Yndivan 80 mg/1,5 mg tablety s riadeným uvoľňovaním

Yndivan je indikovaný ako substitučná liečba na liečbu esenciálnej hypertenzie dospelým pacientom, ktorí sú adekvátne kompenzovaný valsartanom a indapamidom podávanými súbežne v rovnakej dávke ako v kombinácii, ale v samostatných dávkach.

Dávkovanie

Yndivan nie je vhodný na začiatočnú liečbu.

Ak je to potrebné, liečba sa má začať alebo dávka sa má upraviť iba s jednozložkovými liekmi. Prechod na fixnú kombináciu dávok vhodnej sily je možný po nastavení vhodných dávok jednozložkovými liekmi.

Odporúčaná dávka je jedna tableta denne.

Pred prechodom na Yndivan sa majú pacienti liečiť stabilnými dávkami jednozložkovými liekmi užívanými v rovnakom čase. Dávka lieku Yndivan sa má stanoviť na základe dávok jednotlivých zložiek fixnej kombinácie v čase zmeny liečby.

Ak je z akéhokoľvek dôvodu potrebná zmena dávkovania niektorého z liečiv fixnej kombinácie (napr. súvisiace novodiagnostikované ochorenie, zmena zdravotného stavu pacienta alebo lieková interakcia), jednotlivé liečivá sa majú znova použiť na stanovenie dávkovania.

Osobitné populácie

Staršie osoby

U starších pacientov sa musí hodnota kreatinínu v plazme upraviť podľa veku, telesnej hmotnosti

a pohlavia. Starší pacienti môžu byť liečení liekom Yndivan len ak majú normálnu funkciu obličiek

alebo iba minimálnu poruchu funkcie obličiek.

Porucha funkcie obličiek

Pri závažnom zlyhávaní obličiek (hodnota klírensu kreatinínu je menej ako 30 ml/min) je liečba

kontraindikovaná.

Tiazidové a im podobné diuretiká sú úplne účinné iba pri normálnej funkcii obličiek alebo iba

minimálnej poruche funkcie obličiek.

Porucha funkcie pečene

Yndivan je kontraindikovaný u pacientov s hepatálnou encefalopatiou alebo závažnou poruchou

funkcie pečene, biliárnou cirhózou a u pacientov s cholestázou (pozri časti 4.3, 4.4 a 5.2).

U pacientov s miernou až stredne závažnou poruchou funkcie pečene bez cholestázy nemá byť dávka valsartanu vyššia ako 80 mg (jedna tableta lieku Yndivan 80 mg/1,5 mg tablety s riadeným uvoľňovaním).

Pediatrická populácia

Yndivan sa neodporúča deťom a dospievajúcim mladším ako 18 rokov. Bezpečnosť a účinnosť

Yndivan nebola u týchto populácií stanovená. Spôsob podávania

Na perorálne použitie.

Yndivan tableta s riadeným uvoľňovaním sa má prehltnúť celá a zapiť vodou, najlepšie ráno. Yndivan

sa užíva každý deň v rovnakom čase.

• Precitlivenosť na liečivá, iné sulfónamidy alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených

  v časti 6.1.

• Hepatálna encefalopatia alebo závažná porucha funkcie pečene, biliárna cirhóza a cholestáza.

• Závažné zlyhávanie obličiek.

• Druhý a tretí trimester gravidity (pozri časti 4.4 a 4.6).

• Hypokaliémia.

• Súbežné užívanie lieku Yndivan s liekmi obsahujúcimi aliskirén u pacientov s diabetes mellitus alebo poruchou funkcie obličiek (glomerulárna filtrácia, GFR < 60 ml/min/1,73 m²) (pozri časti 4.5 a 5.1).

Súvisiace s valsartanom

Hyperkaliémia

Neodporúča sa súbežné užívanie s doplnkami stravy obsahujúcimi draslík, draslík šetriacimi diuretikami, náhradami soli obsahujúcimi draslík alebo inými liečivami, ktoré môžu zvýšiť hladiny draslíka (heparín atď.). Podľa potreby sa má monitorovať hladina draslíka.

Porucha funkcie obličiek

V súčasnosti nie sú žiadne skúsenosti s bezpečným užívaním u pacientov s klírensom

kreatinínu < 10 ml/min a u pacientov podstupujúcich dialýzu, preto sa má valsartan u týchto pacientov používať s opatrnosťou. U dospelých pacientov s klírensom kreatinínu > 10 ml/min nie je potrebná úprava dávky (pozri časti 4.2 a 5.2).

Porucha funkcie pečene

U pacientov s miernou až stredne závažnou poruchou funkcie pečene bez cholestázy sa má valsartan používať s opatrnosťou (pozri časti 4.2 a 5.2).

Pacienti s depléciou sodíka a/alebo hypovolémiou

U pacientov so závažnou depléciou sodíka a/alebo hypovolémiou, ako sú pacienti užívajúci vysoké dávky diuretík, sa po začatí liečby valsartanom môže v zriedkavých prípadoch vyskytnúť symptomatická hypotenzia. Pred začatím liečby valsartanom sa má upraviť deplécia sodíka a/alebo hypovolémia, napríklad znížením dávky diuretika.

Stenóza renálnej artérie

U pacientov s bilaterálnou stenózou renálnej artérie alebo stenózou solitárnej obličky nebola bezpečnosť užívania valsartanu stanovená.

Krátkodobé podávanie valsartanu dvanástim pacientom s renovaskulárnou hypertenziou sekundárnou k jednostrannej stenóze renálnej artérie nespôsobilo žiadne významné zmeny v renálnej hemodynamike, kreatinínu v sére alebo dusíka močoviny v krvi (blood urea nitrogen, BUN). Iné liečivá, ktoré ovplyvňujú renín-angiotenzínový systém, však môžu u pacientov s jednostrannou stenózou renálnej artérie zvýšiť hladinu močoviny v krvi a kreatinínu v sére, preto sa odporúča monitorovanie funkcie obličiek u pacientov liečených valsartanom.

Transplantácia obličiek

V súčasnosti nie sú žiadne skúsenosti s bezpečným užívaním valsartanu u pacientov, ktorým nedávno transplantovali obličku.

Primárny hyperaldosteronizmus

Pacienti s primárnym hyperaldosteronizmom sa nemajú liečiť valsartanom, pretože ich

renín-angiotenzínový systém nie je aktivovaný.

Stenóza aortálnej a mitrálnej chlopne, obštrukčná hypertrofická kardiomyopatia

Rovnako ako pri všetkých ostatných vazodilatanciách, u pacientov s aortálnou alebo mitrálnou stenózou alebo hypertrofickou obštrukčnou kardiomyopatiou (hypertrophic obstructive cardiomyopathy, HOCM) je potrebná osobitná opatrnosť.

Tehotenstvo

Počas gravidity sa nesmie začať liečba blokátormi receptorov angiotenzínu II (ARB). Pokiaľ sa pokračovanie v liečbe ARB nepovažuje za nevyhnutné, pacientky plánujúce tehotenstvo majú prejsť na alternatívnu antihypertenznú liečbu, ktorá má preukázaný bezpečnostný profil na použitie počas gravidity. Ak sa potvrdí gavidita, liečba ARB sa má okamžite ukončiť a v prípade potreby sa má začať alternatívna liečba (pozri časti 4.3 a 4.6).

Nedávno prekonaný infarkt myokardu

Kombinácia kaptoprilu a valsartanu nepreukázala žiadny ďalší klinický prínos, namiesto toho sa zvýšilo riziko nežiaducich udalostí v porovnaní s liečbou príslušnými terapiami (pozri časti 4.2 a 5.1). Preto sa kombinácia valsartanu s inhibítorom angiotenzín konvertujúceho enzýmu (angiotensin converting enzyme, ACE) neodporúča.

Na začiatku liečby pacientov po infarkte myokardu je potrebná opatrnosť. Vyšetrenie pacientov po

infarkte myokardu má vždy zahŕňať vyšetrenie funkcie obličiek (pozri časť 4.2).

Používanie valsartanu u pacientov po infarkte myokardu často spôsobuje určité zníženie krvného tlaku, ale prerušenie liečby z dôvodu pretrvávajúcej symptomatickej hypotenzie zvyčajne nie je potrebné, ak sa dodržiavajú pokyny na dávkovanie (pozri časť 4.2).

Srdcové zlyhávanie

Riziko nežiaducich účinkov, najmä hypotenzie, hyperkaliémie a zníženej funkcie obličiek (vrátane akútneho zlyhávania obličiek) sa môže zvýšiť, ak sa valsartan používa v kombinácii s ACE inhibítorom. Trojkombinácia ACE inhibítora, betablokátora a valsartanu nepreukázala žiadny klinický prínos u pacientov so srdcovým zlyhávaním (pozri časť 5.1). Táto kombinácia zjavne zvyšuje riziko nežiaducich udalostí, a preto sa neodporúča. Trojkombinácia ACE inhibítora, antagonistu receptorov mineralokortikoidov a valsartanu sa tiež neodporúča. Používanie týchto kombinácií má byť pod dohľadom lekára špecialistu a má sa často a dôkladne monitorovať funkcia obličiek, hodnoty elektrolytov a krvný tlak.

Na začiatku liečby pacientov so srdcovým zlyhávaním je potrebná opatrnosť. Vyšetrenie pacientov so

srdcovým zlyhaním má vždy zahŕňať vyšetrenie funkcie obličiek (pozri časť 4.2).

Používanie valsartanu u pacientov so srdcovým zlyhávaním často spôsobuje určité zníženie krvného tlaku, ale prerušenie liečby z dôvodu pretrvávajúcej symptomatickej hypotenzie zvyčajne nie je potrebné, ak sa dodržiavajú pokyny na dávkovanie (pozri časť 4.2).

U pacientov, ktorých funkcia obličiek môže závisieť od aktivity systému renín-angiotenzín-aldosterón (napr. pacienti so závažným kongestívnym zlyhávaním srdca), bola liečba ACE inhibítormi asociovaná s oligúriou a/alebo progresívnou azotémiou a v zriedkavých prípadoch s akútnym zlyhávaním obličiek a/alebo smrťou. Keďže valsartan je blokátor receptorov angiotenzínu II (ARB), nedá sa vylúčiť súvislosť s poruchou funkcie obličiek počas užívania valsartanu.

ACE inhibítory a blokátory receptorov angiotenzínu II sa nemajú užívať súbežne u pacientov

s diabetickou nefropatiou.

Anamnéza angioedému

U pacientov liečených valsartanom bol hlásený angioedém vrátane opuchu hrtana a hlasiviek, ktorý spôsobuje obštrukciu dýchacích ciest a/alebo opuch tváre, pier, hltana a/alebo jazyka. U niektorých z týchto pacientov sa v minulosti vyskytol angioedém pri užívaní iných liekov vrátane ACE inhibítorov. Ak sa u pacienta vyskytne angioedém, liečba valsartanom sa má okamžite ukončiť a valsartan sa nemá znovu podávať (pozri časť 4.8).

Intestinálny angioedém

U pacientov liečených blokátormi receptorov angiotenzínu II (vrátane valsartanu) bol hlásený intestinálny angioedém (pozri časť 4.8). Títo pacienti sa sťažovali na bolesť brucha, nevoľnosť, vracanie a hnačku. Príznaky ustúpili po ukončení užívania blokátorov receptorov angiotenzínu II. Ak

sa diagnostikuje intestinálny angioedém, liečba liekom Yndivan sa má ukončiť a má sa začať

primerané pozorovanie pacienta až do úplného vymiznutia príznakov.

Duálna inhibícia systému renín-angiotenzín-aldosterón (RAAS)

Preukázalo sa, že súbežné užívanie ACE inhibítorov, blokátorov receptorov angiotenzínu II alebo aliskirénu zvyšuje riziko hypotenzie, hyperkaliémie a zníženia funkcie obličiek (vrátane akútneho zlyhávania obličiek). Duálna inhibícia RAAS kombinovaným užívaním ACE inhibítorov, blokátorov receptorov angiotenzínu II alebo aliskirénu sa preto neodporúča (pozri časti 4.5 a 5.1).

Ak sa duálna inhibícia považuje za absolútne nevyhnutnú, má sa vykonávať iba pod dohľadom lekára

špecialistu a má sa často a dôkladne monitorovať funkcia obličiek, hladina elektrolytov a krvný tlak.

ACE inhibítory a blokátory receptorov angiotenzínu II sa nemajú užívať súbežne u pacientov

s diabetickou nefropatiou.

Súvisiace s indapamidom

Osobitné upozornenia

Pri poruche funkcie pečene môžu tiazidové diuretiká spôsobiť, najmä v prípade elektrolytovej dysbalancie, hepatálnu encefalopatiu, ktorá môže viesť k hepatálnej kóme. Podávanie diuretík sa musí okamžite ukončiť, ak sa vyskytnú príznaky hepatálnej encefalopatie.

Fotosenzitivita

Pri užívaní tiazidových diuretík a tiazidom podobných diuretík boli hlásené prípady fotosenzitívnych reakcií (pozri časť 4.8). Ak sa počas liečby vyskytne fotosenzitívna reakcia, odporúča sa liečbu ukončiť. Ak sa opätovné podanie diuretík považuje za nevyhnutné, odporúča sa chrániť exponované oblasti pred slnečným žiarením alebo umelým zdrojom UVA žiarenia.

Osobitné opatrenia pri užívaní

Sodík v plazme

Pred začiatkom liečby sa má stanoviť hodnota sodíka v plazme a následne v pravidelných intervaloch. Akákoľvek liečba diuretikami môže spôsobiť hyponatriémiu, niekedy s veľmi závažnými následkami. Pokles hladín sodíka v plazme môže byť na začiatku asymptomatický, a preto je nevyhnutné pravidelné monitorovanie, ktoré má byť častejšie u starších pacientov a pacientov s cirhózou (pozri časti 4.8 a 4.9).

Draslík v plazme

Hlavným rizikom tiazidových diuretík a tiazidom podobných diuretík je deplécia draslíka

s hypokaliémiou. Hypokaliémia môže spôsobiť poruchy svalov. Boli hlásené prípady rabdomyolýzy, najmä v súvislosti so závažnou hypokaliémiou. Riziku vzniku hypokaliémie (< 3,4 mmol/l) sa musí predchádzať v určitých vysoko rizikových populáciách, napr. u starších ľudí, podvyživených a/alebo u pacientov užívajúcich viacero liekov, u pacientov s cirhózou, ktorí majú edém a ascitus, u pacientov s ischemickou chorobou srdca a srdcovým zlyhávaním. V tejto situácii hypokaliémia zvyšuje srdcovú toxicitu digitalisových liečiv a riziko arytmií.

Rizikoví sú aj pacienti s predĺženým QT intervalom, či už je jeho príčina vrodená alebo iatrogénna. Hypokaliémia, ako aj bradykardia je následne predisponujúcim faktorom vzniku závažných arytmií, najmä potenciálne fatálnych torsades de pointes.

Vo všetkých vyššie uvedených situáciách je potrebné častejšie monitorovanie draslíka v plazme. Prvé vyšetrenie draslíka v plazme sa má vykonať počas prvého týždňa po začatí liečby. Ak sa diagnostikuje hypokaliémia, je potrebná suplementácia draslíka. Hypokaliémia zistená v súvislosti s nízkou koncentráciou horčíka v sére, môže byť refraktérna na liečbu, pokiaľ sa hladina horčíka v sére neupraví.

Koncentrácia horčíka v plazme

Preukázalo sa, že tiazidové diuretiká a tiazidom podobné diuretiká vrátane indapamidu zvyšujú vylučovanie horčíka močom, čo môže viesť k hypomagneziémii (pozri časť 4.5 a 4.8).

Koncentrácia vápnika v plazme

Tiazidové diuretiká a tiazidom podobné diuretiká môžu znižovať vylučovanie vápnika močom a spôsobiť mierne a prechodné zvýšenie vápnika v plazme. Zjavná hyperkalciémia môže byť spôsobená predtým nerozpoznanou hyperparatyreózou.

Liečba sa má ukončiť pred vyšetrením funkcie prištítnych teliesok.

Koncentrácia glukózy v krvi

Monitorovanie hladiny glukózy v krvi je dôležité u diabetikov, najmä v prípade hypokaliémie.

Kyselina močová

U pacientov s hyperurikémiou môže byť zvýšená náchylnosť na záchvaty dny.

Funkcia obličiek a diuretiká

Tiazidové diuretiká a tiazidom podobné diuretiká sú plne účinné iba pri normálnej funkcii obličiek alebo minimálnej poruchu funkcie obličiek (plazmatický kreatinín rádovo nižší ako 2,5 mg/dl, t. j. 220 μmol/l u dospelého). U starších ľudí sa musí tento plazmatický kreatinín upraviť podľa veku, pohlavia a telesnej hmotnosti.

Hypovolémia, sekundárne spôsobená stratou vody a sodíka, indukovaná diuretikom na začiatku liečby, spôsobuje zníženie glomerulárnej filtrácie. To môže viesť k zvýšeniu močoviny v krvi a kreatinínu

v plazme. U pacientov s normálnou funkciou obličiek nemá toto prechodné zhoršenie renálnej funkcie žiadne následky, ale môže zhoršiť už existujúcu renálnu insuficienciu.

Športovci

Športovcov je potrebné upozorniť, že tento liek obsahuje liečivo, ktoré môže spôsobiť pozitívnu

reakciu pri dopingových testoch.

Choroidálna efúzia, akútna myopia a sekundárny glaukóm s uzavretým uhlom

Lieky obsahujúce sulfónamidy alebo ich deriváty môžu spôsobiť idiosynkratickú reakciu, ktorá vedie k choroidálnej efúzii s poruchou zorného poľa, prechodnej myopii a akútnemu glaukómu s uzavretým uhlom. Príznaky zahŕňajú náhle zníženie zrakovej ostrosti alebo bolesť oka a zvyčajne sa vyskytujú

v priebehu niekoľkých hodín alebo týždňov od začatia liečby. Neliečený akútny glaukóm s uzavretým uhlom môže viesť k trvalej strate zraku. Primárnou liečbou je čo najrýchlejšie ukončenie užívania lieku. Ak vnútroočný tlak zostáva nekontrolovaný, môže byť potrebné zvážiť okamžitú lekársku alebo chirurgickú liečbu. Rizikové faktory vzniku akútneho glaukómu s uzavretým uhlom môžu zahŕňať pozitívnu alergickú anamnézu na sulfónamidy alebo penicilín.

Pomocné látky

Tento liek obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, celkovým deficitom laktázy alebo glukózo-galaktózovou malabsorpciou nesmú užívať tento liek.

Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v jednej tablete, t. j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.

Neboli vykonané žiadne štúdie liekových interakcií s liekom Yndivan. Keďže Yndivan obsahuje valsartan a indapamid, akékoľvek interakcie, ktoré boli identifikované s týmito liečivami jednotlivo, sa môžu vyskytnúť aj s liekom Yndivan.

Súvisiace s valsartanom

Duálna inhibícia systému renín-angiotenzín-aldosterón (RAAS) pomocou ARB, ACEI alebo aliskirénu

Údaje z klinických skúšaní preukázali, že duálna inhibícia systému renín-angiotenzín-aldosterón (RAAS) prostredníctvom kombinovaného užívania inhibítorov ACE, blokátorov receptorov angiotenzínu II alebo aliskirénu je spájaná s vyššou frekvenciou nežiaducich udalostí, ako je hypotenzia, hyperkaliémia a znížená funkcia obličiek (vrátane akútneho zlyhávania obličiek)

v porovnaní s užívaním jedného liečiva účinkujúceho na RAAS (pozri časti 4.3, 4.4 a 5.1).

Súbežné užívanie sa neodporúča

Lítium

Počas súbežného podávania lítia s inhibítormi angiotenzín konvertujúceho enzýmu alebo blokátormi receptorov angiotenzínu II vrátane valsartanu bolo hlásené reverzibilné zvýšenie sérových koncentrácií lítia a jeho toxicity. Ak je použitie tejto kombinácie nevyhnutné, odporúča sa dôkladné sledovanie hladín lítia v sére. Ak sa používa aj diuretikum, riziko toxicity lítia sa pravdepodobne môže ešte zvýšiť.

Draslík šetriace diuretiká, doplnky stravy s obsahom draslíka, náhrady soli obsahujúce draslík a iné

liečivá, ktoré môžu zvýšiť hladiny draslíka

Ak sa užívanie lieku ovplyvňujúceho hladiny draslíka v kombinácii s valsartanom považuje za nevyhnutné, odporúča sa monitorovanie plazmatických hladín draslíka.

Pri súbežnom užívaní je potrebná opatrnosť

Nesteroidné protizápalové lieky (NSAID) vrátane selektívnych inhibítorov COX-2, kyseliny acetylsalicylovej > 3 g/deň) a neselektívnych NSAID

Pri súbežnom podávaní blokátorov receptorov angiotenzínu II s NSAID môže dôjsť k oslabeniu antihypertenzného účinku. Okrem toho súbežné užívanie blokátorov receptorov angiotenzínu II a NSAID môže viesť k zvýšenému riziku zhoršenia funkcie obličiek a zvýšeniu hladiny draslíka v sére. Preto sa odporúča monitorovanie funkcie obličiek spolu s dostatočnou hydratáciou pacienta na začiatku liečby.

Transportéry

Údaje in vitro naznačujú, že valsartan je substrátom pečeňového transportéra spätného vychytávania OATP1B1/OATP1B3 a pečeňového efluxného transportéra MRP2. Klinický význam tohto zistenia nie je známy. Súbežné podávanie inhibítorov transportéra spätného vychytávania (napr. rifampicín, cyklosporín) alebo efluxného transportéra (napr. ritonavir) môže zvýšiť systémovú expozíciu valsartanu. Pri začatí alebo ukončení súbežnej liečby takýmito liekmi je potrebná opatrnosť.

Iné

V štúdiách liekových interakcií s valsartanom sa nezistili žiadne klinicky významné interakcie

s valsartanom ani so žiadnym z nasledujúcich liečiv: cimetidín, warfarín, furosemid, digoxín, atenolol, indometacín, hydrochlórtiazid, amlodipín, glibenklamid.

Súvisiace s indapamidom

Kombinácie, ktoré sa neodporúčajú

Lítium

Zvýšené plazmatické hladiny lítia s prejavmi predávkovania, ako napríklad pri diéte bez soli (znížené vylučovanie lítia močom). Ak je však použitie diuretík nevyhnutné, je potrebné dôkladne monitorovať plazmatické hladiny lítia a v prípade potreby podľa toho upraviť dávku.

Kombinácie vyžadujúce opatrnosť pri používaní:

Lieky indukujúce torsades de pointes, ako napríklad (ale nielen):

• antiarytmiká triedy Ia (napr. chinidín, hydrochinidín, dizopyramid),

• antiarytmiká triedy III (napr. amiodarón, sotalol, dofetilid, ibutilid, bretylium),

• niektoré antipsychotiká:

  • fenotiazíny (napr. chlórpromazín, cyamemazín, levomepromazín, tioridazín, trifluoperazín),

  • benzamidy (napr. amisulprid, sulpirid, sultoprid, tiaprid),

  • butyrofenóny (napr. droperidol, haloperidol),

  • iné antipsychotiká (napr. pimozid),

• iné liečivá: bepridil, cisaprid, difemanil, erytromycín podávaný intravenózne, halofantrín, mizolastín, pentamidín, sparfloxacín, moxifloxacín, vinkamín podávaný intravenózne, metadón, astemizol, terfenadín.

  Hypokaliémia je rizikovým faktorom zvyšujúcim riziko ventrikulárnych arytmií, najmä torsade de pointes.

  Ak je súbežné užívanie týchto liekov nevyhnutné, pacient má byť sledovaný z dôvodu rozvoja hypokaliémie a v prípade potreby má byť upravená hladina draslíka. Majú sa monitorovať hladiny elektrolytov v plazme a vykonať EKG.

  Používajte liečivá, ktoré u pacientov s hypokaliémiou nespôsobujú torsades de pointes.

  Nesteroidné protizápalové lieky (systémové podávanie) vrátane selektívnych inhibítorov COX-2,

  vysoká dávka kyseliny acetylsalicylovej (≥ 3 g/deň)

  Možné zníženie antihypertenzného účinku indapamidu.

  Riziko akútneho zlyhávania obličiek u dehydratovaných pacientov (znížená glomerulárna filtrácia).

  Paacient má byť hydratovaný a funkcia obličiek monitorovaná od začiatku liečby.

  Inhibítory angiotenzín konvertujúceho enzýmu (ACE)

  Riziko náhlej hypotenzie a/alebo akútneho zlyhávania obličiek, ak sa liečba ACE inhibítorom začne

  pri existujúcej deplécii sodíka (najmä u pacientov so stenózou renálnej artérie).

  Pri hypertenzii, keď predchádzajúca diuretická liečba mohla spôsobiť depléciu sodíka, je potrebné:

• buď 3 dni pred začiatkom liečby inhibítorom ACE ukončiť liečbu diuretikom a v prípade

  potreby znovu začať s hypokaliemickým diuretikom,

• alebo podať nízke začiatočné dávky inhibítora ACE a dávku postupne zvyšovať.

Pri kongestívnom zlyhávaní srdca sa začína s veľmi nízkou dávkou inhibítora ACE, podľa možnosti až po znížení dávky súbežne podávaného hypokaliemického diuretika.

Vo všetkých prípadoch počas prvých týždňov liečby inhibítorom ACE sa má monitorovať funkcia

obličiek (plazmatický kreatinín).

Iné liečivá spôsobujúce hypokaliémiu, amfotericín B (i.v.), glukokortikoidy a mineralokortikoidy

(systémové podanie), tetrakosaktid, stimulačné laxatíva

Zvýšené riziko hypokaliémie (aditívny účinok).

Hladiny draslíka v plazme sa majú monitorovať a upravovať, najmä počas súbežnej liečby

s glykozidmi náprstníka.

Majú sa používať nestimulačné laxatíva.

Baklofén

Zvýšený antihypertenzný účinok indapamidu.

Pacient má byť hydratovaný a funkcia obličiek monitorovaná na začiatku liečby.

Lieky s obsahom glykozidov náprstníka

Hypokaliémia a/alebo hypomagneziémia predisponujú k toxickým účinkom glykozidov náprstníka.

Odporúča sa monitorovanie plazmatického draslíka, horčíka a EKG a v prípade potreby úprava liečby.

Kombinácie vyžadujúce osobitnú pozornosť

Alopurinol

Súbežná liečba s indapamidom môže zvýšiť výskyt reakcií z precitlivenosti na alopurinol.

Kombinácie, ktoré treba zvážiť

Diabetiká šetriace draslík (amilorid, spironolaktón, triamterén)

Racionálna kombinácia týchto liekov, ktorá je pre niektorých pacientov prínosná, nevylučuje riziko hypokaliémie alebo hyperkaliémie. Plazmatický draslík a EKG sa majú monitorovať a v prípade potreby sa má liečba prehodnotiť.

Metformín

Zvýšené riziko laktátovej acidózy vyvolanej metformínom v dôsledku možnosti funkčného zlyhávania obličiek spojeného s diuretikami, a najmä so slučkovými diuretikami. Metformín sa nemá používať metformín, ak plazmatický kreatinín je vyšší ako 1,5 mg/dl (135 μmolov/l) u mužov a 1,2 mg/dl

(110 μmolov/l) u žien.

Jódované kontrastné látky

V prípade dehydratácie spôsobenej diuretikami je zvýšené riziko akútneho zlyhávania obličiek, najmä pri použití veľkých dávok jódovaných kontrastných látok. Pacient má byť pred podaním jódovanej kontrastnej látky rehydratovaný.

Tricyklické antidepresíva, neuroleptiká

Zvýšený antihypertenzný účinok a zvýšené riziko ortostatickej hypotenzie (aditívny účinok).

Vápnik (soli vápnika)

Riziko hyperkalciémie v dôsledku zníženého vylučovania vápnika močom.

Cyklosporín, takrolimus

Riziko zvýšenia plazmatického kreatinínu bez akejkoľvek zmeny hladín cyklosporínu v krvnom obehu

a to aj bez deplécie vody/sodíka.

Kortikosteroidy, tetrakosaktid (systémové podanie)

Znížený antihypertenzný účinok - retencia vody/sodíka spôsobené kortikosteroidmi.

Gravidita

Epidemiologické dôkazy týkajúce sa rizika teratogenity po expozícii ACE inhibítorom počas prvého

trimestra gravidity neboli presvedčivé. Malé zvýšenie rizika však nemožno vylúčiť. Aj keď nie sú k dispozícii žiadne kontrolované epidemiologické údaje o riziku pri ARB, aj pre túto skupinu liečiv môžu existovať podobné riziká. Ak nie je pokračovanie v liečbe ARB považované za nevyhnutné, pacientky plánujúce otehotnieť majú prejsť na alternatívnu antihypertenznú liečbu, ktorá má preukázaný bezpečnostný profil na použitie v gravidite.

Ak sa gravidita potvrdí, liečba ARB sa má okamžite ukončiť a v prípade potreby sa má začať alternatívna liečba.

Je známe, že expozícia ARB počas druhého a tretieho trimestra spôsobuje u ľudí toxicitu plodu

(znížená funkcia obličiek, oligohydramnión, spomalenie osifikácie lebky) a neonatálnu toxicitu

(zlyhávanie obličiek, hypotenzia, hyperkaliémia). Pozri tiež časť 5.3 „Predklinické údaje

o bezpečnosti“.

Ak k expozícii ARB došlo od druhého trimestra gravidity, odporúča sa ultrazvukové vyšetrenie funkcie obličiek a lebky.

Dojčatá, ktorých matky užívali ARB, sa majú dôkladne sledovať kvôli možnej hypotenzii (pozri tiež časti 4.3 a 4.4).

Nie sú k dispozícii žiadne alebo len obmedzené množstvo údajov (menej ako 300 ukončených gravidít) o použití indapamidu u gravidných žien. Dlhodobá expozícia tiazidového diuretika počas tretieho trimestra gravidity môže znížiť objem plazmy matky, ako aj uteroplacentárny prietok krvi, čo môže spôsobiť fetoplacentárnu ischémiu a spomalenie rastu plodu.

Štúdie na zvieratách nepreukázali priame ani nepriame škodlivé účinky z hľadiska reprodukčnej

toxicity (pozri časť 5.3).

Dojčenie

Yndivan sa nesmie používať u dojčiacich žien.

Keďže nie sú k dispozícii žiadne informácie o používaní valsartanu v období dojčenia, valsartan sa neodporúča a odporúčajú sa alternatívne liečby s lepšie preukázaným bezpečnostným profilom

v období dojčenia, najmä v období dojčenia novorodenca alebo predčasne narodeného dieťaťa.

Nie sú dispozícii dostatočné informácie o vylučovaní indapamidu/metabolitov do ľudského mlieka. Môže sa vyskytnúť precitlivenosť na liečivá odvodené od sulfónamidov a hypokaliémia. Riziko pre novorodencov/dojčatá nemožno vylúčiť. Indapamid je liečivo podobné tiazidovým diuretikám, ktoré sa v období dojčenia spájajú so znížením alebo dokonca potlačením laktácie.

Fertilita

Valsartan nemal žiadne nežiaduce účinky na reprodukčnú schopnosť samcov alebo samíc potkanov pri perorálnych dávkach do 200 mg/kg/deň. Táto dávka je 6-násobkom maximálnej odporúčanej dávky u ľudí na základe mg/m² (výpočty predpokladajú perorálnu dávku 320 mg/deň a pacienta s telesnou hmotnosťou 60 kg).

Štúdie reprodukčnej toxicity s indapamidom nepreukázali žiadny vplyv na fertilitu samíc a samcov potkanov (pozri časť 5.3). Neočakávajú sa žiadne účinky na fertilitu u ľudí.

Valsartan/indapamid môže v jednotlivých prípadoch, najmä na začiatku liečby, spôsobiť rôzne reakcie súvisiace so znížením krvného tlaku. Pri vedení vozidiel alebo obsluhe strojov je potrebné vziať do úvahy, že sa môžu vyskytnúť závraty alebo únava.

Nežiaduce účinky sú zoradené podľa frekvencie, najčastejšie ako prvé, s použitím nasledujúcej

konvencie:

• veľmi časté (≥ 1/10)

  - časté (≥ 1/100 až < 1/10)

  - menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100)

  - zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000)

• veľmi zriedkavé (< 1/10 000)

• neznáme (frekvencia sa nedá odhadnúť z dostupných údajov)

  V kontrolovaných klinických štúdiách s valsartanom u dospelých pacientov s hypertenziou bol celkový výskyt nežiaducich účinkov (adverse drug reaction, ADR) porovnateľný s placebom a je

  v súlade s farmakologickými vlastnosťami valsartanu. Zdá sa že výskyt ADR nesúvisí s dávkou alebo

  trvaním liečby a tiež nepreukázal žiadnu súvislosť s pohlavím, vekom alebo rasou. ADR hlásené

  z klinických štúdií s valsartanom, skúseností po uvedení lieku na trh a laboratórnych nálezov sú uvedené nižšie podľa triedy orgánových systémov.

  Najčastejšie hlásenými nežiaducimi účinkami pri liečbe indapamidom sú hypokaliémia, reakcie

  z precitlivenosti, najmä dermatologické, u pacientov s predispozíciou na alergické a astmatické reakcie

  a makulopapulárne vyrážky. V klinických skúšaniach sa hypokaliémia (plazmatický draslík

  < 3,4 mmol/l) pozorovala u 10 % pacientov, pričom 4 % pacientov malo draslík < 3,2 mmol/l po 4 až

  6 týždňoch liečby. Po 12 týždňoch liečby bol priemerný pokles plazmatického draslíka 0,23 mmol/l.

  Väčšina nežiaducich účinkov týkajúcich sa klinických alebo laboratórnych parametrov je závislá od dávky.

  Tabuľkový súhrn nežiaducich účinkov

  V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

  Trieda orgánových systémovpodľa MedDRA	Nežiaduce účinky	Frekvencia
  		valsartan	indapamid
  Poruchy krvi a lymfatického systému	agranulocytóza	–	veľmi zriedkavé
  	aplastická anémia	–	veľmi zriedkavé
  	hemolytická anémia	–	veľmi zriedkavé
  	leukopénia	–	veľmi zriedkavé
  	trombocytopénia	neznáme	veľmi zriedkavé
  	pokles hemoglobínu, pokleshematokritu, neutropénia	neznáme	–
  Poruchy imunitného systému	hypersenzitivita vrátane sérovejchoroby	neznáme	–
  Poruchy metabolizmu a výživy	hyperkalciémia	–	veľmi zriedkavé
  	hypokaliémia (pozri časť 4.4)	–	časté
  	hyponatriémia (pozri časť 4.4)	neznáme	menej časté
  	hypochlorémia	–	zriedkavé
  	hypomagneziémia	–	zriedkavé
  	zvýšenie hladiny draslíka v sére	neznáme	–
  Poruchy nervového systému	vertigo	menej časté	zriedkavé
  	únava		zriedkavé
  	bolesť hlavy	–	zriedkavé
  	parestézia	–	zriedkavé
  	synkopa	–	neznáme
  Poruchy oka	myopia	–	neznáme
  	rozmazané videnie	–	neznáme
  	porucha zraku	–	neznáme
  	akútny glaukóm s uzavretýmuhlom	–	neznáme
  	choroidálna efúzia	–	neznáme
  Poruchy srdca a srdcovej činnosti	arytmia	–	veľmi zriedkavé
  	torsade de pointes (potenciálnefatálna) (pozri časti 4.4 a 4.5)	–	neznáme
  Poruchy ciev	hypotensia		veľmi zriedkavé
  	vaskulitída	neznáme	–
  Poruchy dýchacej sústavy,hrudníka a mediastína	kašeľ	menej časté	–
  	vracanie	–	menej časté

  Poruchy gastrointestinálneho traktu	nauzea	–	zriedkavé
  	zápcha	–	zriedkavé
  	sucho v ústach	–	zriedkavé
  	pankreatitída	–	veľmi zriedkavé
  	abdominálna bolesť	menej časté	–
  	intestinálny angioedém	veľmi zriedkavé	–
  Poruchy pečene a žlčových ciest	zvýšenie hodnôt vyšetrenífunkcie pečene vrátane zvýšenej hodnoty bilirubínu v sére	neznáme	–
  	abnormálna funkcia pečene	–	veľmi zriedkavé
  	možnosť vzniku hepatálnej encefalopatie v prípade hepatálnej insuficiencie (pozričasti 4.3 a 4.4)	–	neznáme
  	hepatitída	–	neznáme
  Poruchy kože a podkožného tkaniva	reakcie z precitlivenosti	–	časté
  	makulopapulózna vyrážka	–	časté
  	purpura	–	menej časté
  	angioedém	neznáme	veľmi zriedkavé
  	urtikária	–	veľmi zriedkavé
  	toxická epidermálna nekrolýza	–	veľmi zriedkavé
  	Stevensov-Johnsonov syndróm	–	veľmi zriedkavé
  	možné zhoršenie existujúcehoakútneho systémového lupusu erythematosus	–	neznáme
  	fotosenzitívne reakcie (pozri časť4.4)	–	neznáme
  	bulózna dermatitída, vyrážka,pruritus	neznáme	–
  Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	svalové kŕče	–	neznáme
  	svalová slabosť	–	neznáme
  	myalgia	neznáme	neznáme
  	rabdomyolýza	–	neznáme
  Poruchy obličiek a močových ciest	zlyhávanie obliečiek	neznáme	veľmi zriedkavé
  	zvýšená hladina kreatinínu v sére	neznáme	–
  Poruchy reprodukčného systému aprsníkov	erektilná dysfunkcia	–	menej časté
  Celkové poruchy a reakcie vmieste podania	únava	menej časté	–
  Laboratórne a funkčné vyšetrenia	predĺženie QT intervalu na EKG (pozri časti 4.4 a 4.5)	–	neznáme
  	zvýšenie hladiny glukózy v krvi(pozri časť 4.4)	–	neznáme
  	zvýšenie kyseliny močovejv krvi (pozri časť 4.4)	–	neznáme
  	zvýšenie hladín pečeňovýchenzýmov	–	neznáme

  Opis niektorých nežiaducich účinkov

  Počas štúdií fázy II a III porovnávajúce 1,5 mg a 2,5 mg indapamidu preukázala analýza draslíka v plazme účinok indapamidu závislý od dávky:

• 1,5 mg indapamidu: Po 4 až 6 týždňoch liečby bola hladina draslíka v plazme < 3,4 mmol/l pozorovaná u 10 % pacientov a < 3,2 mmol/l u 4 % pacientov. Po 12 týždňoch liečby bol priemerný pokles hladiny draslíka v plazme 0,23 mmol/l.

• 2,5 mg indapamidu: Po 4 až 6 týždňoch liečby bola hladina draslíka v plazme < 3,4 mmol/l pozorovaná u 25 % pacientov a < 3,2 mmol/l u 10 % pacientov. Po 12 týždňoch liečby bol priemerný pokles hladiny draslíka v plazme 0,41 mmol/l.

  Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

  Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

Súvisiace s valsartanom

Príznaky

Predávkovanie valsartanom môže viesť do výraznej hypotenzie, ktorá môže spôsobiť zníženie úrovne vedomia, zlyhanie obehovej sústavy a/alebo šok.

Liečba

Liečebné postupy závisia od času, ktorý uplynul od predávkovania a od typu a závažnosti príznakov, pričom stabilizácia obehovej sústavy má najvyššiu prioritu.

Ak dôjde k hypotenzii, pacient má byť uložený do ležiacej polohy na chrbát a má sa vykonať korekcia

objemu krvi.

Valsartan sa nedá odstrániť hemodialýzou.

Súvisiace s indapamidom

Príznaky

Pri indapamide sa toxické účinky nepozorovali až do dávky 40 mg, t. j. približne 27-násobok terapeutickej dávky. Prejavy akútnej intoxikácie sú najmä poruchy rovnováhy vody/elektrolytov (hyponatriémia, hypokaliémia). Možu sa vyskytnúť nevoľnosť, vracanie, hypotenzia, kŕče, vertigo, ospalosť, zmätenosť, polyúria alebo oligúria až do stavu anúrie (v dôsledku hypovolémie).

Liečba

Prvá pomoc spočíva v rýchlej eliminácii požitého liečiva gastrickou lavážou a/alebo podaním aktívneho uhlia s následným obnovením rovnováhy vody/elektrolytov k normálnym hodnotám v zdravotníckom zariadení.