Bonviva 3 mg Injekčný roztok

Farmakoterapeutická skupina: Lieky na liečbu ochorenia kostí, bisfosfonáty, ATC kód: M05B A06

Mechanizmus účinku

Kyselina ibandrónová je vysoko účinný bisfosfonát patriaci k skupine bisfosfonátov obsahujúcich dusík, ktoré pôsobia selektívne na kostné tkanivo a špecificky inhibujú aktivitu osteoklastov bez priameho vplyvu na tvorbu kostí. Neinterferuje so zhlukovaním osteoklastov. Kyselina ibandrónová vedie k progresívnym čistým prírastkom kostnej hmoty a k zníženiu výskytu zlomenín v dôsledku redukcie zvýšeného kostného obratu u žien po menopauze smerom k úrovni pred menopauzou.

Farmakodynamické účinky

Farmakodynamickým účinkom kyseliny ibandrónovej je inhibícia kostnej resorpcie. Kyselina ibandrónová in vivo bráni experimentálne indukovanej deštrukcii kostí, spôsobenej prerušením funkcie gonád, vplyvom retinoidov, nádorov alebo nádorových extraktov. U mladých (rýchlo rastúcich) potkanov je tiež inhibovaná endogénna kostná rezorbcia, čo vedie k nárastu normálnej kostnej hmoty v porovnaní so zvieratami, ktoré nepodstúpili liečbu.

Živočíšne modely potvrdzujú, že kyselina ibandrónová je vysoko účinný inhibítor aktivity osteoklastov. U rastúcich potkanov nebol žiadny náznak poruchy mineralizácie kostí, ani pri dávkach vyšších ako 5 000-násobok dávky potrebnej na liečbu osteoporózy.

Každodenné aj intermitentné (s predĺženými intervalmi bez dávky) dlhodobé podávanie lieku u potkanov, psov a opíc bolo spojené s tvorbou novej kosti normálnej kvality, pričom sa udržala alebo zvýšila mechanická pevnosť kosti dokonca aj pri dávkach v toxickom rozsahu. U ľudí bola účinnosť každodenného aj intermitentného podávania (s 9 až 10-týždňovými intervalmi bez dávky) kyseliny ibandrónovej potvrdená v klinickej štúdii (MF 4411), v ktorej sa preukázala účinnosť kyseliny ibandrónovej proti fraktúram.

Na zvieracích modeloch kyselina ibandrónová spôsobila biochemické zmeny, ktoré poukazujú na inhibíciu kostnej resorpcie v závislosti od dávky, vrátane supresie biochemických markerov degradácie kostného kolagénu (napríklad deoxypyridinolínu a priečne viazaných N-telopeptidov kolagénneho typu I (NTX)) v moči.

Každodenné aj intermitentné (s 9 až 10-týždňovými intervalmi bez dávky na štvrťrok) perorálne dávky ako aj intravenózne dávky kyseliny ibandrónovej u žien po menopauze spôsobili biochemické zmeny poukazujúce na inhibíciu kostnej rezorbcie v závislosti od dávky.

Intravenózna injekcia Bonvivy znížila hladiny sérového C-telopeptidu alfa reťazca kolagénu I. typu (CTX) v priebehu 3 - 7 dní od začiatku liečby a znížila hladiny osteokalcínu v priebehu 3 mesiacov.

Po skončení liečby dochádza k návratu k patologickým ukazovateľom zvýšenej kostnej rezorbcie, ktoré sa vyskytovali pred liečbou v súvislosti s postmenopauzálnou osteoporózou.

Histologické vyšetrenie kostných biopsií po dvoch a troch rokoch liečby žien po menopauze

s dávkami perorálnej kyseliny ibandrónovej 2,5 mg denne a intermitentnými intravenóznymi dávkami až do 1 mg každé tri mesiace, dokázalo normálnu kvalitu kostí, bez náznaku poruchy mineralizácie kostí. Očakávané zníženie kostného obratu, kosti normálnej kvality a neprítomnosť poruchy minerálov sa pozorovali aj po dvoch rokoch liečby injekciou Bonviva 3 mg.

Klinická účinnosť

Nezávislé rizikové faktory, napríklad nízka BMD, vek, prítomnosť prekonaných fraktúr, fraktúry v rodinnej anamnéze, značný úbytok kostnej hmoty a nízky index telesnej hmotnosti sa majú brať do úvahy, aby sa zistilo, či má žena zvýšené riziko osteoporotických fraktúr.

Bonviva 3 mg injekcia každé 3 mesiace

Hustota kostných minerálov (BMD)

V dvojročnej, randomizovanej, dvojito zaslepenej, multicentrickej štúdii (BM 16550) so zameraním na dôkaz rovnocennej účinnosti u žien (1386 žien vo veku 55-80 rokov) s osteoporózou (východiskové T- skóre BMD driekovej chrbtice nižšie ako -2,5SD) po menopauze sa dokázalo, že Bonviva 3 mg

intravenózna injekcia, podávaná každé 3 mesiace, je najmenej rovnako účinná ako perorálna kyselina ibandrónová 2,5 mg denne. Bolo to dokázané v primárnej analýze jednoročných výsledkov,

aj v konfirmačnej analýze dvojročných konečných výsledkov (tabuľka 2).

Primárna analýza údajov zo štúdie BM 16550 po jednom roku a potvrdzujúca analýza po 2 rokoch nepreukázali nižšiu účinnosť dávkovacej schémy s 3 mg injekciou každé 3 mesiace v porovnaní s dávkovacou schémou s 2,5 mg dennou perorálnou dávkou, pokiaľ ide o priemerné zvýšenia BMD driekovej chrbtice, bedrovej oblasti, femorálneho krčka a trochantera (tabuľka 2).

Tabuľka 2: Priemerná relatívna zmena od východiskovej hodnoty BMD driekovej chrbtice, bedrovej oblasti, femorálneho krčka a trochantera po jednoročnej liečbe (primárna analýza)

a dvojročnej liečbe (populácia podľa protokolu) v štúdii BM 16550.

V prospektívne plánovanej analýze sa okrem toho dokázalo, že Bonviva 3 mg injekcia každé 3 mesiace je účinnejšia ako perorálna kyselina ibandrónová 2,5 mg denne vo zvýšení BMD driekovej chrbtice po jednom roku, p<0,001 a po dvoch rokoch, p<0,001.

Stanovením BMD driekovej oblasti po 1 roku liečby, BMD sa zvýšila alebo udržala (t.j. pacienti reagovali na liečbu) u 92,1 % pacientov, ktorí dostali 3 mg injekciu každé tri mesiace v porovnaní s 84,9 % pacientov, ktorí užívali perorálne 2,5 mg denne (p=0,002). Po 2 rokoch liečby sa BMD driekovej chrbtice zvýšila alebo udržala u 92,8 % pacientov, ktorí dostali 3 mg injekcie a u 84,7 % pacientov, ktorí užívali perorálne 2,5 mg denne (p=0,001).

Pokiaľ ide o BMD bedrovej oblasti po jednom roku, na liečbu reagovalo 82,3 % pacientov, ktorí dostali 3 mg injekciu každé tri mesiace v porovnaní so 75,1 % pacientov, ktorí užívali perorálne

2,5 mg denne (p=0,02). Po 2 rokoch liečby sa BMD bedrovej oblasti zvýšila alebo udržala u 85,6 % pacientov, ktorí dostali 3 mg injekcie a u 77,0 % pacientov, ktorí užívali perorálne 2,5 mg denne (p=0,004).

Podiel pacientov, u ktorých sa po jednom roku BMD driekovej chrbtice aj bedrovej oblasti zvýšila alebo udržala, bol 76,2 % v skupine s 3 mg injekciou každé 3 mesiace a 67,2 % v skupine s 2,5 mg dennou perorálnou dávkou (p=0,007). Po dvoch rokoch toto kritérium splnilo 80,1 % pacientov v skupine s 3 mg injekciou každé 3 mesiace a 68,8 % pacientov v skupine s 2,5 mg dennou perorálnou dávkou (p=0,001).

Biochemické markery kostného obratu

Klinicky významné zníženia sérových hladín CTX sa pozorovali vo všetkých hodnotených časových obdobiach. Po 12 mesiacoch bola stredná hodnota relatívnych zmien od východiskovej hodnoty –

58,6 % pre schému s 3 mg intravenóznou injekciou každé 3 mesiace a –62,6 % pre schému s 2,5 mg dennou perorálnou dávkou. Okrem toho sa zistilo, že na liečbu reagovalo (t.j. zníženie o ≥ 50 % od východiskovej hodnoty) 64,8 % pacientov, ktorí dostali 3 mg injekciu každé 3 mesiace v porovnaní so 64,9 % pacientov, ktorí užívali perorálne 2,5 mg denne. Zníženie sérových hladín CTX sa udržalo počas 2 rokov, pričom v oboch skupinách na liečbu reagovala viac ako polovica pacientov.

Na základe výsledkov štúdie BM 16550 sa očakáva, že Bonviva 3 mg intravenózna injekcia, podávaná každé 3 mesiace, je prinajmenšom rovnako účinná v prevencii zlomenín ako schéma s 2,5 mg dennou perorálnou dávkou kyseliny ibandrónovej.

Kyselina ibandrónová 2,5 mg tablety raz denne

V úvodnej trojročnej, randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii zameranej na zlomeniny (MF 4411) sa dokázal štatisticky významný, s liečbou súvisiaci pokles výskytu nových rádiografických morfometrických a klinických vertebrálnych fraktúr (tabuľka 3). V tejto štúdii bola vyhodnocovaná kyselina ibandrónová pri denných perorálnych dávkach 2,5 mg a intermitentných perorálnych dávkach 20 mg, ktoré sa použili ako výskumný režim. Kyselina ibandrónová sa užívala 60 minút pred prvým jedlom alebo nápojom dňa (obdobie na prázdny žalúdok po podaní dávky).

Štúdia skúmala ženy vo veku 55 až 80 rokov, ktoré boli najmenej 5 rokov po menopauze, a u ktorých bola BMD v driekovej chrbtici s SD od -2 do 5-krát nižšej ako priemerná hodnota pred menopauzou (T-skóre) najmenej v jednom stavci [L1-L4] a ktoré mali jednu až štyri bežné fraktúry stavcov. Všetky pacientky dostávali denne 500 mg vápnika a 400 IU vitamínu D. Účinnosť bola vyhodnotená

u 2928 pacientok. Pri dennom podávaní kyseliny ibandróvej 2,5 mg sa prejavilo štatisticky významné zníženie výskytu nových vertebrálnych fraktúr v dôsledku liečby. Tento režim počas troch rokov trvania štúdie znížil výskyt nových rádiografických vertebrálnych fraktúr o 62 % (p = 0,0001).

Zníženie relatívneho rizika o 61 % sa pozorovalo po 2 rokoch (p = 0,0006). Po 1 roku liečby sa nedosiahol žiadny štatisticky významný rozdiel (p = 0,056). Účinok na fraktúry sa udržiaval počas trvania štúdie. V priebehu času sa nepozoroval žiaden náznak nižšieho účinku.

Tiež sa významne znížil výskyt klinických vertebrálnych fraktúr o 49 % po 3 rokoch (p = 0,011). Silný vplyv na vertebrálne fraktúry tiež odrážala štatisticky významná redukcia straty telesnej výšky v porovnaní s placebom (p < 0,0001).

Tabuľka 3: Výsledky trojročnej štúdie MF 4411 (%, 95 % IS) zameranej na fraktúry

Účinok liečby kyselinou ibandrónovou sa ďalej stanovil na základe analýzy podskupiny pacientok, ktoré mali vo východiskovom bode T-skóre BMD driekovej chrbtice nižšie ako –2,5 (tabuľka 4). Zníženie rizika vertebrálnych fraktúr bolo s tým v úplnej zhode a pozorovalo sa v celkovej populácii.

Tabuľka 4: Výsledky trojročnej štúdie MF 4411 (%, 95 % IS) zameranej na fraktúry u pacientok, ktoré mali vo východiskovom bode T-skóre BMD driekovej chrbtice nižšie ako –2,5

V celej populácii pacientov v štúdii MF4411 sa nezaznamenalo zníženie výskytu nevertebrálnych fraktúr, avšak pri dennom podávaní kyseliny ibandrónovej sa dokázala účinnosť u vysoko rizikovej podskupiny (s hodnotami T-skóre BMD stehnového krčku < -3,0), kde sa zaznamenalo zníženie rizika nevertebrálnych fraktúr o 69%

Denná perorálna liečba v dávke 2,5 mg kyseliny ibandrónovej mala za následok progresívny nárast BMD na vertebrálnych i nevertebrálnych miestach kostry.

Nárast BMD driekovej chrbtice počas troch rokov v porovnaní s placebom bol 5,3 % a 6,5 %

v porovnaní s východiskovým stavom. Nárast v bedrovej oblasti, v mieste krčku stehennej kosti

v porovnaní s východiskovým bodom bol 2,8 %, v celej bedrovej oblasti 3,4 % a 5,5 % v trochanteri.

Biochemické markery kostného metabolizmu (napríklad CTX v moči a sérový osteokalcín) dokázali očakávanú supresiu až po hladiny pred menopauzou a maximálna supresia sa dosiahla v období

3 až 6 mesiacov používania 2,5 mg kyseliny ibandrónovej denne.

Klinicky významná 50 %-ná redukcia biochemických markerov kostnej rezorbcie sa pozorovala skoro, už jeden mesiac po začiatku liečby kyselinou ibandrónovou 2,5 mg.

Pediatrická populácia (pozri časť 4.2 a časť 5.2)

Bonviva nebola skúmaná u detí a dospievajúcich, preto nie sú k dispozícii žiadne údaje účinnosti a bezpečnosti pre túto skupinu pacientov.

Primárne farmakologické účinky kyseliny ibandrónovej na kosť nesúvisia priamo s aktuálnymi koncentráciami v plazme, ako dokázali rôzne štúdie u zvierat aj u ľudí.

Plazmatické koncentrácie kyseliny ibandrónovej sa po intravenóznom podaní 0,5 mg až 6 mg zvyšujú úmerne dávke.

Absorpcia

Neaplikovateľné

Distribúcia

Kyselina ibandrónová sa po počiatočnej systémovej expozícii rýchlo viaže na kosť alebo sa vylúči do moču. U ľudí je zrejmý terminálny distribučný objem najmenej 90 l a množstvo dávky, ktoré sa dostane do kosti, sa odhaduje na 40 až 50 % cirkulujúcej dávky. Väzba na proteíny v ľudskej plazme je približne 85 až 87 % (stanovená in vitro pri terapeutických koncentráciách kyseliny ibandrónovej), a preto existuje len malý potenciál interakcie s inými liekmi v dôsledku vytesnenia.

Biotransformácia

Neexistuje žiadny dôkaz, že kyselina ibandrónová je u zvierat alebo u ľudí metabolizovaná.

Eliminácia

Kyselina ibandrónová sa eliminuje z obehu prostredníctvom kostnej absorpcie (odhaduje sa, že je to 40 až 50 % absorpcie u žien po menopauze) a zvyšok je eliminovaný v nezmenenom stave obličkami.

Rozsah pozorovaných zrejmých polčasov je široký, zdanlivý terminálny polčas sa vo všeobecnosti pohybuje v rozsahu 10 – 72 hodín. Keďže vypočítané hodnoty sú z veľkej časti závislé od dĺžky štúdie, použitej dávky a citlivosti testu, skutočný terminálny polčas je pravdepodobne podstatne dlhší, rovnako ako u ostatných bisfosfonátov. Včasné plazmatické hladiny rýchlo klesajú dosahujúc 10 % maximálnych hodnôt po 3 a 8 hodinách po intravenóznom alebo perorálnom podaní.

Celkový klírens kyseliny ibandrónovej je nízky s priemernými hodnotami v rozsahu 84 až 160 ml/min. Renálny klírens (približne 60 ml/min u zdravých žien po menopauze) činí 50 – 60 % celkového klírensu a súvisí s klírensom kreatinínu. Rozdiel medzi zdanlivým celkovým a renálnym klírensom sa odráža vychytávanie liečiva kosťou.

Zdá sa, že sekrečná dráha eliminácie nezahŕňa známe kyslé alebo zásadité transportné systémy podieľajúce sa na vylučovaní iných liečiv. Okrem toho kyselina ibandrónová neinhibuje hlavné izoenzýmy pečeňového cytochrómového systému P450 u ľudí a neindukuje pečeňový cytochrómový systém P450 u potkanov.

Farmakokinetika v osobitných klinických situáciách

Pohlavie

Farmakokinetika kyseliny ibandrónovej je u mužov a žien podobná.

Rasa

Pokiaľ ide o vylučovanie kyseliny ibandrónovej, neexistuje žiadny dôkaz klinicky významných etnických rozdielov medzi Aziatmi a belochmi. Je dostupných málo údajov o pacientoch afrického pôvodu.

Pacientky s poškodením funkcie obličiek

Renálny klírens kyseliny ibandrónovej u pacientok s rôznymi stupňami poškodenie funkcie obličiek je lineárne úmerný klírensu kreatinínu (CLcr).

U pacientok s miernou alebo stredne ťažkou renálnou insuficienciou (CLcr rovný alebo väčší ako 30/min) nie je potrebné upraviť dávku.

Pacienti s ťažkým poškodením funkcie obličiek (CLcr menší ako 30 ml/min), ktorí denne dostávali perorálnu dávku 10 mg kyseliny ibandrónovej počas 21 dní, mali 2 až 3-krát vyššie plazmatické koncentrácie ako pacienti s normálnou renálnou funkciou a celkový klírens kyseliny ibandrónovej u nich bol 44 ml/min. Po intravenóznom podaní 0,5 mg kyseliny ibandrónovej pacientom s ťažkým stupňom renálnej insuficiencie poklesol celkový klírens o 67 %, renálny klírens o 77 % a nerenálny klírens o 50 %. Avšak nepozorovalo sa žiadne zníženie znášanlivosti spojené so zvýšením expozície. Vzhľadom na obmedzené klinické skúsenosti sa Bonviva neodporúča pacientom s ťažkou renálnou insuficienciou (pozri časť 4.2 a časť 4.4). Farmakokinetika kyseliny ibandrónovej u pacientov

s renálnym ochorením v konečnej fáze bola stanovená len u malého počtu pacientov kontrolovaných hemodialýzou, a z tohto dôvodu farmakokinetika kyseliny ibandrónovej u pacientov, ktorí

nepodstupujú hemodialýzu, nie je známa. Vzhľadom k tomu, že k dispozícii sú len obmedzené údaje, kyselina ibandrónová sa nemá používať u všetkých pacientok s renálnym ochorením v terminálnej fáze.

Pacientky s poškodením funkcie pečene (pozri časť 4.2)

Nie sú známe žiadne farmakokinetické údaje o kyseline ibandrónovej u pacientok s hepatálnou insuficienciou. Pečeň nehrá žiadnu významnú úlohu pri klírense kyseliny ibandrónovej, ktorá nie je metabolizovaná, ale je uvoľnená renálnou exkréciou a absorbovaná kosťami. Preto u pacientok

s hepatálnou insuficienciou nie je potrebné upraviť dávku.

Staršie pacientky (pozri časť 4.2)

Na základe viacnásobnej analýzy sa nezistilo, že by akýkoľvek zo študovaných farmakokinetických paramentrov bol závislý od veku. Keďže funkcia obličiek sa vekom zhoršuje, je to jediný faktor, ktorý treba brať do úvahy (pozri časť Poškodenie funkcie obličiek).

Pediatrická populácia (pozri časť 4.2 a časť 5.1)

Neexistujú žiadne údaje o užívaní Bonvivy pacientmi tejto vekovej skupiny.

Chlorid sodný

Ľadová kyselina octová Nátriumacetát

Voda na injekciu

Bonviva injekčný roztok sa nesmie miešať s roztokmi obsahujúcimi vápnik alebo s inými intravenózne podávanými liekmi.

2 roky.

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

Naplnené injekčné striekačky (5 ml) vyrobené z bezfarebného skla typu I, šedá pryžová zátka a kryt hrotu sú vyrobené z butylkaučuku laminovaného fluórovými živicami, obsahujú 3 ml injekčného roztoku.

Balenie obsahuje 1 naplnenú injekčnú striekačku a 1 injekčnú ihlu alebo 4 naplnené injekčné striekačky a 4 injekčné ihly.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

Ak sa má liek podať do existujúceho intravenózneho prístupu, infúzny roztok sa má obmedziť buď na izotonický fyziologický roztok alebo na 50 mg/ml (5 %) roztok glukózy. Platí to aj pre roztoky používané na prepláchnutie krídielkového adaptéra a iných pomôcok.

Nepoužitý injekčný roztok, injekčná striekačka a injekčná ihla majú byť zlikvidované v súlade s národnými požiadavkami. Uvoľnenie liečiv do prostredia má byť znížené na minimum.

Pri použití a likvidácii injekčných striekačiek a ďalších injekčných ihiel sa majú dôsledne dodržať nasledujúce body:

• Injekčné ihly a injekčné striekačky sa nemajú znovu použiť.

• Všetky injekčné ihly a injekčné striekačky po použití dajte do nádoby na ostré predmety (odpadková nádoba odolná proti prerezaniu).

• Nádobu uchovávajte mimo dosahu detí.

• Nádobu na ostré predmety nedávajte do bežného odpadu.

• Naplnenú nádobu zlikvidujte v súlade s národnými požiadavkami alebo pokynov svojho lekára.