Reblozyl 25 mg Prášok na injekčný roztok
Preskripčné informácie
Indikačná skupina
Spôsob úhrady
Režim výdaja
Indikačné obmedzenie úhrady
Nástroje
Ďalšie informácie
Meno LP
Zloženie
Lieková forma
Držiteľ registrácie
Posledná aktualizácia SmPC
Použiť aplikáciu Mediately
Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.
Viac ako 36k hodnotení
SPC - Reblozyl 25 mg
Reblozyl je indikovaný dospelým na liečbu anémie závislej od transfúzie v dôsledku myelodysplastických syndrómov (myelodysplastic syndromes, MDS) veľmi nízkeho, nízkeho a stredného rizika (pozri časť 5.1).
Reblozyl je indikovaný dospelým na liečbu anémie súvisiacej s beta-talasémiou závislou od transfúzie a s beta-talasémiou nezávislou od transfúzie (pozri časť 5.1).
Liečbu má začať lekár so skúsenosťami s liečbou hematologických ochorení.
Dávkovanie
Pred každým podaním Reblozylu sa má u pacientov zhodnotiť hladina hemoglobínu (Hb).
V prípade, že sa transfúzia červených krviniek (red blood cell, RBC) vykoná pred podaním dávky, na účely stanovenia dávky sa musí zohľadniť hladina Hb pred transfúziou.
Odporúčaná začiatočná dávka Reblozylu je 1 mg/kg podávaná každé 3 týždne.
- Myelodysplastické syndrómy
Rozsah odporúčanej požadovanej koncentrácie Hb sa pohybuje od 10 g/dl do 12 g/dl. Zvýšenie dávky pri neadekvátnej odpovedi je uvedené nižšie.
Tabuľka 1: Zvýšenie dávky pri neadekvátnej odpovedi
| Dávka 1 mg/kg | Zvýšenie dávky |
|
Ak pacient minimálne 2 po sebe idúcich dávkach 1 mg/kg:
|
Dávka sa má zvýšiť na 1,33 mg/kg |
| Dávka 1,33 mg/kg | Zvýšenie dávky |
|
Ak pacient minimálne 2 po sebe idúcich dávkach 1,33 mg/kg:
|
Dávka sa má zvýšiť na 1,75 mg/kg |
Dávka sa nesmie zvyšovať častejšie ako každých 6 týždňov (2 podania) a maximálna dávka nesmie presiahnuť 1,75 mg/kg každé 3 týždne. Dávka sa nemá zvýšiť hneď po oddialení dávky. U pacientov s koncentráciou Hb pred podaním dávky > 9 g/dl, a ktorí ešte nedosiahli nezávislosť od transfúzie, sa podľa uváženia lekára môže vyžadovať zvýšenie dávky, pričom nemožno vylúčiť riziko zvýšenia koncentrácie Hb nad cieľovú hraničnú hodnotu pri súbežnej transfúzii.
Ak pacient stratí odpoveď na liečbu (t. j. nezávislosť od transfúzie), dávka sa má zvýšiť o jednu úroveň dávky (pozri tabuľku 2).
- β-talasémia závislá od transfúzie
U pacientov, ktorí nedosiahnu odpoveď definovanú ako zníženie záťaže transfúziou RBC o najmenej tretinu po ≥ 2 po sebe nasledujúcich dávkach (6 týždňov) pri začiatočnej dávke 1 mg/kg, sa má dávka zvýšiť na 1,25 mg/kg. Dávka nesmie prekročiť maximálnu dávku 1,25 mg/kg každé 3 týždne.
Ak pacient prestane odpovedať (ak sa záťaž transfúziou RBC znova zvýši po začiatočnej odpovedi), dávka sa má zvýšiť o jednu úroveň dávky (pozri tabuľku 3).
- β-talasémia nezávislá od transfúzie
U pacientov, u ktorých sa nedosiahne alebo neudrží odpoveď definovaná ako zvýšenie východiskovej hladiny (pred dávkou) Hb o ≥1 g/dl po ≥ 2 po sebe podaných dávkach (6 týždňov) pri rovnakej úrovni dávky (bez podávania transfúzií, t. j. minimálne 3 týždne po poslednej transfúzii) sa má dávka zvýšiť o jednu úroveň dávky (pozri tabuľku 3). Dávka nesmie presiahnuť maximálnu dávku 1,25 mg/kg každé 3 týždne.
Zvýšenie na nasledujúcu úroveň dávky
Zvýšenie na nasledujúcu úroveň dávky na základe aktuálnej dávky je uvedené nižšie.
Tabuľka 2: Zvýšenie na nasledujúcu úroveň dávky pri MDS
| Aktuálna dávka | Zvýšená dávka |
| 0,8 mg/kg | 1 mg/kg |
| 1 mg/kg | 1,33 mg/kg |
| 1,33 mg/kg | 1,75 mg/kg |
Tabuľka 3: Zvýšenie na nasledujúcu úroveň dávky pri β-talasémii
| Aktuálna dávka | Zvýšená dávka |
| 0,6 mg/kg* | 0,8 mg/kg |
| 0,8 mg/kg | 1 mg/kg |
| 1 mg/kg | 1,25 mg/kg |
* Týka sa iba β-talasémie nezávislej od transfúzie.
Zníženie dávky a oddialenie podania dávky
V prípade zvýšenia hladiny Hb > 2 g/dl do 3 týždňov v porovnaní s hladinou Hb pri predchádzajúcej dávke bez podávania transfúzie sa má dávka Reblozylu znížiť o jednu úroveň dávky.
Ak je hladina Hb ≥ 12 g/dl bez podávania transfúzie po dobu najmenej 3 týždňov, podanie dávky sa má oddialiť, pokiaľ sa nedosiahne hladina Hb ≤ 11 g/dl. Ak dôjde k súbežnému rýchlemu zvýšeniu hladiny Hb oproti hladine Hb pri predchádzajúcej dávke (> 2 g/dl do 3 týždňov bez podávania transfúzie), po oddialení podania dávky sa má zvážiť zníženie dávky o jednu úroveň.
Dávka nemá byť znížená na menej ako 0,8 mg/kg (pri MDS alebo β-talasémii závislej od transfúzie) a menej ako 0,6 mg/kg (pri β-talasémii nezávislej od transfúzie).
Ďalej sa uvádzajú znížené dávky počas liečby luspaterceptom.
Tabuľka 4: Znížená dávka pri MDS
| Aktuálna dávka | Znížená dávka |
| 1,75 mg/kg | 1,33 mg/kg |
| 1,33 mg/kg | 1 mg/kg |
| 1 mg/kg | 0,8 mg/kg |
Tabuľka 5: Znížená dávka pri β-talasémii
| Aktuálna dávka | Znížená dávka |
| 1,25 mg/kg | 1 mg/kg |
| 1 mg/kg | 0,8 mg/kg |
| 0,8 mg/kg | 0,6 mg/kg* |
* Týka sa iba β-talasémie nezávislej od transfúzie.
Úprava dávky z dôvodu nežiaducich reakcií
Pokyny na prerušenia podávania lieku alebo zníženia dávok z dôvodu nežiaducich reakcií súvisiacich s liečbou luspaterceptom sú uvedené v tabuľke 6.
Tabuľka 6: Pokyny na úpravu dávky
| Nežiaduce reakcie súvisiace s liečbou* | Pokyny dávkovania |
| Nežiaduce reakcie 2. stupňa (pozri časť 4.8) vrátane hypertenzie 2. stupňa (pozri časti 4.4 a 4.8) |
|
| Hypertenzia ≥ 3.stupňa (pozri časti 4.4 a 4.8) |
|
| Ďalšie pretrvávajúce nežiaduce reakcie ≥ 3. stupňa (pozri časť 4.8) |
|
| Extramedulárne hemopoetické (extramedullary haemopoietic, EMH) masy spôsobujúce závažné komplikácie (pozri časti 4.4 a 4.8) |
|
* 1. stupeň: mierne; 2. stupeň: stredne závažné; 3. stupeň: závažné; a 4. stupeň: život ohrozujúce.
Vynechané dávky
V prípade vynechania alebo oneskorenia plánovaného podania liečby, je potrebné pacientovi podať Reblozyl čo najskôr a podávanie dávok má pokračovať podľa predpisu s časovým odstupom najmenej 3 týždňov medzi jednotlivými dávkami.
Pacienti so stratou odpovede
Ak sa u pacientov vyskytne strata odpovede na Reblozyl, majú sa posúdiť príčinné faktory (napr. krvácavé príhody). Ak sa vylúčia typické príčiny straty hematologickej odpovede, je potrebné zvážiť zvýšenie dávky pre príslušnú indikáciu liečby podľa opisu vyššie (pozri tabuľku 2 a tabuľku 3).
Ukončenie liečby
Liečba Reblozylom sa má ukončiť, ak pacienti nevykazujú zníženie záťaže transfúziou (u pacientov s β-talasémiou závislou od transfúzie) alebo zvýšenie východiskovej hodnoty Hb bez podávania transfúzií (u pacientov s β-talasémiou nezávislou od transfúzie), alebo zníženie záťaže transfúziou bez zvýšenia hladiny Hb oproti východiskovej hodnote (u pacientov s MDS) po 9 týždňoch liečby (3 dávky) pri podávaní maximálnej dávky a neexistujú žiadne alternatívne vysvetlenia stavu bez odpovede (napr. krvácanie, chirurgický výkon, iné sprievodné ochorenia), alebo ak sa kedykoľvek vyskytne neprijateľná toxicita.
Osobitné populácie
Starší pacienti
Nie je potrebná žiadna úprava začiatočnej dávky Reblozylu (pozri časť 5.2). U pacientov s β-talasémiou vo veku ≥ 60 rokov sú k dispozícii obmedzené údaje.
Porucha funkcie pečene
U pacientov s hladinou celkového bilirubínu (BIL) > horná hranica normálu (upper limit of normal, ULN) a/alebo s hladinou alanínaminotransferázy (ALT) alebo aspartátaminotransferázy (AST) < 3 × ULN nie je potrebná žiadna úprava začiatočnej dávky (pozri časť 5.2).
Pre nedostatok údajov nemožno vydať osobitné odporúčanie týkajúce sa dávky u pacientov s hladinou ALT alebo AST ≥ 3 × ULN alebo s ≥ 3. stupňom poruchy funkcie pečene podľa CTCAE (pozri časť 5.2).
Porucha funkcie obličiek
U pacientov s miernou alebo stredne závažnou poruchou funkcie obličiek (individuálna odhadovaná rýchlosť glomerulárnej filtrácie [eGFR] 30 až 89 ml/min) nie je potrebná žiadna úprava začiatočnej dávky.
Pre nedostatok klinických údajov nemožno vydať osobitné odporúčanie týkajúce sa dávky u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek (individuálna eGFR < 30 ml/min) (pozri časť 5.2). U pacientov s poruchou funkcie obličiek na začiatku liečby sa pozorovala vyššia expozícia (pozri časť 5.2).
U týchto pacientov je preto potrebné dôkladne sledovať nežiaduce reakcie a podľa toho upravovať dávku (pozri tabuľku 6).
Pediatrická populácia
Použitie Reblozylu sa netýka pediatrickej populácie pre indikáciu myelodysplastických syndrómov ani pediatrických pacientov mladších ako 6 rokov pri β-talasémii. Bezpečnosť a účinnosť Reblozylu u pediatrických pacientov vo veku od 6 rokov do menej ako 18 rokov neboli doteraz stanovené pri β- talasémii. Predklinické údaje, pozri časť 5.3.
Spôsob podávania
Na subkutánne použitie.
Po rekonštitúcii sa má roztok Reblozylu subkutánne podať do ramena, stehna alebo brucha. Presný celkový objem dávky rekonštituovaného roztoku potrebný pre pacienta sa má vypočítať a pomaly naťahovať z jednodávkovej injekčnej liekovky (jednodávkových injekčných liekoviek) do injekčnej striekačky.
Odporúčaný maximálny objem lieku na jedno miesto podania injekcie je 1,2 ml. Ak sa vyžaduje objem vyšší ako 1,2 ml, celkový objem sa má rozdeliť na samostatné injekcie s podobným objemom a podať každú do iného miesta, s rovnakým anatomickým umiestnením, ale na opačných stranách tela.
Ak sa vyžaduje podať viacero injekcií, pri každom subkutánnom podaní injekcie sa musí použiť nová injekčná striekačka a ihla. Z jednej injekčnej liekovky možno podať najviac jednu dávku.
Ak bol roztok Reblozylu po rekonštitúcii uchovávaný v chladničke, 15 až 30 minút pred podaním injekcie sa má vybrať z chladničky, aby dosiahol izbovú teplotu. Znížia sa tak nepríjemné pocity pri podaní injekcie.
Pokyny na rekonštitúciu lieku pred podaním, pozri časť 6.6.
Sledovateľnosť
Aby sa zlepšila (do)sledovateľnosť biologického lieku, má sa zrozumiteľne zaznamenať názov
a číslo šarže podaného lieku. Tromboembolické príhody
Tromboembolické príhody (thromboembolic events, TEE) boli hlásené u 3,6 %
(8/223) pacientov s β-talasémiou liečených luspaterceptom v dvojito zaslepenej fáze pivotnej štúdie u pacientov závislých od tranfúzie a u 0,7 % (1/134) pacientov počas otvorenej fázy pivotnej štúdie u pacientov nezávislých od transfúzie. K hláseným TEE patrili hlboká žilová trombóza (deep vein thrombosis, DVT), trombóza portálnej žily, pľúcna embólia, ischemická cievna mozgová príhoda a povrchová tromboflebitída (pozri časť 4.8). Všetci pacienti s TEE boli splenektomizovaní a mali najmenej jeden ďalší rizikový faktor vzniku TEE (napr. trombocytóza v anamnéze alebo súbežné užívanie hormonálnej substitučnej liečby). Výskyt TEE nekoreloval so zvýšenými hladinami Hb. Má sa zvážiť pomer možného prínosu liečby luspaterceptom a možného rizika vzniku TEE u pacientov s β-talasémiou so splenektómiou
a s inými rizikovými faktormi vzniku TEE. Tromboprofylaxia podľa súčasných klinických odporúčaní sa musí zvážiť u pacientov s β-talasémiou s vyšším rizikom.
U pacientov s MDS sa hlásili TEE u 3,9 % (13/335) pacientov, ktorí boli liečení luspaterceptom. Hlásené TEE zahŕňali ischémiu mozgu a cievnu mozgovú príhodu u 1,2 % (4/335) pacientov.
Všetky TEE sa vyskytli u pacientov s významnými rizikovými faktormi (atriálna fibrilácia, cievna mozgová príhoda alebo srdcové zlyhávanie a choroba periférnych ciev) a nesúviseli so zvýšenými hladinami Hb, trombocytov alebo hypertenziou.
Extramedulárne hemopoetické masy
U pacientov s β-talasémiou závislou od transfúzie sa pozoroval výskyt extramedulárnych hemopoetických (EMH) más u 3,2 % (10/315) pacientov, ktorí sa liečili luspaterceptom
v pivotnej štúdii a v dlhodobej následnej štúdii. Symptómy kompresie miechy v dôsledku EMH más sa vyskytli u 1,9 % (6/315) pacientov liečených luspaterceptom (pozri časť 4.8).
U pacientov s β-talasémiou nezávislou od transfúzie sa pozoroval výskyt EMH más u 6,3 % (6/96) pacientov, ktorí sa liečili luspaterceptom v pivotnej štúdii. Kompresia miechy v dôsledku EMH más sa vyskytla u 1 % (1/96) pacientov liečených luspaterceptom. Počas otvorenej časti štúdie sa pozoroval výskyt EMH más u 2 ďalších pacientov, celkovo u 8/134 (6 %) pacientov (pozri časť 4.8).
U pacientov s EMH masami môže počas liečby dôjsť k zhoršeniu týchto más a komplikáciám. Prejavy a príznaky sa môžu líšiť v závislosti od anatomického umiestnenia. Na začiatku liečby a počas liečby je potrebné u pacientov sledovať symptómy a prejavy alebo komplikácie, ktoré sú následkom EMH más a liečiť ich v súlade s klinickými odporúčaniami. V prípade výskytu závažných komplikácií v dôsledku EMH más sa musí liečba luspaterceptom ukončiť.
Zvýšený krvný tlak
V pivotných štúdiách zameraných na MDS a β-talasémiu pacienti liečení luspaterceptom vykazovali priemerné zvýšenie systolického a diastolického krvného tlaku až o 5 mmHg oproti východiskovým hodnotám (pozri časť 4.8).
U pacientov s β-talasémiou nezávislou od transfúzie liečených luspaterceptom sa počas prvých 12 mesiacov liečby pozoroval zvýšený výskyt hypertenzie (pozri časť 4.8).
Liečba sa môže začať len v prípade, ak je krvný tlak primerane kontrolovaný. Krvný tlak sa má monitorovať pred každým podaním luspaterceptu. Môže byť potrebné upraviť dávku luspaterceptu alebo sa môže jeho podanie oddialiť a hypertenzia sa má u pacientov liečiť podľa aktuálnych klinických odporúčaní (pozri tabuľku 6, časť 4.2). V prípade pretrvávajúcej hypertenzie alebo exacerbácie už existujúcej hypertenzie sa má prehodnotiť potenciálny prínos liečby Reblozylom.
Traumatická zlomenina
U pacientov s β-talasémiou závislou od transfúzie sa u 0,4 % (1/223) pacientov liečených luspaterceptom pozorovali traumatické zlomeniny.
U pacientov s β-talasémiou nezávislou od transfúzie sa u 8,3 % (8/96) pacientov liečených luspaterceptom pozorovali traumatické zlomeniny. Pacienti majú byť informovaní o riziku traumatickej zlomeniny.
Pomocné látky
Obsah sodíka
Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v jednej dávke, t. j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.
Obsah polysorbátu 80
Tento liek obsahuje 0,1 mg polysorbátu 80 v každých 25 mg/injekčná liekovka alebo 0,3 mg polysorbátu 80 v každých 75 mg/injekčná liekovka, čo zodpovedá 0,2 mg/ml. Polysorbáty môžu vyvolať alergické reakcie.
Neuskutočnili sa žiadne oficiálne klinické štúdie interakcií. Súbežné užívanie chelátorov železa nemalo žiadny vplyv na farmakokinetiku luspaterceptu.
Ženy vo fertilnom veku/antikoncepcia u žien
Ženy vo fertilnom veku musia používať účinnú antikoncepciu počas liečby Reblozylom a počas najmenej 3 mesiacov od poslednej dávky. Pred začatím liečby Reblozylom sa u žien vo fertilnom veku musí vykonať tehotenský test a musí sa im poskytnúť karta pacientky.
Gravidita
Liečba Reblozylom sa nemá začať, ak je žena gravidná (pozri časť 4.3).
Nie sú k dispozícii žiadne údaje o použití Reblozylu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Reblozyl je kontraindikovaný počas gravidity (pozri časť 4.3). Ak pacientka otehotnie, podávanie Reblozylu sa má prerušiť.
Dojčenie
Nie je známe, či sa luspatercept alebo jeho metabolity vylučujú do ľudského mlieka. Luspatercept sa zistil v mlieku laktujúcich samíc potkanov (pozri časť 5.3). Vzhľadom na to, že nie sú známe nežiaduce účinky luspaterceptu na novorodencov/dojčatá, rozhodnutie, či ukončiť dojčenie počas liečby Reblozylom a počas 3 mesiacov od poslednej dávky alebo či prerušiť liečbu Reblozylom, sa musí urobiť po zvážení prínosu dojčenia pre dieťa a prínosu liečby pre ženu.
Fertilita
Nie je známy účinok luspaterceptu na fertilitu u ľudí. Na základe zistení u zvierat luspatercept môže u žien zhoršiť fertilitu (pozri časť 5.3).
Reblozyl má mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Schopnosť reagovať pri vykonávaní týchto činností môže byť znížená vzhľadom na riziko výskytu únavy, vertiga, závratu alebo synkopy (pozri časť 4.8). Preto je potrebné pacientov poučiť, aby boli obozretní, pokiaľ nezistia, ako liek ovplyvňuje ich schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.
Súhrn profilu bezpečnosti
-
Myelodysplastické syndrómy
Najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami na liek u pacientov užívajúcich Reblozyl (najmenej 15 % pacientov) boli únava, hnačka, nauzea, asténia, závrat, periférny edém a bolesť chrbta. K najčastejšie hláseným nežiaducim reakciám na liek ≥ 3. stupňa (najmenej
2 % pacientov) patrili hypertenzné príhody (12,5 %), synkopa (3,6 %), dyspnoe (2,7 %), únava (2,4 %) a trombocytopénia (2,4 %). Najčastejšie hlásenými závažnými nežiaducimi reakciami na liek (najmenej 1 % pacientov) boli infekcia močových ciest (1,8 %), dyspnoe (1,5 %)
a bolesť chrbta (1,2 %).
Počas prvých 3 mesiacov liečby sa častejšie vyskytli asténia, únava, nauzea, hnačka, hypertenzia, dyspnoe, závrat a bolesť hlavy.
K prerušeniu liečby kvôli nežiaducej udalosti došlo u 10,1 % pacientov liečených luspaterceptom. Najčastejším dôvodom prerušenia liečby v skupine liečenej luspaterceptom bola progresia prebiehajúceho MDS.
Podanie dávky sa kvôli hladine Hb ≥ 12 g/dl pred podaním dávky oddialilo u 24,3 % pacientov liečených luspaterceptom.
-
β-talasémia závislá od transfúzie
Najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami na liek u pacientov používajúcich Reblozyl (najmenej 15 % pacientov) boli bolesť hlavy, bolesť kostí a artralgia. Najčastejšie hlásenou nežiaducou reakciou na liek ≥ 3. stupňa bola hyperurikémia. K najzávažnejším hláseným nežiaducim reakciám patrili tromboembolické príhody, a to hlboká žilová trombóza, ischemická cievna mozgová príhoda, trombóza portálnej žily a pľúcna embólia (pozri časť 4.4).
Počas prvých 3 mesiacov liečby sa častejšie vyskytla bolesť kostí, asténia, únava, závrat
a bolesť hlavy.
K prerušeniu liečby kvôli nežiaducej reakcii došlo u 2,6 % pacientov liečených luspaterceptom. Nežiaducimi reakciami vedúcimi k prerušeniu liečby v ramene liečby používajúcom luspatercept boli artralgia, bolesť chrbta, bolesť kostí a bolesť hlavy.
-
β-talasémia nezávislá od transfúzie
Najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami u pacientov liečených Reblozylom (minimálne 15 % pacientov) boli bolesť kostí, bolesť hlavy, artralgia, bolesť chrbta, prehypertenzia
a hypertenzia. Najčastejšie hlásenou nežiaducou reakciou ≥ 3. stupňa a najzávažnejšou hlásenou nežiaducou reakciou (minimálne 2 % pacientov) bola traumatická zlomenina. Kompresia miechy v dôsledku EMH más sa objavila u 1 % pacientov.
Počas prvých 3 mesiacov liečby sa častejšie vyskytla bolesť kostí, bolesť chrbta, infekcia horných dýchacích ciest, artralgia, bolesť hlavy a prehypertenzia.
Väčšina nežiaducich reakcií nebola závažná a nevyžadovala si prerušenie liečby. K prerušeniu liečby v dôsledku nežiaducej reakcii došlo u 3,1 % pacientov liečených luspaterceptom.
Nežiaducimi reakciami vedúcimi k prerušeniu liečby boli kompresie miechy, extramedulárna hemopoéza a artralgia.
Súhrn nežiaducich reakcií v tabuľke
Najvyššia frekvencia výskytu každej nežiaducej reakcie, ktorá sa u pacientov pozorovala
a hlásila v pivotných štúdiách zameraných na MDS, β-talasémiu a v dlhodobej následnej štúdii, je uvedená v tabuľke 7 nižšie. Nežiaduce reakcie sú uvedené nižšie podľa triedy orgánových
systémov a preferovaného termínu. Frekvencie sú definované ako: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000) a neznáme (z dostupných údajov).
Tabuľka 7: Nežiaduce reakcie na liek (adverse drug reactions, ADR) u pacientov s MDS
a/alebo β-talasémiou liečených Reblozylom v štyroch pivotných štúdiách
Trieda orgánových systémov Preferovaný termín Frekvencia (všetky stupne) pri MDS Frekvencia (všetky stupne) pri β-talasémii Infekcie a nákazy bronchitída Časté Častéa infekcia močových ciest Veľmi časté Častéa infekcia dýchacích ciest Časté infekcia horných dýchacích ciest Časté Veľmi častéa chrípka Časté Veľmi časté Poruchy krvia lymfatického systému extramedulárna hemopoéza VI Neznáme VII Časté trombocytopénia Časté Poruchy imunitného systému precitlivenosť I,VI Časté Časté Poruchy metabolizmu a výživy hyperurikémia Časté Časté dehydratácia Časté znížená chuť do jedla Časté porucha rovnováhy elektrolytovIX Veľmi časté Psychické poruchy nespavosť Časté Veľmi častéb úzkosť Časté Časté podráždenosť Časté stav zmätenosti Časté Poruchy nervového systému závrat Veľmi časté Veľmi časté bolesť hlavy Veľmi časté Veľmi časté migréna Častéb kompresia miechyVI Časté synkopa/presynkopa Časté Častéa Poruchy ucha a labyrintu vertigo/polohové vertigo Časté Častéa Poruchy srdca a srdcovejčinnosti atriálna fibrilácia Časté srdcové zlyhávanie Časté Poruchy ciev prehypertenzia Veľmi častéb hypertenziaII,VI Veľmi časté Veľmi časté tachykardia Časté tromboembolické príhodyIV,VI Časté Časté Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína kašeľ Veľmi časté epistaxa Časté Častéb dyspnoe VIII Veľmi časté Časté Trieda orgánových systémov Preferovaný termín Frekvencia (všetky stupne) pri MDS Frekvencia (všetky stupne) pri β-talasémii Poruchy gastrointestinálneho traktu bolesť brucha Časté Veľmi častéb abdominálny diskomfort Časté hnačka Veľmi časté Veľmi častéa nauzea Veľmi časté Veľmi časté Poruchy kožea podkožného tkaniva hyperhidróza Časté Poruchy kostrovej a svalovej sústavya spojivového tkaniva bolesť chrbta Veľmi časté Veľmi časté artralgiaVI Časté Veľmi časté bolesť kostíVI Časté Veľmi časté myalgia Časté svalová slabosť Časté Poruchy obličieka močových ciest proteinúria Častéb albuminúria Častéb porucha funkcie obličiekX Časté Celkové poruchya reakcie v mieste podania nekardiálna bolesť Časté ochorenie podobné chrípke Časté únava Veľmi časté Veľmi častéa asténia Veľmi časté Veľmi časté reakcia v mieste podania injekcie III,VI Časté Časté periférny edém Veľmi časté Laboratórne a funkčnévyšetrenia zvýšená hladina alanínaminotransferázy Časté ČastéV zvýšená hladina aspartátaminotransferázy Časté Veľmi častéV zvýšená hladina bilirubínu v krvi Časté Veľmi častéV zvýšená hladina gama-glutamyltransferázy Časté Úrazy, otravya komplikácie liečebnéhopostupu traumatická zlomenina VI Častéb Štyri pivotné štúdie sú ACE-536-MDS-001 (MDS refraktérny na ESA-alebo intolerantný na ESA),
ACE-536-MDS-002 (MDS), ACE-536-B-THAL-001 (β-talasémia závislá od transfúzie) a ACE-536-B-THAL-002 (β-talasémia nezávislá od transfúzie).
IK precitlivenosti patria opuch očných viečok, precitlivenosť na liek, opuch tváre, periorbitálny opuch, opuch tváre, angioedém, opuch pier, lieková erupcia.
IIHypertenzia zahŕňa esenciálnu hypertenziu, hypertenziu a hypertenznú krízu.
IIIK reakciám v mieste podania injekcie patria erytém v mieste podania injekcie, pruritus v mieste podania injekcie, opuch v mieste podania injekcie a vyrážka v mieste podania injekcie.
IVK TEE patria hlboká žilová trombóza, trombóza portálnej žily, ischemická cievna mozgová príhoda a pľúcna embólia.
V Frekvencia je založená na laboratórnych hodnotách akéhokoľvek stupňa.
VI Pozri časť 4.8 Opis vybraných nežiadúcich reakcií.
VII Hlásená iba po uvedení lieku na trh
VIII Dyspnoe zahŕňa dyspnoe pri fyzickej námahe v štúdii ACE-536-MDS-002.
IX Porucha rovnováhy elektrolytov zahŕňa poruchy metabolizmu kostí, vápnika, horčíka a fosforu a rovnováhy elektrolytov a tekutín.
X Nežiaduca reakcia zahŕňa podobné/združené pojmy.
a Nežiaduce reakcie pozorované pri β-talasémii závislej od transfúzie v štúdii ACE-536-B-THAL-001.
b Nežiaduce reakcie pozorované pri β-talasémii nezávislej od transfúzie v štúdii ACE-536-B-THAL-002.
Opis vybraných nežiaducich reakcií
Bolesť kostí
Bolesť kostí bola hlásená u 2,4 % pacientov s MDS liečených luspaterceptom, pričom všetky udalosti boli 1. – 2. stupňa.
Bolesť kostí bola hlásená u 19,7 % pacientov s β-talasémiou závislou od transfúzie liečených luspaterceptom (placebo 8,3 %), pričom väčšina udalostí (41/44) bola 1. – 2. stupňa a 3 udalosti
3. stupňa. Jedna zo 44 udalostí bola závažná a 1 udalosť viedla k prerušeniu liečby. Bolesť kostí bola najčastejšia v prvých 3 mesiacoch (16,6 %) v porovnaní so 4. – 6. mesiacom (3,7 %).
Bolesť kostí bola hlásená u 36,5 % pacientov s β-talasémiou nezávislou od transfúzie liečených luspaterceptom (placebo 6,1 %), pričom väčšina udalostí (32/35) bola 1. – 2. stupňa a 3 udalosti
3. stupňa. U žiadneho pacienta nedošlo k ukončeniu liečby v dôsledku bolesti kostí.
Artralgia
Artralgia bola hlásená u 7,2 % pacientov s MDS liečených luspaterceptom, pričom 0,6 % bolo
≥ 3. stupňa.
Artralgia bola hlásená u 19,3 % pacientov s β-talasémiou závislou od transfúzie liečených luspaterceptom (placebo 11,9 %) a viedla k prerušeniu liečby u 2 pacientov (0,9 %).
Artralgia bola hlásená u 29,2 % pacientov s β-talasémiou nezávislou od transfúzie liečených luspaterceptom (placebo 14,3 %), pričom väčšina udalostí bola (26/28) 1. – 2. stupňa a 2 udalosti 3. stupňa. Artralgia viedla k prerušeniu liečby u 1 pacienta (1 %).
Hypertenzia
Pacienti s MDS a β-talasémiou liečení luspaterceptom vykazovali priemerné zvýšenie systolického a diastolického krvného tlaku až o 5 mmHg oproti východiskovým hodnotám, čo sa nepozorovalo u pacientov, ktorí dostávali placebo.
Hypertenzné udalosti boli hlásené u 12,5 % pacientov s MDS liečených luspaterceptom (placebo 9,2 %). Hypertenzné udalosti 3. stupňa boli hlásené u 25/335 pacientov (7,5 %) liečených luspaterceptom (placebo 3,9 %).
Hypertenzia bola hlásená u 19,8 % pacientov s β-talasémiou nezávislou od transfúzie liečených luspaterceptom (placebo 2 %). Väčšina udalostí (16/19) bola 1. – 2. stupňa a 3 udalosti 3. stupňa (3,1 %) u pacientov liečených luspaterceptom (placebo 0 %). U pacientov s β-talasémiou nezávislou od transfúzie liečených luspaterceptom sa pozoroval zvýšený výskyt hypertenzie počas prvých 8 – 12 mesiacov. Pozri časť 4.4.
Hypertenzia bola hlásená u 8,1 % pacientov s β-talasémiou závislou od transfúzie liečených luspaterceptom (placebo 2,8 %). Pozri časť 4.4. Udalosti 3. stupňa boli hlásené u 4 pacientov (1,8 %) liečených luspaterceptom (placebo 0 %).
Precitlivenosť
Reakcie hypersenzitívneho typu zahŕňali opuch očných viečok, precitlivenosť na liek, opuch tváre, periorbitálny opuch, opuch tváre, angioedém, opuch pier, liekovú erupciu.
Reakcie hypersenzitívneho typu boli hlásené u 4,6 % pacientov s MDS (placebo 2,6 %), pričom všetky udalosti boli u pacientov liečených luspaterceptom 1. – 2. stupňa.
Opuch tváre sa vyskytol u 3,1 % pacientov s β-talasémiou nezávislou od transfúzie (placebo 0 %).
Reakcie hypersenzitívneho typu boli hlásené u 4,5 % pacientov s β-talasémiou závislou od transfúzie liečených luspaterceptom (placebo 1,8 %), pričom všetky udalosti boli 1. – 2. stupňa. Precitlivenosť viedla k prerušeniu liečby u 1 pacienta (0,4 %).
Reakcie v mieste podania injekcie
Reakcie v mieste podania injekcie zahŕňali erytém v mieste podania injekcie, pruritus v mieste podania injekcie, opuch v mieste podania injekcie a vyrážku v mieste podania injekcie.
Reakcie v mieste podania boli hlásené u 3,6 % pacientov s MDS.
Reakcie v mieste podania boli hlásené u 2,2 % pacientov s β-talasémiou závislou od transfúzie (placebo 1,8 %), pričom všetky udalosti boli 1. stupňa a žiadna z nich neviedla k prerušeniu liečby.
Reakcie v mieste podania boli hlásené u 5,2 % pacientov s β-talasémiou nezávislou od transfúzie (placebo 0 %), pričom všetky udalosti boli 1. stupňa a žiadna neviedla k prerušeniu liečby.
Tromboembolické príhody
TEE zahŕňali hlbokú žilovú trombózu, trombózu portálnej žily, ischemickú cievnu mozgovú príhodu a pľúcnu embóliu.
TEE boli hlásené u 3,9 % MDS pacientov (placebo 3,9 %). Hlásené TEE zahŕňali ischémiu mozgu a cievnu mozgovú príhodu u 1,2 % pacientov. Všetky TEE sa vyskytli u pacientov
s významnými rizikovými faktormi (atriálna fibrilácia, cievna mozgová príhoda alebo srdcové zlyhávanie a choroba periférnych ciev) a nesúviseli so zvýšenými hladinami Hb, trombocytov alebo hypertenziou. Pozri časť 4.4.
TEE sa vyskytli u 3,6 % pacientov s β-talasémiou závislou od transfúzie, ktorí dostávali luspatercept (placebo 0,9 %).
V otvorenej fáze pivotnej štúdie s β-talasémiou nezávislou od transfúzie sa TEE (povrchová tromboflebitída) vyskytla u 0,7 % pacientov.
Všetky TEE boli hlásené u pacientov, ktorí podstúpili splenektómiu a mali minimálne jeden ďalší rizikový faktor. Pozri časť 4.4.
Extramedulárne hemopoetické masy
EMH masy sa vyskytli u 10/315 (3,2 %) pacientov s β-talasémiou závislou od transfúzie, ktorým sa podával luspatercept (placebo 0 %). Päť udalostí malo 1.-2. stupeň závažnosti,
-
udalosti mali 3. stupeň a 1 udalosť bola 4. stupňa. Traja pacienti ukončili liečbu v dôsledku EMH más. Pozri časť 4.4.
EMH masy sa vyskytli u 6/96 (6,3 %) pacientov s β-talasémiou nezávislou od transfúzie, ktorým sa podával luspatercept (placebo 2 %). Väčšina (5/6) pacientov mala 2. stupeň závažnosti, 1 pacient mal 1. stupeň. Jeden pacient ukončil liečbu v dôsledku EMH más. Počas otvorenej časti štúdie sa pozoroval výskyt EMH más u 2 ďalších pacientov, celkovo u 8/134 (6 %) pacientov. Väčšina (7/8) bola 1.-2. stupňa závažnosti, zvládnuteľná štandardnými klinickými postupmi. U 6/8 pacientov sa po vzniku udalosti pokračovalo v liečbe luspaterceptom. Pozri časť 4.4.
EMH masy sa tiež môžu objaviť po predlženej liečbe luspaterceptom (tj. po 96 týždňoch).
Kompresia miechy
Kompresia miechy alebo symptómy v dôsledku EMH más sa vyskytli u 6/315 (1,9 %) pacientov s β-talasémiou závislou od transfúzie, ktorým sa podával luspatercept (placebo 0 %). Štyria pacienti ukončili liečbu z dôvodu symtómov ≥ 3. stupňa alebo kompresie miechy.
U 1/96 (1 %) pacientov s β-talasémiou nezávislou od transfúzie s výskytom EMH más
v anamnéze, ktorým sa podával luspatercept (placebo 0 %), sa objavila kompresia miechy
v dôsledku EMH más. Tento pacient ukončil liečbu z dôvodu kompresie miechy 4. stupňa. Pozri časť 4.4.
Traumatická zlomenina
Traumatická zlomenina sa vyskytla u 1 (0,4 %) pacienta s β-talasémiou závislou od transfúzie, ktorý bol liečený luspaterceptom (placebo 0 %).
Traumatická zlomenina sa vyskytla u 8 (8,3 %) pacientov s β-talasémiou nezávislou od transfúzie, ktorým sa podával luspatercept (placebo 2 %), pričom udalosti 3. stupňa boli hlásené u 4 pacientov (4,2 %) liečených luspaterceptom a u 1 pacienta (2 %) s placebom.
Imunogenita
V klinických štúdiách zameraných na MDS analýza vykonaná u 395 pacientov s MDS, ktorí boli liečení luspaterceptom a u ktorých bolo možné hodnotiť prítomnosť protilátok proti luspaterceptu, preukázala, že 36 (9,1 %) pacientov s MDS malo pozitívny výsledok testu na protilátky proti luspaterceptu, ktoré sa objavili počas liečby, vrátane 18 (4,6 %) pacientov
s MDS, ktorí mali neutralizujúce protilátky proti luspaterceptu.
V klinických štúdiách zameraných na talasémiu závislou od transfúzie a nezávislou od transfúzie analýza vykonaná u 380 pacientov s β-talasémiou, ktorí boli liečení luspaterceptom a u ktorých bolo možné hodnotiť prítomnosť protilátok proti luspaterceptu, preukázala, že 7 (1,84 %) pacienti mali pozitívny výsledok testu na protilátky proti luspaterceptu, ktoré sa objavili počas liečby, vrátane 5 (1,3 %) pacientov, ktorí mali neutralizujúce protilátky proti luspaterceptu.
Koncentrácia luspaterceptu v sére mala tendenciu klesať pri prítomnosti protilátok proti luspaterceptu. U pacientov s protilátkami proti luspaterceptu neboli hlásené žiadne závažné systémové reakcie z precitlivenosti. Reakcie hypersenzitívneho typu ani reakcie v mieste podania injekcie nijako nesúviseli s prítomnosťou protilátok proti luspaterceptu. U pacientov
s protilátkami proti luspaterceptu, ktoré sa vyskytli počas liečby, bola vyššia pravdepodobnosť, že budú hlásiť závažnú nežiaducu udalosť súvisiacu s liečbou (69,4 % [25/36] pacientov pozitívnych na protilátky proti luspaterceptu vs. 45,7 % [164/359] pacientov negatívnych na protilátky proti luspaterceptu) alebo závažnú nežiaducu udalosť súvisiacu s liečbou 3. alebo
4. stupňa (77,8 % [28/36] pacientov pozitívnych na protilátky proti luspaterceptu vs. 56,8 % [204/359] pacientov negatívnych na protilátky proti luspaterceptu) v porovnaní s pacientami bez protilátok proti luspaterceptu v súhrnnom súbore pacientov s MDS závislých od transfúzie.
Iné špeciálne populácie
Pacienti s MDS bez prstencových sideroblastov (ring sideroblast,RS-)
U pacientov RS- je vyššia pravdepodobnosť výskytu závažných nežiaducich udalostí, nežiaducich udalosti súvisiacich s liečbou 5. stupňa, nežiaducich udalostí vedúcich k prerušeniu liečby liekom alebo zníženiu dávky v porovnaní s pacientmi s prstencovými sideroblastami (RS+). V štúdii ACE-536-MDS-002 mali pacienti RS-vyššiu incidenciu niektorých nežiaducich reakcií v porovnaní s pacientmi RS+ v oboch liečených skupinách. Pri porovnávaní podskupín RS v skupine s luspaterceptom sa v podskupine RS- častejšie vyskyli asténia, nauzea, vracanie, dyspnoe, kašeľ, tromboembolické príhody, zvýšenie hladiny alanínaminotransferázy, zvýšenie hladiny aspartátaminotransferázy a trombocytopénia.
Pacienti s MDS s mutačným stavom SF3B1 „nezmutovaný“
U pacientov s mutačným stavom SF3B1 „nezmutovaný“ bola vyššia pravdepodobnosť výskytu nežiaducich udalostí súvisiacich s liečbou 3. alebo 4. stupňa, závažných nežiaducich udalostí, nežiaducich udalostí súvisiacich s liečbou 5. stupňa, nežiaducich udalostí vedúcich k prerušeniu liečby, zníženiu dávky, ako aj k prerušeniu podávania v porovnaní s pacientami s mutačným stavom SF3B1 „zmutovaný“. Známe nežiaduce reakcie na luspatercept s frekvenciou vyššou
≥ 3 % v podskupine užívajúcej luspatercept so stavom SF3B1 „nezmutovaný“ zahŕňali vracanie, dyspnoe a hypertenziu.
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené
v Prílohe V.
-
Farmakologické vlastnosti - Reblozyl 25 mg
Farmakoterapeutická skupina: Antianemiká, iné antianemiká, ATC kód: B03XA06. Mechanizmus účinku
Luspatercept, látka spôsobujúca dozrievanie erytroidných buniek, je rekombinantný fúzny proteín, ktorý viaže vybrané ligandy superrodiny transformujúceho rastového faktora-β (transforming growth factor-β, TGF-β). Väzbou na špecifické endogénne ligandy (napr.
GDF-11, aktivín B) luspatercept inhibuje Smad2/3 signalizáciu, čo vedie k dozrievaniu erytroidných buniek prostredníctvom expanzie a diferenciácie erytroidných prekurzorov neskorých štádií (normoblastov) v kostnej dreni, čím sa obnovuje účinná erytropoéza. Smad2/3 signalizácia je abnormálne vysoká v modeloch ochorení vyznačujúcich sa neúčinnou erytropoézou, t. j. MDS a β-talasémia, a v kostnej dreni u pacientov s MDS.
Somatické mutácie u pacientov s MDS
Luspatercept preukázal klinický prínos a výhodnosť oproti epoetínu alfa v rámci viacerých genetických mutácií, ktoré sa často vyskytujú pri MDS nižšieho rizika, s výnimkou mutácie CBL génu.
Klinická účinnosť a bezpečnosť
-
Myelodysplastické syndrómy
Účinnosť a bezpečnosť luspaterceptu sa hodnotila v multicentrickej, randomizovanej, otvorenej, aktívne kontrolovanej štúdii fázy 3 COMMANDS (ACE-536-MDS-002), v ktorej sa porovnával luspatercept s epoetínom alfa u pacientov s anémiou v dôsledku MDS veľmi nízkeho, nízkeho
a stredného rizika na základe revidovaného medzinárodného systému prognostického hodnotenia (International Prognostic Scoring System-Revised, IPSS-R) alebo
s myelodysplastickým/ myeloproliferatívnym novotvarom s prstencovými sideroblastami
a trombocytózou (MDS/MPN RS-T) u pacientov, ktorí neboli predtým liečení látkou stimulujúcou erytropoézu (erythropoiesis-stimulating agent, ESA) (s endogénnymi hladinami
sEPO < 500 U/l) a ktorí potrebovali transfúzie erytrocytov. Na to, aby boli pacienti spôsobilí, museli mať minimálne 8 týždňov pred randomizáciou potvrdených 2 až 6 jednotiek
RBC/8 týždňov. Pacienti s MDS s deléciou 5q (del5q) boli zo štúdie vylúčení.
Pacienti boli liečení minimálne 24 týždňov, kým sa u pacienta neprejavili neprijateľné toxicity, neodvolal súhlas alebo nesplnil akékoľvek iné kritériá na prerušenie liečby. V prípade klinického prínosu (definovaného ako zníženie transfúzií o ≥ 2 jednotky pRBC/8 týždňov
v porovnaní s východiskovým stavom) a absencie progresie ochorenia liečba pokračovala aj po
24. týždni. Na základe výsledku týchto hodnotení pacienti buď prerušili liečbu a vstúpili do obdobia následného sledovania po liečbe, alebo pokračovali v nezaslepenej liečbe (luspaterceptom alebo epoetínom alfa) dovtedy, kým spĺňali uvedené kritériá, alebo až kým sa u pacienta neprejavili neprijateľné toxicity, neodvolal súhlas alebo nesplnil akékoľvek iné kritériá na prerušenie liečby.
Celkovo bolo 363 pacientov randomizovaných na subkutánne podávanie luspaterceptu
(N = 182) v dávke 1 mg/kg každé 3 týždne alebo epoetínu alfa (N = 181) v dávke 450 U/kg
každý týždeň. Randomizácia bola stratifikovaná podľa záťaže transfúziou RBC, stavu RS
a východiskovej endogénnej hladiny erytropoetínu v sére (sEPO). Pre luspatercept boli povolené dve zvýšenia dávky (na 1,33 mg/kg a na 1,75 mg/kg). V prípade nežiaducich reakcií sa dávky pozastavili a následne znížili, v prípade zvýšenia hladiny hemoglobínu o ≥ 2 g/dl oproti predchádzajúcemu cyklu sa dávky znížili a v prípade hladiny hemoglobínu ≥ 12 g/dl pred dávkou sa dávky pozastavili. Všetci pacienti dostávali najlepšiu podpornú starostlivosť (best supportive care, BSC) vrátane transfúzií RBC, používania antibiotík, antivírusovej
a antimykotickej liečby a výživovej podpory podľa potreby. V najlepšej podpornej starostlivosti bola pre túto štúdiu vylúčená možnosť použitia inej ESA okrem skúšanej liečby. Kľúčové východiskové charakteristiky ochorenia u pacientov s MDS v štúdii ACE-536-MDS-002 sú uvedené v tabuľke 8.
Tabuľka 8: Východiskové demografické údaje a charakteristiky ochorenia u pacientov s MDS v štúdii ACE-536-MDS-002
| Luspatercept(N = 182) | Epoetín alfa(N = 181) | |
| Demografické údaje | ||
| Veka (roky)Medián (min., max.) | 74 (46; 93) | 74 (31; 91) |
| Vekové kategórie, n (%)≤ 64 rokov65 – 74 rokov≥ 75 rokov | 27 (14,8)68 (37,4)87 (47,8) | 25 (13,8)66 (36,5)90 (49,7) |
| Pohlavie, n (%)Muž Žena | 109 (59,9)73 (40,1) | 92 (50,8)89 (49,2) |
| Rasa, n (%) Ázijská Černošská BelošskáNezistená alebo nehlásená | 19 (10,4)2 (1,1)146 (80,2)15 (8,2) | 25 (13,8)0143 (79)13 (7,2) |
| Charakteristiky ochorenia | ||
| Hb (g/dl), n (%)bMedián (min., max.) | 7,80 (4,7;9,2) | 7,80 (4,5; 10,2) |
| Čas od pôvodnej diagnózy MDS (mesiace)cMedián | 7,97 | 5,13 |
| Luspatercept(N = 182) | Epoetín alfa(N = 181) | |
| Kategórie hladín EPO v sére (U/l), n (%)d≤ 200> 200Medián hladiny EPO v sére | 145 (79,7)37 (20,3)77,245 | 144 (79,6)37 (20,4)85,370 |
| Hladina feritínu v sére (μg/l)Medián (min., max.) | 623,00(12,4;3 170,0) | 650,00(39,4; 6 960,5) |
| Východiskové zaťaženie transfúziou/8 týždňove (jednotky pRBC), n (%)< 4 jednotky≥ 4 jednotky | 118 (64,8)64 (35,2) | 111 (61,3)70 (38,7) |
| Východisková klasifikácia MDS podľa WHO 2016, n (%)MDS-SLD MDS-MLD MDS-RS-SLD MDS-RS-MLDMDS/MPN-RS-TChýbajúce | 1 (0,5)50 (27,5)2 (1,1)127 (69,8)2 (1,1)0 | 4 (2,2)47 (26,0)6 (3,3)118 (65,2)5 (2,8)1 (0,6) |
| Kategória rizika podľa klasifikácie IPSS-R, n (%)Veľmi nízke Nízke Stredné Iné/chýbajúce | 16 (8,8)130 (71,4)34 (18,7)2 (1,1) | 17 (9,4)133 (73,5)29 (16,0)2 (1,1) |
| Stav prstencových sideroblastov (podľa kritérií WHO), n (%)RS+ RS-Chýbajúce | 133 (73,1)49 (26,9)0 | 130 (71,8)50 (27.6)1 (0,6) |
| Mutačný stav SF3B1, n (%)Mutovaný Nezmutovaný Chýbajúce | 114 (62,6)65 (35,7)3 (1,6) | 101 (55,8)72 (39,8)8 (4,4) |
Hb = hemoglobín; IPSSR = International Prognostic Scoring System-Revised (revidovaný medzinárodný systém prognostického hodnotenia); MDS-SLD = MDS s dyspláziou jednej línie; MDS-MLD = MDS s dyspláziou viacerých línii; MDS-RS-SLD = MDS s prstencovými sideroblastami s dyspláziou jednej línie; MDS-RS-MLD = MDS
s prstencovými sideroblastami s dyspláziou viacerých línii;
MDS/MPN-RS-T = myelodysplastické/myeloproliferatívne novotvary s prstencovými sideroblastami
a trombocytózou; RS+ = s prstencovými sideroblastami; RS- = bez prstencových sideroblastov; SF3B1 = mutácia faktora zostrihu 3B podjednotky 1A MDS
a Vek vypočítaný na základe dátumu podpisu informovaného súhlasu.
b Po uplatnení pravidla 14/3 dní (možno použiť len tie hladiny Hb, ktoré boli stanovené najmenej 14 dní po transfúzii
a s výnimkou prípadov, keď prebehla ďalšia transfúzia do 3 dní po tomto stanovení hladiny Hb. V prípade, že do
3 dní po stanovení hladiny Hb prebehla transfúzia, táto hladina Hb sa použije bez ohľadu na to, že ubehlo < 14 dní od predchádzajúcej transfúzie), východisková hladina Hb (účinnosť) je definovaná ako najnižšia hladina Hb
z centrálneho alebo miestneho laboratória, alebo hladina Hb pred transfúziou z transfúznych záznamov v intervale 35 dní odo dňa podania alebo pred dňom podania prvej dávky skúšaného lieku, ak bola k dispozícii.
c Počet mesiacov od dátumu pôvodnej diagnózy do dátumu informovaného súhlasu.
d Východisková hladina EPO bola definovaná ako najvyššia hladina EPO v intervale 35 dní pred prvou dávkou skúšaného lieku.
e Získané v priebehu 8 týždňov pred randomizáciou.
Zhrnutie výsledkov účinnosti je uvedené nižšie.
Tabuľka 9: Výsledky účinnosti u pacientov s MDS v štúdii ACE-536-MDS-002
| Koncový ukazovateľ | Luspatercept(N = 182) | Epoetín alfa(N = 181) |
| Primárny koncový ukazovateľ | ||
| Hb ≥ 1,5 g/dl(1. až 24. týždeň) | ||
| Počet pacientov odpovedajúcich na liečbu (miera odpovede %) | 110 (60,4) | 63 (34,8) |
| (95 % IS) | (52,9; 67,6) | (27,9; 42,2) |
| Spoločný rozdiel v riziku (95 % IS)a | 25,4 (15,8, 35,0) | |
| p-hodnota | < 0,0001 | |
| Miera pravdepodobnosti (95 % IS)a | 3,1 (2,0; 4,8) | |
| Sekundárny koncový ukazovateľ | ||
| Počet pacientov odpovedajúcich na liečbu (miera odpovede %) | 135 (74,2) | 96 (53,0) |
| (95 % IS) | (67,2; 80,4) | (45,5; 60,5) |
| Spoločný rozdiel v riziku (95 % IS)a | 21,5 (12,2; 30,7) | |
| p-hodnota | < 0,0001 | |
| Miera pravdepodobnosti (95 % IS)a | 2,8 (1,8; 4,5) | |
| Počet pacientov odpovedajúcich na liečbu (miera odpovede %) | 87 (47,8) | 56 (30,9) |
| (95 % IS) | (40,4; 55,3) | (24,3; 38,2) |
| Spoločný rozdiel v riziku (95 % IS)a | 16,3 (7,1, 25,4) | |
| p-hodnota | 0,0003 | |
| Miera pravdepodobnosti (95 % IS)a | 2,3 (1,4; 3,7) | |
| 163 | 167 | |
| Počet odpovedajúcich na liečbu (miera odpovede %) | 99 (60,7) | 66 (39,5) |
| (95 % IS) | (52,8; 68,3) | (32,1;, 47,4) |
| Spoločný rozdiel v riziku (95 % IS)a | 20,7 (10,8; 30,6) | |
| p-hodnota | p < 0,0001c | |
| Miera pravdepodobnosti (95 % IS)a | 2,6 (1,6; 4,3) | |
-
RBC-TI počas 12 týždňov so súvisiacim súčasným priemerným zvýšením hladiny
-
HI-E podľa IWG ≥ 8 týždňov (1. až 24. týždeň)b
-
RBC-TI počas 24 týždňov (1. až 24. týždeň)
-
RBC-TI počas ≥ 24 týždňov (1. až 48. týždeň)
Hb = hemoglobín; RBC = transfúzia erytrocytov
a Na základe CMH testu stratifikovaného podľa východiskového zaťaženia transfúziou RBCa (< 4, ≥ 4 jednotky pRBC), stavu RS (RS+, RS-) a hladiny sEPO (≤ 200, > 200 U/l). Uvedená je 1-stranná p-hodnota.
b HI-E = hematologické zlepšenie – erytroidy. Podiel pacientov spĺňajúcich kritériá pre HI-E podľa kritérií IWG (International Working Group) z roku 2006 sa zachoval v priebehu 56 po sebe nasledujúcich dní počas obdobia indikovanej liečby. U pacientov s východiskovou záťažou transfúziou RBC ≥ 4 jednotky/8 týždňov bolo HI-E definované ako zníženie transfúzie RBC najmenej o 4 jednotky/8 týždňov. U pacientov s východiskovou záťažou
transfúziou RBC < 4 jednotky/8 týždňov bolo HI-E definované ako priemerné zvýšenie hladiny Hb o ≥ 1,5 g/dl v priebehu 8 týždňov bez podávania transfúzií RBC.
c Nominálna p-hodnota
Liečebný účinok luspaterceptu na RBC-TI ≥ 12 týždňov a zvýšenie hladiny Hb ≥ 1,5 g/dl bol vyšší ako u epoetínu alfa v rámci všetkých klinicky relevantných podskupín východiskových demografických údajov a väčšiny charakteristík ochorenia, s výnimkou pacientov bez prstencových sideroblastov, kde bol liečebný účinok luspaterceptu porovnateľný s epoetínom alfa.
-
Myelodysplastické syndrómy u pacientov refraktérnych na ESA alebo intolerantných na
ESA
Účinnosť a bezpečnosť luspaterceptu sa hodnotila v multicentrickej, randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii 3. fázy MEDALIST (ACE-536-MDS-001)
u dospelých pacientov s anémiou, u ktorých sa vyžadovala transfúzia RBC
(≥ 2 jednotky/8 týždňov) pre MDS s veľmi nízkym, nízkym alebo stredným rizikom podľa IPSS-R a ktorí majú prstencové sideroblasty (≥ 15 %). Pacienti s MDS s del5q alebo bez prstencových sideroblastov (RS-) neboli do štúdie zaradení. Od pacientov sa vyžadovalo, buď aby mali absolvovanú liečbu ESA s nedostatočnou odpoveďou, aby nespĺňali podmienky pre ESA (nepravdepodobnosť odpovede na liečbu ESA určená hladinou erytropoetínu (EPO) v sére
-
200 U/l), alebo aby netolerovali liečbu ESA.
Pacienti v oboch ramenách boli liečení 24 týždňov, potom pokračovali v liečbe, ak sa preukázal klinický prínos a neprítomnosť progresie ochorenia. Štúdia bola pri analýzach odslepená, ak všetci pacienti dostávali liečbu najmenej 48 týždňov alebo prerušili liečbu.
Celkovo 229 pacientov bolo randomizovaných na subkutánne podávanie luspaterceptu v dávke 1 mg/kg (N = 153) alebo placeba (N = 76) každé 3 týždne. Celkovo 128 (83,7 %) pacientov, ktorí dostávali luspatercept, a 68 (89,5 %) pacientov, ktorí dostávali placebo, dokončilo
24 týždňov liečby. Celkovo 78 (51 %) pacientov, ktorí dostávali luspatercept, a 12 (15,8 %) pacientov, ktorí dostávali placebo, dokončilo 48 týždňov liečby. Bola povolená titrácia dávky až do 1,75 mg/kg. Dávka sa mohla oddialiť alebo znížiť v závislosti od hladiny Hb. Všetci pacienti spĺňali podmienky pre najlepšiu podpornú starostlivosť (BSC), ku ktorej patrili transfúzie RBC, chelátory železa, užívanie antibiotík, antivirotík a antimykotík a podľa potreby výživová podpora. Kľúčové východiskové charakteristiky ochorenia u pacientov s MDS v štúdii
ACE-536-MDS-001 sú uvedené v tabuľke 10.
Tabuľka 10: Východiskové demografické údaje a charakteristiky ochorenia u pacientov s MDS s < 5 % blastov v kostnej dreni v štúdii ACE-536-MDS-001
| Luspatercept(N = 153) | Placebo(N = 76) | |
| Demografické údaje | ||
| Veka (roky)Medián (min.; max.) | 71 (40; 95) | 72 (26; 91) |
| Vekové kategórie, n (%)≤ 64 rokov65 ‒ 74 rokov≥ 75 rokov | 29 (19,0)72 (47,1)52 (34,0) | 16 (21,1)29 (38,2)31 (40,8) |
| Pohlavie, n (%)Muž Žena | 94 (61,4)59 (38,6) | 50 (65,8)26 (34,2) |
| Rasa, n (%) Černošská BelošskáNezistená alebo nehlásená Iná | 1 (0,7)107 (69,9)44 (28,8)1 (0,7) | 0 (0,0)51 (67,1)24 (31,6)1 (1,3) |
| Luspatercept(N = 153) | Placebo(N = 76) | |
| Charakteristiky ochorenia | ||
| Kategórie sérovej hladiny EPO (U/l) b, n (%)< 200200 až 500> 500Chýbajúce | 88 (57,5)43 (28,1)21 (13,7)1 (0,7) | 50 (65,8)15 (19,7)11 (14,5)0 |
| Sérová koncentrácia feritínu (μg/l)Medián (min.; max.) | 1089,2(64; 5968) | 1122,1(165; 5849) |
| Kategória rizika podľa klasifikácie IPSS-R, n (%)Veľmi nízke Nízke StrednéIné | 18 (11,8)109 (71,2)25 (16,3)1 (0,7) | 6 (7,9)57 (75,0)13 (17,1)0 |
| Východisková záťaž transfúziou RBC/8 týždňovc, n(%)≥ 6 jednotiek≥ 6 a < 8 jednotiek≥ 8 a < 12 jednotiek≥ 12 jednotiek< 6 jednotiek≥ 4 a < 6 jednotiek< 4 jednotky | 66 (43,1)35 (22,9)24 (15,7)7 (4,6)87 (56,9)41 (26,8)46 (30,1) | 33 (43,4)15 (20,2)17 (22,4)1 (1,3)43 (56,6)23 (30,3)20 (26,3) |
| Hbd (g/dl)Medián (min.; max.) | 7,6 (6; 10) | 7,6 (5; 9) |
| SF3B1, n (%)Zmutovaný Nezmutovaný Chýbajúce | 149 (92,2)12 (7,8)0 | 65 (85,5)10 (13,2)1 (1,3) |
EPO = erytropoetín; Hb = hemoglobín; IPSS-R = International Prognostic Scoring System-Revised = revidovaný medzinárodný systém prognostického hodnotenia
a Vek vypočítaný na základe dátumu podpisu informovaného súhlasu.
b Východiskový EPO bol definovaný ako najvyššia hladina EPO v intervale 35 dní od prvej dávky skúšaného lieku.
c Zbierané počas 16 týždňov 16 týždňov pred randomizáciou.
d Východisková hladina Hb bola definovaná ako posledná hodnota nameraná v deň podania alebo pred dňom podania prvej dávky skúšaného lieku (investigational product, IP). Po uplatnení pravidla 14/3 dní, východiskový Hb bol definovaný ako najnižšia hladina Hb v intervale 35 dní odo dňa podania alebo pred dňom podania prvej dávky IP.
Výsledky účinnosti sú zhrnuté nižšie.
Tabuľka 11: Výsledky účinnosti u pacientov s MDS v štúdii ACE-536-MDS-001
| Ukazovateľ | Luspatercept(N = 153) | Placebo(N = 76) |
| Primárny ukazovateľ | ||
| Počet odpovedajúcich na liečbu (miera odpovede %) | 58 (37,9) | 10 (13,2) |
| 24,56 (14,48; 34,64) | ||
| Miera pravdepodobnosti (95 % IS)a | 5,065 (2,278; 11,259) | |
| p-hodnotaa | < 0,0001 | |
-
RBC-TI ≥ 8 týždňov (1. až 24. týždeň)
-
Spoločný rozdiel v riziku pri miere odpovede (95 % IS)
| Ukazovateľ | Luspatercept(N = 153) | Placebo(N = 76) |
| Sekundárne ukazovatele | ||
| Počet odpovedajúcich na liečbu (miera odpovede %) | 43 (28,1) | 6 (7,9) |
| 20,00 (10,92; 29,08) | ||
| Miera pravdepodobnosti (95 % IS)a | 5,071 (2,002; 12,844) | |
| p-hodnotaa | 0,0002 | |
| Počet odpovedajúcich (miera odpovede %)b | 51 (33,3) | 9 (11,8) |
| 21,37 (11,23; 31,51) | ||
| Miera pravdepodobnosti (95 % IS)a | 4,045 (1,827; 8,956) | |
| p-hodnotaa | 0,0003 | |
| Frekvencia výskytu udalostí súvisiacich s transfúzioucIntervalová miera transfúzie (95 % IS) | 6,26 (5,56; 7,05) | 9,20 (7,98; 10,60) |
| Relatívne riziko vs. placebo | 0,68 (0,58; 0,80) | |
| Intervalová miera transfúzie (95 % IS) | 6,27 (5,47; 7,19) | 8,72 (7,40; 10,28) |
| Relatívne riziko vs. placebo | 0,72 (0,60; 0,86) | |
| Jednotky transfúzie RBCcVýchodisková záťaž transfúziou < 6 jednotiek/8 týždňov | 7,2 (0,58)6,0; 8,3 | 12,8 (0,82)11,1; 14,4 |
| Stredná hodnota LS (SE)95 % IS pre strednú hodnotu LS | ||
| Rozdiel v stredných hodnotách LS (SE) (luspatercept vs. placebo) | –5,6 (1,01) | |
| 95 % IS pre rozdiel v stredných hodnotách LS | –7,6; –3,6 | |
| Východisková záťaž transfúziou ≥ 6 jednotiek/8 týždňov | 18,9 (0,93)17,1; 20,8 | 23,7 (1,32)21,1; 26,4 |
| Stredná hodnota LS (SE)95 % IS pre strednú hodnotu LS | ||
| Rozdiel v stredných hodnotách LS (SE) (luspatercept vs. placebo) | –4,8 (1,62) | |
| 95 % IS pre rozdiel v stredných hodnotách LS | –8,0; –1,6 | |
| Východisková záťaž transfúziou < 6 jednotiek/8 týždňov | 7,5 (0,57)6,3; 8,6 | 11,8 (0,82)10,1; 13,4 |
| Stredná hodnota LS (SE)95 % IS pre strednej hodnote LS | ||
| Rozdiel v stredných hodnotách LS (SE) (luspatercept vs. placebo) | –4,3 (1,00) | |
| 95 % IS pre rozdiel v stredných hodnotách LS | –6,3; –2,3 | |
| Východisková záťaž transfúziou ≥ 6 jednotiek/8 týždňov | 19,6 (1,13)17,4; 21,9 | 22,9 (1,60)19,7; 26,0 |
| Stredná hodnota LS (SE)95 % IS pre strednú hodnotu LS | ||
| Rozdiel v stredných hodnotách LS (SE) (luspatercept vs. placebo) | –3,3 (1,96) | |
| 95 % IS pre rozdiel v stredných hodnotách LS | –7,1; 0,6 | |
-
RBC-TI ≥ 12 týždňov (1. až 24. týždeň)
-
Spoločný rozdiel v riziku pri miere odpovede (95 % IS)
-
RBC-TI ≥ 12 týždňov (1. až 48. týždeň)
-
Spoločný rozdiel v riziku pri miere odpovede (95 % IS)
-
1. až 24. týždeň
-
25. až 48. týždeň
-
1. až 24. týždeň
-
25. až 48. týždeň
RBC-TI: nezávislosť od transfúzií RBC; IS: interval spoľahlivosti, CMH test = Cochranov-Mantelov-Haenszelov test
a CMH test stratifikovaný podľa priemernej východiskovej záťaže transfúziou (≥ 6 jednotiek v porovnaní s < 6 jednotkami za 8 týždňov) a východiskového skóre IPSS-R (veľmi nízke alebo nízke vs. stredné).
b Po návšteve na zhodnotenie ochorenia v 25. týždni pacienti, ktorí už nevykazovali prínos, prerušili liečbu; niekoľko pacientov užívajúcich placebo prispelo k hodnoteniu v neskoršom časovom bode v porovnaní
s luspaterceptom (N = 12 vs N = 78 v uvedenom poradí).
c Post hoc analýza podľa východiskovej imputácie.
Účinok liečby v prospech luspaterceptu v porovnaní s placebom sa pozoroval u väčšiny podskupín analyzovaných s použitím nezávislosti od transfúzie ≥ 12 týždňov (počas obdobia od 1. po 24. týždeň) vrátane pacientov s vysokou východiskovou endogénnou hladinou EPO (200 – 500 U/l)(23,3 % vs 0 %, prieskumná analýza).
K dispozícii sú iba obmedzené údaje u skupiny so záťažou transfúziou ≥ 8 jednotiek/8 týždňov. Bezpečnosť a účinnosť neboli stanovené u pacientov so záťažou transfúziou
≥ 12 jednotiek/8 týždňov.
Zistenia prieskumu
Tabuľka 12: Výsledky prieskumnej analýzy účinnosti u pacientov s MDS v štúdii ACE-536-MDS-001
| Ukazovateľ | Luspatercept(N = 153) | Placebo(N = 76) |
| mHI-EaPočet odpovedajúcich (miera odpovede %) | 81 (52,9) | 9 (11,8) |
| (95 % IS) | (44,72; 61,05) | (5,56; 21,29) |
| Zníženie transfúzií RBC o 4 jednotky/8 týždňov, n (%) | 52/107 (48,6) | 8/56 (14,3) |
| Priemerné zvýšenie hladiny Hb o ≥ 1,5 g/dl počas 8 týždňov, n (%) | 29/46 (63,0) | 1/20 (5,0) |
| Počet odpovedajúcich (miera odpovede %) | 90 (58,8) | 13 (17,1) |
| (95 % IS) | (50,59; 66,71) | (9,43; 27,47) |
| Zníženie transfúzií RBC o 4 jednotky/8 týždňov, n (%) | 58/107 (54,2) | 12/56 (21,4) |
| Priemerné zvýšenie hladiny Hb o ≥ 1,5 g/dl počas 8 týždňov, n (%) | 32/46 (69,6) | 1/20 (5,0) |
| Priemerná zmena oproti východiskovej hodnote v priemernej sérovej koncentrácii feritínu s imputáciou podľa východiskovej hodnoty (populácia s ITT) | ||
| Priemerná zmena oproti východiskovej hodnote v priemernej sérovej koncentrácii feritínu za obdobie od 9. po 24. týždeň (μg/l)bStredná hodnota LS (SE) | 9,9 (47,09) | 190,0 (60,30) |
| 95 % IS pre strednú hodnotu LS | –82,9; 102,7 | 71,2; 308,8 |
| Porovnanie liečob (luspatercept vs. placebo)c | ||
| Rozdiel v stredných hodnotách LS (SE) | –180,1 (65,81) | |
| 95 % IS pre rozdiel v stredných hodnotách LS | –309,8; -50,4 | |
-
1. až 24. týždeň
-
1. až 48. týždeň
Hb = hemoglobín
a mHI-E = modifikované hematologické zlepšenie – erytroidy. Podiel pacientov spĺňajúcich kritériá pre HI-E podľa kritérií IWG (International Working Group) z roku 2006 sa zachoval v priebehu 56 po sebe nasledujúcich dní počas obdobia indikovanej liečby. U pacientov s východiskovou záťažou transfúziou RBC ≥ 4 jednotky/8 týždňov bolo mHI-E definované ako zníženie transfúzie RBC najmenej o 4 jednotky/8 týždňov. U pacientov s východiskovou záťažou transfúziou RBC < 4 jednotky/8 týždňov bolo mHI-E definované ako priemerné zvýšenie hladiny Hb
o ≥ 1,5 g/dl v priebehu 8 týždňov bez podávania transfúzií RBC.
b Ak pacient nedosiahol hodnotu sérovej koncentrácie feritínu, ktorá bola v určenom rozmedzí po východiskovej hodnote, sérová koncentrácia feritínu bola imputovaná na základe východiskovej hodnoty.
c Na porovnanie rozdielu v liečbe v jednotlivých skupinách sa použila analýza kovariancie (vrátane nominálnej
p-hodnoty) so zmenou v sérovej koncentrácii feritínu ako závislou premennou, liečebnou skupinou (2 úrovne) ako
faktorom a s východiskovou hodnotou sérovej koncentrácie feritínu ako kovariátom, so stratifikáciou podľa priemernej východiskovej nutnosti transfúzie RBC (≥ 6 jednotiek vs < 6 jednotiek RBC za 8 týždňov)
a východiskovej hodnoty IPSS-R (veľmi nízka alebo nízka vs. stredná).
Medián najdlhšieho obdobia s nezávislosťou od transfúzií RBC (RBC Transfusion Independent, RBC-TI) u odpovedajúcich v ramene s liečbou luspaterceptom bol 30,6 týždňa.
Celkovo 62,1 % (36/58) odpovedajúcich na luspatercept, ktorí dosiahli RBC-TI ≥ 8 týždňov od
1. po 24. týždeň, malo v čase analýzy 2 alebo viac epizód RBC-TI.
-
β-talasémia závislá od transfúzie
Účinnosť a bezpečnosť luspaterceptu sa hodnotila v multicentrickej, randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii 3. fázy BELIEVE (ACE-536-B-THAL-001)
u dospelých pacientov s anémiou súvisiacou s β-talasémiou závislou od transfúzie, u ktorých sa vyžadovala transfúzia RBC (6 – 20 jednotiek RBC/24 týždňov) bez obdobia bez nutnosti transfúzie > 35 dní v danom období.
Pacienti v ramene používajúcom luspatercept aj v ramene používajúcom placebo boli liečení najmenej 48 a najviac 96 týždňov. Po zrušení zaslepenia pacienti používajúci placebo mohli prejsť na luspatercept.
Celkovo 336 dospelých pacientov bolo randomizovaných na subkutánne podávanie luspaterceptu v dávke 1 mg/kg (N = 224) alebo placeba (N = 112) každé 3 týždne. Bola povolená titrácia dávky na 1,25 mg/kg. Dávka sa mohla oddialiť alebo znížiť v závislosti od hladiny Hb. Všetci pacienti spĺňali podmienky pre BSC, ku ktorej patrili transfúzie RBC, chelátory železa, užívanie antibiotík, antivirotík a antimykotík a podľa potreby výživová podpora. Zo štúdie boli vylúčení pacienti s Hb S/β-talasémiou alebo alfa (α)-talasémiou, alebo pacienti s poškodením hlavného orgánu (ochorenie pečene, ochorenie srdca, ochorenie pľúc, obličková nedostatočnosť). Vylúčení boli aj pacienti s nedávnou DVT alebo cievnou mozgovou príhodou, alebo s nedávnym užívaním ESA, imunosupresív alebo hydroxymočoviny. Kľúčové východiskové charakteristiky ochorenia u pacientov s β-talasémiou v štúdii ACE-536-B-THAL-001 sú uvedené v tabuľke 13.
Tabuľka 13: Východiskové demografické údaje a charakteristiky ochorenia u pacientov s β-talasémiou závislou od transfúzie v štúdii ACE-536-B-THAL-001
| Luspatercept(N = 224) | Placebo(N = 112) | |
| Demografické údaje | ||
| Vek (roky)Medián (min., max.) | 30,0 (18, 66) | 30,0 (18, 59) |
| Vekové kategórie, n (%)≤ 32 rokov | 129 (57,6)78 (34,8)17 (7,6) | 63 (56,3)44 (39,3)5 (4,5) |
| Pohlavie, n (%)Muž Žena | 92 (41,1)132 (58,9) | 49 (43,8)63 (56,3) |
| Rasa, n (%) Ázijská Černošská BelošskáNezistená alebo nehlásená Iná | 81 (36,2)1 (0,4)122 (54,5)5 (2,2)15 (6,7) | 36 (32,1)060 (53,6)5 (4,5)11 (9,8) |
-
32 až ≤ 50 rokov
-
50 rokov
| Luspatercept(N = 224) | Placebo(N = 112) | |
| Charakteristiky ochorenia | ||
| Hraničná hodnota Hb pred transfúzioua, 12-týždňová úvodná fáza „run-in“ (g/dl) Medián (min., max.) | 9,30 (4,6; 11.4) | 9,14 (6,2;11,5) |
| Východisková záťaž transfúziou 12 týždňovMedián (min., max.)(jednotky/12 týždňov) (–12. týždeň až 1. deň) | 6,12 (3,0; 14,0) | 6,27 (3,0;12,0) |
| Skupiny podľa mutácie génov pri β-talasémii, n(%)β0/β0Iná ako β0/β0 Chýbajúceb | 68 (30,4)155 (69,2)1 (0,4) | 35 (31,3)77 (68,8)0 |
a 12-týždňová hraničná hodnota pred transfúziou bola definovaná ako priemer všetkých zdokumentovaných hodnôt Hb pred transfúziou u pacienta počas 12 týždňov pred 1. dňom 1. cyklu.
b Kategória „Chýbajúce“ zahŕňa pacientov v populácii, ktorí nemali pri uvedenom parametri žiadny výsledok.
Štúdia bola pri analýzach nezaslepená, ak všetci pacienti dostávali liečbu najmenej 48 týždňov alebo prerušili liečbu.
Výsledky účinnosti sú zhrnuté nižšie.
Tabuľka 14: Výsledky účinnosti u pacientov s β-talasémiou závislou od transfúzie v štúdii ACE-536-B-THAL-001
| Koncový ukazovateľ | Luspatercept(N = 224) | Placebo(N = 112) |
| Primárny koncový ukazovateľ | ||
| ≥ 33 % zníženie oproti východiskovému stavu v záťaži transfúziou RBC najmenej o 2 jednotky počas 12 po sebe nasledujúcich týždňov v porovnanís 12-týždňovým intervalom pred liečbou | ||
| 13. až 24. týždeň | 47 (21,0) | 5 (4,5) |
| Rozdiel v podieloch (95 % IS)a | 16,5 (10,0; 23,1) | |
| p-hodnotab | < 0,0001 | |
| Sekundárne koncové ukazovatele | ||
| 37. – 48. týždeň | 44 (19,6) | 4 (3,6) |
| Rozdiel v podieloch (95 % IS)a | 16,1 (9,8; 22,3) | |
| p-hodnotab | < 0,0001 | |
| ≥ 50 % zníženie oproti východiskovému stavu v záťaži transfúziou RBC najmenej o 2 jednotky počas 12 po sebe nasledujúcich týždňov v porovnanís 12-týždňovým intervalom pred liečbou | ||
| 13. – 24. týždeň | 16 (7,1) | 2 (1,8) |
| Rozdiel v podieloch (95 % IS)a | 5,4 (1,2; 9,5) | |
| p-hodnotab | 0,0402 | |
| 37. – 48. týždeň | 23 (10,3) | 1 (0,9) |
| Rozdiel v podieloch (95 % IS)a | 9,4 (5,0; 13,7) | |
| p-hodnotab | 0,0017 | |
IS: interval spoľahlivosti.
a Rozdiel v podieloch (luspatercept + BSC – placebo + BSC) a 95 % IS odhadnuté z nepodmieneného presného testu.
b P-hodnota z Cochran-Mantel-Haenszelovho testu stratifikovaná podľa geografickej oblasti.
Zistenia prieskumu
Tabuľka 15: Výsledky prieskumnej analýzy účinnosti u pacientov s β-talasémiou závislou od transfúzie v štúdii ACE-536-B-THAL-001
| Ukazovateľ | Luspatercept(N = 224) | Placebo(N = 112) |
| ≥ 33 % zníženie oproti východiskovému stavu v záťaži transfúziou RBC najmenej o 2 jednotky počas 12 po sebe nasledujúcich týždňov v porovnaní s 12-týždňovým intervalom pred liečbou | ||
| Ktorýchkoľvek po sebe nasledujúcich 12 týždňov* | 173 (77,2) | 39 (34,8) |
| Rozdiel v podieloch (95 % IS)a | 42,4 (31,5; 52,5) | |
| Ktorýchkoľvek po sebe nasledujúcich 24 týždňov* | 116 (51,8) | 3 (2,7) |
| Rozdiel v podieloch (95 % IS)a | 49,1 (41,3; 56,2) | |
| ≥ 50 % zníženie oproti východiskovému stavu v záťaži transfúziou RBC najmenej o 2 jednotky počas 12 po sebe nasledujúcich týždňov v porovnaní s 12-týždňovým intervalom pred liečbou | ||
| Ktorýchkoľvek po sebe nasledujúcich 12 týždňov* | 112 (50,0) | 9 (8,0) |
| Rozdiel v podieloch (95 % IS)a | 42,0 (32,7; 49,9) | |
| Ktorýchkoľvek po sebe nasledujúcich 24 týždňov* | 53 (23,7) | 1 (0,9) |
| Rozdiel v podieloch (95 % IS)a | 22,8 (16,5; 29,1) | |
| Zmena oproti východiskovému stavu záťaže transfúziou (jednotky RBC/48 týždňov)v stredných hodnotách najmenších štvorcov (LS) | ||
| 1. – 48. týždeňStredná hodnota LS | –4,69 | +1,17 |
| Rozdiel v stredných hodnotách (luspatercept – placebo) | -5,86 | |
| (95 % IS)b | (-7,04; -4,68) | |
| 49. – 96. týždeňStredná hodnota LS | -5,43 | +1,80 |
| Rozdiel v stredných hodnotách LS (luspatercept – placebo) | -7,23 | |
| (95 % IS)b | (-13,84; -0,62) | |
ANCOVA = analýza kovariancie; IS: interval spoľahlivosti.
a Rozdiel v podieloch (luspatercept + BSC – placebo + BSC) a 95 % IS odhadnuté z nepodmieneného presného testu.
b Odhady vychádzajú z modelu ANCOVA s geografickými oblasťami a východiskovou záťažou transfúziou ako kovariátmi.
* Pacienti s placebom sú hodnotení až do prestavenia liečby na luspatercept. Pri priebežných analýzach
v ktoromkoľvek po sebe nasledujúcom 12./24. týždni nie sú v skupine liečenej luspaterceptom zahrnutí pacienti s placebom, ktorí boli prestavení na liečbu luspaterceptom.
V ramene užívajúcom luspatercept sa pozorovalo zníženie priemerných hladín feritínu v sére oproti východiskovému stavu v porovnaní so zvýšením v ramene užívajúcom placebo
v 48. týždni (-235,56 μg/l vs. +107,03 μg/l), čo malo za následok rozdiel v stredných hodnotách najmenších štvorcov medzi liečbami -342,59 μg/l (95 % IS: -498,30; -186,87).
Celkovo 85 % (147/173) odpovedajúcich na luspatercept, ktorí dosiahli najmenej 33 % zníženie záťaže transfúziou za obdobie ktorýchkoľvek 12 po sebe nasledujúcich týždňov, dosiahlo v čase analýzy 2 alebo viac epizód odpovede.
β-talasémia nezávislá od transfúzie
Účinnosť a bezpečnosť luspaterceptu sa hodnotili v multicentrickej, randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii fázy 2 BEYOND (ACE-536-B-THAL-002)
s dospelými pacientmi s anémiou spojenou s β-talasémiou nezávislou od transfúzie (koncentrácie Hb ≤ 10 g/dl).
Celkovo 145 dospelých pacientov, ktorým sa podávali transfúzie RBC (0-5 jednotiek RBC v období 24 týždňov pred randomizáciou), s východiskovou hladinou Hb ≤ 10 g/dl (definovanou ako priemer najmenej 2 meraní hladín Hb s odstupom ≥ 1 týždeň v priebehu
4 týždňov pred randomizáciou), bolo randomizovaných na subkutánne podávanie luspaterceptu (N = 96) alebo placeba (N = 49) každé 3 týždne. Pacienti boli pri randomizácii stratifikovaní na základe ich východiskovej hladiny Hb a ich výsledku týždennej domény skóre Únava/Slabosť (Tiredness/Weakness, T/W) hlásené pacientom (patient-reported outcome, PRO) pri β-talasémii nezávislej od transfúzie (non-transfusion-dependent thalassaemia, NTDT) (PRO; NTDT-PRO). Bola povolená titrácia dávky na 1,25 mg/kg. Dávka sa mohla odložiť alebo znížiť v závislosti od hladiny Hb. Počas 48-týždňovej liečby sa celkovo u 53 % pacientov liečených luspaterceptom (N = 51) a u 92 % pacientov na placebe (N = 45) zvýšila dávka na 1,25 mg/kg. Medzi pacientmi, ktorým sa podával luspatercept, bolo 96 % exponovaných luspaterceptu
6 mesiacov alebo dlhšie a 86 % bolo exponovaných luspaterceptu 12 mesiacov alebo dlhšie. 48 týždňovú liečbu dokončilo celkovo 89 (92,7 %) pacientov liečených luspaterceptom a 35 (71,4 %) pacientov s placebom.
Všetci pacienti mohli dostať BSC, ktorá zahŕňala podľa potreby. transfúzie RBC, cheláty železa, použitie antibiotika, antivírusovú a antimykotickú liečbu a nutričnú podporu. Súbežná liečba anémie krvnými transfúziami bola povolená podľa uváženia lekára v prípade nízkych hladín hemoglobínu, symptómov spojených s anémiou (napr. hemodynamické alebo pľúcne komplikácie vyžadujúce si liečbu) alebo komorbidít. Zo štúdie boli vylúčení pacienti s Hb
S/β-talasémiou alebo alfa (α) talasémiou alebo pacienti so závažným poškodením orgánu (ochorenie pečene, srdca, pľúc, obličková nedostatočnosť), aktívnou hepatitídou C alebo B alebo HIV. Vylúčení boli aj pacienti s nedávnou DVT alebo cievnou mozgovou príhodou, s nedávnym použitím ESA, imunosupresívnej liečby alebo hydroxyurey, pacienti dlhodobo užívajúci antikoagulanciá alebo pacienti s nekontrolovanou hypertenziou. Do štúdie bol
zaradený len obmedzený počet pacientov s komorbiditami súvisiacimi so základnou anémiou, ako je pľúcna hypertenzia, ochorenie pečene a obličiek a diabetes.
Kľúčové východiskové charakteristiky ochorenia v populácii s plánovanou liečbou (Intention-To-Treat, ITT) s β-talasémiou nezávislou od transfúzie v štúdii
ACE-536-B-THAL-002 sú uvedené v tabuľke 16.
Tabuľka 16: Východiskové demografické údaje a charakteristiky ochorenia u pacientov s β-talasémiou nezávislou od transfúzie v štúdii ACE-536-B-THAL-002
| Populácia ITT | ||
| Luspatercept(N = 96) | Placebo(N = 49) | |
| Demografické údaje | ||
| Vek (roky)Medián (min, max) | 39,5 (18; 71) | 41 (19; 66) |
| Pohlavie, n (%)Muž Žena | 40 (41,7)56 (58,3) | 23 (46,9)26 (53,1) |
| Rasa, n (%) Ázijská Belošská Iná | 31 (32,3)59 (61,5)6 (6,3) | 13 (26,5)28 (57,1)8 (16,3) |
| Charakteristiky ochorenia | ||
| Diagnóza β-thalasémie, n (%)β-talasémia HbE/β-talasémiaβ-talasémia kombinovaná s α-talasémiou | 63 (65,6)28 (29,2)5 (5,2) | 34 (69,4)11 (22,4)4 (8,2) |
| Hladina Hba na začiatku štúdie (g/dl)Medián (min, max) | 8,2 (5,3; 10,1) | 8,1 (5,7; 10,1) |
| Populácia ITT | ||
| Luspatercept(N = 96) | Placebo(N = 49) | |
| Kategória pacientov s priemernou hladinou Hba(g/dl),< 8,5 na začiatku štúdie, n (%) | 55 (57,3) | 29 (59,2) |
| Skóre NTDT-PRO domény T/Wb na začiatku štúdie, n (%)Medián (min, max) | 4,3 (0; 9,5) | 4,1 (0,4; 9,5) |
| Kategória pacientov so skóre NTDT-PRO doményT/Wb n (%)≥ 3 na začiatku štúdie, | 66 (68,8) | 35 (71,4) |
| Záťaž transfúziou na začiatku štúdie (jednotky/24 týždňov)Medián (min., max.) | 0 (0; 4) | 0 (0; 4) |
| Splenektómia, n (%)Áno | 34 (35,4) | 26 (53,1) |
| MRI LIC (mg/g suchej hmotnosti)c, nMedián (min., max.) | 953,9 (0,8; 39,9) | 474,1 (0,7; 28,7) |
| Objem sleziny podľa MRI (cm3), nMedián (min., max.) | 60879,9(276,1; 2 419,0) | 221077,0(276,5; 2 243,0) |
| Použitie ICT na začiatku štúdie, n (%) | 28 (29,2) | 16 (32,7) |
| Hladina feritínu v sére na začiatku štúdie (μg/l)dMedián (min., max.) | 456,5 (30,0;3 528,0) | 360,0 (40,0;2 265,0) |
Hb = hemoglobín; HbE = hemoglobín E; ICT = liečba chelátmi železa, LIC = koncentrácia železa v pečeni; max = maximálna; min = minimálna; MRI = zobrazenie magnetickou rezonanciou; NTDT-PRO T/W = skóre domény únavy a slabosti hlásenej pacientom pri β-talasémii b nezávislej od transfúzie;
a Priemer minimálne 2 hodnôt Hb podľa centrálneho laboratória počas 28-denného skríningového obdobia.
b Východisková hladina definovaná ako priemer nechýbajúceho skóre T/W domény NTDT-PRO počas 7 dní pred prvou dávku v prvý deň.
c Hodnota LIC bola buď hodnota získaná z elektronického formulára o hlásení prípadu (Case Report Form, eCRF), alebo hodnota odvodená z parametrov T2*, R2* alebo R2 v závislosti od toho, aké techniky a softvér sa použili na získanie MRI LIC.
d Východisková priemerná hladina feritínu v sére bola vypočítaná počas 24 týždňov alebo pred prvou dávku v prvý deň. Východisková hodnota ICT bola vypočítaná počas 24 týždňov alebo pred prvou dávku v prvý deň.
Výsledky účinnosti sú uvedené nižšie.
Tabuľka 17: Výsledky účinnosti u pacientov s β-talasémiou nezávislou od transfúzie v štúdii ACE-536-B-THAL-002
| Populácia ITT | ||
| Koncový ukazovateľ | Luspatercept(N = 96) | Placebo(N = 49) |
| Primárny koncový ukazovateľZvýšenie priemernej hodnoty Hb oproti východiskovej hodnote o ≥ 1 g/dl počas nepretržitého 12-týždňového intervalu (bez podávania transfúzie) | ||
| 74[(77,1) (67,4; 85,0)] | 0,0[(0,0) (0,0; 7,3)] | |
| p-hodnotac | < 0,0001 | |
-
13. – 24. týždeň Miera odpovedea, n [(%) (95 % IS)]b
IS = interval spoľahlivosti; Hb = hemoglobín
a Definované ako počet pacientov so zvýšením hladiny Hb o ≥ 1 g/dl Hb bez podávania transfúzie RBC v porovnaní
s východiskovou hodnotou (t.j. priemerne ≥ 2 stanovenia Hb pri ≥ 1-týždňovom intervale počas 4 týždňov pred prvou dávku v prvý deň).
b 95 % IS miery odpovede (%) bol stanovený pomocou presného Clopperovho-Pearsonovho testu.
cMiera šancí (luspatercept vs. placebo) s 95% IS a p-hodnota boli odhadnuté pomocou CMH testu stratifikovaného podľa kategórie východiskovej hladiny Hb (< 8,5 vs. ≥ 8,5 g/dl) a podľa kategórie východiskového skóre T/W domény NTDT-PRO (≥ 3 vs. < 3), ktoré boli definované pri randomizácii ako premenné.
Poznámka: Pacienti s chýbajúcami hodnotami Hb v 13. – 24. týždni boli v analýze klasifikovaní ako neodpovedajúci na liečbu.
Celkovo sa u 77,1 % pacientov liečených luspaterceptom dosiahlo zvýšenie priemernej hladiny Hb o ≥ 1 g/dl oproti východiskovej hodnote počas 12-týždňového intervalu (bez podávania transfúzií) (13. – 24. týždeň). Tento účinok sa udržal u 57,3 % pacientov, ktorí pokračovali
v štúdii do 144. týždňa. Pediatrická populácia
-
Myelodysplastické syndrómy
Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií
s Reblozylom vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie pre myelodysplastické syndrómy (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).
-
β-talasémia
Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s Reblozylom
v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie staršej ako 6 rokov pri β-talasémii (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).
Absorpcia
U zdravých dobrovoľníkov a u pacientov sa po subkutánnom podaní luspatercept pomaly absorbuje, pričom Cmax sa v sére často pozoruje približne 7 dní po podaní dávky pri všetkých úrovniach dávky. Podľa populačnej farmakokinetickej (FK) analýzy je absorpcia luspaterceptu do obehu lineárna pri celej škále skúšaných dávok a absorpcia nie je podstatne ovplyvnená miestom subkutánneho podania injekcie (rameno, stehno alebo brucho). Interindividuálna variabilita AUC bola približne 37 % u pacientov s β-talasémiou aj u pacientov s MDS.
Distribúcia
Pri odporúčaných dávkach bol geometrický priemerný zdanlivý distribučný objem 9,56 l
u pacientov s MDS a 7,26 l u pacientov s β-talasémiou. Malý distribučný objem naznačuje, že luspatercept sa nachádza primárne v extracelulárnych tekutinách, čo zodpovedá jeho veľkej molekulovej hmotnosti.
Biotransformácia
Očakáva sa, že luspatercept sa katabolizuje na aminokyseliny v rámci zvyčajného procesu degradácie proteínov.
Eliminácia
Vylučovanie luspaterceptu do moču sa neočakáva kvôli jeho veľkej molekulovej hmotnosti, ktorá je nad hornou hranicou veľkosti pre vylúčenie glomerulárnou filtráciou. Pri odporúčaných dávkach bol geometrický priemerný zdanlivý celkový klírens 0,47 l/deň u pacientov s MDS
a 0,44 l/deň pri β-talasémii. Geometrický priemerný polčas v sére bol približne 14,1 dní u pacientov s MDS a 11 dní u pacientov s β-talasémiou.
Linearita/nelinearita
Zvýšenie Cmax a AUC luspaterceptu v sére je približne úmerné zvýšeniu dávky z 0,125 na 1,75 mg/kg. Klírens luspaterceptu bol nezávislý od dávky alebo času.
Pri podávaní každé tri týždne koncentrácia luspaterceptu v sére dosiahne ustálený stav po 3 dávkach, pričom akumulačný pomer je približne 1,5.
Reakcia hladiny Hb
U pacientov, ktorým boli podané < 4 jednotky transfúzie RBC v intervale 8 týždňov pred štúdiou, sa hladina Hb zvýšila do 7 dní od začatia liečby a toto zvýšenie zodpovedalo času po dosiahnutie Cmax luspaterceptu. Najväčšie priemerné zvýšenie hladiny Hb sa pozorovalo po prvej dávke a ďalšie menšie zvýšenia sa pozorovali po nasledujúcich dávkach. Hladiny Hb sa vrátili na východiskovú hladinu približne po 6 až 8 týždňoch od poslednej dávky (0,6 až
1,75 mg/kg). Rastúca expozícia luspaterceptu v sére (AUC) súvisela s vyšším nárastom hladiny Hb u pacientov s MDSrefraktérnou na ESAalebo intolerantnou na ESA alebo s β-talasémiou.
U pacientov s β-talasémiou nezávislou od transfúzie, ktorí mali východiskovú záťaž transfúziou 0 až 5 jednotiek počas 24 týždňov, sa zvyšujúca expozícia luspaterceptu v sére (časovo spriemerovaná AUC) spájala s vyššou pravdepodobnosťou dosiahnutia zvýšenia hladiny Hb
(≥ 1 g/dl alebo ≥ 1,5 g/dl) a dlhším trvaním takýchto zvýšení Hb. Sérová koncentrácia luspaterceptu dosahujúca 50 % maximálneho stimulačného účinku na tvorbu Hb bola odhadnutá na 7,6 μg/ml.
Špeciálne populácie
Starší pacienti
Populačná FK analýza luspaterceptu zahŕňala pacientov s MDS vo veku od 27 do 95 rokov a pacientov s β talasémiou vo veku od 18 do 71 rokov, pričom mediánový vek bol 72,5 rokov
u pacientov s MDS a 33 rokov u pacientov s β-talasémiou. Vo vekových skupinách u pacientov s MDS (≤ 64, 65 - 74 a ≥ 75 rokov), ani u pacientov s β-talasémiou (18 až 71 rokov) sa nezistil žiadny klinicky významný rozdiel v AUC ani v klírense.
Porucha funkcie pečene
Populačná FK analýza luspaterceptu zahŕňala pacientov s normálnou funkciou pečene (BIL, ALT a AST ≤ ULN; N = 62 u pacientov s β-talasémiou a N = 311 u pacientov s MDS),
s miernou poruchou funkcie pečene (BIL > 1 – 1,5 × ULN a ALT alebo AST > ULN; N = 89 u pacientov s β-talasémiou a N = 126 u pacientov s MDS), so stredne závažnou poruchou funkcie pečene (BIL > 1,5 – 3 × ULN, akákoľvek ALT alebo AST; N = 157 u pacientov
s β-talasémiou a N = 32 u pacientov s MDS) alebo so závažnou poruchou funkcie pečene (BIL
-
3 × ULN, akákoľvek ALT alebo AST; N = 73 u pacientov s β-talasémiou a N = 1 u pacientov s MDS), ako je definované podľa kritérií National Cancer Institute pre hepatickú dysfunkciu. Neboli pozorované vplyvy kategórií porúch funkcie pečene, zvýšené hladiny pečeňových enzýmov (ALT alebo AST, do 3 × ULN) a zvýšená hladina celkového BIL (4 – 246 μmol/l) na klírens luspaterceptu. V skupinách podľa funkcie pečene nebol zistený žiadny klinicky významný rozdiel v priemernom ustálenom stave Cmax a AUC. Údaje o FK nie sú dostatočné
u pacientov s hladinami pečeňových enzýmov (ALT alebo AST) ≥ 3 × ULN. U pacientov s cirhózou pečene (Childova - Pughova trieda A, B a C) nie sú k dispozícii žiadne farmakokinetické údaje, pretože nebola vykonaná žiadna špecializovaná štúdia.
Porucha funkcie obličiek
Populačná FK analýza luspaterceptu zahŕňala pacientov s normálnou funkciou obličiek (individuálna eGFR ≥ 90 ml/min; N = 302 u pacientov s β-talasémiou a N = 169 u pacientov s MDS), s miernou poruchou funkcie obličiek (individuálna eGFR 60 až 89 ml/min; N = 74
u pacientov s β-talasémiou a N = 204 u pacientov s MDS) alebo so stredne závažnou poruchou funkcie obličiek (individuálna eGFR 30 až 59 ml/min; N = 4 u pacientov s β-talasémiou a
N = 88 u pacientov s MDS), ako je definovaná podľa rovnice modifikácie stravy pri ochoreniach obličiek (Modification of Diet in Renal Disease, MDRD). Expozícia luspaterceptu v sére (AUC) bola o 27 % až 41 % vyššia u pacientov s miernou až stredne závažnou poruchou funkcie obličiek ako u pacientov s normálnou funkciou obličiek. Údaje o FK nie sú dostupné
u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek (individuálna eGFR < 30 ml/min) alebo s konečným štádiom ochorenia obličiek.
Iné vnútorné faktory
Nasledujúce charakteristiky populácie nemajú žiadny klinicky významný vplyv na AUC ani klírens luspaterceptu: pohlavie a rasa (ázijská vs. belošská).
Nasledujúce východiskové charakteristiky ochorenia nemali žiadny klinicky významný vplyv na klírens luspaterceptu: hladina erytropoetínu v sére (2,4 – 1 680 U/l u pacientov
s β-talasémiou a 7,80 – 2 920 U/l u pacientov s MDS), záťaž transfúziou RBC
(0 – 43,4 jednotiek/24 týždňov), prstencové sideroblasty pri MDS, genotyp β-talasémie (β0/β0
vs. Non-β0/β0) a splenektómia.
Distribučný objem a klírens luspaterceptu sa zvyšoval so zvyšovaním telesnej hmotnosti (33 – 124 kg), čo podporovalo dávkovaciu schému vychádzajúcu z telesnej hmotnosti.
Farmaceutické informácie - Reblozyl 25 mg
monohydrát kyseliny citrónovej (E330) citrónan sodný (E331)
polysorbát 80 (E433) sacharóza
kyselina chlorovodíková (na úpravu pH) hydroxid sodný (na úpravu pH)
Neotvorená injekčná liekovka
5 roky.
Po rekonštitúcii
Bolo preukázané, že pri uchovávaní v pôvodnom obale má rekonštituovaný liek chemickú
a fyzikálnu stabilitu až 8 hodín pri izbovej teplote (≤ 25 °C) alebo až 24 hodín pri teplote 2–8°C.
Z mikrobiologického hľadiska sa liek musí použiť okamžite. Ak sa nepoužije okamžite, za čas uchovávania a podmienky uchovávania pred použitím zodpovedá používateľ, pričom tento čas nemá prekročiť 24 hodín pri teplote 2–8°C.
Rekonštituovaný roztok neuchovávajte v mrazničke.
Uchovávajte v chladničke (2–8°C). Neuchovávajte v mrazničke.
Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom. Podmienky na uchovávanie po rekonštitúcii lieku, pozri časť 6.3.
Reblozyl 25 mg prášok na injekčný roztok
3 ml injekčná liekovka zo skla typu I s hydrofóbnou vnútornou vrstvou s brómbutylovou gumovou zátkou a hliníkovým uzáverom so žltým polypropylénovým vyklápacím vekom.
Reblozyl 75 mg prášok na injekčný roztok
3 ml injekčná liekovka zo skla typu I s hydrofóbnou vnútornou vrstvou s brómbutylovou gumovou zátkou a hliníkovým uzáverom s oranžovým polypropylénovým vyklápacím vekom.
Veľkosť balenia: 1 injekčná liekovka
a iné zaobchádzanie s liekom
Reblozyl sa musí pred podaním opatrne rekonštituovať. Nesmie sa prudko pretrepávať. Rekonštitúcia lieku
Reblozyl sa dodáva ako lyofilizovaný prášok na rekonštitúciu pred použitím. Na rekonštitúciu Reblozylu sa má používať iba voda na injekcie (water for injections, WFI).
Na dosiahnutie požadovanej dávky sa má rekonštituovať príslušný počet injekčných liekoviek Reblozylu. Na zabezpečenie presnej dávky sa na rekonštitúciu musí použiť injekčná striekačka s príslušnou stupnicou.
Pri rekonštitúcii sa má dodržiavať tento postup:
-
Odstráňte farebné veko z injekčnej liekovky a utrite hornú časť alkoholovým tampónom.
-
Reblozyl 25 mg prášok na injekčný roztok
Pridajte 0,68 ml vody na injekcie do injekčnej liekovky injekčnou striekačkou
s príslušnou stupnicou, tak aby ste ihlou nasmerovali tok na lyofilizovaný prášok. Nechajte stáť jednu minútu. Z každej 25 mg injekčnej liekovky obsahujúcej jednu dávku sa získa najmenej 0,5 ml luspaterceptu sily 50 mg/ml.
Reblozyl 75 mg prášok na injekčný roztok
Pridajte 1,6 ml vody na injekcie do injekčnej liekovky injekčnou striekačkou s príslušnou stupnicou, tak aby ste ihlou nasmerovali tok na lyofilizovaný prášok. Nechajte stáť jednu minútu. Z každej 75 mg injekčnej liekovky obsahujúcej jednu dávku sa získa najmenej 1,5 ml luspaterceptu sily 50 mg/ml.
-
Ihlu a injekčnú striekačku použité na rekonštitúciu zlikvidujte. Nepoužívajte ich na subkutánnu injekciu.
-
Obsah injekčnej liekovky opatrne miešajte krúživým pohybom 30 sekúnd. Prestaňte miešať a nechajte obsah injekčnej liekovky usadiť sa vo zvislej polohe počas 30 sekúnd.
-
Skontrolujte, či sa v roztoku v injekčnej liekovke nenachádza nerozpustený prášok. Ak zbadáte nerozpustený prášok, opakujte 4. krok, až kým sa prášok úplne nerozpustí.
-
Prevráťte injekčnú liekovku hore dnom a takto prevrátenú opatrne miešajte krúživým pohybom 30 sekúnd. Prevráťte injekčnú liekovku späť do zvislej polohy a nechajte obsah usadiť sa počas 30 sekúnd.
-
Zopakujte 6. krok ešte sedemkrát, aby ste dosiahli úplnú rekonštitúciu materiálu na stranách injekčnej liekovky.
-
Pred podaním rekonštituovaný roztok vizuálne skontrolujte. Po správnom premiešaní je rekonštituovaný roztok Reblozylu bezfarebný až svetložltý, číry až mierne opalizujúci roztok bez viditeľných cudzorodých častíc. Nepoužívajte, ak zbadáte nerozpustený liek alebo cudzorodé častice.
-
Ak sa rekonštituovaný roztok nepoužije okamžite, pozrite si podmienky na uchovávanie v časti 6.3.
Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.