Combogesic 500 mg/150 mg Prášok na perorálny roztok vo vrecku

Na krátkodobú symptomatickú liečbu miernej až stredne silnej bolesti u dospelých. Tento liek je obzvlášť vhodný na úľavu od bolesti, ktorú nezmiernil samotný ibuprofén alebo paracetamol.

Dávkovanie

Na perorálne podanie a len na krátkodobé použitie (nie viac ako 3 dni).

Nežiaduce účinky sa môžu minimalizovať použitím najnižšej účinnej dávky počas čo najkratšieho času potrebného na kontrolu príznakov (pozri časť 4.4). Ak príznaky pretrvávajú alebo sa zhoršujú, alebo ak je potrebné užívať tento liek dlhšie ako 3 dni, pacient sa má poradiť s lekárom.

Dospelí (telesná hmotnosť > 50 kg) Combogesic 500 mg/150 mg

Obvyklá dávka je 1 až 2 vrecká každých 6 hodín podľa potreby, maximálne 6 vreciek za 24 hodín. Ak jednorazová dávka 1 vrecko nezmierni príznaky, môžu sa užiť maximálne 2 vrecká, a to najviac 3-krát denne.

Combogesic 1 000 mg/300 mg

Obvyklá dávka je 1 vrecko každých 6 hodín podľa potreby, maximálne 3 vrecká za 24 hodín.

Časový odstup medzi jednotlivými dávkami musí byť minimálne 6 hodín. Maximálna denná dávka 3 000 mg paracetamolu a 900 mg ibuprofénu nesmie byť počas 24 hodín prekročená.

Maximálna denná dávka paracetamolu nemá presiahnuť 2 g denne v nasledujúcich prípadoch, pokiaľ lekár neurčí inak:

• chronický alkoholizmus

• dehydratácia

• chronická podvýživa

Deti a dospievajúci do 18 rokov

Tento liek nie je určený na použitie u detí a dospievajúcich do 18 rokov.

Starší pacienti

Nie sú potrebné žiadne špeciálne úpravy dávkovania, avšak u oslabených, imobilných starších osôb alebo u starších pacientov s poruchou funkcie obličiek alebo pečene môže byť vhodné znížiť dávku alebo predĺžiť interval medzi dávkami (pozri časť 4.4). U starších pacientov je zvýšené riziko závažných následkov nežiaducich reakcií. Ak je použitie NSAID nutné, má sa použiť najnižšia účinná dávka počas čo najkratšieho času. Pacientov je potrebné počas liečby NSAID pravidelne monitorovať kvôli gastrointestinálnemu krvácaniu.

Pacienti s poruchou funkcie obličiek/pečene

U pacientov s miernym až stredne ťažkým poškodením obličiek alebo pečene je potrebná zvýšená opatrnosť. Dávkovanie by malo byť čo najnižšie (pozri časť 4.4).

Tento liek je kontraindikovaný u pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek alebo u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene (pozri časť 4.3).

Spôsob podávania

Na minimalizáciu nežiaducich účinkov sa odporúča užívať tento liek po jedle.

Combogesic prášok na perorálny roztok vo vrecku sa užíva po rozpustení obsahu vrecka v pohári horúcej vody.

Tento liek je kontraindikovaný:

• u pacientov so známou precitlivenosťou na liečivá alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1

• u pacientov s ťažkým srdcovým zlyhávaním (NYHA trieda IV)

• u pacientov s anamnézou hypersenzitívnych reakcií spojených s kyselinou acetylsalicylovou alebo inými nesteroidnými protizápalovými liekmi (Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs, NSAID) (napr. bronchospazmus, angioedém, astma, rinitída alebo urtikária)

• u pacientov s anamnézou gastrointestinálneho krvácania alebo perforácie súvisiacej s predchádzajúcou liečbou NSAID

• u pacientov s aktívnym alebo opakujúcim sa peptickým vredom/krvácaním v anamnéze (dve alebo viac preukázaných epizód vredu alebo krvácania)

• u pacientov s ťažkým zlyhaním pečene alebo obličiek (pozri časť 4.4)

• u pacientov s cerebrovaskulárnym alebo iným aktívnym krvácaním

• u pacientov s poruchami krvotvorby

• počas tretieho trimestra tehotenstva (pozri časť 4.6)

• u pacientov s ťažkou dehydratáciou

  Súbežné užívanie s inými liekmi obsahujúcimi paracetamol, ibuprofén, kyselinu acetylsalicylovú v dávkach vyšších ako 75 mg denne, salicyláty alebo akékoľvek iné protizápalové lieky (NSAID) (pozri časť 4.5). Použitie nízkej dávky kyseliny acetylsalicylovej sa neodporúča (pozri časť 4.5).

Nežiaduce účinky sa môžu minimalizovať použitím najnižšej účinnej dávky počas čo najkratšieho času potrebného na kontrolu príznakov (pozri časť 4.2). Tento liek je určený na krátkodobé použitie a neodporúča sa používať dlhšie ako 3 dni.

Na zníženie rizika predávkovania (pozri časti 4.3 a 4.9):

• súbežne sa nesmú užívať iné lieky obsahujúce paracetamol,

• súbežne sa nesmú užívať iné lieky obsahujúce ibuprofén.

  Porucha funkcie pečene

  Užívanie paracetamolu vo vyšších ako odporúčaných dávkach môže viesť k hepatotoxicite, až

  k zlyhaniu pečene a smrti. U pacientov so zhoršenou funkciou pečene, s anamnézou ochorenia pečene alebo u tých, ktorí sú dlhodobo liečení ibuprofénom alebo paracetamolom, má byť pravidelne monitorovaná funkcia pečene, pretože bolo hlásené, že ibuprofén má mierny až prechodný vplyv na pečeňové enzýmy. U pacientov s prejavmi zhoršenej funkcie pečene sa odporúča zníženie dávky (pozri časť 4.2). U pacientov, u ktorých sa vyvinie závažné zlyhanie pečene, musí byť liečba ukončená (pozri časť 4.3).

  Pri liečbe ibuprofénom, rovnako ako pri iných NSAID, boli zriedkavo hlásené závažné hepatálne reakcie, vrátane žltačky a fatálnej hepatitídy. Ak abnormálne hodnoty pečeňových testov pretrvávajú alebo sa zhoršujú, alebo sa objavia klinické prejavy a príznaky poukazujúce na ochorenie pečene, alebo sa objavia systémové prejavy (napr. eozinofília, vyrážka a pod.), musí byť liečba ibuprofénom ukončená. U oboch liečiv boli hlásené prípady hepatotoxicity a dokonca aj zlyhania pečene, najmä pri užití paracetamolu.

  Užívanie tohto lieku sa neodporúča u pacientov, ktorí pravidelne konzumujú veľké množstvo alkoholu.

  Porucha funkcie obličiek

  Paracetamol sa môže používať u pacientov s chronickým ochorením obličiek bez úpravy dávkovania. Riziko toxicity po užití paracetamolu u pacientov so stredne ťažkým až ťažkým zlyhaním obličiek je minimálne.

  Avšak v prípade ibuprofénu, zložky tohto lieku, je potrebná opatrnosť pri začatí liečby ibuprofénom

  u pacientov s dehydratáciou. Dva hlavné metabolity ibuprofénu sa vylučujú najmä močom a v prípade poruchy funkcie obličiek môže dochádzať k ich hromadeniu. Význam tohto javu nie je známy.

  Pri NSAID boli hlásené rôzne formy nefrotoxicity: intersticiálna nefritída, nefrotický syndróm a zlyhanie obličiek. Porucha funkcie obličiek vyvolaná ibuprofénom je zvyčajne reverzibilná.

  U pacientov s poruchou funkcie obličiek, srdca alebo pečene, u pacientov užívajúcich diuretiká a ACE inhibítory, ako aj u starších pacientov, je potrebná opatrnosť, keďže použitie nesteroidných protizápalových liekov môže viesť k zhoršeniu funkcie obličiek.

  Dávka by má byť čo najnižšia a u týchto pacientov sa má monitorovať funkcia obličiek.

  Súbežné použitie inhibítorov ACE alebo antagonistov receptorov angiotenzínu, protizápalových liečiv

  a tiazidových diuretík

  Súbežné používanie liekov inhibujúcich ACE (ACE inhibítor alebo antagonista angiotenzínových receptorov), protizápalových liekov (NSAID alebo inhibítor COX-2) a tiazidových diuretík zvyšuje riziko poruchy funkcie obličiek.

  Toto platí aj pre lieky s fixnou kombináciou, ktoré obsahujú viac ako jednu z týchto skupín liečiv. Kombinované užívanie týchto liekov si vyžaduje zvýšené monitorovanie sérového kreatinínu, najmä na začiatku ich podávania.

  Kombinácia liekov z týchto troch skupín sa má používať s opatrnosťou, najmä u starších pacientov alebo u pacientov s už existujúcou poruchou funkcie obličiek.

  Starší pacienti

  U starších pacientov, ktorí potrebujú liečbu paracetamolom, nie je potrebná úprava dávkovania. Pri použití ibuprofénu je však potrebná opatrnosť, pretože ho nemajú užívať dospelí starší ako 65 rokov bez zváženia komorbidít a súbežne užívaných liekov kvôli zvýšenému riziku nežiaducich účinkov, najmä zlyhania srdca, gastrointestinálnych vredov a poruchy funkcie obličiek.

  Hematologické účinky

  Zriedka boli hlásené krvné dyskrázie. U pacientov s dlhodobou liečbou ibuprofénom sa majú pravidelne robiť hematologické vyšetrenia.

  Poruchy koagulácie

  Podobne ako iné NSAID, aj ibuprofén môže inhibovať agregáciu krvných doštičiek. Bolo preukázané, že u zdravých osôb ibuprofén predlžuje dobu krvácania (ale v rámci normálnych hodnôt). Z dôvodu možného zhoršenia tohto účinku na predĺženie krvácania u pacientov s preukázanými hemostatickými poruchami sa majú lieky obsahujúce ibuprofén používať s opatrnosťou u pacientov s primárnymi koagulačnými poruchami a u pacientov liečených antikoagulanciami.

  Gastrointestinálne príhody

  Gastrointestinálne (GI) krvácanie, ulcerácia alebo perforácia, ktoré môžu byť fatálne, boli hlásené pri všetkých NSAID, kedykoľvek počas liečby, či už s varovnými príznakmi alebo bez nich, alebo

  s predchádzajúcou anamnézou závažných GI príhod.

  Riziko krvácania do GI traktu, ulcerácie alebo perforácie je vyššie so zvyšujúcimi sa dávkami NSAID, u pacientov s vredom v anamnéze, najmä ak je komplikovaný krvácaním alebo perforáciou (pozri časť 4.3), a u starších pacientov. Títo pacienti majú začať liečbu najnižšou možnou dávkou.

  Kombinovaná liečba s ochrannými látkami (napr. mizoprostolom alebo inhibítormi protónovej pumpy) sa má zvážiť u týchto pacientov, ako aj u pacientov, ktorí potrebujú súbežné užívanie nízkej dávky kyseliny acetylsalicylovej alebo iných liekov, ktoré môžu zvýšiť gastrointestinálne riziko (pozri nižšie a časť 4.5). Pacienti s anamnézou gastrointestinálnej toxicity, najmä starší pacienti, majú hlásiť akékoľvek nezvyčajné abdominálne príznaky (hlavne gastrointestinálne krvácanie), najmä

  v počiatočných štádiách liečby.

  U pacientov, ktorí užívajú súbežné lieky, ktoré môžu zvýšiť riziko vredov alebo krvácania, ako sú perorálne kortikosteroidy, antikoagulanciá ako warfarín, selektívne inhibítory spätného vychytávania sérotonínu alebo protidoštičkové lieky ako kyselina acetylsalicylová, je potrebná opatrnosť (pozri časť 4.5).

  Vzhľadom na zložku ibuprofén sa má Combogesic podávať s opatrnosťou pacientom s anamnézou gastrointestinálneho ochorenia (ulcerózna kolitída, Crohnova choroba), ako aj pacientom s porfýriou.

  U starších pacientov dochádza k zvýšenej frekvencii nežiaducich reakcií na NSAID, najmä gastrointestinálneho krvácania a perforácie, ktoré môžu byť fatálne (pozri časť 4.2).

  Ak sa objavia akékoľvek príznaky gastrointestinálneho krvácania alebo ulcerácie, liečba týmto liekom má byť ukončená.

  Kardiovaskulárne a cerebrovaskulárne účinky

  Klinické štúdie naznačujú, že použitie ibuprofénu, najmä vo vysokých dávkach (2 400 mg/deň), môže byť spojené s mierne zvýšeným rizikom artériových trombotických príhod (napríklad infarkt myokardu alebo cievna mozgová príhoda). Celkovo epidemiologické štúdie nenaznačujú, že nízke dávky ibuprofénu (napr. ≤ 1 200 mg/deň) sú spojené so zvýšeným rizikom artériových trombotických príhod.

  Pri maximálnych denných dávkach, ktoré zahŕňajú ibuprofén v dávke 1 200 mg, sú riziká považované za minimálne. Odporúčaná maximálna denná dávka s použitím tohto lieku je 900 mg ibuprofénu (Európska agentúra pre lieky dospela po prehodnotení dostupných údajov k záveru o pozitívnom pomere prínosu a rizika neselektívnych NSAID, október 2006).

  Pacienti s kardiovaskulárnym ochorením alebo kardiovaskulárnymi rizikovými faktormi môžu byť tiež vystavení vyššiemu riziku. Na minimalizovanie potenciálneho rizika nežiaducich kardiovaskulárnych udalostí u pacientov užívajúcich NSAID, najmä u tých s kardiovaskulárnymi rizikovými faktormi, sa má použiť najnižšia účinná dávka počas čo najkratšieho času.

  Pacienti s nekontrolovaným vysokým krvným tlakom, kongestívnym srdcovým zlyhávaním (NYHA II-III), potvrdenou ischemickou chorobou srdca, periférnym artériovým ochorením a/alebo cerebrovaskulárnym ochorením majú byť liečení ibuprofénom len po starostlivom zvážení a je potrebné vyhnúť sa vysokým dávkam (2 400 mg/deň).

  Starostlivé zváženie má byť vykonané aj pred začatím dlhodobej liečby pacientov s rizikovými faktormi kardiovaskulárnych udalostí (napr. vysoký krvný tlak, hyperlipidémia, diabetes mellitus, fajčenie), najmä ak sú potrebné vysoké dávky ibuprofénu (2 400 mg/deň).

  Boli hlásené prípady Kounisovho syndrómu u pacientov liečených ibuprofénom (ako soľ s lyzínom). Kounisov syndróm je definovaný ako kardiovaskulárne príznaky sekundárne k alergickej alebo hypersenzitívnej reakcii spojenej so zúžením koronárnych tepien, ktoré môže viesť k infarktu myokardu.

  Hypertenzia

  NSAID môžu viesť k vzniku novej hypertenzie alebo k zhoršeniu už existujúcej hypertenzie

  a u pacientov užívajúcich antihypertenzíva s NSAID môže dôjsť k zhoršeniu antihypertenznej odpovede. Pri predpisovaní NSAID pacientom s hypertenziou sa odporúča opatrnosť. Na začiatku liečby NSAID je potrebné starostlivo sledovať krvný tlak a následne v pravidelných intervaloch.

  Zlyhávanie srdca

  U niektorých pacientov užívajúcich NSAID bola pozorovaná retencia tekutín a vznik opuchov, preto je u pacientov s retenciou tekutín alebo zlyhávaním srdca odporúčaná opatrnosť.

  Závažné kožné nežiaduce reakcie

  Závažné kožné nežiaduce reakcie (Severe Cutaneous Adverse Reactions, SCAR), vrátane exfoliatívnej dermatitídy, multiformného erytému, Stevensovho-Johnsonovho syndrómu (SJS), toxickej epidermálnej nekrolýzy (TEN), liekovej reakcie s eozinofíliou a systémovými príznakmi (Drug

  Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms, DRESS syndróm) a akútnej generalizovanej exantematóznej pustulózy (AGEP), ktoré môžu byť život ohrozujúce alebo smrteľné, boli hlásené

  v súvislosti s používaním ibuprofénu (pozri časť 4.8). Väčšina týchto reakcií sa vyskytla počas prvého mesiaca.

  Ak sa objavia prejavy alebo príznaky naznačujúce tieto reakcie, ibuprofén sa má okamžite vysadiť a má sa zvážiť alternatívna liečba (podľa potreby).

  Diagnostikovaná astma

  Lieky obsahujúce ibuprofén sa nemajú podávať pacientom s astmou citlivou na kyselinu acetylsalicylovú a majú sa používať s opatrnosťou u pacientov s diagnostikovanou astmou.

  Oftalmologické účinky

  V súvislosti s užívaním NSAID boli pozorované nežiaduce oftalmologické účinky, preto pacienti, u ktorých sa počas liečby liekmi obsahujúcimi ibuprofén objavia poruchy videnia, majú podstúpiť oftalmologické vyšetrenie vrátane vyšetrenia centrálneho zorného poľa.

  Aseptická meningitída

  Zriedkavo bola pri liekoch obsahujúcich ibuprofén hlásená aseptická meningitída, obvykle, ale nie vždy u pacientov so systémovým lupus erythematosus (SLE) alebo inými poruchami spojivového tkaniva.

  Potenciálna interferencia s laboratórnymi testami

  Pri použití súčasných analytických systémov paracetamol nespôsobuje interferenciu s laboratórnymi testami. Existujú však určité metódy, pri ktorých existuje riziko interferencie laboratórneho výsledku, ako je opísané nižšie:

  Močové testy

  Paracetamol v terapeutických dávkach môže interferovať so stanovením kyseliny 5-hydroxyindoloctovej (5HIAA), čo môže viesť k falošne pozitívnym výsledkom. Falošné stanovenie môže byť eliminované tým, že sa zabráni požitiu paracetamolu niekoľko hodín pred a počas odberu vzorky moču.

  Maskovanie príznakov primárnych infekcií

  Combogesic môže maskovať príznaky infekcie, čo môže viesť k oneskorenému začatiu vhodnej liečby, a tým k zhoršeniu priebehu infekcie. Toto sa pozorovalo pri bakteriálnej komunitnej pneumónii a bakteriálnych komplikáciách varicelly. Pokiaľ je Combogesic podávaný na zníženie horúčky alebo úľavu od bolesti v súvislosti s infekciou, odporúča sa priebeh infekcie sledovať. V podmienkach mimo nemocnice má pacient konzultovať so svojím lekárom prípadné pretrvávajúce, či zhoršujúce sa príznaky.

  Metabolická acidóza s vysokou aniónovou medzerou (HAGMA) v dôsledku pyroglutámovej acidózy

  Boli hlásené prípady metabolickej acidózy s vysokou aniónovou medzerou (High Anion Gap Metabolic Acidosis, HAGMA) v dôsledku pyroglutámovej acidózy u pacientov so závažným

  ochorením, ako je závažná porucha funkcie obličiek a sepsa, alebo u pacientov s podvýživou alebo s inými zdrojmi nedostatku glutatiónu (napr. chronickým alkoholizmom), ktorí boli liečení

  paracetamolom dlhodobo v terapeutickej dávke alebo kombináciou paracetamolu a flukloxacilínu. Ak vznikne podozrenie na HAGMA v dôsledku pyroglutámovej acidózy, odporúča sa okamžité prerušenie liečby paracetamolom a starostlivé monitorovanie pacienta. Meranie hladiny 5-oxoprolínu v moči môže byť užitočné na identifikáciu pyroglutámovej acidózy, ako základnej príčiny HAGMA

  u pacientov s viacerými rizikovými faktormi.

  Pomocné látky

  Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v 1 vrecku, t. j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.

  Tento liek obsahuje sacharózu: pacienti so zriedkavými dedičnými problémami intolerancie fruktózy, glukózo-galaktózovej malabsorpcie alebo deficitu sacharázy a izomaltázy nesmú tento liek užívať.

  Combogesic 500 mg/150 mg obsahuje 1 542,0 mg sacharózy v 1 vrecku.

  Combogesic 1 000 mg/300 mg obsahuje 3 084,0 mg sacharózy v 1 vrecku. Musí sa to vziať do úvahy u pacientov s diabetes mellitus.

  Combogesic 500 mg/150 mg: Tento liek obsahuje 62,5 mg aspartámu v 1 vrecku, čo zodpovedá 0,0625 g/2,5 g vrecko.

  Combogesic 1 000 mg/300 mg: Tento liek obsahuje 125,0 mg aspartámu v 1 vrecku, čo zodpovedá 0,125 g/5 g vrecko.

  Aspartám je zdrojom fenylalanínu. Môže byť škodlivý u pacientov s fenylketonúriou

  (PhenylKetonUria, PKU), zriedkavá genetická porucha, pri ktorej sa hromadí látka fenylalanín, pretože telo ju nevie správne odstrániť.

Súbežné užívanie tohto lieku s inými liekmi obsahujúcimi paracetamol, ibuprofén, kyselinu acetylsalicylovú v dávkach vyšších ako 75 mg denne, salicyláty alebo s akýmikoľvek inými protizápalovými liekmi (NSAID) je kontraindikované (pozri časť 4.3).

Boli zaznamenané nasledujúce interakcie paracetamolu s inými liekmi:

• antikoagulanciá (napr. warfarín) - zníženie dávky môže byť vyžadované, ak sa paracetamol

  a antikoagulanciá užívajú dlhodobo. V tomto prípade sa odporúča pravidelná kontrola INR.

• absorpcia paracetamolu je zvýšená látkami, ktoré urýchľujú vyprázdňovanie žalúdka, napr.

  metoklopramid alebo domperidón

• absorpcia paracetamolu je znížená látkami, ktoré spomaľujú vyprázdňovanie žalúdka, napr. propantelín, antidepresíva s anticholinergnými účinkami a narkotické analgetiká

• paracetamol môže zvýšiť plazmatickú koncentráciu chloramfenikolu

• riziko toxicity paracetamolu sa môže zvýšiť u pacientov, ktorí užívajú iné potenciálne hepatotoxické lieky alebo lieky, ktoré indukujú pečeňové mikrozomálne enzýmy, ako je alkohol a antikonvulzíva (barbituráty, karbamazepín, fenytoín, primidón)

• pri podávaní s probenecidom môže byť ovplyvnené vylučovanie paracetamolu a zmenené plazmatické koncentrácie. V prípade súbežnej liečby probenecidom je potrebné zvážiť zníženie dávky paracetamolu.

• kolestyramín znižuje absorpciu paracetamolu, ak sa podá do 1 hodiny od podania paracetamolu

• u pacientov, ktorí užívajú izoniazid samotný alebo s inými liekmi na tuberkulózu, ako je rifampicín, bola hlásená závažná hepatotoxicita pri terapeutických dávkach alebo pri miernom predávkovaní paracetamolom

• bola hlásená závažná hepatotoxicita po užití paracetamolu u pacienta užívajúceho zidovudín

  a kotrimoxazol. Súbežné podávanie paracetamolu a zidovudínu môže vyvolať neutropéniu

  a hepatotoxicitu. U pacientov liečených zidovudínom je potrebné sa vyhnúť častému užívaniu

  paracetamolu.

• vzhľadom na možnú indukciu hepatálneho metabolizmu môže paracetamol vyvolať zníženie biologickej dostupnosti lamotrigínu s možným znížením terapeutického účinku

• pri súbežnom užívaní paracetamolu s flukloxacilínom je potrebné postupovať opatrne, pretože súbežné podávanie je spojené s metabolickou acidózou s vysokou aniónovou medzerou

  v dôsledku pyroglutámovej acidózy, najmä u pacientov s rizikovými faktormi (pozri časť 4.4).

  Boli zaznamenané nasledujúce interakcie ibuprofénu s inými liekmi:

• antihypertenzíva (ACE inhibítory, betablokátory a antagonisty angiotenzínu II) a diuretiká: NSAID môžu znižovať účinok týchto liekov. U niektorých pacientov s oslabenou funkciou obličiek (napr. dehydrovaní pacienti alebo starší pacienti so zhoršenou funkciou obličiek) môže súbežné podávanie ACE inhibítora, betablokátora alebo antagonistu angiotenzínu II spolu s látkami, ktoré inhibujú cyklooxygenázu, viesť k ďalšiemu zhoršeniu funkcie obličiek, vrátane možného akútneho zlyhania obličiek, ktoré je zvyčajne reverzibilné. Preto sa má táto kombinácia podávať s opatrnosťou, najmä u starších pacientov. Pacienti majú byť dostatočne hydratovaní a po začatí súbežnej liečby a následne pravidelne počas nej je potrebné zvážiť sledovanie funkcie obličiek. Diuretiká môžu zvyšovať riziko nefrotoxicity NSAID.

• súbežné podávanie ibuprofénu a draslík šetriacich diuretík môže viesť k hyperkaliémii (odporúča sa kontrola hladiny draslíka v sére)

• antiagreganciá a selektívne inhibítory spätného vychytávania sérotonínu (Selective Serotonin Reuptake Inhibitors, SSRI) - zvýšené riziko gastrointestinálneho krvácania (pozri časť 4.4)

• antikoagulanciá vrátane warfarínu - ibuprofén narúša stabilitu INR a môže zvýšiť riziko závažného krvácania a niekedy aj fatálnej hemorágie, najmä z gastrointestinálneho traktu. Ibuprofén sa má používať u pacientov užívajúcich warfarín len v nevyhnutných prípadoch a pacienti musia byť starostlivo sledovaní.

• ibuprofén môže znížiť renálny klírens a zvýšiť plazmatickú koncentráciu lítia

• ibuprofén môže znížiť antihypertenzný účinok ACE inhibítorov, betablokátorov a diuretík a môže spôsobiť natriurézu a hyperkaliémiu u pacientov užívajúcich tieto lieky

• ibuprofén znižuje klírens metotrexátu

• ibuprofén môže zvýšiť plazmatické hladiny srdcových glykozidov

• ibuprofén môže zvýšiť riziko gastrointestinálneho krvácania, najmä ak sa užíva spolu

  s kortikosteroidmi

• ibuprofén môže predĺžiť čas krvácania u pacientov liečených zidovudínom

• ibuprofén môže interagovať aj s probenecidom, antidiabetikami a fenytoínom

• ibuprofén môže tiež interagovať s takrolimom, cyklosporínom, deriváty sulfonylmočoviny, chinolónovými antibiotikami a inhibítormi CYP2C9 (napr. vorikonazol, flukonazol)

• cyklosporín: zvýšené riziko nefrotoxicity

• chinolónové antibiotiká: u pacientov užívajúcich NSAID a chinolóny môže byť zvýšené riziko vzniku kŕčov

• deriváty sulfonylmočoviny: klinické štúdie preukázali interakcie medzi NSAID

  a antidiabetikami (derivátmi sulfonylmočoviny). Zriedkavo boli hlásené prípady hypoglykémie u pacientov so súbežným podaním sulfonylmočoviny a ibuprofénu. Pri súbežnom užívaní sa ako preventívne opatrenie odporúča kontrola hladiny glukózy v krvi.

• takrolimus: možné zvýšené riziko nefrotoxicity pri podávaní NSAID spolu s takrolimom

  Kyselina acetylsalicylová

  Súbežné podávanie ibuprofénu a kyseliny acetylsalicylovej sa všeobecne neodporúča z dôvodu možného zvýšeného výskytu nežiaducich účinkov.

  Používanie nízkej dávky kyseliny acetylsalicylovej sa neodporúča. Experimentálne údaje naznačujú, že ibuprofén môže kompetitívne inhibovať účinok nízkej dávky kyseliny acetylsalicylovej na agregáciu trombocytov, ak sa podávajú súbežne. Hoci existujú neistoty týkajúce sa extrapolácie týchto údajov na klinickú situáciu, nemožno vylúčiť možnosť, že pravidelné, dlhodobé užívanie ibuprofénu môže znížiť kardioprotektívny účinok nízkej dávky kyseliny acetylsalicylovej. Nepredpokladá sa žiadny klinicky významný účinok pri občasnom použití ibuprofénu (pozri časť 5.1).

  Účinky na laboratórne testy

  Paracetamol môže interferovať s testami na stanovenie kyseliny močovej v sére s použitím kyseliny fosfowolfrámovej a testami na stanovenie krvného cukru pomocou glukóza-oxidázy-peroxidázy.

Gravidita

Nie sú k dispozícii skúsenosti s použitím tohto lieku u ľudí počas tehotenstva. Kvôli zložke ibuprofén je Combogesic kontraindikovaný počas tretieho trimestra tehotenstva (pozri nižšie).

Pre ibuprofén

Inhibícia syntézy prostaglandínov môže nepriaznivo ovplyvniť tehotenstvo a/alebo vývin embrya/ plodu. Údaje z epidemiologických štúdií naznačujú zvýšené riziko potratu a srdcových malformácií a gastroschízy po použití inhibítorov syntézy prostaglandínov na začiatku tehotenstva. Absolútne

riziko kardiovaskulárnej malformácie sa zvýšilo z menej ako 1 % na približne 1,5 %. Predpokladá sa, že riziko sa zvyšuje s dávkou a dĺžkou liečby. U zvierat bolo preukázané, že podávanie inhibítorov syntézy prostaglandínov vedie k zvýšenej pre- a postimplantačnej strate a embryofetálnej úmrtnosti.

Okrem toho boli u zvierat, ktorým bol podávaný inhibítor syntézy prostaglandínov počas obdobia organogenézy, hlásené zvýšené incidencie rôznych malformácií, vrátane kardiovaskulárnych.

Od 20. týždňa tehotenstva môže užívanie Combogesicu spôsobiť oligohydramnión v dôsledku poruchy funkcie obličiek plodu. Tento stav sa môže objaviť krátko po začatí liečby a zvyčajne je reverzibilný po jej ukončení. Okrem toho boli hlásené prípady zúženia ductus arteriosus po liečbe

v druhom trimestri, pričom väčšina z nich sa upravila po ukončení liečby. Preto sa Combogesic počas prvého a druhého trimestra tehotenstva nemá podávať, pokiaľ to nie je jednoznačne nevyhnutné. Ak Combogesic užíva žena, ktorá sa pokúša otehotnieť, alebo ktorá je v prvom či druhom trimestri tehotenstva, dávka má byť čo najnižšia a trvanie liečby čo najkratšie. Po expozícii Combogesicu počas niekoľkých dní od 20. gestačného týždňa sa má zvážiť prenatálne monitorovanie zamerané na oligohydramniónu a zúženie ductus arteriosus. Ak sa zistí oligohydramnión alebo zúženie ductus

arteriosus, liečba Combogesicom sa má ukončiť.

Počas tretieho trimestra môžu všetky inhibítory syntézy prostaglandínov vystaviť plod:

• kardiopulmonálnej toxicite (predčasné zúženie/uzavretie ductus arteriosus a pľúcna

  hypertenzia);

• renálnej dysfunkcii (pozri vyššie);

  matku a novorodenca na konci tehotenstva:

• možnému predĺženiu času krvácania, antiagregačnému účinku, ku ktorému môže dôjsť aj pri veľmi nízkych dávkach;

• inhibícii kontrakcií maternice vedúcej k oneskorenému alebo predĺženému pôrodu.

V dôsledku toho je Combogesic kontraindikovaný počas tretieho trimestra gravidity (pozri časť 4.3 a 5.3).

Pre paracetamol

Veľké množstvo údajov dostupných od tehotných žien užívajúcich paracetamol nenaznačuje malformačné účinky, ani fetálnu/neonatálnu toxicitu. Epidemiologické štúdie o vývine nervovej sústavy u detí vystavených paracetamolu in utero nepreukázali jednoznačné výsledky.

Dojčenie

Paracetamol sa v klinicky nevýznamnom množstve vylučuje do materského mlieka a na základe informácií dostupných z publikovaných údajov nie je dojčenie kontraindikované.

Ibuprofén a jeho metabolity môžu prechádzať vo veľmi malom množstve do materského mlieka. Nie sú známe žiadne škodlivé účinky u dojčiat.

Na základe vyššie uvedených dôkazov nie je nutné prerušiť dojčenie počas krátkodobej liečby odporúčanou dávkou tohto lieku.

Fertilita

Používanie tohto lieku môže zhoršiť ženskú plodnosť a neodporúča sa ženám, ktoré sa pokúšajú otehotnieť. U žien, ktoré majú ťažkosti s počatím alebo ktoré podstupujú vyšetrenia zamerané na neplodnosť, sa má zvážiť vysadenie lieku.

Existujú dôkazy, že lieky, ktoré inhibujú syntézu cyklooxygenázy/prostaglandínov, môžu ovplyvňovať ovuláciu a tým zhoršiť ženskú plodnosť. Tento účinok je po vysadení lieku reverzibilný.

Po použití NSAID je možný výskyt nežiaducich účinkov, ako sú závraty, ospalosť, únava a poruchy zraku. Ak sa tieto účinky objavia u pacienta, nemá viesť vozidlo ani obsluhovať stroje.

Klinické štúdie s paracetamolom 500 mg/ibuprofénom 150 mg filmom obalenými tabletami

u dospelých nepreukázali žiadne iné nežiaduce účinky okrem účinkov preukázaných pre samotný paracetamol alebo samotný ibuprofén.

Nežiaduce účinky sú zoradené podľa frekvencie s použitím nasledujúcej konvencie:

1. Veľmi časté (≥ 1/10)

2. Časté (≥ 1/100 až < 1/10)

3. Menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100)

4. Zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000)

5. Veľmi zriedkavé (< 1/10 000)

6. Neznáme (z dostupných údajov)

Opis vybraných nežiaducich reakcií

Klinické štúdie naznačujú, že užívanie ibuprofénu, najmä vo vysokých dávkach (2 400 mg/deň), môže byť spojené s mierne zvýšeným rizikom artériových trombotických príhod (napríklad infarkt myokardu alebo cievna mozgová príhoda) (pozri časť 4.4).

Metabolická acidóza s vysokou aniónovou medzerou

U pacientov s rizikovými faktormi, užívajúcich paracetamol, boli pozorované prípady metabolickej acidózy s vysokou aniónovou medzerou v dôsledku pyroglutámovej acidózy (pozri časť 4.4).

Pyroglutámová acidóza sa môže vyskytnúť v dôsledku nízkej hladiny glutatiónu u týchto pacientov.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

Symptómy

Paracetamol

Po predávkovaní paracetamolom môže dôjsť k poškodeniu pečene a dokonca k jej zlyhaniu, najmä u starších pacientov, malých detí, v prípade zlyhávania pečene alebo obličiek, pri chronickom alkoholizme, chronickej podvýžive, užívaní enzymatických induktorov alebo u dospelých s telesnou hmotnosťou nižšou ako 50 kg. Počas prvých 24 hodín príznaky predávkovania paracetamolom sú bledosť, nauzea, vracanie, anorexia a bolesť brucha. Poškodenie pečene sa môže prejaviť 12 až

48 hodín po požití. Koncentrácia paracetamolu v plazme sa má stanoviť 4 hodiny alebo neskôr po požití (skoršie hodnoty nie sú spoľahlivé). Môžu sa vyskytnúť poruchy metabolizmu glukózy

a metabolická acidóza. Pri ťažkej otrave paracetamolom môže zlyhanie pečene viesť k encefalopatii, kóme a smrti. Akútne zlyhanie obličiek s akútnou tubulárnou nekrózou sa môže vyvinúť bez ťažkého poškodenia pečene. Boli hlásené srdcové arytmie. Poškodenie pečene je možné u dospelých, ktorí užili 10 g alebo viac paracetamolu, alebo u detí, ktoré užili 150 mg/kg paracetamolu, v dôsledku nadmerného množstva toxického metabolitu.

Pozorovalo sa tiež zvýšenie transamináz (ALT, AST), laktátdehydrogenázy a bilirubínu s predĺženým protrombínovým časom (12 až 48 hodín po požití).

Prahová hodnota toxicity pre pečeň môže byť znížená v prípade prítomnosti jedného z vyššie uvedených rizikových faktorov.

Ibuprofén

Medzi príznaky patrí nauzea, bolesť brucha a vracanie, závraty, konvulzie a zriedka strata vedomia. Klinické prejavy predávkovania ibuprofénom, ktoré môžu byť následkom, sú útlm centrálneho nervového systému a respiračného systému.

Pri závažnej otrave môže dôjsť k metabolickej acidóze.

Dlhodobé užívanie vo vyšších ako odporúčaných dávkach alebo predávkovanie môže viesť k renálnej tubulárnej acidóze a hypokaliémii.

Liečba

Paracetamol

Pri liečbe predávkovania paracetamolom je nevyhnutná okamžitá liečba, a to aj v prípade, že nie sú žiadne zjavné príznaky, kvôli riziku poškodenia pečene, ktoré sa prejaví po niekoľkých hodinách alebo dokonca dňoch. Liečba sa odporúča bezodkladne u každého pacienta, ktorý požil viac ako 7,5 g paracetamolu v priebehu predchádzajúcich 4 hodín.

Urgentný postup:

• Okamžitá hospitalizácia.

• Vzorka krvi na stanovenie počiatočnej plazmatickej koncentrácie paracetamolu.

• Je potrebné zvážiť gastrickú laváž.

• Podanie aktívneho uhlia, ak je to možné, do jednej hodiny po požití.

• Podanie antidota acetylcysteínu (intravenózne) sa má začať čo najskôr, pokiaľ je to možné do 8 hodín po požití. Acetylcysteín je najúčinnejší, ak sa podá počas prvých 8 hodín po požití predávkovania a účinok sa postupne znižuje medzi 8 a 16 hodinami. Predtým sa predpokladalo, že začatie liečby viac ako 15 hodín po predávkovaní nie je prospešné a môže zvýšiť riziko hepatálnej encefalopatie. V súčasnosti sa však ukázalo, že neskoré podanie je bezpečné a štúdie pacientov liečených až 36 hodín po požití naznačujú, že priaznivé výsledky sa môžu dosiahnuť aj po 15 hodinách. Okrem toho sa ukázalo, že intravenózne podanie acetylcysteínu pacientom, u ktorých sa už vyvinulo fulminantné zlyhanie pečene, znižuje morbiditu a mortalitu.

• Počiatočná dávka 150 mg/kg acetylcysteínu v 200 ml 5 % glukózy sa podáva intravenózne počas 15 minút, potom nasleduje intravenózna infúzia 50 mg/kg v 500 ml 5 % glukózy počas 4 hodín a potom 100 mg/kg v 1 litri 5 % glukózy počas 16 hodín. Objem i.v. tekutiny pre deti má byť upravený.

• Symptomatická liečba.

Ibuprofén

Liečba má byť symptomatická a podporná, vrátane zabezpečenia priechodnosti dýchacích ciest

a monitorovania srdcovej činnosti a životných funkcií až do stabilizácie stavu. Gastrická laváž sa odporúča len do 60 minút po požití život ohrozujúcej dávky. Keďže liek je kyslý a vylučuje sa močom, teoreticky môže byť prospešné podanie alkalických látok a vyvolanie diurézy. Okrem podporných opatrení môže podanie perorálneho aktívneho uhlia pomôcť znížiť absorpciu a reabsorpciu ibuprofénu z vreciek.