Rytelo 47 mg Prášok na koncentrát na infúzny roztok
Preskripčné informácie
Indikačná skupina
Spôsob úhrady
Režim výdaja
Indikačné obmedzenie úhrady
Ďalšie informácie
Meno LP
Zloženie
Lieková forma
Držiteľ registrácie
Posledná aktualizácia SmPC
Použiť aplikáciu Mediately
Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.
Viac ako 36k hodnotení
SPC - Rytelo 47 mg
Rytelo je indikovaný ako monoterapia na liečbu dospelých pacientov s anémiou závislou na transfúzii z dôvodu myelodysplastických syndrómov (MDS) s veľmi nízkym, nízkym alebo stredným rizikom bez izolovanej cytogeneticej abnormality delécie 5q (nondel 5q), ktorí mali neuspokojivú odpoveď na liečbu na báze erytropoetínu alebo nie sú vhodní na takúto liečbu (pozri časť 5.1).
Rytelo majú podávať a liečbu sledovať lekári a zdravotnícki pracovníci so skúsenosťami s hematologickými ochoreniami a ich liečbou.
Pred podaním dávky sa odporúča vypracovať úplný krvný obraz a pečeňové testy. Okrem toho sa po podaní prvých dvoch dávok odporúča raz za týždeň vypracovať krvný obraz (pozri časť 4.4).
U žien vo fertilnom veku sa pred podaním prvej dávky Rytela sa má urobiť tehotenský test (pozri časť 4.6).
Dávkovanie
Odporúčaná dávka lieku Rytelo je 7,1 mg/kg telesnej hmotnosti podaných ako intravenózna infúzia raz za 4 týždne. U pacientov, u ktorých nedôjde k zníženiu záťaže transfúzie erytrocytov po
24 týždňoch liečby (6 dávok) alebo v prípade neprijateľnej toxicity, ktorá sa môže vyskytnúť kedykoľvek, sa musí liečba Rytelom ukončiť.
Premedikácia pre potenciálne reakcie súvisiace s infúziou
Pacienti majú myť premedikovaní difenhydramínom (25 až 50 mg) a hydrokortizónom (100 až
200 mg) alebo zodpovedajúcimi dávkami najmenej 30 minút pred podaním Rytela. Premedikácia sa má podať pred každou dávkou Rytela na zabránenie potenciálnych rekcií súvisiacich s infúziou (pozri časť 4.4).
Úpravy dávky
Odporúčané zníženia dávky pre všetky nežiaduce reakcie 3. a 4. stupňa sú uvedené v tabuľke 1.
Manažment nežiaducich reakcií 3. a 4. stupňa si môže vyžadovať odloženie podania dávky, zníženie dávky alebo prerušenie liečby a opatrenia sú uvedené v tabuľke 2, tabuľke 3 a tabuľke 4. Ak pacient netoleruje najnižšiu úroveň dávky 4,4 mg/kg, liečba Rytelom sa má natrvalo ukončiť.
Tabuľka 1: Odporúčané zníženie dávky pre všetky nežiaduce reakcie 3. a 4. stupňa
| Zníženie dávky | Súčasná dávka | Znížená dávka |
| Prvé zníženie dávky | 7,1 mg/kg | 5,6 mg/kg |
| Druhé zníženie dávky | 5,6 mg/kg | 4,4 mg/kg |
Hematologické nežiaduce reakcie 3. a 4. stupňa
Ak je absolútny počet neutrofilov menej ako 1,0 × 109/l alebo počet trombocytov je menej ako 50 × 109/l, odložte podanie Rytela. Upravte dávku ako je opísané v tabuľke 2.
Tabuľka 2: Úprava dávky pre hematologické nežiaduce reakcie 3. a 4. stupňa
| Nežiaduca reakcia | Stupeň závažnostia, b | Výskyt | Úprava liečby |
| Trombocytopénia (pozri časti 4.4 a 4.8) | 3. stupeň | prvý | ≥ 50 × 109/l |
| druhý a tretí | ≥ 50 × 109/l | ||
| 4. stupeň | prvý a druhý | ≥ 50 × 109/l | |
| Neutropénia (pozri časti 4.4 a 4.8) | 3. stupeň | prvý | ≥ 1,0 × 109/l |
| druhý a tretí | ≥ 1,0 × 109/l | ||
| 4. stupeň | prvý a druhý | ≥ 1,0 × 109/l |
-
odložte liečbu, až kým nie je počet trombocytov
-
znovu začnite liečbu s dávkou na rovnakej úrovni
-
odložte liečbu, až kým nie nie je počet trombocytov
-
znovu začnite liečbu s dávkou nižšou o jednu úroveň
-
odložte liečbu, až kým nie je počet trombocytov
-
znovu začnite liečbu s dávkou nižšou o jednu úroveň
-
odložte liečbu, až kým nie je počet neutrofilov
-
znovu začnite liečbu s dávkou na rovnakej úrovni
-
odložte liečbu, až kým nie je počet neutrofilov
-
znovu začnite liečbu s dávkou nižšou o jednu úroveň
-
odložte liečbu, až kým nie je počet neutrofilov
-
znovu začnite liečbu s dávkou nižšou o jednu úroveň
a Závažnosť na základe kritérií všeobecnej terminológie pre nežiaduce príhody (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) Národného Inštitútu pre rakovinu (National Cancer Institute), verzia 4.03.
b 3. stupeň: závažné; 4.stupeň: ohrozujúce život
Nehematologické nežiaduce reakcie
Úpravy podávania dávky pre reakcie súvisiace s infúziou sú opísané v tabuľke 3.
Tabuľka 3: Úpravy podávania dávky pre reakcie súvisiace s infúziou
| Nežiaduca reakcia | Stupeň závažnostia, b | Výskyt | Úprava liečby |
| Reakcie súvisiaces infúziou (pozri časti 4.4 a 4.8) | prvý a druhý | (t. j. 125 ml/h) | |
| tretí | |||
| 4. stupeň | prvý |
-
alebo
-
stupeň
-
prerušte infúziu až do vyriešenia alebo zníženia intenzity nežiaducich reakcií na 1. stupeňb
-
znovu začnite infúziu s 50 % rýchlosťou podávania pred výskytom nežiaducich reakcií
-
pri 2. stupni infúziu zastavte. Môže sa znovu začať pri podaní ďalšej dávky
-
pri 3. stupni liečbu ukončite
-
zastavte infúziu
-
podajte vhodné podporné opatrenia a liečbu ukončite
aZávažnosť na základe CTCAE NCI, verzia 4.03.
b 1. stupeň 1: mierne, 2. stupeň: stredne závažné, 3. stupeň: závažné, 4. stupeň: ohrozujúce život
Úpravy dávky pre iné liekové nežiaduce reakcie vrátane zvýšených hodnôt pečeňových testov sú opísané v tabuľke 4.
Tabuľka 4: Úpravy dávky pre nehematologické nežiaduce reakcie
| Nežiaduca reakcia | Stupeň závažnostia, b | Výskyt | Úprava liečby |
| Iné liekové nežiaduce reakcie vrátane zvýšených hodnôt pečeňových testov (pozri časť 4.8) | prvý a druhý | 1. stupnib alebo na východiskovom stupni |
-
alebo
-
stupeň
-
odložte liečbu, až kým nežiaduce reakcie nebudú na
-
znovu začnite liečbu s dávkou nižšou o jednu úroveň
a Závažnosť na základe CTCAE NCI, verzia 4.03.
b 1. stupeň 1: mierne, 3. stupeň: závažné, 4. stupeň: ohrozujúce život
Vynechané dávky
Ak sa vynechá plánovaná dávka, pacientovi sa má podať Rytelo čo najskôr, ako to je možné, a podávanie má pokračovať podľa predpisu so 4 týždňami medzi dávkami.
Osobitné skupiny pacientov
Starší pacienti
U starších pacientov (vo veku ≥ 65 rokov) nie sú potrebné úpravy dávky.
Porucha funkcie obličiek
U pacientov s miernou alebo stredne závažnou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu [CrCL] 30 až < 90 ml/min) nie je potrebná úprava dávky. U pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek (CrCL 15 až < 30 ml/min) alebo ochorením obličiek v konečnom štádiu nie je k dispozícii dostatočné množstvo údajov, aby bolo možné uviesť odporúčanie na dávkovanie (pozri časť 5.2).
Porucha funkcie pečene
U pacientov s mierne až stredne abnormálnymi výsledkami pečeňových testov (celkový bilirubín
≤ horná hranica normálnej hodnoty (Upper Limit of Normal [ULN] a aspartátaminotransferáza [AST]
> ULN alebo celkový bilirubín > 1× až 1,5× ULN (1. stupeň) a akákoľvek hodnota AST) alebo (celkový bilirubín > 1,5× až 3× ULN (2. stupeň) a akákoľvek hodnota AST). U pacientov so závažne abnormálnymi výsledkami pečeňových testov (celkový bilirubín > 3× ULN (3. stupeň) a akákoľvek hodnota AST) nie je k dispozícii dostatočné množstvo údajov, aby bolo možné uviesť odporúčanie na dávkovanie (pozri časť 5.2).
Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť Rytela u detí a dospievajúcich vo veku 28 dní až menej ako 18 rokov neboli doteraz stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.
Použitie Rytela sa netýka pediatrických pacientov vo veku menej ako 28 dní. Spôsob podávania
Rytelo je určený na intravenózne použitie. Rytelo sa dodáva len na jedno použitie.
Rytelo sa musí pred podaním ako intravenózna infúzia rekonštituovať a zriediť použitím aseptickej techniky pod dohľadom zdravotníckeho pracovníka.
Intravenózna infúzia sa podáva počas 2 hodín (t. j. 250 ml/h). Pre znížené rýchlosti infúzie potrebné pri reakciách súvisiacich s infúziou pozri tabuľku 3 v časti 4.2. Nesmie sa podávať ako rýchla intravenózna injekcia („push“) ani ako bolus.
Pokyny na rekonštitúciu a riedenie lieku pred podaním, pozri časť 6.6.
Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
Trombocytopénia
Počas liečby Rytelom sa hlásila trombocytopénia, vrátane novej alebo zhoršujúcej sa trombocytopénie
alebo 4. stupňa (pozri časť 4.8). Úplný krvný obraz sa má sledovať pred každou dávkou Rytela, týždenne po podaní prvých dvoch dávok a pri každom výskyte trombocytopénie 3. alebo 4. stupňa alebo podľa klinickej indikácie. Pacientov s trombocytopéniou 3. alebo 4. stupňa treba ako preventívne opatrenie sledovať ohľadne príhod krvácania. Potreba transfúzie trombocytov sa má vyhodnotiť podľa klinickej vhodnosti. Pacientov treba poučiť o tom, aby ihneď hlásili akékoľvek prejavy alebo príznaky tvorby podliatín alebo krvácania. Ďalšiu dávku treba podľa odporúčania odložiť a liečbu znovu začať rovnakou alebo zníženou dávkou (pozri časť 4.2).
Neutropénia
Počas liečby Rytelom sa hlásila neutropénia, vrátane novej alebo zhoršujúcej sa neutropénie 3. alebo
stupňa (pozri časť 4.8) a môže sa vyskytnúť febrilná neutropénia. Úplný krvný obraz sa má sledovať pred každou dávkou Rytela, týždenne po podaní prvých dvoch dávok a pri každom výskyte neutropénie 3. alebo 4. stupňa. Pacientov s neutropéniou 3. alebo 4. stupňa treba ako preventívne opatrenie sledovať ohľadne infekcií vrátane sepsy. Podľa klinickej indikácie sa majú podať faktory stimulujúce kolónie granulocytov a protiinfekčné liečby. Pacientov treba poučiť o tom, aby ihneď
hlásili akékoľvek prejavy alebo príznaky neutropénie ako je horúčka alebo infekcia. Ďalšiu dávku treba podľa odporúčania odložiť a liečbu znovu začať rovnakou alebo zníženou dávkou (pozri časť 4.2).
Reakcie súvisiace s infúziou
Počas liečby Rytelom sa hlásili reakcie súvisiace s infúziou, ktoré boli vo všeobecnosti miernej alebo strednej závažnosti (pozri časť 4.8). Najčastejšie príznaky boli bolesť hlavy a bolesť chrbta. Ďalšie významné nežiaduce reakcie boli hypotenzia, hypertenzia, hypertenzná kríza a nekardiálna bolesť
v hrudníku 3. stupňa. U pacientov sa zvyčajne vyskytla reakcia súvisiaca s infúziou počas alebo krátko po ukončení infúzie.
Pacienti majú dostávať premedikáciu najmenej 30 minút pred podaním Rytela na zníženie rizika výskytu nežiaducich reakcií súvisiacich s infúziou (pozri časť 4.2). Pacientov treba sledovať na nežiaduce reakcie najmenej hodinu po ukončení infúzie.
Príznaky reakcií súvisiacich s infúziou sa majú manažovať podpornými opatreniami a podľa odporúčaní sa má na základe závažnosti a frekvencie výskytu zvážiť prerušenie infúzie, zníženie rýchlosti infúzie alebo ukončenie liečby (pozri časť 4.2).
Embryofetálna toxicita
Na základe nálezov u zvierat môže Rytelo pri podávaní tehotným ženám spôsobiť embryofetálne poškodenie. Podávanie imetelstatu gravidným myšiam a králikom počas obdobia organogenézy viedlo k embyrofetálnej mortalite pri materských expozíciách ≥ 3,4-násobne (AUC) vyšších ako je expozícia u ľudí pri odporúčanej klinickej dávke (pozri časť 5.3).
Tehotné ženy musia byť poučené o potenciálnom riziku pre plod. Ženy vo fertilnom veku musia používať účinnú antikoncepciu počas liečby Rytelom a najmenej 1 týždeň po poslednej dávke (pozri časť 4.6).
Pomocné látky so známym účinkom
Sodík
Tento liek obsahuje 35 mg sodíka (dávka u pacienta s telesnou hmotnosťou 80 kg) na dávku, čo zodpovedá približne 1,8 % WHO odporúčaného maximálneho denného príjmu 2 g sodíka pre dospelú osobu.
Dodatočne sa podá sodík prostredníctvom roztoku obsahujúceho sodík používaného na prípravu na podanie lieku (pozri časť 6.6). To sa má zvážiť v súvislosti s celkovým príjmom sodíka u pacienta zo všetkých zdrojov za deň.
U ľudí sa neuskutočnili žiadne interakčné štúdie (pozri časť 5.2).
In vitro je imetelstat inhibítor BCRP, OAT1, OATP1B1 a OATP1B3 pri koncentráciách podobných koncentráciám dosahovaným v deň podania imetelstatu. Riziko interakcie spôsobujúcej zvýšené plazmatické koncentrácie súbežne podávaného substrátu sa znižuje s rýchlo sa znižujúcimi plazmatickými koncentráciami imetelstatu a pravdepodobne nie je relevantné v nasledujúce dni počas intervalu medzi dávkami.
Ženy vo fertilnom veku/antikoncepcia u žien
Pred začatím liečby Rytelom sa má u žien vo fertilnom veku overiť stav tehotnosti (pozri časť 4.2).
Ženy vo fertilnom veku musia byť poučené o tom, aby používali účinnú antikoncepciu počas liečby Rytelom a najmenej 1 týždeň po poslednej dávke.
Gravidita
Nie sú k dispozícii údaje o použití imetelstatu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách preukázali, že imetelstat môže spôsobiť stratu embrya alebo plodu (pozri časť 5.3). Imetelstat sa neodporúča užívať počas gravidity a u žien vo fertilnom veku nepoužívajúcich antikoncepciu.
Dojčenie
Nie je známe, či sa imetelstat vylučuje do ľudského mlieka.
Nie sú k dispozícii žiadne údaje týkajúce sa prítomnosti imetelstatu v ľudskom mlieku, účinkov na dojčené dieťa ani účinkov na tvorbu mlieka. Riziko u dojčeného dieťaťa sa nedá vylúčiť. Kvôli potenciálu nežiaducich reakcií u dojčených detí musia byť ženy poučené o tom, aby počas liečby Rytelom a 1 týždeň poposlednej dávke nedojčili.
Fertilita
Na základe nálezov u zvierat môže mať imetelstat škodlivý vplyv na fertilitu u žien vo fertilnom veku (pozri časť 5.3). Nie sú k dispozícii žiadne údaje o účinku imetelstatu na fertilitu u ľudí.
Rytelo môže mať malý vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Vplyvom potenciálnych účinkov asténie a reakcií súvisiacich s infúziou ako je malátnosť, bolesť v hrudníku a hypertenzná kríza, môže byť po podaní liečby schopnosť reagovať pri vykonávaní týchto úloh znížená (pozri
časť 4.8).
Pacientov je treba poučiť, aby boli opatrní, až kým všetky príznaky negatívne ovplyvňujúce schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje nevymiznú.
Zhrnutie profilu bezpečnosti
Najčastejšie nežiaduce reakcie vyskytujúce sa s Rytelom boli trombocytopénia (94 %), leukopénia (93 %), neutropénia (92 %), zvýšená hladina aspartátaminotransferázy (AST) (48 %), zvýšená hladina alanínaminotransferázy (ALT) (42 %), zvýšená hladina alkalickej fosfatázy (ALP) (41 %), asténia
(26 %) a bolesť hlavy (16 %).
Najčastejšie hlásené závažné nežiaduce reakcie (≥ 3. stupeň) boli neutropénia (69 %) a trombocytopénia (63 %).
Najčastejšie hlásené závažné nežiaduce reakcie boli sepsa (1,7 %), infekcia močových ciest (1,7 %), atriálna fibrilácia (1,1 %), krvácanie ezofageálnych varixov (1,1 %), synkopa (1,1 %)
a trombocytopénia (1,1 %).
Frekvencia ukončenia liečby z dôvodu nežiaducich reakcií bola 13 %. Najčastejšie nežiaduce reakcie vedúce k ukončeniu liečby boli trombocytopénia (6,3 %) a neutropénia (6,3 %).
Frekvencia zníženia alebo odloženia podania dávky z dôvodu nežiaducich reakcií bola 65 %. Najčastejšie nežiaduce reakcie vedúce k úprave dávky alebo prerušeniu liečby boli neutropénia (51 %) a trombocytopénia (45 %).
Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií
Frekvencie nežiaducich reakcií sa zakladajú na združených údajoch z klinických skúšaní
u 175 pacientov s MDS s nízkym až stredným-1 rizikom s anémiou závislou na transfúzii, ktorí mali buď relaps ochorenia alebo boli refraktérni voči liečbe ESA alebo nevhodní na takúto liečbu a boli liečení imetelstatom v odporúčaných dávkach. Pacienti boli liečení Rytelom počas mediánu
7,8 mesiaca.
Nežiaduce reakcie sú uvedené nižšie podľa triedy orgánových systémov MedDRA a frekvencie
v rámci každej triedy orgánových systémov, s najčastejšími nežiaducimi reakciami uvedenými najprv. Frekvencie sú definované ako: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000) veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme
(z dostupných údajov). V rámci každej kategórie frekvencie sú nežiaduce reakcie uvedené v poradí klesajúcej závažnosti.
Tabuľka 5: Nežiaduce reakcie u pacientov s MDS s nízkym až stredným-1 rizikom liečených Rytelom v štúdii fázy 2 a 3 MDS3001
| Trieda orgánových systémov | Nežiaduca reakcia | Frekvencia (všetky stupne) | Všetky stupne(N = 175) | ≥ 3. stupne(N = 175) |
| Infekcie a nákazy | infekcia močových ciesta | veľmi časté | 12 % | 2,3 % |
| sepsab | časté | 4,0 % | 4,0 % | |
| Poruchy krvi a lymfatického systému | trombocytopéniac | veľmi časté | 94 % | 63 % |
| neutropéniac | veľmi časté | 92 % | 69 % | |
| leukopéniac | veľmi časté | 93 % | 56 % | |
| Poruchy imunitného systému | reakcie súvisiace s infúzioud | časté | 8,6 % | 3,4 % |
| Poruchy nervového systému | bolesť hlavy | veľmi časté | 16 % | 1,7 % |
| synkopae | časté | 4,6 % | 1,7 % | |
| Poruchy srdca a srdcovej činnosti | atriálna fibriláciaf | časté | 3,4 % | 1,1 % |
| Poruchy ciev | hematóm | časté | 5,7 % | 0,6 % |
| Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína | epistaxa | časté | 5,1 % | 0 |
| Poruchy gastrointestinálneho traktu | gastrointestinálne krvácanieg | časté | 6,3 % | 1,7 % |
| Poruchy pečene a žlčových ciest | zvýšená hladina aspartátaminotransferá zyc | veľmi časté | 48 % | 2,3 % |
| zvýšená hladina alanínaminotransferáz yc | veľmi časté | 42 % | 4,0 % | |
| zvýšená hladina alkalickej fosfatázyc | veľmi časté | 41 % | 0 | |
| Poruchy kože a podkožného tkaniva | pruritus | časté | 5,1 % | 0 |
| Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva | artralgia | časté | 6,9 % | 0 |
| Poruchy obličiek a močových ciest | hematúria | časté | 4,6 % | 1,1 % |
| Celkové poruchy a reakcie v mieste podania | asténiah | veľmi časté | 26 % | 0,6 % |
a Infekcia močových ciest zahŕňa infekciu močových ciest, infekciu močových ciest spôsobenú baktériami escherichia a cystitídu.
b Sepsa zahŕňa sepsu, sepsu spôsobenú enterokokmi, sepsu spôsobenú baktériami escherichia, neutropenickú sepsu a urosepsu.
c Trombocytopénia (znížený počet trombocytov), neutropénia (znížený počet neutrofilov), leukopénia (znížený počet leukocytov), zvýšená hladina AST, zvýšená hladina ALP a zvýšená hladina ALT sa zakladajú na laboratórnych hodnotách.
d Reakcie súvisiace s infúziou zahŕňajú bolesť brucha, bolesť hornej časti brucha, artralgiu, asténiu, bolesť chrbta, bolesť kostí, bolesť v hrudníku, hnačku, diskomfort, dýchavičnosť, erytém, sčervenanie, bolesť hlavy, hyperhidrózu, hypertenziu, hypertenznú krízu, hypotenziu, chorobu, malátnosť, nevoľnosť, nekardiálnu bolesť v hrudníku, periférny edém, palmárny erytém, pruritus, pyrexiu, bolesť chrbtice, žihľavku a vracanie. Zahrnuté sú len príhody považované za reakcie súvisiace s infúziou.
e Synkopa zahŕňa stratu vedomia, presynkopu a synkopu.
f Atriálna fibrilácia zahŕňa atriálnu fibriláciu a atriálny flutter.
g Gastrointestinálne krvácanie zahŕňa análne krvácanie, krvácanie do žalúdka, gastrointestinálne krvácanie, hematochéziu, krvácanie hemoroidov, krvácanie do čriev, rektálne krvácanie a krvácanie ezofageálnych varixov.
h Asténia zahŕňa asténiu a únavu.
Popis vybraných nežiaducich reakcií
Trombocytopénia
Trombocytopénia sa vyskytla u 94,3 % pacientov dostávajúcich imetelstat. Frekvencia výskytu príhod trombocytopénie 3. alebo 4. stupňa bola 62,9 %. Medián času do prvého nástupu príhod ≥ 3. stupňa bol 5 (rozsah: 1,7; 89,7) týždňov. Medián trvania trombocytopénie ≥ 3. stupňa bol 1,4 (rozsah: 0,1; 15,0) týždňa (pozri časti 4.2 a 4.4). Trombocytopénia (nežiaduce príhody akéhokoľvek stupňa počas liečby) viedla k zníženiu dávky u 24,6 % pacientov alebo k odloženiu liečebného cyklu u 44,6 % pacientov. Liečba sa natrvalo ukončila u 6,3 % pacientov.
Neutropénia
Neutropénia sa vyskytla u 92,0 % pacientov dostávajúcich imetelstat. Frekvencia výskytu príhod neutropénie 3. alebo 4. stupňa bola 69,1 %. Medián času do prvého nástupu príhod ≥ 3. stupňa bol 4,3 (rozsah: 1,0; 118,6) týždňa. Medián trvania neutropénie ≥ 3. stupňa bol 2,0 (rozsah: 0,0; 16,7) týždňov (pozri časti 4.2 a 4.4). Neutropénia (nežiaduce príhody akéhokoľvek stupňa počas liečby) viedla
k zníženiu dávky u 36,6 % pacientov alebo k odloženiu liečebného cyklu u 50,3 % pacientov. Liečba sa natrvalo ukončila u 6,3 % pacientov.
Reakcie súvisiace s infúziou
Reakcie súvisiace infúziou sa vyskytli u 8,6 % pacientov dostávajúcich imetelstat. Frekvencia výskytu reakcií súvisiacich s infúziou 3. alebo 4. stupňa bola 3,4 %. Reakcie súvisiace s infúziou boli vo všeobecnosti miernej alebo strednej závažnosti. Najčastejšie reakcie súvisiace s infúziou boli bolesť hlavy (3,4 %) a bolesť chrbta (2,3 %). Ďalšie významné nežiaduce reakcie súvisiace s infúziou boli príhody hypotenzie (0,6 %), hypertenzie (0,6 %), hypertenznej krízy (0,6 %) a nekardiálnej bolesti
v hrudníku (0,6 %) 3. stupňa. Reakcie súvisiace s infúziou sa zvyčajne vyskytli počas alebo krátko po ukončení podávania infúzie (pozri časti 4.2 a 4.4.). Reakcie súvisiace s infúziou viedli k zníženiu dávky alebo odloženiu liečebného cyklu u 0,6 % pacientov alebo k dočasnému prerušeniu alebo ukončeniu infúzie u 5,7 %. Liečba sa natrvalo ukončila u 0,6 % pacientov.
Poruchy pečene a žlčových ciest
U 48,0 % pacientov dostávajúcich imetelstat sa vyskytla zvýšená hladina AST, u 41,7 % pacientov zvýšená hladina ALT a u 41,1%zvýšená hladina ALP. Frekvencia výskytu príhod 3. alebo 4. stupňa bola 2,3 %, 4,0 % a 0 %, v uvedenom poradí. Medián času do prvého nástupu príhod ≥ 3. stupňa bol 30,4 (rozsah: 25,9; 63,1) týždňa pre zvýšenú hladinu AST a 32,0 (rozsah: 1,0; 84,1) týždňov pre zvýšenú hladinu ALT. Medián trvania príhod ≥ 3. stupňa bol 1,2 (rozsah:0,4; 2,4) týždňa pre zvýšenú hladinu AST a 1,5 (rozsah:0,7; 4,0) týždňa pre zvýšenú hladinu ALT. Príhody (nežiaduce príhody akéhokoľvek stupňa počas liečby) viedli k odloženiu liečebného cyklu u 1,7 % pacientov pre zvýšenú hladinu AST a 0,6 % pacientov pre zvýšenú hladinu ALT. Žiadna príhoda neviedla k ukončeniu liečby.
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.
Farmakologické vlastnosti - Rytelo 47 mg
Farmakoterapeutická skupina: Cytostatiká, Iné cytostatiká, ATC kód: L01XX80 Mechanizmus účinku
Imetelstat je oligonukleotidový inhibítor telomerázy, ktorý sa viaže na región šablóny RNA komponentu ľudskej telomerázy (hTR), čo zabraňuje väzbe telomerázy.
Pre aktivitu telomerázy a exprimáciu RNA reverznej transkriptázy ľudskej telomerázy (human Telomerase Reverse Transcriptase, hTERT) je známe, že sú významne zvýšené pri MDS
a v malígnych kmeňových a bunkách progenitorov. Liečba imetelstatom vedie k zníženiu dĺžky telomerázy, inhibícii proliferácie malígnych kmeňových a materských buniek a indukcii apoptickej bunkovej smrti vedúcich k zníženiu počtu malígnych klonov.
Farmakodynamické účinky
Imunogenita
Počas liečby imetelstatom v odporúčanej dávke boli u 17 % pacientov zaznamenané protilátky proti lieku (Anti-Drug Antibodies, ADA). Nepozoroval sa žiadny vplyv ADA na farmakokinetické vlastnosti, účinnosť ani bezpečnosť, údaje sú však ešte vždy obmedzené.
Klinická účinnosť a bezpečnosť
Účinnosť imetelstatu sa hodnotila v randomizovanom, dvojito zaslepenom, placebom kontrolovanom, multicentrickom skúšaní IMerge (MDS3001) fázy 3 u 178 zaradených pacientov s nízkym alebo stredným-1 rizikom MDS podľa medzinárodného prognostického systému skórovania (International Prognostic Scoring System, IPSS), ktorí boli závislí od transfúzie (potrebovali ≥ 4 jednotky erytrocytov počas 8-týždňového obdobia v priebehu 16 týždňov pred randomizáciou). Diagnóza MDS na zaradenie sa zakladala na klasifikácii WHO z roku 2008. Vhodní pacienti museli mať zlyhanie alebo stratu odpovede na látky stimulujúce erytropoézu (Erythropoiesis-Stimulating Agents, ESA) alebo byť nevhodní na liečbu týmito látkami, a museli mať absolútny počet neutrofilov 1,5 × 109/l alebo viac a trombocytov 75 × 109/l alebo viac. Pacienti neboli spôsobilí, ak mali cytogenetickú abnormalitu delécie 5q (del5q) alebo dostávali predchádzajúcu liečbu lenalidomidom alebo hypometylačnými látkami.
Účastníci boli randomizovaní v pomere 2:1 na intravenóznu infúziu imetelstatu (n = 118,) 7,1 mg/kg alebo placebo (n = 60), ktoré boli podávané počas 2 hodín raz za 4 týždne až do progresie ochorenia, neprijateľnej toxicity alebo vyradenia zo štúdie. Randomizácia bola stratifikovaná podľa predchádzajúcej záťaže transfúzie ertytrocytov a rizikovej skupiny IPSS. Pacienti boli predliečení antihistamínom a kortikosteroidmi na zníženie reakcií súvisiacich s infúziou. Odloženie podania alebo zníženie dávky kvôli toxicitám 3. a 4. stupňa pozorovaným v čase ďalšej plánovanej dávky boli hodnotené podľa špecifikovaných úprav dávky (pozri časť 4.2). Všetci pacienti dostávali podpornú liečbu, ktorá zahŕňala transfúzie erytrocytov.
Zo zaradených 178 pacientov bolo 62 % mužov a 80 % belochov. Medián veku bol 72 rokov (rozsah: 39 až 87 rokov) s 20 % (36/178) pacientov vo veku < 65, 47 % (84/178) vo veku ≥ 65 až < 75 a 33 % (58/178) vo veku ≥ 75 rokov. Spolu 118 pacientov dostávalo imetelstat počas mediánu 7,8 mesiaca (rozsah: 0,03 až 32,5 mesiaca) a 59 pacientov dostávalo placebo počas mediánu 6,5 mesiaca (rozsah: 0,03 až 26,7 mesiaca). Medián času sledovania bol 19,5 mesiaca (rozsah: 1,4 až 36,2) v skupine
s imetelstatom a 17,5 mesiaca (rozsah: 0,7 až 34,3) v skupine s placebom. Kľúčové východiskové charakteristiky populácie na hodnotenie účinnosti sú uvedené v tabuľke 6.
Tabuľka 6: Východiskové charakteristiky ochorenia pacientov s MDS v štúdii fázy 3 MDS3001
| Charakteristiky ochorenia | Imetelstat (N = 118) | Placebo (N = 60) |
| Čas od pôvodnej diagnózy | ||
| Medián rokov | 3,5 | 2,8 |
| Skóre ECOG (0, 1, 2), n (%) | ||
| 0: Asymptomatickí | 42 (35,6) | 21 (35) |
| 1: Symptomatickí, plne ambulantní | 70 (59,3) | 39 (65) |
| 2: Symptomatickí, na lôžku menej ako 50 % dňa | 6 (5,1) | 0 |
| Klasifikácia rizika podľa IPSS, n (%) | ||
| Nízke | 80 (67,8) | 39 (65) |
| Stredné-1 | 38 (32,2) | 21 (35) |
| Predchádzajúca záťaž infúzie erytrocytova, n (%) | ||
| 4 až 6 jednotiek | 62 (52,5) | 33 (55) |
| > 6 jednotiek | 56 (47,5) | 27 (45) |
| Klasifikácia WHO (2008), n (%) | ||
| RS+b | 73 (61,9) | 37 (61,7) |
| RS˗c | 44 (37,3) | 23 (38,3) |
| Chýba | 1 (0,8) | 0 |
| Východisková hodnota sérového erytropoetínu (EPO), n (%) | ||
| ≤ 500 mU/ml | 87 (73,7) | 36 (60) |
| > 500 mU/ml | 26 (22) | 22 (36,7) |
| Chýba | 5 (4,2) | 2 (3,3) |
| Predchádzajúce použitie ESA, n (%) | ||
| Áno | 108 (91,5) | 52 (86,7) |
| Nie | 10 (8,5) | 8 (13,3) |
Skratky: ECOG = Východná kooperatívna onkologická skupina (Eastern Cooperative Oncology Group), ESA = látka stimulujúca erytropoézu, IPSS = Medzinárodný prognostický systém skórovania,
MDS = myelodysplastické syndrómy, RS+ = pozitívny na prstencové sideroblasty (Ring Sideroblast), RS- = negatívny na prstencové sideroblasty, WHO = Svetová zdravotnícka organizácia (World Health Organization)
a Predchádzajúca záťaž transfúzie erytrocytov je definovaná ako maximálny počet jednotiek erytrocytov podaných transfúziou počas 8-týždňového obdobia v priebehu 16 týždňov pred randomizáciou.
b RS+ zahŕňa: refraktérnu anémiu s prstencovými sideroblastmi (RARS)/refraktérnu cytopéniu s viaclíniovou dyspláziou a ≥ 15 % prstencových sideroblastov (RCMD-RS).
c RS˗ zahŕňa: ostatné.
Účinnosť bola stanovená na základe podielu pacientov, ktorí dosiahli 8-týždňovú a 24-týždňovú nezávislosť od transfúzie erytrocytov (Red Blood Cell Transfusion Independence, RBC-TI). RBC-TI je prezentovaná ako absencia transfúzie(-í) erytrocytov počas akéhokoľvek súvislého 8-týždňového (56-dňového) obdobia a počas akéhokoľvek súvislého 24-týždňového (168-dňového) obdobia nezávisle od ukončenia liečby alebo použitia nadväzujúcej protinádorovej liečby (stratégia pravidiel liečby). Výsledky účinnosti sú zhrnuté v tabuľke 7.
Tabuľka 7: Výsledky účinnosti štúdie fázy 3 MDS3001
| Imetelstat (N = 118) | Placebo (N = 60) | |
| Miera ≥ 8-týždňovej RBC-TI počas prvých 24 týždňova | ||
| ≥ 8 týždňov RBC-TI, n (%) | 36 (30,5) | 6 (10,0) |
| 95 % IS pre mieru odpovede (%)b | (22,4; 39,7) | (3,8; 20,5) |
| % rozdiel (95 % IS)c | 20,5 (6,8; 31,5) | |
| Hodnota pd | 0,002 | |
| Miera ≥ 24-týždňovej RBC-TI počas prvých 48 týždňova | ||
| ≥ 24 týždňov RBC-TI, n (%) | 30 (25,4) | 2 (3,3) |
| 95 % IS pre mieru odpovede (%)b | (17,9; 34,3) | (0,4; 11,5) |
| % rozdiel (95 % IS)c | 22,1 (10,3; 31,5) | |
| Hodnota pd | < 0,001 | |
IS = Interval spoľahlivosti, RBC = erytrocyt, TI = nezávislosť od transfúzie.
a TI nezávisle od ukončenia liečby alebo použitia nadväzujúcej protinádorovej liečby (stratégia pravidiel liečby).
b 95 IS pre mieru odpovede založený na presnom Clopperovom-Pearsonovom intervale spoľahlivosti.
c 95 % IS pre rozdiel založený na Wilsonovej metóde skórovania.
d Hodnota p je založená na Cochran Mantelovom-Haenszelovom teste stratifikovanom podľa predchádzajúcej záťaže transfúzie erytrocytov (≤ 6 oproti > 6 jednotkám erytrocytov) a rizikovej skupiny podľa IPSS (nízka oproti strednej-1).
Medián trvania ≥ 8-týždňovej RBC-TI bol 51,6 týždňov a medián zvýšenia hemoglobínu (Hb) počas najdlhšieho obdobia RBC-TI bol 3,55 g/dl u pacientov odpovedajúcich na imetelstat.
Účinok liečby imetelstatu na RBC-TI ≥ 8 týždňov bol konzistentný v rámci všetkých klinicky relevantných charakteristík ochorenia vrátane pacientov bez prstencových sideroblastov.
Pediatrická populácia
Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s Rytelom pri liečbe myelodysplastických syndrómov, vrátane juvenilnej myelomonocytickej leukémie, v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2)
Absorpcia
Imetelstat sa podáva ako intravenózna infúzia. Nevykonali sa žiadne štúdie s inými cestami podania.
U osôb s MDS dostávajúcich intravenóznu infúziu 7,1 mg/kg imetelstatu počas 2 hodín bol geometrický priemer (koeficient variácie [CV] %) maximálnej koncentrácie (Cmax) v plazme
89,5 μg/ml (27,3 %) s maximálnymi koncentráciami pozorovanými na konci infúzie. Na základe Cmax sa imetelstat neakumuluje medzi liečebnými cyklami po každej 4-týždňovej dávke u pacientov s MDS.
Distribúcia
Väzba imetelstatu na ľudské plazmatické proteíny bola 94 %. Biotransformácia
Imetelstat sa pravdepodobne metabolizuje nukleázami v tkanive na menšie fragmenty.
Eliminácia
Geometrický priemer (CV%) zjavného polčasu pre imetelstat v plazme je približne 4,9 hodín (43,2 %) u pacientov s MDS po dávke 7,1 mg/kg.
Linearita/nelinearita
Plazmatická hodnota AUC0-24h imetelstatu sa v rozsahu dávky 0,4 až 11,0 mg/kg zvyšuje viac ako od dávky priamo úmerným spôsobom.
Osobitné skupiny pacientov
Nie sú k dispozícii žiadne relevantné údaje na hodnotenie farmakokinetických vlastností imetelstatu u osobitných skupín pacientov.
Z osôb s MDS, ktoré dostávali imetelstat počas štúdie MDS3001, malo na základe pečeňových testov (NCI-ODWG) 31 osôb mierne abnormálne výsledky testov (celkový bilirubín ≤ ULN a AST > ULN, alebo celkový bilirubín > 1× až 1,5× ULN (1. stupeň) a akákoľvek hodnota AST), 17 osôb malo stredne abnormálne výsledky testov (celkový bilirubín > 1,5× až 3× ULN (2. stupeň) akékoľvek hodnoty AST) a 2 osoby mali závažne abnormálne výsledky testov (celkový bilirubín > 3× ULN
(3. stupeň) a akákoľvek hodnota AST).
Na základe klírensu kreatinínu (CrCL) malo 42 osôb miernu poruchu funkcie obličiek (CrCL 60 až
< 90 ml/min), 39 osôb malo stredne závažnú poruchu funkcie obličiek (CrCL 30 až < 60 ml/min) a 1 osoba mala závažnú poruchu funkcie obličiek (CrCL 15 až < 30 ml/min).
Farmaceutické informácie - Rytelo 47 mg
Neotvorená injekčná liekovka
4 roky Pripravený roztok
Rekonštituovaný roztok
Použite ihneď na prípravu zriedeného roztoku na intravenóznu infúziu.
Zriedený roztok
Pri uchovávaní v chladničke pri teplote 2 °C až 8 °C použite do 48 hodín (zahŕňa celkový čas od času rekonštitúcie do ukončenia podávania infúzie).
Pri uchovávaní pri izbovej teplote 20 °C až 25 °C použite do 18 hodín (zahŕňa celkový čas od času rekonštitúcie do ukončenia podávania infúzie).
Chemická a fyzikálna stabilita pri používaní bola preukázaná na 48 hodín pri teplote 2 °C až 8 °C alebo na 18 hodín pri teplote 20 °C až 25 °C. Z mikrobiologického hľadiska sa má liek použiť okamžite. Ak sa nepoužije okamžite, za čas skladovania pre použitie a podmienky pred použitím zodpovedá používateľ a zvyčajne to nie je dlhšie ako 24 hodín pri teplote 2 °C až 8 °C, pokiaľ sa rekonštitúcia a riedenie nevykonali pri kontrolovaných a validovaných aseptických podmienkach.
Uchovávajte v chladničke pri teplote (2 °C až 8 °C). Neuchovávajte v mrazničke.
Podmienky na uchovávanie po rekonštitúcii a riedení lieku, pozri časť 6.3.
Rytelo 47 mg prášok na koncentrát na infúzny roztok je číra, 8 ml sklenená injekčná liekovka typu 1 s chlórobutylovou gumovou zátkou, hliníkovým odklápacím tesnením s tmavozeleným plastovým viečkom.
Veľkosť balenia: 1 injekčná liekovka.
Rytelo 188 mg prášok na koncentrát na infúzny roztok je číra, 10 ml sklenená injekčná liekovka typu 1 s chlórobutylovou gumovou zátkou, hliníkovým odklápacím tesnením s plastovým viečkom kráľovskej modrej farby.
Veľkosť balenia: 1 injekčná liekovka.
a iné zaobchádzanie s liekom
Len na jednorazové použitie. Príprava, podanie a pokyny na použitie
Rytelo sa dodáva ako biely až šedobiely alebo mierne žltý lyofilizovaný prášok určený len na intravenóznu infúziu a pred použitím sa musí rekonštituovať a zriediť.
Rekonštitúcia
-
Vypočítajte dávku Rytela (spolu mg) na základe telesnej hmotnosti pacienta (kg):
Telesná hmotnosť (X kg) × dávka (7,1 mg/kg, ak nie je zavedené zníženie dávky na 5,6 mg/kg alebo 4,4 mg/kg).
-
Stanovte počet potrebných injekčných liekoviek Rytela. Na dosiahnutie celej dávky môže byť potrebná viac ako jedna injekčná liekovka. Každá injekčná liekovka Rytela obsahuje 47 mg alebo 188 mg.
-
Vyberte injekčné liekovky Rytela z chladničky. Pred rekonštitúciou nechajte liekovky stáť 10 až 15 minút (nie viac ako 30 minút), aby sa zohriali na izbovú teplotu 20 °C až 25 °C.
-
Rekonštituujte každú injekčnú liekovku Rytela podľa sily a pokynov uvedených nižšie:
-
Injekčné liekovky Rytelo obsahujúce 47 mg prášku na koncentrát na infúzny roztok Vstreknite 1,8 ml 9 mg/ml (0,9 %) injekčného roztoku chloridu sodného priamo na lyofilizovaný prášok na dosiahnutie konečného objemu 1,5 ml. Konečná koncentrácia rekonštituovaného roztoku bude 31,4 mg na injekčnú liekovku.
-
Injekčné liekovky Rytelo obsahujúce 188 mg prášku na koncentrát na infúzny roztok Vstreknite 6,3 ml 9 mg/ml (0,9 %) injekčného roztoku chloridu sodného priamo na lyofilizovaný prášok na dosiahnutie konečného objemu 1,5 ml. Konečná koncentrácia rekonštituovaného roztoku bude 31,4 mg na injekčnú liekovku.
Každá injekčná liekovka obsahuje o niečo väčšie množstvo na doplnenie straty tekutiny počas prípravy a vytiahnutia rekonštituovaného roztoku, čo vedie ku konečnej koncentrácii
31,4 mg/ml uvedenej vyššie.
-
-
Krúžte každou injekčnou liekovkou na zabránenie spenenia, až kým sa prášok úplne nerekonštituuje (čas nemá presiahnuť 15 minút). Netraste.
-
Pred zriedením vizuálne skontrolujte, či v rekonštituovanom roztoku nie sú pevné častice a nie je zafarbený. Rekonštituovaný roztok v každej injekčnej liekovke má vyzerať ako číry až mierne zakalený roztok, v podstate bez viditeľných nečistôt, čiastočiek a/alebo častíc. Nepoužívajte, ak je zafarbený alebo sú v ňom pevné častice.
-
Rekonštituovaný roztok použite ihneď na prípravu zriedeného roztoku Rytelo v infúznom vaku (pozri časť 6.3).
Riedenie
-
Vypočítajte potrebný objem rekonštituovaného roztoku pre pacienta na základe jeho telesnej hmotnosti.
Objem (ml) = Telesná hmotnosť (kg) × dávka (7,1 mg/kg, ak nie je zavedené zníženie dávky na 5,6 mg/kg alebo 4,4 mg/kg) 31,4 mg/ml (koncentrácia rekonštituovaného roztoku) -
Do 500 ml infúzneho vaku 9 mg/ml (0,9%) roztoku chloridu sodného pridajte potrebný objem rekonštituovaného roztoku. Zlikvidujte akúkoľvek zvyšnú tekutinu v injekčnej(-ých) liekovke(- ách), ktorú nepotrebujete na dosiahnutie potrebnej dávky.
-
Jemne prevráťte infúzny vak najmenej 5-krát, aby sa zaistilo, že roztok je dobre zmiešaný. Pred podaním infúznym vakom netraste.
Uchovávanie zriedeného roztoku
-
Pri uchovávaní v chladničke pri teplote 2 °C až 8 °C použite do 48 hodín (zahŕňa celkový čas od času rekonštitúcie do ukončenia infúzie), pozri časť 6.3.
-
Pri uchovávaní pri izbovej teplote 20 °C až 25 °C použite do 18 hodín (zahŕňa celkový čas od času rekonštitúcie do ukončenia infúzie), pozri časť 6.3.
Likvidácia
-
Žiadne zvláštne požiadavky na likvidáciu. Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.