XELJANZ 1 mg/ml Perorálny roztok

Tofacitinib je indikovaný na liečbu aktívnej polyartikulárnej juvenilnej idiopatickej artritídy (polyaritídy pozitívnej [RF+] alebo negatívnej [RF-] na reumatoidný faktor a rozšírenej oligoartritídy) a juvenilnej psoriatickej artritídy (PsA) u pacientov vo veku 2 a viac rokov, ktorí nedostatočne odpovedali na predchádzajúcu liečbu chorobu modifikujúcimi antireumatickými liekmi (DMARDs; disease-modifying antirheumatic drugs).

Tofacitinib sa môže podávať v kombinácii s metotrexátom (MTX) alebo v monoterapii v prípade intolerancie na MTX, alebo keď pokračovanie v liečbe s MTX nie je vhodné.

Liečbu musia začať špecializovaní lekári so skúsenosťami s diagnostikou a liečbou ochorení, na ktorých liečbu je tofacitinib indikovaný a na liečbu musia aj dohliadať.

Dávkovanie

Tofacitinib sa môže používať v monoterapii, alebo v kombinácii s metotrexátom (MTX).

Odporúčaná dávka u pacientov vo veku 2 rokov a starších je založená na nasledujúcich hmotnostných kategóriách:

Pacienti s telesnou hmotnosťou ≥ 40 kg liečení 5 ml perorálneho roztoku tofacitinibu dvakrát denne môžu prejsť na tofacitinib 5 mg filmom obalené tablety dvakrát denne. Pacienti s telesnou hmotnosťou

< 40 kg nemôžu zmeniť liečbu perorálnym roztokom tofacitinibu.

Úprava dávkovania

Pri používaní v kombinácii s MTX sa nevyžaduje žiadna úprava dávkovania. Prerušenie a ukončenie dávkovania

Dostupné údaje naznačujú, že klinické zlepšenie sa pozoruje do 18 týždňov od začiatku liečby tofacitinibom. U pacienta, u ktorého nedôjde počas tohto časového rámca k zlepšeniu, sa má dôkladne prehodnotiť pokračovanie v liečbe.

Liečba tofacitinibom sa musí prerušiť, ak sa u pacienta objaví závažná infekcia, a to až dovtedy, kým sa infekcia nezvládne.

Prerušenie dávkovania môže byť potrebné pri manažmente laboratórnych abnormalít súvisiacich

s dávkou vrátane lymfopénie, neutropénie a anémie. Podľa závažnosti laboratórnych abnormalít sa odporúča dočasné prerušenie alebo trvalé ukončenie liečby, ako je opísané v tabuľkách 2, 3 a 4 nižšie (pozri časť 4.4).

Odporúča sa nezačať s dávkovaním u pediatrických pacientov s absolútnym počtom lymfocytov (ALC, absolute lymphocyte count) nižším ako 750 buniek/mm³.

Neodporúča sa začať s dávkovaním u pediatrických pacientov s absolútnym počtom neutrofilov (ANC, absolute neutrophil count) nižším ako 1 200 buniek/mm³.

Neodporúča sa začať s dávkovaním u pediatrických pacientov s hladinou hemoglobínu nižšou ako 10 g/dl.

Interakcie

Celková denná dávka tofacitinibu sa musí znížiť na 5 mg filmom obalenú tabletu raz denne alebo na ekvivalent na základe hmotnosti raz denne u pacientov užívajúcich silné inhibítory cytochrómu P450 (CYP) 3A4 (napr. ketokonazol) a u pacientov, ktorí súbežne užívajú 1 alebo viac liekov, ktoré

vedú k strednej inhibícii CYP3A4, ako aj silnej inhibícii CYP2C19 (napr. flukonazol) (pozri časť 4.5). Osobitné skupiny pacientov

Starší ľudia

Bezpečnosť a účinnosť perorálneho roztoku tofacitinibu u starších ľudí neboli stanovené.

Porucha funkcie pečene

Porucha funkcie obličiek

Pediatrická populácia (deti vo veku menej ako 2 roky)

Bezpečnosť a účinnosť tofacitinibu u detí vo veku menej ako 2 roky neboli stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Spôsob podávania

Perorálne použitie.

Perorálny roztok tofacitinibu sa má podávať použitím priloženého zatláčacieho adaptéra na fľaši a perorálnej dávkovacej striekačky.

Tofacitinib sa podáva perorálne s jedlom alebo bez jedla.

• Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

• Aktívna tuberkulóza (TBC), závažné infekcie, ako je sepsa, alebo oportúnne infekcie (pozri časť 4.4).

• Ťažká porucha funkcie pečene (pozri časť 4.2).

• Gravidita a laktácia (pozri časť 4.6).

Kombinácia s inými liečbami

Tofacitinib sa neskúmal a nesmie sa používať v kombinácii s biologickými liekmi ako sú napr. antagonisty TNF, antagonisty interleukínu (IL)-1R, antagonisty IL-6R, monoklonálne protilátky anti-CD20, antagonisty IL-17, antagonisty IL-12/IL-23, anti-integríny, selektívne ko-stimulačné modulátory a silné imunosupresíva, ako sú azatioprín, 6-merkaptopurín, cyklosporín a takrolimus, pretože hrozí možnosť zvýšenej imunosupresie a zvýšené riziko infekcie.

Pri kombinácii tofacitinibu s MTX bol v porovnaní s tofacitinibom v monoterapii vyšší výskyt nežiaducich udalostí v klinických skúšaniach u pacientov s RA.

V klinických skúšaniach s tofacitinibom sa neštudovalo použitie tofacitinibu v kombinácii s inhibítormi fosfodiesterázy 4.

Venózny tromboembolizmus (VTE)

U pacientov liečených tofacitinibom boli pozorované závažné VTE udalosti, vrátane pľúcnej embólie (PE), z ktorých niektoré boli fatálne, trombózy cerebrálnych venóznych splavov (cerebral venous sinus thrombosis, CVST) a trombózy hlbokých žíl (deep vein thrombosis, DVT) (pozri tabuľku 7

v časti 4.8). V randomizovanom klinickom skúšaní na sledovanie bezpečnosti lieku po registrácii u pacientov s reumatoidnou artritídou, ktorí mali 50 rokov alebo viac a mali najmenej jeden ďalší

kardiovaskulárny rizikový faktor, bolo s tofacitinibom pozorované zvýšené riziko VTE v porovnaní s inhibítormi TNF, ktoré bolo závislé od dávky (pozri časti 4.8 a 5.1).

V post hoc exploratórnej analýze v rámci tohto skúšania sa u pacientov so známymi rizikovými faktormi pre VTE pozoroval výskyt následných VTE častejšie u tých pacientov liečených tofacitinibom, ktorí po 12-mesačnej liečbe mali hladinu D-diméru ≥ 2 × ULN, v porovnaní s tými, ktorí mali hladinu D-diméru < 2 × ULN. To sa nepozorovalo u pacientov liečených inhibítormi TNF. Interpretácia je limitovaná nízkym počtom VTE udalostí a obmedzenou dostupnosťou D-dimérových testov (hodnotili sa iba vo východiskovom stave, po 12 mesiacoch a na konci skúšania). Pacienti, ktorí nemali VTE počas skúšania, mali priemerné hladiny D-diméru signifikantne redukované

po 12 mesiacoch oproti východiskovému stavu vo všetkých liečebných ramenách. Avšak hladiny D-diméru ≥ 2 × ULN po 12 mesiacoch sa pozorovali u približne 30 % pacientov bez následných VTE udalostí, z čoho vyplýva limitovaná špecificita testovania D-diméru v tomto skúšaní.

U pacientov s rizikovými faktormi pre MACE alebo malignitu (pozri aj časť 4.4 „Závažné nežiaduce kardiovaskulárne udalosti (vrátane infarktu myokardu)“ a „Malignity a lymfoproliferatívne ochorenia“) sa má tofacitinib používať iba vtedy, ak nie sú k dispozícii žiadne vhodné liečebné alternatívy.

U pacientov s rizikovými faktormi VTE, inými ako sú rizikové faktory pre MACE alebo malignitu, sa tofacitinib má používať s opatrnosťou. Medzi rizikové faktory VTE, iné ako rizikové faktory pre MACE alebo malignitu, patrí predchádzajúci VTE, pacienti podstupujúci závažný chirurgický zákrok, imobilita, používanie kombinovanej hormonálnej antikoncepcie alebo hormonálnej substitučnej terapie, vrodená porucha koagulácie. Počas liečby tofacitinibom je potrebné u pacientov pravidelne prehodnocovať zmeny rizika VTE.

U pacientov s RA so známymi rizikovými faktormi pre VTE zvážte testovanie hladín D-diméru

po približne 12 mesiacoch liečby. Ak bude mať výsledok D-dimérového testu hodnotu ≥ 2 × ULN,

pred rozhodnutím o pokračovaní v liečbe tofacitinibom si overte, či klinické prínosy prevažujú nad rizikami.

Pacientov s prejavmi a príznakmi VTE je potrebné ihneď vyšetriť a liečbu tofacitinibom u pacientov s podozrením na VTE bez ohľadu na dávku alebo indikáciu prerušiť.

Retinálna venózna trombóza

U pacientov liečených tofacitinibom bola hlásená retinálna venózna trombóza (RVT) (pozri časť 4.8). Pacienti sa musia poučiť, aby bezodkladne vyhľadali lekársku starostlivosť, ak sa u nich vyskytnú príznaky naznačujúce RVT.

Závažné infekcie

U pacientov užívajúcich tofacitinib boli hlásené závažné a niekedy fatálne infekcie spôsobené bakteriálnymi, mykobakteriálnymi, invazívnymi hubovými, vírusovými alebo ďalšími oportúnnymi patogénmi (pozri časť 4.8). Riziko oportúnnych infekcií je vyššie v geografických regiónoch Ázie (pozri časť 4.8). Pacienti s reumatoidnou artritídou, ktorí užívajú kortikosteroidy, môžu byť predisponovaní k vzniku infekcií.

Tofacitinib sa nesmie začať podávať u pacientov s aktívnymi infekciami vrátane lokalizovaných infekcií.

Pred začatím podávania tofacitinibu je potrebné zvážiť riziká a prínosy liečby u pacientov:

• s opakujúcimi sa infekciami,

• so závažnou alebo oportúnnou infekciou v anamnéze,

• ktorí obývali alebo navštívili oblasti s endemickými mykózami,

• ktorí majú základné ochorenia, ktoré môžu byť predispozíciou pre infekciu.

  Počas liečby tofacitinibom a po nej je nutné pacientov pozorne sledovať ohľadom vývoja prejavov a príznakov infekcie. Liečba sa musí prerušiť, ak sa u pacienta rozvinie závažná infekcia, oportúnna infekcia alebo sepsa. Pacient, u ktorého sa počas liečby tofacitinibom rozvinie nová infekcia, musí

  podstúpiť rýchle a kompletné diagnostické vyšetrenie vhodné pre imunokompromitovaného pacienta, musí sa začať vhodná antimikrobiálna liečba a pacienta je potrebné pozorne sledovať.

  Keďže je vo všeobecnosti vyšší výskyt infekcií u starších osôb a u diabetických populácií, pri liečbe starších osôb a pacientov s diabetom sa musí postupovať opatrne (pozri časť 4.8). U pacientov vo veku 65 rokov a starších sa liečba tofacitinibom má použiť iba vtedy, ak nie sú k dispozícii žiadne vhodné liečebné alternatívy (pozri časť 5.1).

  Riziko infekcie sa môže zvyšovať s rastúcim stupňom lymfopénie, a pri hodnotení individuálneho rizika infekcie u pacienta sa musí brať do úvahy počet lymfocytov. Kritériá ukončenia liečby

  a sledovania pri lymfopénii sú uvedené v časti 4.2. Tuberkulóza

  Pred začatím podávania tofacitinibu je potrebné zvážiť riziká a prínosy liečby u pacientov:

• ktorí boli vystavení TBC,

• ktorí obývali alebo navštívili oblasti s endemickou TBC.

  Pred podaním tofacitinibu a počas podávania musia byť pacienti vyšetrení a testovaní na latentnú alebo aktívnu infekciu podľa príslušných usmernení.

  Pacienti s latentnou TBC, ktorých test je pozitívny, musia byť pred podaním tofacitinibu liečení štandardnou antimykobakteriálnou liečbou.

  Antituberkulózna liečba sa musí pred podaním tofacitinibu tiež zvážiť u pacientov, ktorých test je negatívny, ale majú v anamnéze latentnú alebo aktívnu TBC a nie je u nich možné potvrdiť adekvátny spôsob liečby; alebo u pacientov, ktorých test je negatívny, ale existujú u nich rizikové faktory

  pre infekciu TBC. Ako pomoc pri rozhodovaní, či je vhodné začať antituberkulóznu liečbu

  u individuálneho pacienta, sa odporúča konzultácia s odborným lekárom so skúsenosťami s liečbou TBC. Pacientov je potrebné pozorne sledovať ohľadom rozvoja prejavov a príznakov TBC, a to aj pacientov s negatívnymi výsledkami testu na latentnú infekciu TBC pred začiatkom liečby.

  Reaktivácia vírusov

  U pacientov užívajúcich tofacitinib sa pozorovali prípady reaktivácie vírusov a reaktivácie herpes vírusu (napr. herpes zoster) (pozri časť 4.8).

  U pacientov liečených tofacitinibom sa výskyt herpes zoster zdá byť vyšší u

• japonských alebo kórejských pacientov.

• pacientov s ALC nižším ako 1 000 buniek/mm³ (pozri časť 4.2).

• pacientov s dlhodobou RA, ktorí už užívali dva alebo viac biologických chorobu modifikujúcich antireumatických liekov (DMARDs).

Vplyv tofacitinibu na reaktiváciu chronickej vírusovej hepatitídy nie je známy. Pacienti s pozitivitou na hepatitídu typu B alebo C pri skríningu boli z klinických štúdií vylúčení. Skríning na vírusovú hepatitídu sa musí vykonať pred začiatkom liečby tofacitinibom v súlade s klinickými usmerneniami.

Počas používania tofacitinibu po jeho uvedení na trh na liečbu autoimunitných ochorení (vrátane používania mimo schválených indikácií) bola hlásená progresívna multifokálna leukoencefalopatia (PML). PML môže byť fatálna a musí sa brať do úvahy pri diferenciálnej diagnostike

u imunosuprimovaných pacientov s novým nástupom alebo so zhoršením neurologických príznakov. V prípade podozrenia na PML pozastavte podávanie tofacitinibu počas príslušného diagnostického vyhodnocovania. Ak sa PML potvrdí, liečbu tofacitinibom je potrebné ukončiť.

Závažné nežiaduce kardiovaskulárne udalosti (vrátane infarktu myokardu)

U pacientov užívajúcich tofacitinib boli pozorované závažné nežiaduce kardiovaskulárne udalosti (major adverse cardiovascular events, MACE).

V randomizovanom klinickom skúšaní o bezpečnosti lieku po registrácii u pacientov s reumatoidnou artritídou, ktorí mali 50 rokov alebo viac a mali najmenej jeden ďalší kardiovaskulárny rizikový faktor, bola u pacientov liečených tofacitinibom v porovnaní s pacientmi liečenými inhibítormi TNF pozorovaná zvýšená incidencia infarktu myokardu (pozri časti 4.8 a 5.1). U pacientov vo veku

65 rokov a starších, pacientov, ktorí v súčasnosti fajčia alebo v minulosti dlhodobo fajčili, a u pacientov s ateroskelrotickým kardiovaskulárnym ochorením v anamnéze alebo s inými

kardiovaskulárnymi rizikovými faktormi, sa má tofacitinib používať, iba ak nie sú k dispozícii vhodné liečebné alternatívy (pozri časť 5.1).

Malignity a lymfoproliferatívne ochorenia

Tofacitinib môže ovplyvniť obranyschopnosť hostiteľa voči malignitám.

V randomizovanom klinickom skúšaní o bezpečnosti lieku po registrácii u pacientov s RA, ktorí mali 50 rokov alebo viac a mali najmenej jeden ďalší kardiovaskulárny rizikový faktor, bola u pacientov

liečených tofacitinibom v porovnaní s pacientmi liečenými inhibítormi TNF pozorovaná zvýšená incidencia malignít, najmä NMSC, nádorového ochorenia pľúc a lymfómu (pozri časti 4.8 a 5.1).

NMSC, nádorové ochorenie pľúc a lymfóm u pacientov liečených tofacitinibom boli pozorované aj v iných klinických štúdiách a po uvedení lieku na trh.

V klinických skúšaniach a po uvedení lieku na trh boli u pacientov liečených tofacitinibom pozorované ďalšie typy malígnych ochorení, vrátane, ale nie výlučne, nádorového ochorenia prsníka, melanómu, nádorového ochorenia prostaty a nádorového ochorenia pankreasu.

U pacientov vo veku 65 rokov alebo starších, pacientov, ktorí v súčasnosti fajčia alebo v minulosti dlhodobo fajčili fajčili, a u pacientov s inými malígnymi rizikovými faktormi (napr. súčasná malignita alebo malignita v anamnéze, iná ako úspešne liečené nemelanómové nádorové ochorenie kože), sa má tofacitinib používať, iba ak nie sú k dispozícii žiadne vhodné liečebné alternatívy (pozri časť 5.1.).

U všetkých pacientov, najmä u pacientov so zvýšeným rizikom vzniku nádorového ochorenia kože, sa odporúča pravidelné vyšetrenie kože (pozri tabuľku 7 v časti 4.8).

Intersticiálna choroba pľúc

U pacientov s chronickou chorobou pľúc v anamnéze je tiež potrebná opatrnosť, pretože môžu byť náchylnejší na infekcie. V klinických štúdiách RA a po uvedení lieku na trh sa u pacientov liečených tofacitinibom zaznamenali prípady intersticiálnej choroby pľúc (z ktorých niektoré mali fatálne následky), aj keď úloha inhibície Janusovej kinázy (JAK) v týchto prípadoch nie je známa. Je známe, že ázijskí pacienti s RA majú vyššie riziko intersticiálnej choroby pľúc, a preto sa musí pri liečbe týchto pacientov postupovať s opatrnosťou.

Gastrointestinálne perforácie

V klinických štúdiách boli hlásené prípady gastrointestinálnych perforácií, aj keď úloha inhibície JAK pri týchto udalostiach nie je známa. Tofacitinib sa musí používať s opatrnosťou u pacientov, ktorí môžu mať zvýšené riziko gastrointestinálnej perforácie (napr. pacienti s anamnézou divertikulitídy, pacienti so súbežným užívaním kortikosteroidov a/alebo nesteroidných protizápalových liekov).

Pacienti s novovzniknutými abdominálnymi prejavmi a príznakmi musia byť ihneď vyšetrení s cieľom včasnej identifikácie gastrointestinálnej perforácie.

Zlomeniny

U pacientov liečených tofacitinibom boli pozorované zlomeniny.

Tofacitinib sa musí používať s opatrnosťou u pacientov so známymi rizikovými faktormi

pre zlomeniny, ako sú starší pacienti, pacientky a pacienti používajúci kortikosteroidy, bez ohľadu na indikáciu a dávku.

Pečeňové enzýmy

Liečba tofacitinibom bola u niektorých pacientov spojená so zvýšeným výskytom zvýšenia hladiny pečeňových enzýmov (pozri časť 4.8 vyšetrenia hladiny pečeňových enzýmov). Pri zvažovaní začiatku liečby tofacitinibom u pacientov so zvýšenou hladinou alanínaminotransferázy (ALT) alebo aspartátaminotransferázy (AST) je potrebná opatrnosť, najmä pri začatí liečby v kombinácii

s potenciálne hepatotoxickými liekmi, ako je MTX. Po začiatku liečby sa odporúča rutinné sledovanie pečeňových testov a rýchle vyšetrenie príčin akýchkoľvek zvýšení hladiny pečeňových enzýmov, aby sa identifikovali možné prípady liekom vyvolaného poškodenia pečene. Ak existuje podozrenie

na liekom vyvolanú poruchu funkcie pečene, podávanie tofacitinibu sa musí prerušiť, kým sa táto diagnóza nevylúči.

Hypersenzitivita

Po uvedení lieku na trh boli v súvislosti s podávaním tofacitinibu hlásené prípady hypersenzitivity. Alergické reakcie zahŕňali angioedém a urtikáriu; vyskytli sa závažné reakcie. V prípade výskytu akejkoľvek závažnej alergickej alebo anafylaktickej reakcie musí byť podávanie tofacitinibu okamžite prerušené.

Parametre laboratórnych vyšetrení

Lymfocyty

Liečba tofacitinibom bola spojená so zvýšeným výskytom lymfocytopénie v porovnaní s placebom. Počty lymfocytov nižšie ako 750 buniek/mm³ boli spojené so zvýšeným výskytom závažných infekcií. Neodporúča sa začať liečbu alebo pokračovať v liečbe tofacitinibom u pacientov s potvrdeným počtom lymfocytov nižším ako 750 buniek/mm³. Lymfocyty sa musia sledovať na začiatku a potom každé 3 mesiace. Odporúčané úpravy na základe počtu lymfocytov, pozri časť 4.2.

Neutrofily

Liečba tofacitinibom bola spojená so zvýšeným výskytom neutropénie (menej ako 2 000 buniek/mm³) v porovnaní s placebom. Neodporúča sa začať liečbu tofacitinibom u dospelých pacientov s ANC nižším ako 1 000 buniek/mm³ a u pediatrických pacientov s ANC nižším ako 1 200 buniek/mm³. ANC sa musí sledovať na začiatku, po 4 až 8 týždňoch liečby, a potom každé 3 mesiace. Odporúčané úpravy na základe ANC, pozri časť 4.2.

Hemoglobín

Liečba tofacitinibom bola spojená so zníženými hladinami hemoglobínu. Neodporúča sa začať liečbu tofacitinibom u dospelých pacientov s hodnotou hemoglobínu nižšou ako 9 g/dl a u pediatrických pacientov s hodnotou hemoglobínu nižšou ako 10 g/dl. Hemoglobín sa musí sledovať na začiatku,

po 4 až 8 týždňoch liečby, a potom každé 3 mesiace. Odporúčané úpravy na základe hladiny hemoglobínu, pozri časť 4.2.

Monitorovanie lipidov

Liečba tofacitinibom bola spojená so zvýšením lipidových parametrov, ako napríklad celkového cholesterolu, LDL cholesterolu a HDL cholesterolu. Maximálne účinky boli vo všeobecnosti pozorované do 6 týždňov. Hodnotenie lipidových parametrov sa musí vykonávať 8 týždňov

po začiatku liečby tofacitinibom. Pacientom sa má poskytovať starostlivosť podľa klinických usmernení pre kontrolu hyperlipidémie. Zvýšenie celkového cholesterolu a LDL cholesterolu spojené s tofacitinibom môže byť znížené na hladiny pred liečbou pomocou liečby statínmi.

Hypoglykémia u diabetických pacientov

U diabetických pacientov boli po začiatku liečby tofacitinibom hlásené prípady hypoglykémie. V prípade výskytu hypoglykémie, môže byť nutná úprava dávky antidiabetika.

Očkovania

Pred začatím liečby tofacitinibom sa odporúča, aby mali všetci pacienti, najmä pacienti s pJIA a jPsA, aktualizované všetky očkovania v súlade so aktuálnymi očkovacími usmerneniami. Odporúča sa nepodávať živé očkovacie látky súbežne s tofacitinibom. Rozhodnutie o použití živých očkovacích látok pred začatím liečby tofacitinibom musí zohľadniť už existujúcu imunosupresiu u daného pacienta.

Profylaktické očkovanie proti vírusu zoster sa musí zvážiť v súlade s očkovacími usmerneniami. Zvláštna pozornosť sa musí venovať pacientom s dlhodobou RA, ktorí už dostávali dva alebo viac biologických DMARDs. Ak sa podá živá očkovacia látka vírusu zoster, musí sa podať len pacientom so známou anamnézou ovčích kiahní alebo takým, ktorí sú séropozitívni na vírus varicella zoster (VZV). Ak sa anamnéza ovčích kiahní považuje za pochybnú alebo nespoľahlivú, odporúča sa testovať na prítomnosť protilátok proti VZV.

Očkovanie živými očkovacími látkami musí prebehnúť aspoň 2 týždne, ale radšej 4 týždne,

pred začiatkom liečby tofacitinibom alebo v súlade so súčasnými očkovacími usmerneniami ohľadom imunomodulačných liekov. Nie sú dostupné žiadne údaje o sekundárnom prenose infekcie živými očkovacími látkami na pacientov užívajúcich tofacitinib.

Obsah pomocných látok

Propylénglykol

Tento liek obsahuje 2,39 mg propylénglykolu v každom ml.

Príklady expozícií propylénglykolu na základe denných dávok (pozri časť 4.2) sú nasledovné:

• Dávka 3,2 mg dvakrát denne perorálneho roztoku XELJANZu 1 mg/ml podávaná dieťaťu s hmotnosťou 10 kg až < 20 kg by viedla k expozícii propylénglykolu 1,53 mg/kg/deň.

• Dávka 4 mg dvakrát denne perorálneho roztoku XELJANZu 1 mg/ml podávaná dieťaťu s hmotnosťou 20 kg až < 40 kg by viedla k expozícii propylénglykolu 0,96 mg/kg/deň.

• Dávka 5 mg dvakrát denne perorálneho roztoku XELJANZu 1 mg/ml podávaná dieťaťu s hmotnosťou ≥ 40 kg by viedla k expozícii propylénglykolu 0,60 mg/kg/deň.

Benzoát sodný

Tento liek obsahuje 0,9 mg benzoátu sodného v každom ml.

Sodík

Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v ml, t. j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.

Možnosť, že iné lieky ovplyvnia farmakokinetiku (PK, pharmacokinetics) tofacitinibu

Keďže sa tofacitinib metabolizuje cez CYP3A4, interakcia s liekmi, ktoré inhibujú alebo indukujú CYP3A4, je pravdepodobná. Expozícia tofacitinibu je zvýšená, keď sa podáva súbežne so silnými inhibítormi CYP3A4 (napr. ketokonazol) alebo pri súbežnom podávaní jedného alebo viacerých liekov, ktoré vedú k strednej inhibícii CYP3A4 a súčasne silnej inhibícii CYP2C19 (napr. flukonazol) (pozri časť 4.2).

Expozícia tofacitinibu sa pri súbežnom podávaní so silnými induktormi CYP (napr. rifampicín) znižuje. Pri samotných inhibítoroch CYP2C19 alebo P-glykoproteíne nie je pravdepodobné, že by významne menili PK tofacitinibu.

Súbežné podávanie s ketokonazolom (silný inhibítor CYP3A4), flukonazolom (stredný inhibítor CYP3A4 a silný inhibítor CYP2C19), takrolimom (mierny inhibítor CYP3A4) a cyklosporínom (stredný inhibítor CYP3A4) zvyšuje plochu pod krivkou (AUC) tofacitinibu, zatiaľ čo rifampicín (silný induktor CYP) znižuje AUC tofacitinibu. Súbežné podávanie tofacitinibu so silnými induktormi CYP (napr. rifampicín) môže viesť k zníženiu klinickej odpovede (pozri obrázok 1) alebo k jej strate.

Súbežné podávanie silných induktorov CYP3A4 s tofacitinibom sa neodporúča. Súbežné podávanie s ketokonazolom a flukonazolom zvýšilo Cmax tofacitinibu, zatiaľ čo takrolimus, cyklosporín

a rifampicín znížili Cmax tofacitinibu. Súbežné podávanie s MTX 15 – 25 mg jedenkrát týždenne nemalo u pacientov s RA žiadny účinok na PK tofacitinibu (pozri obrázok 1).

Inhibítor CYP3A

Ketokonazol

Inhibítor CYP3A a CYP2C19

Flukonazol

Induktor CYP

Rifampicín

Metotrexát

Takrolimus

Cyklosporín

Znížte dávkovanie tofacitinibu^a

Znížte dávkovanie tofacitinibu^a

Môže znižovať účinnosť

Žiadna úprava dávky

Kombinované používanie tofacitinibu s takrolimusom sa má vylúčiť.

Kombinované používanie tofacitinibu s cyklosporínom sa má vylúčiť.

Poznámka: Referenčnou skupinou je podávanie samotného tofacitinibu.

a Dávka tofacitinibu sa musí znížiť na 5 mg filmom obalenú tabletu jedenkrát denne alebo na základe hmotnosti ekvivalentný perorálny roztok u pacientov užívajúcich 5 mg alebo na základe hmotnosti ekvivalentné množstvo dvakrát denne (pozri časť 4.2).

Potenciál tofacitinibu ovplyvniť PK iných liekov

Súbežné podávanie tofacitinibu nemalo účinok na PK perorálnej antikoncepcie, levonorgestrelu a etinylestradiolu u zdravých dobrovoľníčok.

U pacientov s RA súbežné podávanie tofacitinibu s MTX 15 – 25 mg jedenkrát týždenne znížilo AUC a Cmax MTX o 10 %, resp. 13 %. Rozsah poklesu expozície MTX nevyžaduje úpravy individualizovaného dávkovania MTX.

Pediatrická populácia

Štúdie liekových interakcií sa uskutočňovali len u dospelých.

Gravidita

Nie sú k dispozícii adekvátne a dobre kontrolované klinické skúšania o použití tofacitinibu

u gravidných žien. Ukázalo sa, že tofacitinib je u potkanov a králikov teratogénny a ovplyvňuje pôrod a peri/postnatálny vývoj (pozri časť 5.3).

Ako preventívne opatrenie je použitie tofacitinibu počas gravidity kontraindikované (pozri časť 4.3). Ženy vo fertilnom veku/antikoncepcia u žien

Ženám vo fertilnom veku sa musí odporučiť používanie účinnej antikoncepcie počas liečby tofacitinibom a aspoň 4 týždne po poslednej dávke.

Dojčenie

Na základe publikovaných údajov sa tofacitinib vylučuje do ľudského mlieka. Z publikovanej literatúry a z údajov po uvedení lieku na trh nie sú známe účinky tofacitinibu na dojčené deti a sú obmedzené na malý počet prípadov bez kauzálnej súvislosti s nežiaducimi udalosťami. Nemožno vylúčiť riziko pre dojčené dieťa. Ako preventívne opatrenie je použitie tofacitinibu počas dojčenia kontraindikované (pozri časť 4.3).

Fertilita

Formálne klinické skúšania možného účinku na ľudskú fertilitu sa nevykonali. Tofacitinib poškodil samičiu fertilitu u potkanov, ale nie samčiu fertilitu (pozri časť 5.3).

Tofacitinib nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

Súhrn bezpečnostného profilu

Reumatoidná artritída

Najčastejšími závažnými nežiaducimi účinkami boli závažné infekcie (pozri časť 4.4). Najčastejšími závažnými infekciami, ktoré sa zaznamenali pri tofacitinibe vo všetkých exponovaných populáciách, u ktorých bola hodnotená dlhodobá bezpečnosť, boli pneumónia (1,7 %), herpes zoster (0,6 %), infekcia močových ciest (0,4 %), celulitída (0,4 %), divertikulitída (0,3 %) a apendicitída (0,2 %).

Z oportúnnych infekcií sa pri tofacitinibe zaznamenali TBC a iné mykobakteriálne infekcie, kryptokokus, histoplazmóza, ezofageálna kandidóza, herpes zoster postihujúci viaceré dermatómy, cytomegalovírusová infekcia, infekcie vírusom BK a listerióza. U niektorých pacientov sa prejavilo skôr diseminované ako lokalizované ochorenie. Iné závažné infekcie, ktoré sa nezaznamenali

v klinických skúšaniach, sa tiež môžu vyskytnúť (napr. kokcidioidomykóza).

Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie počas prvých 3 mesiacov v dvojito zaslepených, placebom alebo MTX kontrolovaných klinických štúdiách boli bolesť hlavy (3,9 %), infekcie horných dýchacích ciest (3,8 %), vírusová infekcia horných dýchacích ciest (3,3 %), hnačka (2,9 %), nauzea (2,7 %)

a hypertenzia (2,2 %).

Podiel pacientov, ktorí prerušili liečbu kvôli nežiaducim reakciám počas prvých 3 mesiacov v dvojito zaslepených, placebom alebo MTX kontrolovaných klinických skúšaniach, bol 3,8 % u pacientov užívajúcich tofacitinib. Najčastejšie infekcie vedúce k prerušeniu liečby počas prvých 3 mesiacov

v kontrolovaných klinických štúdiách boli herpes zoster (0,19 %) a pneumónia (0,15 %). Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

Nežiaduce reakcie v nižšie uvedenej tabuľke sú z klinických skúšaní u dospelých pacientov s RA, PsA a UC a sú priradené do kategórií podľa triedy orgánových systémov a rozdelené podľa frekvencie, ktorá je definovaná použitím nasledujúcej konvencie: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až <1/1 000), veľmi zriedkavé (<1/10 000) alebo neznáme (z dostupných údajov). V rámci každej skupiny podľa frekvencie sú nežiaduce reakcie zoradené podľa klesajúcej závažnosti.

*Spontánne hlásené údaje

**Venózny tromboembolizmus zahŕňa PE, DVT, retinálnu venóznu trombózu a trombózu cerebrálnych venóznych splavov

Opis vybraných nežiaducich reakcií

Venózny tromboembolizmus

Reumatoidná artritída

V rozsiahlom (N = 4 362) randomizovanom klinickom skúšaní o bezpečnosti lieku po registrácii u pacientov s reumatoidnou artritídou, ktorí mali 50 rokov a viac a mali aspoň jeden ďalší kardiovaskulárny (KV) rizikový faktor, bola u pacientov liečených tofacitinibom v porovnaní

s pacientmi liečenými inhibítormi TNF pozorovaná zvýšená a od dávky závislá incidencia VTE (pozri časť 5.1). Väčšina z týchto udalostí bola závažná a niektoré viedli k úmrtiu. Miera incidencie

(95 % CI) PE pre tofacitinib 5 mg dvakrát denne, tofacitinib 10 mg dvakrát denne a inhibítory TNF bola 0,17 (0,08 – 0,33); 0,50 (0,32 – 0,74) a 0,06 (0,01 – 0,17) pacientov s udalosťami na

100 pacientorokov v uvedenom poradí. V porovnaní s inhibítormi TNF bola miera rizika (HR, hazard ratio) pre PE pri tofacitinibe 5 mg dvakrát denne 2,93 (0,79 – 10,83) a pri tofacitinibe 10 mg dvakrát denne 8,26 (2,49 – 27,43) (pozri časť 5.1). U pacientov liečených tofacitinibom, u ktorých sa pozorovala PE, mala väčšina (97 %) rizikové faktory pre VTE.

Celkové infekcie

Reumatoidná artritída

V kontrolovaných klinických skúšaniach fázy 3 bol podiel infekcií počas 0 – 3 mesiacov

v monoterapeutických skupinách tofacitinib 5 mg dvakrát denne (celkom 616 pacientov) a 10 mg dvakrát denne (celkom 642 pacientov) 16,2 % (100 pacientov), resp. 17,9 % (115 pacientov) oproti 18,9 % (23 pacientov) v skupine placeba (celkom 122 pacientov). V kontrolovaných klinických skúšaniach fázy 3 so základnou liečbou DMARD bol podiel infekcií počas 0 – 3 mesiacov v skupine tofacitinibu 5 mg dvakrát denne v kombinácii s DMARD (celkom 973 pacientov) a 10 mg dvakrát denne v kombinácii s DMARD (celkom 969 pacientov) 21,3 % (207 pacientov), resp. 21,8 %

(211 pacientov) oproti 18,4 % (103 pacientov) v skupine placeba v kombinácii s DMARD (celkom 559 pacientov).

Najčastejšie hlásené infekcie boli infekcie horných dýchacích ciest a nazofaryngitída (3,7 %, resp. 3,2 %).

Celkový podiel výskytu infekcií pri tofacitinibe v sledovaní dlhodobej bezpečnosti celej populácie s expozíciou (celkom 4 867 pacientov) bol 46,1 pacientov s udalosťami na 100 pacientorokov (43,8 a 47,2 pacientov s udalosťami pri dávke 5 mg a 10 mg dvakrát denne). U pacientov (celkom 1 750) s monoterapiou 5 mg a 10 mg dvakrát denne bol podiel 48,9 a 41,9 pacientov s udalosťami

na 100 pacientorokov. U pacientov (celkom 3 117) so základnou liečbou DMARD a dávkou 5 mg a 10 mg dvakrát denne bol podiel 41,0 a 50,3 pacientov s udalosťami na 100 pacientorokov.

Závažné infekcie

Reumatoidná artritída

V 6-mesačných a 24-mesačných kontrolovaných klinických skúšaniach bola frekvencia výskytu závažných infekcií v skupine monoterapie s tofacitinibom 5 mg dvakrát denne 1,7 pacienta

s udalosťou na 100 pacientorokov. V monoterapeutickej skupine tofacitinibu 10 mg dvakrát denne bola frekvencia 1,6 pacienta s udalosťami na 100 pacientorokov, v skupine placeba bola frekvencia 0 udalostí na 100 pacientorokov a v skupine MTX bola frekvencia 1,9 pacienta s udalosťami

na 100 pacientorokov.

V klinických skúšaniach s trvaním 6, 12 alebo 24 mesiacov bol podiel závažných infekcií v skupinách s tofacitinibom 5 mg a 10 mg dvakrát denne v kombinácii s DMARD 3,6 a 3,4 pacienta s udalosťami na 100 pacientorokov oproti 1,7 pacienta s udalosťami na 100 pacientorokov v skupine placeba

v kombinácii s DMARD.

V sledovaní dlhodobej bezpečnosti celej populácie s expozíciou bol celkový podiel závažných infekcií v skupinách s tofacitinibom 5 mg a 10 mg dvakrát denne 2,4 a 3,0 pacienta s udalosťami

na 100 pacientorokov. Najčastejšie závažné infekcie zahŕňali pneumóniu, herpes zoster, infekciu močových ciest, celulitídu, gastroenteritídu a divertikulitídu. Boli hlásené prípady oportúnnych infekcií (pozri časť 4.4).

V rozsiahlom (N = 4 362) randomizovanom klinickom skúšaní o bezpečnosti lieku po registrácii bol pri liečbe tofacitinibom u pacientov s reumatoidnou artritídou vo veku 50 rokov alebo starších, ktorí mali aspoň jeden ďalší kardiovaskulárny rizikový faktor, pozorovaný zvýšený výskyt závažných infekcií závislý od dávky, v porovnaní s inhibítormi TNF (pozri časť 4.4).

Miery incidencie (95 % CI) závažných infekcií pri liečbe tofacitinibom 5 mg dvakrát denne, tofacitinibom 10 mg dvakrát denne a inhibítormi TNF boli 2,86 (2,41; 3,37), 3,64 (3,11; 4,23)

a 2,44 (2,02; 2,92) pacientov s udalosťami na 100 pacientorokov v uvedenom poradí. V porovnaní s inhibítormi TNF bola miera rizika (HR, hazard ratio) pre závažné infekcie pri liečbe tofacitinibom

10 mg dvakrát denne 1,17 (0,92; 1,50) a pri liečbe tofacitinibom 5 mg dvakrát denne 1,48 (1,17; 1,87).

Reaktivácia vírusov

Pacienti liečení tofacitinibom, ktorí sú Japonci alebo Kórejci, alebo pacienti s dlhodobou RA, ktorí už užívali dva alebo viac biologických DMARDs, alebo pacienti s ALC nižším ako 1 000 buniek/mm³ alebo pacienti liečení dávkou 10 mg dvakrát denne, môžu mať zvýšené riziko infekcie herpes zoster (pozri časť 4.4).

V rozsiahlom (N = 4 362) randomizovanom klinickom skúšaní na sledovanie bezpečnosti lieku po registrácii sa u pacientov s RA, ktorí mali 50 rokov alebo viac a mali najmenej jeden ďalší

kardiovaskulárny rizikový faktor, pozorovalo zvýšenie počtu herpes zoster udalostí u tých pacientov, ktorí boli liečení tofacitinibom, v porovnaní s pacientmi liečenými inhibítormi TNF. Miera incidencie (95 % CI) herpes zoster pre tofacitinib 5 mg dvakrát denne bola 3,75 (3,22; 4,34), pre tofacitinib

10 mg dvakrát denne 3,94 (3,38; 4,57) a pre inhibítory TNF bola 1,18 (0,90; 1,52) pacientov s udalosťami na 100 pacientorokov.

Laboratórne vyšetrenia

Lymfocyty

V kontrolovaných klinických skúšaniach RA sa potvrdené poklesy v ALC pod 500 buniek/mm³ vyskytli u 0,3 % pacientov a v ALC medzi 500 a 750 buniek/mm³ u 1,9 % pacientov spolu

pri dávkovaní 5 mg dvakrát denne a 10 mg dvakrát denne.

V RA populácii so sledovaním dlhodobej bezpečnosti sa potvrdené poklesy v ALC pod

500 buniek/mm³ vyskytli u 1,3 % pacientov a v ALC medzi 500 a 750 buniek/mm³ u 8,4 % pacientov spolu pri dávkovaní 5 mg dvakrát denne a 10 mg dvakrát denne.

Potvrdený ALC nižší ako 750 buniek/mm³ bol spojený so zvýšeným výskytom závažných infekcií (pozri časť 4.4).

Neutrofily

V kontrolovaných klinických skúšaniach RA sa potvrdené poklesy ANC pod 1 000 buniek/mm³ vyskytli u 0,08 % pacientov spolu pri dávkovaní 5 mg dvakrát denne a 10 mg dvakrát denne.

V žiadnej z liečebných skupín sa nepotvrdili pozorované poklesy ANC pod 500 buniek/mm³. Neexistovala jasná spojitosť medzi neutropéniou a výskytom závažných infekcií.

V RA populácii so sledovaním dlhodobej bezpečnosti charakter a výskyt potvrdených poklesov ANC zostali konzistentné s tým, čo bolo pozorované v kontrolovaných klinických skúšaniach (pozri

časť 4.4).

Vyšetrenia pečeňových enzýmov

Potvrdené zvýšenia pečeňových enzýmov vyššie ako 3-násobok horného limitu normálu (3 x ULN) boli pozorované menej často u pacientov s RA. U týchto pacientov so zvýšenými pečeňovými enzýmami viedli úpravy liečebného režimu, ako napr. zníženie dávky súbežne podávaných DMARDs, prerušenie podávania tofacitinibu či zníženie dávky tofacitinibu, k zníženiu alebo normalizácii pečeňových enzýmov.

V kontrolovanej časti klinického skúšania fázy 3 u pacientov s RA s tofacitinibom v monoterapii (0 – 3 mesiace) (klinické skúšanie I, pozri časť 5.1) boli pozorované zvýšenia ALT vyššie ako

3 x ULN u 1,65 % pacientov liečených placebom, u 0,41 % pacientov liečených tofacitinib 5 mg dvakrát denne a u 0 % pacientov liečených tofacitinibom 10 mg dvakrát denne. V tomto klinickom skúšaní boli pozorované zvýšenia AST vyššie ako 3 x ULN u 1,65 % pacientov liečbených placebom, u 0,41 % pacientov liečených tofacitinib 5 mg dvakrát denne a u 0 % pacientov liečených tofacitinib 10 mg dvakrát denne.

V klinickom skúšaní fázy 3 u pacientov s RA s tofacitinibom v monoterapii (0 – 24 mesiacov) (klinické skúšanie VI, pozri časť 5.1) boli pozorované zvýšenia ALT vyššie ako 3 x ULN u 7,1 % pacientov liečených MTX, u 3,0 % pacientov liečených tofacitinibom 5 mg dvakrát denne a u 3,0 % pacientov liečených tofacitinibom 10 mg dvakrát denne. V tomto klinickom skúšaní boli pozorované zvýšenia AST vyššie ako 3 x ULN u 3,3 % pacientov liečených MTX, u 1,6 % pacientov liečených tofacitinibom 5 mg a u 1,5 % pacientov liečených tofacitinibom 10 mg dvakrát denne.

V kontrolovanej časti klinického skúšania fázy 3 u pacientov s RA so základnou liečbou DMARD (0 – 3 mesiace) (klinické skúšanie II – V, pozri časť 5.1) boli pozorované zvýšenia ALT vyššie ako 3 x ULN u 0,9 % pacientov liečených placebom, u 1,24 % pacientov liečených tofacitinibom 5 mg a u 1,14 % pacientov liečených tofacitinibom 10 mg dvakrát denne. V týchto klinických skúšaniach

boli pozorované zvýšenia AST vyššie ako 3 x ULN u 0,72 % pacientov liečených placebom, u 0,5 % pacientov liečených tofacitinibom 5 mg a u 0,31 % pacientov liečených tofacitinib 10 mg dvakrát denne.

V dlhodobých pokračujúcich klinických skúšaniach u pacientov s RA s tofacitinibom v monoterapii boli pozorované zvýšenia ALT vyššie ako 3 x ULN u 1,1 % pacientov užívajúcich tofacitinib 5 mg dvakrát denne, resp. u 1,4 % pacientov užívajúcich tofacitinib 10 mg dvakrát denne. Zvýšenia AST

vyššie ako 3 x ULN boli pozorované u < 1,0 % v oboch skupinách s dávkami tofacitinibu 5 mg a 10 mg dvakrát denne.

V dlhodobých pokračujúcich klinických skúšaniach u pacientov s RA so základnou liečbou DMARDs boli zvýšenia ALT vyššie ako 3 x ULN pozorované u 1,8 % pacientov užívajúcich tofacitinib 5 mg dvakrát denne a u 1,6 % pacientov užívajúcich tofacitinib 10 mg dvakrát denne. Zvýšenia AST vyššie ako 3 x ULN boli pozorované u < 1,0 % v oboch skupinách s dávkami tofacitinibu 5 mg a 10 mg dvakrát denne.

V rozsiahlom (N = 4 362) randomizovanom klinickom skúšaní na sledovanie bezpečnosti lieku po registrácii sa u pacientov s RA, ktorí mali 50 rokov alebo viac a mali najmenej jeden ďalší kardiovaskulárny rizikový faktor, pozorovali zvýšenia ALT vyššie alebo rovnajúce sa 3x ULN u 6,01 % pacientov užívajúcich tofacitinib 5 mg dvakrát denne, u 6,54 % pacientov užívajúcich

tofacitinib 10 mg dvakrát denne a u 3,77 % pacientov užívajúcich inhibítory TNF. Zvýšenia AST vyššie alebo rovné 3x ULN sa pozorovali u 3,21 % pacientov užívajúcich tofacitinib 5 mg dvakrát denne, u 4,57 % pacientov užívajúcich tofacitinib 10 mg dvakrát denne a u 2,38 % pacientov užívajúcich inhibítory TNF.

Lipidy

V kontrolovaných, dvojito zaslepených klinických skúšaniach s RA boli hodnotené zvýšenia lipidových parametrov (celkový cholesterol, LDL cholesterol, HDL cholesterol, triglyceridy)

po prvýkrát po 1 mesiaci od začiatku liečby tofacitinibom. V tomto čase boli pozorované zvýšenia a následne zostali stabilné.

Zmeny lipidových parametrov od vstupnej hodnoty do konca klinického skúšania v kontrolovaných klinických skúšaniach u pacientov s RA (6 – 24 mesiacov) sú zhrnuté nižšie:

• Priemerná hladina LDL cholesterolu sa v 12. mesiaci v ramene s tofacitinibom 5 mg dvakrát denne zvýšila o 15 % a v ramene s tofacitinibom 10 mg dvakrát denne o 20 %,

  v 24. mesiaci sa v ramene s tofacitinibom 5 mg dvakrát denne zvýšila o 16 % a v ramene s tofacitinibom 10 mg dvakrát denne o 19 %.

• Priemerná hladina HDL cholesterolu sa v 12. mesiaci v ramene tofacitinibu 5 mg dvakrát denne zvýšila o 17% a v ramene s tofacitinibom 10 mg dvakrát denne o 18 %,

v 24. mesiaci sa v ramene s tofacitinibom 5 mg dvakrát denne zvýšila o 19 % a v ramene s tofacitinibom 10 mg dvakrát denne o 20 %.

Po ukončení liečby tofacitinibom sa hladiny lipidov vrátili na vstupnú hodnotu.

Priemerné pomery LDL cholesterolu/HDL cholesterolu a apolipoproteínu B (ApoB)/ApoA1 sa u pacientov liečených tofacitinibom v podstate nezmenili.

V kontrolovanej klinickej štúdii u pacientov s RA sa zvýšenia LDL cholesterolu a ApoB znížili na hladiny pred liečbou ako odpoveď na liečbu statínmi.

V RA populáciách so sledovaním dlhodobej bezpečnosti zvýšenia lipidových parametrov zostali konzistentné s tým, čo sa pozorovalo v kontrolovaných klinických skúšaniach.

V rozsiahlom (N = 4 362) randomizovanom klinickom skúšaní o bezpečnosti lieku po registrácii sa u pacientov s RA, ktorí mali 50 rokov alebo viac a mali najmenej jeden ďalší kardiovaskulárny rizikový faktor, pozorovali zmeny lipidových parametrov oproti vstupným hodnotám počas

24 mesiacov, ktoré sú zhrnuté nižšie:

• Priemerná hladina LDL cholesterolu sa v 12. mesiaci zvýšila o 13,80 % u pacientov užívajúcich tofacitinib 5 mg dvakrát denne, o 17,04 % u pacientov užívajúcich tofacitinib 10 mg dvakrát

  denne a o 5,50 % u pacientov užívajúcich inhibítor TNF. V 24. mesiaci došlo k zvýšeniu o 12,71 %, 18,14 %, a o 3,64 % v uvedenom poradí.

• Priemerná hladina HDL cholesterolu sa v 12. mesiaci zvýšila o 11,71 % u pacientov užívajúcich tofacitinib 5 mg dvakrát denne, o 13,63 % u pacientov užívajúcich tofacitinib 10 mg dvakrát denne a o 2,82 % u pacientov užívajúcich inhibítor TNF. V 24. mesiaci došlo k zvýšeniu

o 11,58 %, 13,54 %, a o 1,42 % v uvedenom poradí.

Infarkt myokardu Reumatoidná artritída

V rozsiahlom (N = 4 362) randomizovanom klinickom skúšaní o bezpečnosti lieku po registrácii u pacientov s reumatoidnou artritídou, ktorí mali 50 rokov alebo viac a mali najmenej jeden ďalší kardiovaskulárny rizikový faktor, miery incidencie (95 % CI) nefatálneho infarktu myokardu

pre tofacitinib 5 mg dvakrát denne, tofacitinib 10 mg dvakrát denne a inhibítory TNF boli

0,37 (0,22; 0,57); 0,33 (0,19; 0,53) a 0,16 (0,07; 0,31) pacientov s udalosťami na 100 pacientorokov

v uvedenom poradí. Bolo hlásených niekoľko prípadov fatálneho infarktu myokardu, pričom ich miera u pacientov liečených tofacitinibom bola podobná miere u pacientov liečených inhibítormi TNF (pozri časti 4.4 a 5.1). Klinické skúšanie si vyžadovalo sledovanie najmenej 1 500 pacientov počas 3 rokov.

Malignity okrem NMSC Reumatoidná artritída

V rozsiahlom (N = 4 362) randomizovanom klinickom skúšaní o bezpečnosti lieku po registrácii u pacientov s reumatoidnou artritídou, ktorí mali 50 rokov alebo viac a mali najmenej jeden ďalší kardiovaskulárny rizikový faktor, miery incidencie (95 % CI) nádorového ochorenia pľúc

pre tofacitinib 5 mg dvakrát denne, tofacitinib 10 mg dvakrát denne a inhibítory TNF boli

0,23 (0,12; 0,40); 0,32 (0,18; 0,51) a 0,13 (0,05; 0,26) pacientov s udalosťami na 100 pacientorokov v uvedenom poradí (pozri časti 4.4 a 5.1). Klinické skúšanie si vyžadovalo sledovanie najmenej

1 500 pacientov počas 3 rokov.

Miery incidencie (95 % CI) lymfómu pre tofacitinib 5 mg dvakrát denne, tofacitinib 10 mg dvakrát denne a inhibítory TNF boli 0,07 (0,02; 0,18); 0,11 (0,04; 0,24) a 0,02 (0,00; 0,10) pacientov

s udalosťami na 100 pacientorokov v uvedenom poradí (pozri časti 4.4 a 5.1). Pediatrická populácia

Polyartikulárna juvenilná idiopatická artritída a juvenilná PsA

Nežiaduce reakcie u pacientov s JIA boli v pivotnom klinickom skúšaní fázy 3 (klinické skúšanie JIA-I) a dlhodobom pokračujúcom klinickom skúšaní, ktoré zahŕňali pediatrických pacientov s pJIA, jPsA, ERA a sJIA vo všeobecnosti konzistentné, pokiaľ ide o typ a frekvenciu, s nežiaducimi reakciami pozorovanými u dospelých pacientov s RA s výnimkou niektorých infekcií (infekcia horných dýchacích ciest a vírusová infekcia) a gastrointestinálnych alebo celkových porúch (bolesť brucha

a pyrexia), ktoré boli častejšie v pediatrickej populácii s JIA. MTX bol najčastejším súbežne používaný csDMARD (v 1. deň 156 zo 157 pacientov liečených s csDMARD užívalo MTX). Údaje týkajúce sa bezpečnostného profilu tofacitinibu používaného súbežne s akýmikoľvek inými csDMARD nie sú dostatočné.

Infekcie

V dvojito zaslepenej časti klinického skúšania JIA-I bola infekcia najčastejšie hlásenou nežiaducou reakciou (44,3 %). Infekcie boli vo všeobecnosti mierne až stredne ťažké.

V klinickom skúšaní JIA-I boli hlásené závažné infekcie u 3 pacientov (1,3 %), ktorí dostávali tofacitinib, čo zodpovedá miere incidencie 2,43 pacienta s udalosťami na 100 pacientorokov. Herpes zoster bol hlásený u 2 pacientov (0,9 %) s mierou incidencie 1,63 pacienta s udalosťami na

100 pacientorokov. Obe udalosti zahŕňali jeden dermatóm a boli nezávažné.

V dlhodobom pokračujúcom klinickom skúšaní došlo ku závažným infekciám u 14 pacientov (4,6 %) dostávajúcich tofacitinib, čo zodpovedá miere incidencie 1,50 pacienta s udalosťami na

100 pacientorokov. Najčastejšími závažnými infekciami boli herpes zoster a pneumónia. Udalosti herpes zoster boli hlásené u 6 pacientov (2,0 %), čo zodpovedá miere incidencie 0,64 pacienta

s udalosťami na 100 pacientorokov. Z nich došlo u 2 pacientov (0,7 %) k závažným udalostiam, multidermatómovému herpes zoster s mierou incidencie 0,21 udalosti na 100 pacientorokov. Okrem toho došlo k 3 udalostiam herpes zoster (2 závažné a 1 nezávažná) obmedzeným na jeden dermatóm.

Zvyšná udalosť herpes zoster bola nezávažná, pričom zahŕňala 2 blízke dermatómy a došlo k nej

u pacienta s predchádzajúcou nezávažnou udalosťou ovčích kiahní hlásenou pred 5,8 roka v klinickom skúšaní.

Pečeňové udalosti

Pacienti v pivotnom klinickom skúšaní s JIA museli mať na to, aby boli vhodní na zaradenie, hladiny AST a ALT nižšie ako 1,5-násobok hornej hranice normálu. V klinickom skúšaní JIA-I boli hlásené zvýšenia ALT > 5-násobok ULN na 2 za sebou nasledujúcich návštevách u 1 pacienta (0,4 %) dostávajúceho tofacitinib, ktorý dostával základný metotrexát. Táto udalosť sa posúdila ako súvisiaca s tofacitinibom a ustúpila po ukončení užívania metotrexátu a tofacitinibu. V dlhodobom pokračujúcom klinickom skúšaní boli hlásené zvýšenia AST alebo ALT o > 5-násobok ULN na 2 za sebou nasledujúcich návštevách u 2 pacientov (0,66 %). Obe udalosti boli posúdené ako nesúvisiace s tofacitinibom. Ani jedna z udalostí v ani jednom klinickom skúšaní nespĺňala kritériá Hyovho zákona.

Laboratórne vyšetrenia

Zmeny vo výsledkoch laboratórnych vyšetrení u pacientov s JIA boli v programe klinického vývoja konzistentné so zmenami pozorovanými u dospelých pacientov s RA. Pacienti v pivotnom klinickom skúšaní s JIA museli mať na to, aby boli vhodní na zaradenie, počet trombocytov

≥ 100 000 buniek/mm³, a preto nie sú k dispozícii informácie pre pacientov s JIA s počtom trombocytov < 100 000 buniek/mm³ pred začiatkom liečby tofacitinibom.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

V prípade predávkovania sa odporúča sledovať pacienta ohľadom prejavov a príznakov nežiaducich reakcií. Na predávkovanie tofacitinibom neexistuje žiadne špecifické antidotum. Liečba musí byť symptomatická a podporná.

Farmakokinetické údaje do (a vrátane) jednej dávky 100 mg u zdravých dobrovoľníkov ukazujú, že viac ako 95 % podanej dávky sa podľa očakávania vylúči do 24 hodín.