236 ± 0,0093 µg/ml a 145 ± 64,7 µg·h/ml v danom poradí. V porovnaní s prvou dávkou nedošlo v rovnovážnom stave k žiadnej akumulácii AUCτ.
Distribúcia
Väzba Onpattra na plazmatické proteíny je nízka, s hodnotou ≤ 2,1 % väzby pozorovanej in vitro pri ľudskom sérovom albumíne a ľudskom α1-kyslom glykoproteíne. Pri dávkovacej schéme
300 mikrogramov na kg každé 3 týždne bola priemerná hodnota ± SD stabilizovaného objemu
distribúcie (Vss) patisíranu, DLin-MC3-DMA a PEG2000-C-DMG 0,26 ± 0,20 l/kg; 0,47 ± 0,24 l/kg a 0,13 ± 0,05 l/kg v uvedenom poradí.
Biotransformácia
Patisíran je metabolizovaný nukleázami na nukleotidy rozličnej dĺžky. DLin-MC3-DMA je primárne metabolizovaný hydrolýzou na kyselinu 4-dimetylaminobutánovú (DMBA). PEG2000-C-DMG je metabolizovaný minimálne alebo vôbec.
Eliminácia
Pri dávkovacej schéme 300 mikrogramov/kg každé 3 týždne bola priemerná hodnota ± SD stabilizovanej plazmatickej koncentrácie (CLss) patisíranu 3,0 ± 2,5 ml/h/kg. Priemerná hodnota ± SD polčasu konečnej eliminácie(t1/2β) patisíranu bola 3,2 ± 1,8 dní. Menej ako 1 % patisíranu v podanej dávke sa objavilo neporušené v moči.
Odhadovaná priemerná hodnota ± SD CLss DLin-MC3-DMA v ustálenom stave bola 2,1 ± 0,8 ml/h/kg. Približne 5,5 % DLin-MC3-DMA sa vo forme metabolitu (DMBA) objavilo po 96 hodinách v moči.
Odhadovaná priemerná hodnota ± SD CLss PEG2000-C-DMG v ustálenom stave bola 2,1 ± 0,6 ml/h/kg. U potkanov a opíc je PEG2000-C-DMG vylučovaný nezmenený do žlče. Vylučovanie PEG2000-C-DMG u ľudí nebolo merané.
Linearita/nelinearita
Expozícia patisíranu a lipidovým zložkám (DLin-MC3-DMA a PEG2000-C-DMG) sa zvyšovala úmerne so zvyšovaním dávky v rámci rozsahu hodnotenom v klinických štúdiách (10 až
500 mikrogramov/kg). Patisíran a lipidové zložky prejavujú lineárnu a časovo nezávislú farmakokinetiku pri chronickom dávkovaní pri dávkovacej schéme 300 mikrogramov/kg každé3 týždne.
Farmakokinetické/farmakodynamické vzťahy
Pri zvýšení dávky patisíranu došlo k vyššej redukcii hladiny TTR, pričom maximálne stabilizované redukcie pri expozíciách patisíranu sa dosiahli pri dávke 300 mikrogramov/kg každé 3 týždne.
Interakcie
Zložky Onpattra nie sú inhibítormi ani induktormi enzýmov cytochrómu P450 ani transportérov okrem CYP2B6 (pozri časť 4.5). Patisíran nie je substrátom enzýmov cytochrómu P450.
Špeciálne populácie
Pohlavie a rasa
V klinických štúdiách sa nezistili významné rozdielnosti v stabilizovaných farmakokinetických parametroch ani v redukcii hladiny TTR podľa pohlavia a rasy (belošskej oproti nebelošskej).
Hmotnosť
Žiadne údaje nie sú k dispozícii u pacientov vážiacich ≥ 110 kg.
Starší pacienti
V placebom kontrolovanej štúdii bolo 62 (41,9 %) pacientov liečených Onpattrom vo veku ≥ 65 rokov a 9 (6,1 %) pacientov bolo vo veku ≥ 75 rokov. Nezistili sa žiadne významné rozdielnosti
v rovnovážnych farmakokinetických parametroch ani v redukcii hladiny TTR pri porovnaní pacientov vo veku < 65 rokov a vo veku ≥ 65 rokov.
Porucha funkcie pečene
Pri analýzach farmakokinetiky a farmakodynamiky u populácie sa neprejavil žiaden vplyv miernej poruchy funkcie pečene (bilirubín ≤ 1 x HHN a AST > 1 x HHN, alebo bilirubín > 1,0 až 1,5 x HHN a akákoľvek hodnota AST) na expozíciu patisíranom ani na redukciu hladiny TTR pri porovnaní
s pacientmi s normálnou funkciou pečene. Onpattro nebolo skúmané u pacientov so stredne závažnou až závažnou poruchou funkcie pečene.
Transplantácia pečene
V klinickej štúdii u pacientov s hATTR amyloidózou, ktorí predtým podstúpili transplantáciu pečene, boli farmakokinetické parametre v rovnovážnom stave a zníženie TTR porovnateľné s tými, ktoré sa pozorovali u pacientov bez transplantácie pečene.
Porucha funkcie obličiek
Pri analýzach farmakokinetiky a farmakodynamiky u populácie sa neprejavil žiaden vplyv miernej alebo stredne závažnej poruchy funkcie obličiek (eGFR ≥ 30 až < 90 ml/min/1,73 m2) na expozíciu patisíranom ani na redukciu hladiny TTR pri porovnaní s pacientmi s normálnou funkciou obličiek. Onpattro nebolo skúmané u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek alebo s posledným štádiom ochorenia obličiek.
Farmaceutické informácie - Onpattro 5 ml/10 mg
DLin-MC3-DMA ((6Z,9Z,28Z,31Z)-heptatriakonta-6,9,28,31-tetraén-19-yl-4-(dimetylamino) butanoát)
PEG2000-C-DMG (α-(3’-{[1,2-di(myristyloxy)propanoxy]karbonylamino}propyl)-ω-metoxy, polyoxyetylén)
DSPC (1,2-distearoyl-sn-glycero-3-fosfocholín) cholesterol
heptahydrát hydrogenfosforečnanu sodného dihydrogenfosforečnan draselný, bezvodý chlorid sodný
voda na injekciu
Neotvorené liekovky
4 roky.
Po zriedení
Chemická a fyzikálna stabilita lieku bola preukázaná po dobu 16 hodín pri izbovej teplote (do 30 ºC).
Z mikrobiologického hľadiska sa má liek použiť ihneď po zriedení. Ak sa nepoužije ihneď, za čas a podmienky uchovávania lieku pred použitím zodpovedá používateľ. Doba uchovávania nemá prekročiť 16 hodín pri 2 °C až 8 °C alebo pri izbovej teplote (do 30 ºC) vrátane času podávania infúzie.
Uchovávajte v chladničke (2 °C – 8 °C). Neuchovávajte v mrazničke.
Ak nie je k dispozícii chladnička, Onpattro sa môže uchovávať pri izbovej teplote do 25 °C po dobu 14 dní.
Podmienky na uchovávanie po zriedení lieku, pozri časť 6.3.
Liekovka zo skla typu I s chlórbutylovou zátkou a hliníkovým výklopným uzáverom. Veľkosť balenia je 1 liekovka obsahujúca 5 ml koncentrátu.
a iné zaobchádzanie s liekom
Tento liek je určený len na jednorazové použitie.
Pred podaním intravenóznej infúzie sa Onpattro musí zriediť 9 mg/ml (0,9 %) roztokom chloridu sodného. Zriedenie roztoku na infúzne podanie musí vykonať zdravotnícky pracovník za aseptických podmienok podľa nasledovných pokynov:
-
Vyberte Onpattro z chladničky. Nepretrepávajte ani nemiešajte.
-
Ak bola liekovka zmrazená, zlikvidujte ju.
-
Vizuálne skontrolujte prítomnosť častíc alebo zmenu sfarbenia. Nepoužívajte, ak sú prítomné cudzorodé častice alebo došlo k zmene sfarbenia. Onpattro je biely až takmer biely, opalescentný, homogénny roztok. Na vnútornej stene liekovky, zvyčajne pod uzáverom, možno pozorovať bielu až žltobielu vrstvu. Kvalita lieku nie je za prítomnosti tejto bielej až žltobielej vrstvy ovplyvnená.
-
Vypočítajte požadovaný objem Onpattra na základe odporúčaného dávkovania podľa telesnej hmotnosti (pozri časť 4.2).
-
Natiahnite celý objem jednej alebo viacerých liekoviek do jednej sterilnej injekčnej striekačky.
-
Prefiltrujte Onpattro cez sterilný 0,45 mikrónový polyétersulfónový (PES) filter injekčnej striekačky do sterilnej nádoby.
-
Sterilnou injekčnou striekačkou natiahnite požadovaný objem prefiltrovaného Onpattra zo sterilnej nádoby.
-
Zrieďte požadovaný objem prefiltrovaného Onpattra v infúznom vaku obsahujúcom 9 mg/ml (0,9 %) roztok chloridu sodného tak, aby celkový objem bol 200 ml. Infúzne vaky nesmú obsahovať bis-(2-etylhexyl)ftalát (DEHP).
-
Roztok premiešajte opatrným prevrátením vaku. Nepretrepávajte. Nemiešajte ani nerieďte s inými liekmi.
-
Všetok nepoužitý objem Onpattra zlikvidujte. Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.