Solifenacín/Tamsulozín Belupo 6 mg/0,4 mg Tableta s riadeným uvoľňovaním

Liečba stredne závažných až závažných príznakov poruchy uskladňovania moču (urgencia, zvýšená frekvencia močenia) a príznakov poruchy vyprázdňovania moču súvisiacich s benígnou hyperpláziou prostaty (BPH) u mužov, ktorí nedostatočne odpovedajú na liečbu monoterapiou.

Dospelí muži, vrátane starších pacientov

Jedna tableta lieku Solifenacín/Tamsulozín Belupo (6 mg/0,4 mg) jedenkrát denne užívaná perorálne s jedlom alebo bez jedla. Maximálna denná dávka je jedna tableta lieku Solifenacín/Tamsulozín Belupo (6 mg/0,4 mg).

Pacienti s poruchou funkcie obličiek

Vplyv poruchy funkcie obličiek na farmakokinetické vlastnosti solifenacínium-

sukcinátu/tamsulozínium-chloridu nebol skúmaný. Vplyv na farmakokinetické vlastnosti jednotlivých liečiv je však dobre známy (pozri časť 5.2). Liek Solifenacín/Tamsulozín Belupo môžu užívať pacienti s miernou až stredne závažnou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu > 30 ml/min). Pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu ≤ 30 ml/min) je potrebné liečiť so zvýšenou opatrnosťou a maximálna denná dávka u týchto pacientov je jedna tableta lieku

Solifenacín/Tamsulozín Belupo (6 mg/0,4 mg) (pozri časť 4.4.).

Pacienti s poruchou funkcie pečene

Vplyv poruchy funkcie pečene na farmakokinetické vlastnosti solifenacínium-

sukcinátu/tamsulozínium-chloridu nebol skúmaný. Vplyv na farmakokinetické vlastnosti jednotlivých liečiv je však dobre známy (pozri časť 5.2). Liek Solifenacín/Tamsulozín Belupo môžu užívať pacienti s miernou poruchou funkcie pečene (Childovo-Pughovo skóre ≤ 7). Pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie pečene (Childovo-Pughovo skóre 7-9) je potrebné liečiť so zvýšenou opatrnosťou

a maximálna denná dávka u týchto pacientov je jedna tableta lieku Solifenacín/Tamsulozín Belupo

(6 mg/0,4 mg). U pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene (Childovo-Pughovo skóre > 9) je

užívanie lieku Solifenacín/Tamsulozín Belupo kontraindikované (pozri časť 4.3).

Stredne silné a silné inhibítory cytochrómu P450 3A4

Maximálna denná dávka lieku Solifenacín/Tamsulozín Belupo má byť obmedzená na jednu tabletu (6 mg/0,4 mg). Liek Solifenacín/Tamsulozín Belupo je potrebné podávať so zvýšenou opatrnosťou u pacientov, ktorí sú súbežne liečení stredne silnými a silnými inhibítormi CYP3A4, napr. verapamilom, ketokonazolom, ritonavirom, nelfinavirom, itrakonazolom (pozri časť 4.5).

Pediatrická populácia

Neexistuje žiadna relevantná indikácia na užívanie solifenacínium-sukcinátu/tamsulozínium-chloridu u detí a dospievajúcich.

• Pacienti s precitlivenosťou na liečivo (liečivá) alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1,

• pacienti podstupujúci hemodialýzu (pozri časť 5.2),

• pacienti so závažnou poruchou funkcie pečene (pozri časť 5.2),

• pacienti so závažnou poruchou funkcie obličiek, ktorí sú zároveň liečení silným inhibítorom cytochrómu P450 (CYP) 3A4, napr. ketokonazolom (pozri časť 4.5),

• pacienti so stredne závažnou poruchou funkcie pečene, ktorí sú zároveň liečení silným inhibítorom CYP3A4, napr. ketokonazolom (pozri časť 4.5),

• pacienti so závažnými gastrointestinálnymi ochoreniami (vrátane toxického megakólonu), myasténiou gravis alebo glaukómom s ostrým uhlom a pacienti s rizikom výskytu týchto ochorení,

• pacienti s anamnézou výskytu ortostatickej hypotenzie.

So zvýšenou opatrnosťou je potrebné používať liek Solifenacín/Tamsulozín Belupo u pacientov:

• so závažnou poruchou funkcie obličiek,

• s rizikom retencie moču,

• s gastrointestinálnymi obštrukčnými poruchami,

• s rizikom zníženej gastrointestinálnej motility,

• s hiátovou herniou/gastroezofageálnym refluxom a/alebo u pacientov, ktorí súbežne užívajú lieky, ktoré môžu spôsobiť alebo zhoršiť ezofagitídu (napr. bisfosfonáty),

• s autonómnou neuropatiou.

  Pacient má byť vyšetrený, aby sa vylúčila prítomnosť iných ochorení, prejavujúcich sa rovnakými príznakmi ako benígna hyperplázia prostaty.

  Pred začatím liečby liekom Solifenacín/Tamsulozín Belupo sa majú u pacientov vylúčiť iné príčiny častého močenia (zlyhávanie srdca alebo ochorenie obličie). V prípade zistenia infekcie močovej sústavy je potrebné začať s vhodnou antibakteriálnou liečbou.

  U pacientov s rizikovými faktormi, ako je syndróm dlhého QT intervalu a hypokaliémia, ktorí sú liečení solifenacínium-sukcinátom, bolo pozorované predĺženie QT intervalu a výskyt Torsade de Pointes.

  U niektorých pacientov liečených solifenacínium-sukcinátom a tamsulozínom bol hlásený výskyt angioedému s obštrukciou dýchacích ciest. Pri výskyte angiodému sa má užívanie lieku

  Solifenacín/Tamsulozín Belupo ukončiť a liečba sa nemá opätovne začínať. Má sa použiť vhodná liečba a/alebo majú byť prijaté vhodné opatrenia.

  Anafylaktické reakcie boli hlásené u niektorých pacientov liečených solifenacínium-sukcinátom. U pacientov, u ktorých sa vyskytnú anafylaktické reakcie, sa má ukončiť užívanie lieku

  Solifenacín/Tamsulozín Belupo a má sa začať s vhodnou liečbou a/alebo sa majú prijať vhodné

  opatrenia.

  Podobne ako v prípade užívania iných antagonistov alfa1-adrenoreceptorov, môže dôjsť v jednotlivých prípadoch počas liečby tamsulozínom k poklesu krvného tlaku, čo v zriedkavých prípadoch môže

  vyvolať synkopu. Pacienti začínajúci liečbu liekom Solifenacín/Tamsulozín Belupo majú byť upozornení, aby si v prípade prvých prejavov ortostatickej hypotenzie (závrat, slabosť) sadli alebo ľahli až do vymiznutia príznakov.

  U niektorých pacientov, ktorí sú liečení alebo boli liečení tamsulozínium-chloridom, bol počas operácie katarakty a glaukómu pozorovaný „peroperačný syndróm vlajúcej dúhovky“ (IFIS, variant

  syndrómu malej zrenice). IFIS môže zvyšovať riziko očných komplikácií počas operácie a po operácii. Preto sa neodporúča začať liečbu liekom Solifenacín/Tamsulozín Belupo u pacientov s plánovanou operáciou katarakty alebo glaukómu. Prerušenie liečby liekom Solifenacín/Tamsulozín Belupo

  1 – 2 týždne pred operáciou katarakty alebo glaukómu sa považuje za prospešné, ale skutočný prínos ukončenia liečby nebol potvrdený. Počas predoperačného vyšetrenia pacienta majú chirurgovia a tím očných lekárov vziať do úvahy, či pacient indikovaný na operáciu katarakty alebo glaukómu je liečení alebo bol liečený liekom Solifenacín/Tamsulozín Belupo, aby boli zabezpečené zodpovedajúce opatrenia na zvládnutie IFIS počas operácie.

  Solifenacín/Tamsulozín Belupo sa má používať s opatrnosťou v kombinácii so stredne silnými

  a silnými inhibítormi CYP3A4 (pozri časť 4.5) a nemá sa používať v kombinácii so silnými

  inhibítormi CYP3A4, napr. ketokonazolom, u pacientov, ktorí majú fenotyp pomalého metabolizátora CYP2D6, alebo ktorí užívajú silné inhibítory CYP2D6, napr. paroxetín.

Súbežná liečba inými liekmi s anticholinergickými vlastnosťami môže mať za následok výraznejší terapeutický účinok a nežiaduce účinky. Medzi ukončením liečby liekom Solifenacín/Tamsulozín Belupo a prechodom na inú anticholinergickú liečbu sa má urobiť prestávka približne jeden týždeň. Terapeutický účinok solifenacínu sa môže znížiť pri súbežnom podávaní agonistov cholinergného receptora.

Interakcie s inhibítormi CYP3A4 a CYP2D6

Súbežné podávanie solifenacínu s ketokonazolom (silný inhibítor CYP3A4) (200 mg denne) viedlo

k 1,4- násobnému zvýšeniu cmax a 2,0-násobnému zväčšeniu plochy pod krivkou (AUC) solifenacínu, zatiaľ čo ketokonazol v dávke 400 mg/deň viedol k 1,5-násobnému zvýšeniu cmax a 2,8-násobnému

zväčšeniu AUC solifenacínu.

Súbežné podávanie tamsulozínu s ketokonazolom v dávke 400 mg/deň viedlo k 2,2-násobnému zvýšeniu cmax a 2,8-násobnému zväčšeniu AUC tamsulozínu.

Keďže súbežné podávanie silných inhibítorov CYP3A4, ako sú ketokonazol, ritonavir, nelfinavir

a itrakonazol, môže viesť k zvýšenej expozícii solifenacínu aj tamsulozínu, Solifenacín/Tamsulozín

Belupo sa má používať s opatrnosťou v kombinácii so silnými inhibítormi CYP3A4.

Solifenacín/Tamsulozín Belupo sa nemá podávať spolu so silnými inhibítormi CYP3A4 pacientom, ktorí majú fenotyp pomalého metabolizátora CYP2D6, alebo ktorí už užívajú silné inhibítory CYP2D6.

Súbežné podávanie solifenacínium-sukcinátu/tamsulozínium-chloridu s verapamilom (stredne silný inhibítor CYP3A4) viedlo k približne 2,2-násobnému zvýšeniu cmax a zväčšeniu AUC tamsulozínu a približne 1,6-násobnému zvýšeniu cmax a zväčšeniu AUC solifenacínu. Solifenacín/Tamsulozín Belupo sa má užívať s opatrnosťou v kombinácii so stredne silnými inhibítormi CYP3A4.

Súbežné podávanie tamsulozínu so slabým inhibítorom CYP3A4 cimetidínom (400 mg každých

6 hodín) viedlo k 1,44-násobnému zväčšeniu AUC tamsulozínu, zatiaľ čo hodnota cmax sa signifikantne nezmenila. Solifenacín/Tamsulozín Belupo sa môže užívať spolu so slabými inhibítormi CYP3A4.

Súbežné podávanie tamsulozínu so silným inhibítorom CYP2D6 paroxetínom (20 mg/deň) viedlo

k 1,3-násobnému zvýšeniu cmax a 1,6-násobnému zväčšeniu AUC tamsulozínu. Solifenacín/Tamsulozín Belupo sa môže užívať s inhibítormi CYP2D6.

Vplyv indukcie enzýmov na farmakokinetické vlastnosti solifenacínu a tamsulozínu nebol skúmaný. Keďže solifenacín a tamsulozín sú metabolizované prostredníctvom CYP3A4, existuje možnosť farmakokinetických interakcií s induktormi CYP3A4 (napr. rifampicín), ktoré môžu znížiť

plazmatickú koncentráciu solifenacínu a tamsulozínu.

Ďalšie interakcie

Nasledujúce tvrdenia vychádzajú z poznatkov dostupných pre jednotlivé liečivá.

Solifenacín

• Solifenacín môže znížiť účinok liekov, ktoré stimulujú motilitu gastrointestinálneho traktu, ako

  napr. metoklopramidu a cisapridu.

• In vitro štúdie so solifenacínom preukázali, že solifenacín v terapeutických koncentráciách neinhibuje CYP1A1/2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ani 3A4. Preto sa interakcie medzi solifenacínom a liekmi metabolizovanými týmito CYP enzýmami nepredpokladajú.

• Užívanie solifenacínu neovplyvnilo farmakokinetiku R-warfarínu alebo S-warfarínu ani ich

  účinok na protrombínový čas.

• Užívanie solifenacínu nepreukázalo žiadny vplyv na farmakokinetiku digoxínu.

  Tamsulozín

• Súbežné podávanie s inými antagonistami alfa1-adrenoreceptorov môže viesť k hypotenzívnym účinkom.

• Diazepam, propranolol, trichlórmetiazid, chlórmadinón, amitriptylín, diklofenak, glibenklamid, simvastatín ani warfarín nemajú v in vitro podmienkach vplyv na voľnú frakciu tamsulozínu

  v ľudskej plazme. Rovnako ani tamsulozín nemá vplyv na voľnú frakciu diazepamu, propranololu, trichlórmetiazidu ani chlórmadinónu. Diklofenak a warfarín však môžu zvýšiť rýchlosť eliminácie tamsulozínu.

• Súbežné podávanie s furosemidom spôsobuje pokles plazmatických hladín tamsulozínu, ale

  keďže hladiny zostávajú v normálnom rozsahu, súbežné užívanie je možné.

• In vitro štúdie s tamsulozínom preukázali, že v terapeutických koncentráciách tamsulozín neinhibuje CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 alebo 3A4. Preto sa interakcie medzi tamsulozínom a liečivami metabolizovanými týmito CYP enzýmami nepredpokladajú.

• Pri súbežnom podávaní tamsulozínu s atenololom, enalaprilom alebo teofylínom neboli pozorované žiadne interakcie.

Fertilita

Vplyv solifenacínium-sukcinátu/tamsulozínium-chloridu na fertilitu nebol stanovený. Štúdie

na zvieratách nepreukázali žiadne škodlivé účinky solifenacínu alebo tamsulozínu na fertilitu a včasný embryonálny vývin (pozri časť 5.3).

Poruchy ejakulácie boli pozorované v krátkodobých a dlhodobých klinických štúdiách

s tamsulozínom. Po uvedení lieku na trh boli hlásené prípady poruchy ejakulácie, spätnej ejakulácie a zlyhania ejakulácie.

Gravidita a dojčenie

Solifenacín/Tamsulozín Belupo nie je indikovaný ženám.

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o vplyvoch solifenacínium-sukcinátu/tamsulozínium-chloridu

na schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje. Pacienti však majú byť informovaní o možnom výskyte závratov, rozmazaného videnia, únavy a menej často ospanlivosti, ktoré môžu nepriaznivo ovplyvniť schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje (pozri časť 4.8).

Súhrn bezpečnostného profilu

Solifenacín/Tamsulozín Belupo môže spôsobovať anticholinergické nežiaduce účinky, zvyčajne

miernej až strednej závažnosti. Medzi najčastejšie hlásené nežiaduce účinky, ktoré sa vyskytli v priebehu klinických štúdií pri vývoji kombinácie 6 mg solifenacínium-sukcinátu/0,4 mg tamsulozínium-chloridu patrili sucho v ústach (9,5 %), po ňom nasledovala obstipácia (3,2 %)

a dyspepsia (vrátane abdominálnej bolesti; 2,4 %). Medzi ďalšie nežiaduce účinky patria závraty (vrátane vertiga; 1,4 %), rozmazané videnie (1,2 %), únava (1,2 %) a poruchy ejakulácie (vrátane

retrográdnej ejakulácie; 1,5 %). Akútna retencia moču (0,3 %, menej časté) je najzávažnejší nežiaduci účinok lieku, ktorý bol pozorovaný v priebehu liečby solifenacínium-sukcinátom/tamsulozínium- chloridom počas klinických skúšaní.

Tabuľkový zoznam nežiaducich účinkov

V nižšie uvedenej tabuľke udáva stĺpec „frekvencia solifenacínium-sukcinát/tamsulozínium-chlorid“ nežiaduce účinky, ktoré boli pozorované počas dvojito zaslepených klinických štúdií uskutočnených počas vývoja kombinácie solifenacínium-sukcinátu/tamsulozínium-chloridu (na základe hlásení

o nežiaducich udalostiach súvisiacich s liečbou, ktoré boli hlásené najmenej dvomi pacientmi

a vyskytli sa s vyššou frekvenciou ako pri liečbe placebom v rámci dvojito zaslepených štúdií).

Stĺpce „frekvencia solifenacínu“ a „frekvencia tamsulozínu“ udávajú nežiaduce účinky lieku (NÚ) hlásené v minulosti pre jednotlivé zložky, ktoré sa takisto môžu vyskytnúť pri užívaní lieku

Solifenacín/Tamsulozín Belupo (niektoré z nich neboli počas klinického vývoja kombinácie solifenacínium-sukcinátu/tamsulozínium-chloridu pozorované).

Frekvencie nežiaducich účinkov sú definované ako: veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10);

menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé

(< 1/10 000), neznáme (z dostupných údajov).

#: NÚ solifenacínu a tamsulozínu uvedené v tejto tabuľke sú NÚ (nežiaduce účinky), ktoré sú uvedené

v súhrne charakteristických vlastností obidvoch liečiv.

*: z hlásení po uvedení lieku na trh. Pretože tieto príhody boli hlásené spontánne v rámci

celosvetových skúseností po uvedení lieku na trh, frekvencia ich výskytu a príčinná súvislosť solifenacínu alebo tamsulozínu sa nedá spoľahlivo stanoviť.

**: z hlásení po uvedení lieku na trh, pozorované počas operácií katarakty a galukómu.

***: pozri časť 4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní.

Dlhodobá bezpečnosť solifenacínium-sukcinátu/tamsulozínium-chloridu

Profil nežiaducich účinkov pozorovaný počas 1-ročnej liečby bol podobný tomu, ktorý bol pozorovaný v 12-týždňových klinických štúdiách. Kombinácia solifenacínium-

sukcinátu/tamsulozínium-chloridu je dobre tolerovaná a s dlhodobým užívaním neboli spojené žiadne špecifické nežiaduce účinky.

Popis vybraných nežiaducich účinkov

Pre retenciu moču pozri časť 4.4.

Starší pacienti

Terapeutická indikácia lieku Solifenacín/Tamsulozín Belupo, stredne závažné až závažné príznaky poruchy uskladňovania moču (urgencia, zvýšená frekvencia močenia) a príznaky poruchy vyprázdňovania moču súvisiace s BPH, je ochorenie postihujúce starších mužov. Klinický vývoj

kombinácie solifenacínium-sukcinát/tamsulozínium-chlorid sa uskutočnil u pacientov vo veku 45 až

91 rokov s priemerným vekom 65 rokov. Nežiaduce účinky v staršej populácii boli podobné ako

v mladšej populácii pacientov.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

Príznaky

Predávkovanie kombináciou solifenacínium-sukcinát/tamsulozínium-chlorid môže potenciálne viesť k závažným anticholinergickým účinkom a akútnej hypotenzii. Najvyššia dávka užitá náhodne počas klinickej štúdie predstavovala 126 mg solifenacínium-sukcinátu a 5,6 mg tamsulozínium-chloridu.

Táto dávka bola dobre tolerovaná, v priebehu 16 dní bola ako jediný nežiaduci účinok hlásená mierna suchosť v ústach.

Liečba

V prípade predávkovania solifenacínom a tamsulozínom má byť pacient liečený aktívnym uhlím.

Výplach žalúdka je vhodný, ak sa vykoná do 1 hodiny od predávkovania, ale vracanie sa nemá vyvolávať.

Tak ako pri ostatných anticholinergikách, príznaky z predávkovania solifenacínom sa môžu liečiť

nasledovne:

• Závažné centrálne anticholinergické účinky ako sú halucinácie alebo výrazná excitácia: liečiť fyzostigmínom alebo karbacholom.

• Kŕče alebo výrazná excitácia: liečiť benzodiazepínmi.

• Respiračná nedostatočnosť: liečiť umelou pľúcnou ventiláciou.

• Tachykardia: v prípade potreby liečiť symptomaticky. Beta-blokátory sa majú používať

  s opatrnosťou, keďže súbežné predávkovanie tamsulozínom môže potenciálne spôsobiť závažnú

  hypotenziu.

• Retencia moču: liečiť cievkovaním močového mechúra.

Tak ako pri ostatných antimuskarinikách, v prípade predávkovania sa má venovať zvláštna pozornosť

pacientom so známym rizikom predĺženia QT intervalu (t.j. hypokaliémia, bradykardia a súbežné užívanie liekov, o ktorých je známe, že predlžujú QT interval) a pacientom s ochorením srdca

v anamnéze (t.j. ischémia myokardu, arytmia, kongestívne zlyhávanie srdca).

Akútna hypotenzia, ktorá sa môže vyskytnúť po predávkovaní tamsulozínom, sa má liečiť

symptomaticky. Keďže tamsulozín je vo vysokej miere viazaný na plazmatické bielkoviny, účinnosť hemodialýzy je nepravdepodobná.