Diferencovaný karcinóm štítnej žľazy (DTC)

Lentulil ako monoterapia je indikovaný na liečbu dospelých pacientov s progresívnym, lokálne pokročilým alebo metastatickým, diferencovaným (papilárnym/folikulárnym/z Hürthleho buniek) karcinómom štítnej žľazy (differentiated thyroid carcinoma, DTC), refraktérnym na liečbu rádioaktívnym jódom (RAI).

Hepatocelulárny karcinóm (HCC)

Lentulil ako monoterapia je indikovaný na liečbu dospelých pacientov s pokročilým alebo neresekovateľným hepatocelulárnym karcinómom (hepatocellular carcinoma, HCC), ktorí predtým nedostávali žiadnu systémovú liečbu (pozri časť 5.1).

Endometriálny karcinóm (EC)

Lentulil v kombinácii s pembrolizumabom je indikovaný na liečbu dospelých pacientok s pokročilým alebo rekurentným endometriálnym karcinómom (endometrial carcinoma, EC), ktoré majú progresiu ochorenia alebo sú po predchádzajúcej liečbe na báze platiny v akomkoľvek režime a nie sú kandidátkami na kuratívnu operáciu alebo ožarovanie.

Karcinómom renálnych buniek (RCC)

Lentulil je indikovaný na liečbu dospelých pacientov s pokročilým karcinómom renálnych buniek (renal cell carcinoma, RCC):

• v kombinácii s pembrolizumabom ako liečba prvej línie (pozri časť 5.1).

• v kombinácii s everolimom po jednej predchádzajúcej terapii cielenej na vaskulárny endoteliálny rastový faktor (vascular endothelial growth factor, VEGF) (pozri časť 5.1).

Liečba Lentulilom sa má začať a prebiehať pod dohľadom zdravotníckeho pracovníka so skúsenosťami s protinádorovou liečbou.

Pred akýmkoľvek prerušením liečby alebo znížením dávky lenvatinibu treba začať s optimálnou liečbou nauzey, vracania a hnačky; gastrointestinálnu toxicitu treba aktívne liečiť, aby sa znížilo riziko rozvoja poruchy funkcie obličiek alebo zlyhania obličiek (pozri časť 4.4).

Dávkovanie

Ak pacient vynechá dávku lenvatinibu a nemôže ju užiť v priebehu nasledujúcich 12 hodín, túto dávku má vynechať a ďalšiu dávku užiť v zvyčajnom čase podania.

Liečba má pokračovať dovtedy, kým je pozorovateľný klinický prínos alebo pokiaľ sa nevyskytne neprijateľná toxicita.

Diferencovaný karcinóm štítnej žľazy (DTC)

Odporúčaná denná dávka lenvatinibu je 24 mg (dve 10 mg kapsuly a jedna 4 mg kapsula) jedenkrát denne. Denná dávka sa má podľa potreby upraviť v súlade s plánom manažmentu dávky/toxicity.

Úprava dávky a ukončenie podávania pri DTC

Zvládnutie niektorých nežiaducich reakcií môže vyžadovať prerušenie liečby, úpravu dávky alebo ukončenie liečby lenvatinibom (pozri časť 4.4). Mierne až stredne závažné nežiaduce reakcie (napr. stupeň 1 alebo 2) si vo všeobecnosti nevyžadujú prerušenie liečby lenvatinibom, pokiaľ nie sú účinky pre pacienta netolerovateľné napriek optimálnemu nastaveniu liečby. Závažné (napr. stupeň 3) alebo netolerovateľné nežiaduce reakcie vyžadujú prerušenie liečby lenvatinibom do zmiernenia reakcie na stupeň 0 až 1 alebo na úroveň pred začatím liečby.

V prípade toxicity súvisiacej s lenvatinibom (pozri tabuľku 4) sa má po odoznení/zmiernení reakcie na stupeň 0 až 1 alebo úroveň pred začatím liečby pokračovať so zníženou dávkou lenvatinibu podľa tabuľky 1.

Pri život ohrozujúcich nežiaducich reakciách (napr. stupeň 4) sa má liečba ukončiť s výnimkou laboratórnych abnormalít posúdených ako život neohrozujúce a pri nich sa má postupovať ako pri závažných reakciách (napr. stupeň 3).

Hepatocelulárny karcinóm (HC)

Odporúčaná denná dávka lenvatinibu je 8 mg (dve 4 mg kapsuly) jedenkrát denne u pacientov

s telesnou hmotnosťou < 60 kg a 12 mg (tri 4 mg kapsuly) jedenkrát denne u pacientov s telesnou hmotnosťou ≥ 60 kg. Úprava dávkovania vychádza len z pozorovanej toxicity a nie zo zmien telesnej hmotnosti počas liečby. Denná dávka sa má podľa potreby upraviť v súlade s plánom manažmentu dávky/toxicity.

Úprava dávky a ukončenie podávania pri HCC

Zvládnutie niektorých nežiaducich reakcií môže vyžadovať prerušenie liečby, úpravu dávky alebo ukončenie liečby lenvatinibom. Mierne až stredne závažné nežiaduce reakcie (napr. stupeň 1 alebo 2) si vo všeobecnosti nevyžadujú prerušenie liečby lenvatinibom, pokiaľ nie sú účinky pre pacienta netolerovateľné napriek optimálnemu nastaveniu liečby. Toxicity súvisiace s lenvatinibom sú uvedené v tabuľke 5. Podrobnosti o monitorovaní, úprave dávky a ukončení liečby sú uvedené v tabuľke 2.

Stupne sú stanovené na základe spoločných kritérií pre terminológiu nežiaducich udalostí (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) podľa Národného onkologického ústavu (National Cancer Institute, NCI).

Endometriálny karcinóm (EC)

Odporúčané dávkovanie Lentulilu je 20 mg perorálne jedenkrát denne v kombinácii

s pembrolizumabom podávaným v dávke buď 200 mg každé 3 týždne, alebo 400 mg každých 6 týždňov ako intravenózna infúzia počas 30 minút až do neprijateľnej toxicity alebo progresie ochorenia (pozri časť 5.1).

Ďalšie informácie týkajúce sa dávkovania sú uvedené v súhrne charakteristických vlastností lieku (summary of product characteristics, SPC) pre pembrolizumab.

Úpravy dávky a ukončenie podávania pri EC

Toxicity súvisiace s lenvatinibom sú uvedené v tabuľke 5. Pri podávaní Lentulilu v kombinácii

s pembrolizumabom prerušte podávanie, znížte dávku alebo ukončite liečbu Lentulilom podľa potreby (pozri tabuľku 3). Liečbu pembrolizumabom prerušte alebo ukončite v súlade s pokynmi uvedenými

v SPC pre pembrolizumab. Zníženie dávky pembrolizumabu sa neodporúča.

Karcinómom renálnych buniek (RCC)

Lentulil v kombinácii s pembrolizumabom ako liečba prvej línie

Odporúčaná dávka lenvatinibu je 20 mg (dve 10 mg kapsuly) perorálne jedenkrát denne v kombinácii s pembrolizumabom podávaným v dávke buď 200 mg každé 3 týždne, alebo 400 mg každých

6 týždňov ako intravenózna infúzia počas 30 minút. Podľa potreby sa má denná dávka lenvatinibu upraviť podľa plánu riadenia dávky/toxicity. Liečba lenvatinibom má pokračovať do progresie ochorenia alebo neprijateľnej toxicity. Liečba pembrolizumabom má pokračovať do progresie ochorenia, neprijateľnej toxicity alebo do maximálneho trvania liečby špecifikovaného pre pembrolizumab.

Úplné informácie týkajúce sa dávkovania pembrolizumabu sú uvedené v SPC pre pembrolizumab.

Lentulil v kombinácii s everolimom ako liečba druhej línie

Odporúčaná denná dávka lenvatinibu je 18 mg (jedna 10 mg kapsula a dve 4 mg kapsuly) perorálne jedenkrát denne v kombinácii s 5 mg everolimu jedenkrát denne. Podľa potreby sa má denná dávka lenvatinibu, a ak je potrebné aj everolimu, upraviť podľa plánu riadenia dávky/toxicity.

Úplné informácie týkajúce sa dávkovania everolimu sú uvedené v SPC pre everolimus.

Úprava dávkovania a ukončenie podávania lenvatinibu v kombinácii s pembrolizumabom alebo everolimom

Zvládnutie nežiaducich reakcií môže vyžadovať prerušenie podávania, úpravu dávky alebo ukončenie liečby lenvatinibom (pozri časť 4.4). Mierne až stredne závažné nežiaduce reakcie (napr. stupeň 1 alebo 2) si vo všeobecnosti nevyžadujú prerušenie liečby lenvatinibom, pokiaľ nie sú účinky pre pacienta netolerovateľné napriek optimálnemu nastaveniu liečby. Závažné (napr. stupeň 3) alebo netolerovateľné nežiaduce reakcie vyžadujú prerušenie liečby lenvatinibom do zmiernenia reakcie na stupeň 0 až 1 alebo do stavu pred začatím liečby.

Pri toxicitách súvisiacich s lenvatinibom (pozri tabuľku 5) sa má po odoznení/zlepšení nežiaducej reakcie na stupeň 0 až 1 alebo do stavu pred začatím liečby v liečbe pokračovať so zníženou dávkou podľa tabuľky 4.

Pri použití v kombinácii s pembrolizumabom sa má podľa potreby prerušiť liečba jedným alebo obomi liekmi. V prípade lenvatinibu sa má podľa potreby prerušiť podávanie, znížiť dávka alebo ukončiť liečba. Liečbu pembrolizumabom prerušte alebo ukončite v súlade s pokynmi uvedenými v SPC pre pembrolizumab. Zníženie dávky pembrolizumabu sa neodporúča.

Pri toxicitách, ktoré sa považujú za spojené s everolimom, sa má prerušiť liečba, znížiť dávkovanie na každý druhý deň alebo sa má liečba ukončiť (pozri SPC pre everolimus pre odporúčania ohľadom úpravy dávky v súvislosti so špecifickými nežiaducimi reakciami).

Pri toxicitách, ktoré sa považujú za spojené s lenvatinibom aj everolimom, sa má znížiť najprv dávka lenvatinibu (pozri tabuľku 4) a až potom everolimu.

V prípade život ohrozujúcich reakcií (napr. stupeň 4) je potrebné ukončiť všetky liečby s výnimkou laboratórnych abnormalít posúdených ako život neohrozujúce, v tomto prípade sa liečia ako závažné reakcie (napr. stupeň 3).

Stupne sú stanovené na základe spoločných kritérií pre terminológiu nežiaducich udalostí (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) podľa Národného onkologického ústavu (National Cancer Institute, NCI).

Osobitné skupiny pacientov

DTC

Zdá sa, že pacienti vo veku ≥ 75 rokov, ázijskej rasy, so sprievodnými ochoreniami (ako je hypertenzia a porucha funkcie pečene alebo obličiek), alebo s telesnou hmotnosťou pod 60 kg majú nižšiu toleranciu lenvatinibu (pozri časť 4.8). Všetci pacienti, okrem pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene alebo obličiek (pozri nižšie), majú začať liečbu odporúčanou dávkou 24 mg a tá sa má následne upravovať podľa individuálnej tolerancie.

HCC

Zdá sa, že pacienti vo veku ≥ 75 rokov, bielej rasy alebo ženského pohlavia, prípadne pacienti, ktorí mali na začiatku liečby závažnejšiu poruchu funkcie pečene (trieda A podľa Childa-Pugha skóre 6

v porovnaní so skóre 5) majú nižšiu toleranciu lenvatinibu.

Pacienti s HCC, okrem tých so stredne závažnou a závažnou poruchou funkcie pečene alebo závažnou poruchou funkcie obličiek, majú začať liečbu odporúčanou začiatočnou dávkou 8 mg (dve 4 mg kapsuly) pri telesnej hmotnosti < 60 kg a 12 mg (tri 4 mg kapsuly) pri telesnej hmotnosti ≥ 60 kg a tá sa má následne upravovať podľa individuálnej tolerancie.

RCC

Informácie o klinických skúsenostiach s kombinovanou liečbou lenvatinibom a pembrolizumabom sú v časti 4.8.

U pacientov vo veku ≥ 65 rokov s hypertenziou na začiatku liečby alebo u pacientov s poruchou funkcie obličiek sa pozoruje nižšia tolerancia lenvatinibu (pozri časť 4.8).

Údaje o kombinácii lenvatinibu a everolimu pre väčšinu osobitných skupín pacientov nie sú dostupné. Nasledujúce informácie sú odvodené z klinických skúseností so samotným lenvatinibom u pacientov s DTC.

Všetci pacienti, okrem pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene alebo obličiek (pozri nižšie), majú začať liečbu odporúčanou dávkou 20 mg lenvatinibu denne v kombinácii s pembrolizumabom alebo 18 mg lenvatinibu a 5 mg everolimu jedenkrát denne podľa odporúčania a tá sa má následne upravovať podľa individuálnej tolerancie.

Pacienti s hypertenziou

Pred začatím liečby lenvatinibom má byť krvný tlak dostatočne kontrolovaný a počas liečby sa má pravidelne sledovať (pozri časti 4.4 a 4.8).

Pacienti s poruchou funkcie pečene

DTC

U pacientov s miernou (trieda A podľa Childa-Pugha) alebo stredne závažnou (trieda B podľa Childa-Pugha) poruchou funkcie pečene nie je úprava začiatočnej dávky potrebná. U pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene (trieda C podľa Childa-Pugha) sa odporúča začiatočná dávka 14 mg jedenkrát denne. Na základe individuálnej tolerancie môžu byť potrebné ďalšie úpravy dávky. Pozri tiež časť 4.8.

HCC

U pacientov zaradených do štúdie HCC, ktorí mali miernu poruchu funkcie pečene (trieda A podľa Childa-Pugha) neboli potrebné žiadne úpravy dávky. Dostupné, veľmi obmedzené údaje nie sú dostatočné na vypracovanie odporúčania na dávkovanie u pacientov s HCC so stredne závažnou poruchou funkcie pečene (trieda B podľa Childa-Pugha). U týchto pacientov sa odporúča dôkladné monitorovanie celkovej bezpečnosti (pozri časti 4.4 a 5.2). Lenvatinib sa neskúšal u pacientov

so závažnou poruchou funkcie pečene (trieda C podľa Childa-Pugha) a u týchto pacientov sa užívanie neodporúča.

EC

Pre kombináciu lenvatinibu s pembrolizumabom u pacientok s poruchou funkcie pečene sú

k dispozícii len obmedzené údaje. U pacientok s miernou (trieda A podľa Childa-Pugha) alebo stredne závažnou (trieda B podľa Childa-Pugha) poruchou funkcie pečene sa nevyžaduje žiadna úprava začiatočnej dávky kombinácie na základe funkcie pečene. U pacientok so závažnou (trieda C podľa Childa-Pugha) poruchou funkcie pečene sa odporúča začiatočná dávka lenvatinibu 10 mg užívaná jedenkrát denne. Dávkovanie pembrolizumabu u pacientok s poruchou funkcie pečene je uvedené

v SPC pre pembrolizumab. Na základe individuálnej tolerancie môžu byť potrebné ďalšie úpravy dávky.

RCC

Pre kombináciu lenvatinibu s pembrolizumabom u pacientov s poruchou funkcie pečene sú

k dispozícii len obmedzené údaje. U pacientov s miernou (trieda A podľa Childa-Pugha) alebo stredne závažnou (trieda B podľa Childa-Pugha) poruchou funkcie pečene sa nevyžaduje žiadna úprava začiatočnej dávky kombinácie na základe funkcie pečene. U pacientov so závažnou (trieda C podľa Childa-Pugha) poruchou funkcie pečene sa odporúča začiatočná dávka lenvatinibu 10 mg užívaná jedenkrát denne. Dávkovanie pembrolizumabu u pacientov s poruchou funkcie pečene je uvedené

v SPC pre pembrolizumab. Na základe individuálnej tolerancie môžu byť potrebné ďalšie úpravy dávky. Túto kombináciu majú užívať pacienti so závažnou poruchou funkcie pečene iba v prípade, ak je očakávaný prínos vyšší ako riziko (pozri časť 4.8).

Údaje pre kombináciu lenvatinibu s everolimom u pacientov s poruchou funkcie pečene nie sú dostupné. U pacientov s miernou (trieda A podľa Childa-Pugha) alebo stredne závažnou (trieda B podľa Childa-Pugha) poruchou funkcie pečene sa nevyžaduje žiadna úprava začiatočnej dávky tejto kombinácie na základe funkcie pečene. U pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene (trieda C

podľa Childa-Pugha) sa odporúča začiatočná dávka lenvatinibu 10 mg užívaná jedenkrát denne

v kombinácii s dávkou everolimu, ktorá sa odporúča pacientom so závažnou poruchou funkcie pečene v SPC pre everolimus. Na základe individuálnej tolerancie môžu byť potrebné ďalšie úpravy dávky. Túto kombináciu majú užívať pacienti so závažnou poruchou funkcie pečene iba v prípade, ak je očakávaný prínos vyšší ako riziko (pozri časť 4.8).

Pacienti s poruchou funkcie obličiek

DTC

U pacientov s miernou alebo stredne závažnou poruchou funkcie obličiek sa nevyžaduje žiadna úprava začiatočnej dávky na základe funkcie obličiek. U pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek sa odporúča začiatočná dávka 14 mg užívaná jedenkrát denne. Na základe individuálnej tolerancie môžu byť potrebné ďalšie úpravy dávky. U pacientov v konečnom štádiu ochorenia obličiek neboli vykonané štúdie, preto sa užívanie lenvatinibu u týchto pacientov neodporúča (pozri časť 4.8).

HCC

U pacientov s miernou alebo stredne závažnou poruchou funkcie obličiek sa nevyžaduje žiadna úprava dávky na základe funkcie obličiek. Dostupné údaje nie sú dostatočné na vypracovanie odporúčania na dávkovanie u pacientov s HCC a závažnou poruchou funkcie obličiek.

EC

U pacientok s miernou alebo stredne závažnou poruchou funkcie obličiek sa nevyžaduje žiadna úprava začiatočnej dávky na základe funkcie obličiek. U pacientok so závažnou poruchou funkcie obličiek sa odporúča začiatočná dávka 10 mg lenvatinibu užívaná jedenkrát denne. Dávkovanie pembrolizumabu u pacientok s poruchou funkcie obličiek je uvedené v SPC pre pembrolizumab. Na základe individuálnej tolerancie môžu byť potrebné ďalšie úpravy dávky. Pacientky v konečnom štádiu ochorenia obličiek neboli zahrnuté do štúdií, preto sa užívanie lenvatinibu u týchto pacientok neodporúča.

RCC

U pacientov s miernou alebo stredne závažnou poruchou funkcie obličiek sa nevyžaduje žiadna úprava začiatočnej dávky na základe funkcie obličiek. U pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek sa odporúča začiatočná dávka 10 mg lenvatinibu užívaná jedenkrát denne. Dávkovanie u pacientov

s poruchou funkcie obličiek je uvedené v SPC pre pembrolizumab alebo everolimus. Na základe individuálnej tolerancie môžu byť potrebné ďalšie úpravy dávky. Pacienti v konečnom štádiu ochorenia obličiek neboli zahrnutí do štúdií, preto sa užívanie lenvatinibu u týchto pacientov neodporúča (pozri časť 4.8).

Starší pacienti

V súvislosti s vekom sa nevyžaduje žiadna úprava začiatočnej dávky. O použití lenvatinibu u pacientov vo veku ≥ 75 rokov sú k dispozícii len obmedzené údaje (pozri časť 4.8).

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť lenvatinibu u detí vo veku 2 až < 18 rokov neboli stanovené. V súčasnosti dostupné údaje sú opísané v častiach 4.8, 5.1 a 5.2, ale neumožňujú uviesť odporúčania na dávkovanie.

Lenvatinib sa nemá používať u detí mladších ako 2 roky vzhľadom na bezpečnostné riziká, ktoré sa zistili v štúdiách na zvieratách (pozri časť 5.3).

Etnický pôvod

V súvislosti s etnickým pôvodom sa nevyžaduje žiadna úprava začiatočnej dávky (pozri časť 5.2). O použití lenvatinibu u pacientov iných rás ako kaukazskej alebo ázijskej sú k dispozícii len obmedzené údaje (pozri časť 4.8).

Telesná hmotnosť pod 60 kg

RCC

V súvislosti s telesnou hmotnosťou sa nevyžaduje žiadna úprava začiatočnej dávky. O použití lenvatinibu v kombinácii s everolimom u pacientov s RCC a s telesnou hmotnosťou pod 60 kg sú k dispozícii len obmedzené údaje (pozri časť 4.8).

Stav výkonnosti

RCC

Pacienti so stavom výkonnosti (performance status, PS) podľa ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) s hodnotou 2 alebo vyššou boli vylúčení zo štúdie RCC 205 (pozri časť 5.1). Pacienti

so stavom výkonnosti podľa Karnofského (Karnofsky performance status, KPS) < 70 boli vylúčení zo štúdie 307 (CLEAR). Pomer prínosu a rizika sa u týchto pacientov nehodnotil.

Spôsob podávania

Lenvatinib je určený na perorálne použitie. Kapsuly sa majú užívať každý deň približne v rovnakom čase, s jedlom alebo bez jedla (pozri časť 5.2). Opatrovatelia nemajú kapsuly otvárať, aby nedošlo

k opakovanej expozícii obsahu kapsuly.

Kapsuly lenvatinibu sa majú prehltnúť celé a zapiť vodou. U pacientov, ktorí majú ťažkosti

s prehĺtaním a nedokážu prehltnúť tvrdé kapsuly, sa majú použiť iné lieky s obsahom lenvatinibu.

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1. Dojčenie (pozri časť 4.6).

Hypertenzia

U pacientov liečených lenvatinibom sa zvyčajne krátko po začatí liečby pozorovala hypertenzia (pozri časť 4.8). Krvný tlak (TK) má byť pred začatím liečby lenvatinibom dostatočne kontrolovaný

a pacienti so známou hypertenziou majú užívať stabilnú dávku antihypertenzív najmenej 1 týždeň pred začatím liečby lenvatinibom. Boli hlásené závažné komplikácie zle liečenej hypertenzie vrátane disekcie aorty. Včasné zistenie a účinné zvládnutie hypertenzie je dôležité na predchádzanie potreby prerušiť liečbu alebo znížiť dávku lenvatinibu. Liečba antihypertenzívami sa má začať hneď, ako sa potvrdí zvýšený TK. TK sa má sledovať po 1 týždni liečby lenvatinibom, potom každé 2 týždne prvé

2 mesiace a následne v mesačnom intervale. Výber antihypertenznej liečby má zohľadňovať klinický stav každého pacienta a má byť v súlade so štandardnými liečebnými postupmi. U pacientov

s normálnym tlakom krvi pred liečbou sa má po zistení zvýšeného tlaku krvi začať monoterapiou liekom z jednej z tried antihypertenzív. U pacientov užívajúcich antihypertenzívum sa môže, ak je to vhodné, pristúpiť k zvýšeniu dávky aktuálnej medikácie alebo sa môže k liečbe pridať jedno alebo viac antihypertenzív z inej triedy. V prípade potreby hypertenziu liečte podľa odporúčania v tabuľke 6.

1. Prerušte liečbu lenvatinibom

2. Keď systolický TK klesne ≤ 150 mmHg, diastolický TK ≤ 95 mmHg a pacient je nastavený na stabilnú dávku antihypertenzív najmenej 48 hodín, opäť podajte lenvatinib

Aneuryzmy a arteriálne disekcie

Používanie inhibítorov dráhy VEGF u pacientov s hypertenziou alebo bez hypertenzie môže podporovať tvorbu aneuryziem a/alebo arteriálnych disekcií. U pacientov s rizikovými faktormi ako hypertenzia alebo aneuryzma v anamnéze je potrebné toto riziko dôkladne zvážiť pred začatím liečby lenvatinibom.

Proteinúria

U pacientov liečených lenvatinibom sa hlásila proteinúria, ktorá sa zvyčajne objavila na začiatku liečby (pozri časť 4.8). Bielkoviny v moči treba pravidelne sledovať. Ak sa testovacím prúžkom zistí proteinúria ≥ 2+, môže byť potrebné prerušiť podávanie, upraviť dávku alebo ukončiť liečbu (pozri časť 4.2). U pacientov užívajúcich lenvatinib boli hlásené prípady nefrotického syndrómu. V prípade nefrotického syndrómu sa má liečba lenvatinibom ukončiť.

Hepatotoxicita

Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie súvisiace s pečeňou u pacientov s DTC liečených lenvatinibom zahŕňali zvýšenie alanínaminotransferázy (ALT), aspartátaminotransferázy (AST) a bilirubínu v krvi. U pacientov s DTC liečených lenvatinibom boli hlásené zlyhanie pečene a akútna hepatitída (< 1 %; pozri časť 4.8). Prípady zlyhania pečene boli zvyčajne hlásené u pacientov s progresívnymi pečeňovými metastázami.

U pacientov s HCC liečených lenvatinibom v skúšaní REFLECT boli nežiaduce reakcie súvisiace

s pečeňou, vrátane hepatálnej encefalopatie a zlyhania pečene (vrátane fatálnych reakcií) (pozri časť 4.8) hlásené s vyššou frekvenciou v porovnaní s pacientmi liečenými sorafenibom. Pacienti

so závažnejšou poruchou funkcie pečene a/alebo silnejšou záťažou tumorov pečene na začiatku liečby mali vyššie riziko rozvoja hepatálnej encefalopatie a zlyhania pečene. Hepatálna encefalopatia sa takisto objavovala častejšie u pacientov vo veku nad 75 rokov. Približne polovica prípadov zlyhania pečene a jedna tretina prípadov hepatálnej encefalopatie bola hlásená u pacientov s progresívnym ochorením.

Údaje pacientov s HCC so stredne závažnou poruchou funkcie pečene (trieda B podľa Childa-Pugha) sú veľmi obmedzené a v súčasnosti nie sú k dispozícii žiadne údaje o pacientoch so závažnou poruchou funkcie pečene (trieda C podľa Childa-Pugha). Keďže lenvatinib sa eliminuje najmä hepatálnym metabolizmom, u pacientov so stredne závažnou až závažnou poruchou funkcie pečene sa očakáva zvýšená expozícia.

Najčastejšie nežiaduce reakcie súvisiace s pečeňou hlásené u pacientok s EC liečených lenvatinibom a pembrolizumabom zahŕňali zvýšenie hladiny alanínaminotransferázy (ALT)

a aspartátaminotransferázy (AST). U pacientok s EC liečených lenvatinibom a pembrolizumabom boli hlásené zlyhanie pečene a hepatitída (< 1 %; pozri časť 4.8).

U pacientov s miernou alebo stredne závažnou poruchou funkcie pečene sa odporúča dôkladné monitorovanie celkovej bezpečnosti (pozri časti 4.2 a 5.2).Testy hepatálnych funkcií sa majú vyhodnotiť pred začatím liečby, potom každé 2 týždne počas prvých 2 mesiacov a následne

v mesačnom intervale. Pacientov s HCC treba monitorovať vo vzťahu k zhoršovaniu funkcie pečene vrátane hepatálnej encefalopatie. V prípade hepatotoxicity môže byť potrebné prerušenie podávania, úprava dávky alebo ukončenie liečby (pozri časť 4.2).

Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie súvisiace s pečeňou u pacientov s RCC liečených lenvatinibom zahŕňali zvýšenie alanínaminotransferázy, aspartátaminotransferázy a bilirubínu v krvi. U pacientov užívajúcich lenvatinib boli hlásené zlyhanie pečene a akútna hepatitída (< 1 %; pozri časť 4.8).

Prípady zlyhania pečene boli zvyčajne hlásené u pacientov s progresívnymi pečeňovými metastázami. Testy hepatálnych funkcií sa majú vyhodnotiť pred začatím liečby, potom každé dva týždne počas prvých 2 mesiacov a počas liečby v mesačnom intervale. V prípade hepatotoxicity môže byť potrebné prerušenie podávania, úprava dávky alebo ukončenie liečby (pozri časť 4.2).

U pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene je potrebné upraviť začiatočnú dávku lenvatinibu (pozri časti 4.2. a 5.2).

Zlyhanie obličiek a porucha funkcie obličiek

U pacientov liečených lenvatinibom sa hlásili prípady poruchy funkcie obličiek a zlyhanie obličiek (pozri časť 4.8). Primárnym rizikovým faktorom bola dehydratácia a/alebo hypovolémia v dôsledku gastrointestinálnej toxicity. Gastrointestinálnu toxicitu treba aktívne liečiť, aby sa znížilo riziko rozvoja poruchy funkcie obličiek alebo zlyhania obličiek. Opatrnosť je nutná u pacientov užívajúcich liečivá ovplyvňujúce renín-angiontenzín-aldosterónový systém kvôli potenciálne vyššiemu riziku akútneho zlyhania obličiek pri kombinovanej liečbe. Môže byť potrebné prerušenie podávania, úprava dávky alebo ukončenie liečby (pozri časť 4.2).

U pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek je potrebné upraviť začiatočnú dávku lenvatinibu (pozri časti 4.2. a 5.2).

Hnačka

U pacientov liečených lenvatinibom sa často hlásila hnačka, ktorá sa zvyčajne objavila na začiatku liečby (pozri časť 4.8). Aby sa predišlo dehydratácii, je potrebné začať okamžitú liečbu hnačky.

Liečba lenvatinibom sa má ukončiť v prípade perzistencie hnačky stupňa 4 napriek poskytnutej liečbe.

Srdcová dysfunkcia

U pacientov liečených lenvatinibom sa pozorovali srdcové zlyhanie (< 1 %) a znížená ejekčná frakcia ľavej komory (pozri časť 4.8). U pacientov treba sledovať klinické príznaky alebo prejavy kardiálnej dekompenzácie, pretože môže byť potrebné prerušenie podávania, úprava dávky alebo ukončenie liečby (pozri časť 4.2).

Syndróm zadnej reverzibilnej encefalopatie (PRES)/Syndróm reverzibilnej zadnej leukoencefalopatie (RPLS)

U pacientov liečených lenvatinibom sa pozoroval PRES, tiež známy ako RPLS, (< 1 %; pozri časť 4.8). PRES je neurologická porucha, ktorá sa môže prejavovať bolesťou hlavy, záchvatmi, letargiou, zmätenosťou, zmenenými mentálnymi funkciami, slepotou a inými zrakovými alebo neurologickými poruchami. Môže byť prítomná aj mierna až závažná hypertenzia. Na potvrdenie diagnózy PRES je potrebná magnetická rezonancia. Na kontrolu krvného tlaku sa majú prijať primerané opatrenia (pozri

časť 4.4, Hypertenzia). U pacientov s prejavmi alebo príznakmi PRES môže byť potrebné prerušenie podávania, úprava dávky alebo ukončenie liečby (pozri časť 4.2).

Artériová tromboembólia

U pacientov liečených lenvatinibom boli hlásené prípady artériovej tromboembólie (cievne mozgové príhody, tranzitórne ischemické ataky a infarkt myokardu) (pozri časť 4.8). Používanie lenvatinibu sa nehodnotilo u pacientov s anamnézou artériovej tromboembólie v predchádzajúcich 6 mesiacoch, preto sa má lenvatinib používať u týchto pacientov s opatrnosťou. Rozhodnutie o liečbe sa má zakladať na pomere prínosu/rizika u jednotlivého pacienta. V prípade artériovej trombotickej príhody sa má liečba lenvatinibom ukončiť.

Ženy vo fertilnom veku

Ženy vo fertilnom veku musia počas liečby lenvatinibom a mesiac po skončení liečby používať vysokoúčinnú antikoncepciu (pozri časť 4.6). Zatiaľ nie je známe, či lenvatinib zvyšuje riziko tromboembolických príhod pri kombinácii s perorálnou antikoncepciou.

Krvácanie

Závažné krvácania spojené s nádormi, vrátane fatálnych prípadov krvácania, sa vyskytlo v klinických skúšaniach a bolo hlásené aj po uvedení na trh (pozri časť 4.8). Počas sledovania po uvedení lieku na trh sa u pacientov s anaplastickým karcinómom štítnej žľazy (anaplastic thyroid cancer, ATC) pozorovali závažné a fatálne krvácania z karotídy častejšie ako u pacientov s DTC alebo s inými typmi nádorov. Kvôli potenciálnemu riziku závažného krvácania spojeného so zmenšovaním nádoru/nekrózou nasledujúcou po liečbe lenvatinibom sa má zohľadniť stupeň invázie/infiltrácie nádoru do veľkých ciev (napr. karotídy). Niektoré prípady krvácania sa vyskytli sekundárne po zmenšení nádoru a formácii fistuly, napr. tracheo-ezofageálnej fistuly. U niektorých pacientov

s metastázmi alebo bez metastáz do mozgu boli hlásené prípady fatálneho intrakraniálneho krvácania. Hlásili sa aj krvácania na iných miestach ako je mozog (napr. trachea, brucho, pľúca). Bol hlásený jeden fatálny prípad krvácania nádoru pečene u pacienta s HCC.

U pacientov s cirhózou pečene sa má v rámci štandardnej starostlivosti pred začatím liečby lenvatinibom vykonať skríning a následná liečba ezofageálnych varixov.

V prípade krvácania môže byť potrebné prerušenie podávania, úprava dávky alebo ukončenie liečby (pozri časť 4.2, tabuľka 5).

Gastrointestinálna perforácia a tvorba fistúl

U pacientov liečených lenvatinibom boli hlásené gastrointestinálne perforácie alebo fistuly (pozri časť 4.8). Vo väčšine prípadov sa gastrointestinálne perforácie a fistuly vyskytli u rizikových pacientov, ako napríklad po chirurgických zákrokoch alebo rádioterapii. V prípade gastrointestinálnej perforácie alebo fistuly môže byť potrebné prerušenie podávania, úprava dávky alebo ukončenie liečby (pozri časť 4.2).

Non-gastrointestinálna fistula

U pacientov liečených lenvatinibom môže byť zvýšené riziko vzniku fistuly. V klinických skúšaniach a po uvedení lieku na trh sa pozorovali prípady tvorby alebo zväčšenia fistuly, ktoré postihujú oblasti iné ako žalúdok alebo črevá (napr. tracheálna, tracheo-ezofageálna, ezofageálna, kožná, fistula ženského pohlavného traktu). Okrem toho bol hlásený pneumotorax s jasnými známkami bronchopleurálnej fistuly, ako aj bez nich. Niektoré prípady fistuly a pneumotoraxu boli spojené

s regresiou tumoru alebo nekrózou. Prispievajúcimi rizikovými faktormi môžu byť predchádzajúci chirurgický výkon alebo rádioterapia. Pľúcne metastázy môžu tiež zvýšiť riziko pneumotoraxu. Liečba lenvatinibom sa nemá začať u pacientov s fistulou, aby sa zabránilo jej zhoršeniu a podávanie lenvatinibu sa má ukončiť u pacientov s ezofageálnym alebo tracheobronchiálnym postihnutím alebo

s akoukoľvek fistulou stupňa 4 (pozri časť 4.2); k dispozícii sú iba obmedzené informácie ohľadom prerušenia liečby alebo zníženia dávky pri riešení iných príhod, ale v niektorých prípadoch sa pozorovalo zhoršenie a odporúča sa opatrnosť. Lenvatinib môže nepriaznivo ovplyvňovať proces hojenia rán, tak ako ďalšie lieky rovnakej skupiny.

Predĺženie QT intervalu

Predĺženie QT/QTc intervalu bolo hlásené vo vyššej miere u pacientov liečených lenvatinbom ako u pacientov liečených placebom (pozri časť 4.8). U všetkých pacientov sa má na začiatku liečby

a pravidelne počas liečby sledovať elektrokardiogram a mimoriadnu pozornosť treba venovať pacientom s vrodeným syndrómom predĺženého QT intervalu, kongestívnym srdcovým zlyhaním, bradyarytmiami a pacientom, ktorí užívajú lieky predlžujúce QT interval (vrátane antiarytmík triedy Ia a III). Liečba lenvatinibom sa má prerušiť v prípade rozvoja predĺženia QT intervalu > 500 ms.

Lenvatinib sa má opätovne začať podávať v zníženej dávke, ak QTc predĺženie odoznie na < 480 ms alebo na hladinu rovnakú ako pred začatím liečby.

Poruchy elektrolytov ako hypokaliémia, hypokalciémia a hypomagneziémia zvyšujú riziko predĺženia QT intervalu, preto je potrebné abnormality elektrolytov sledovať a upraviť u všetkých pacientov ešte pred začatím liečby. Počas liečby treba pravidelne monitorovať elektrolyty (magnézium, kálium

a kalcium). V priebehu liečby lenvatinibom sa má hladina kalcia v krvi monitorovať najmenej jedenkrát mesačne a ak je to potrebné, kalcium sa má dopĺňať. Dávka lenvatinibu sa má upraviť alebo jeho podávanie prerušiť, ako je potrebné, v závislosti od závažnosti, prítomnosti zmien na EKG

a pretrvávaní hypokalciémie.

Porucha supresie tyreostimulačného hormónu (thyroid stimulating hormone, TSH)/Dysfunkcia štítnej žľazy

U pacientov liečených lenvatinibom bola hlásená hypotyreóza (pozri časť 4.8). Funkcia štítnej žľazy sa má monitorovať pred liečbou a pravidelne v priebehu liečby lenvatinibom. Hypotyreóza sa má liečiť v súlade so štandardnými liečebnými postupmi na udržanie eutyreoidného stavu.

Lenvatinib narušuje exogénnu tyreoidnú supresiu (pozri časť 4.8). Hodnoty tyreostimulačného hormónu sa majú pravidelne sledovať a dávkovanie hormónov štítnej žľazy sa má upraviť tak, aby sa dosiahla taká hladina TSH, ktorá je v súlade s terapeutickým cieľom pacienta.

Komplikácie pri hojení rán

Nevykonali sa žiadne formálne štúdie účinku lenvatinibu na hojenie rán. U pacientov užívajúcich lenvatinib bolo hlásené zhoršené hojenie rán. U pacientov podstupujúcich veľké chirurgické zákroky sa má zvážiť dočasné prerušenie liečby lenvatinibom. Klinické skúsenosti týkajúce sa načasovania obnovenia podávania lenvatinibu po veľkom chirurgickom zákroku sú obmedzené. Preto sa má rozhodnutie o opätovnom začatí podávania lenvatinibu po veľkom chirurgickom zákroku zakladať na klinickom posúdení adekvátneho zahojenia rany.

Osteonekróza čeľuste (osteonecrosis of the jaw, ONJ)

U pacientov liečených lenvatinibom sa hlásili prípady ONJ. Niektoré prípady sa hlásili u pacientov, ktorí dostávali predchádzajúcu alebo súbežnú antiresorpčnú liečbu kostí a/alebo liečbu inými inhibítormi angiogenézy, ako je napríklad bevacizumab, TKI alebo inhibítory mTOR. Preto treba postupovať opatrne, keď sa lenvatinib používa buď súbežne, alebo sekvenčne s antiresorpčnou liečbou a/alebo inými inhibítormi angiogenézy.

Zisteným rizikovým faktorom sú invazívne stomatologické zákroky. Pred liečbou lenvatinibom sa má zvážiť stomatologické vyšetrenie a vhodný preventívny stomatologický zákrok. U pacientov, ktorí

v minulosti dostávali alebo v súčasnosti dostávajú intravenózne podávané bisfosfonáty, je potrebné vyhnúť sa invazívnym stomatologickým zákrokom, ak je to možné (pozri časť 4.8).

Syndróm z rozpadu nádoru (tumour lysis syndrome, TLS)

Lenvatinib môže spôsobiť TLS, čo môže mať smrteľné následky. Medzi rizikové faktory TLS patria okrem iného vysoká nádorová záťaž, už existujúca porucha funkcie obličiek a dehydratácia. Takíto pacienti majú byť pozorne sledovaní a liečení podľa klinickej indikácie a v ich prípade sa má zvážiť profylaktická hydratácia.

Osobitné skupiny pacientov

O pacientoch iného ako kaukazského alebo ázijského etnického pôvodu a o pacientoch vo veku

≥ 75 rokov nie sú k dispozícii dostatočné údaje. Preto sa má u týchto pacientov lenvatinib používať s opatrnosťou, s ohľadom na zníženú toleranciu lenvatinibu u ázijských a starších pacientov (pozri časť 4.8).

K dispozícii nie sú žiadne údaje o použití lenvatinibu hneď po liečbe sorafenibom alebo inou protinádorovou terapiou a v prípade nedostatočnej vymývacieho (wash-out) obdobia medzi terapiami existuje potenciálne riziko prídavnej toxicity. Minimálna dĺžka vymývacieho obdobia v klinických skúšaniach bola 4 týždne.

Pacienti s ECOG PS ≥ 2 boli vylúčení z klinických štúdií (s výnimkou karcinómu štítnej žľazy). Sodík

Lentulil obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v tvrdej kapsule, t. j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.

Účinok iných liekov na lenvatinib

Chemoterapeutiká

Súbežné podávanie lenvatinibu, karboplatiny a paklitaxelu nemalo signifikantný vplyv na farmakokinetiku ktoréhokoľvek z týchto 3 liekov. U pacientov s RCC navyše nebola farmakokinetika lenvatinibu výrazne ovplyvnená súbežne podávaným everolimom.

Účinok lenvatinibu na iné liečivá

Substráty CYP3A4

Klinická štúdia liekových interakcií (drug-drug interaction, DDI) u onkologických pacientov preukázala, že prítomnosť lenvatinibu nezmenila plazmatické koncentrácie midazolamu (citlivý substrát CYP3A a Pgp). Ani u pacientov s RCC nebola farmakokinetika everolimu výrazne ovplyvnená súbežne podávaným lenvatinibom. Medzi lenvatinibom a ostatnými CYP3A4/Pgp substrátmi sa preto neočakáva žiadna významná lieková interakcia.

Perorálna antikoncepcia

Zatiaľ nie je známe, či môže lenvatinib znižovať účinnosť hormonálnej antikoncepcie, a preto majú ženy užívajúce hormonálnu antikoncepciu pridať aj bariérovú metódu (pozri časť 4.6).

Ženy vo fertilnom veku/Antikoncepcia u žien

Počas liečby lenvatinibom a aspoň 1 mesiac po ukončení liečby sa majú ženy vo fertilnom veku vyhýbať otehotneniu a používať vysokoúčinnú antikoncepciu. Zatiaľ nie je známe, či môže lenvatinib

znižovať účinnosť hormonálnej antikoncepcie, a preto majú ženy užívajúce hormonálnu antikoncepciu pridať aj bariérovú metódu.

Gravidita

Nie sú k dispozícii žiadne údaje o použití lenvatinibu u gravidných žien. Pri podaní potkanom a králikom bol lenvatinib embryotoxický a teratogénny (pozri časť 5.3).

Lenvatinib sa má používať počas gravidity iba pokiaľ to je jednoznačne nevyhnutné a až po dôkladnom zvážení potrieb matky a rizika pre plod.

Dojčenie

Nie je známe, či sa lenvatinib vylučuje do ľudského mlieka. Lenvatinib a jeho metabolity sa vylučujú do mlieka potkanov (pozri časť 5.3).

Riziko pre novorodencov ani dojčatá sa nedá vylúčiť, a preto je použitie lenvatinibu počas dojčenia kontraindikované (pozri časť 4.3).

Fertilita

Vplyv u ľudí nie je známy. Avšak u potkanov, psov a opíc sa pozorovala testikulárna a ovariálna toxicita (pozri časť 5.3).

Lenvatinib má malý vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje, vzhľadom na nežiaduce účinky ako sú únava a závraty. Pacienti, u ktorých sa vyskytli tieto symptómy, majú byť pri vedení vozidiel alebo pri obsluhe strojov opatrní.

Súhrn bezpečnostného profilu

DTC

Najčastejšie zaznamenané nežiaduce reakcie (s výskytom u ≥ 30 % pacientov) sú hypertenzia

(68,6 %), hnačka (62,8 %), znížená chuť do jedla (51,5 %), znížená telesná hmotnosť (49,1 %), únava (45,8 %), nauzea (44,5 %), proteinúria (36,9 %), stomatitída (35,8 %), vracanie (34,5 %), dysfónia (34,1 %), bolesť hlavy (34,1 %) a syndróm palmárno-plantárnej erytrodyzestézie (PPE) (32,7 %).

Hypertenzia a proteinúria sa zvyčajne vyskytujú na začiatku liečby lenvatinibom (pozri časti 4.4 a 4.8). Väčšina nežiaducich reakcií stupňa 3 a 4 sa vyskytla počas prvých 6 mesiacov liečby, ale

hnačka sa vyskytovala v priebehu celej liečby a znížená telesná hmotnosť sa kumulovala s trvaním liečby.

Najdôležitejšie závažné nežiaduce reakcie boli zlyhanie obličiek a porucha funkcie obličiek (2,4 %), artériová tromboembólia (3,9 %), zlyhanie srdca (0,7 %), krvácanie z intrakraniálneho

nádoru (0,7 %), PRES/RPLS (0,2 %), zlyhanie pečene (0,2 %) a artériové tromboembólie (cievna mozgová príhoda (1,1 %), tranzitórne ischemické ataky (0,7 %), a infarkt myokardu (0,9 %)).

U 452 pacientov s RAI-refraktérnym DTC bola kvôli nežiaducim reakciám znížená dávka u 63,1 % pacientov a u 19,5 % pacientov došlo k ukončeniu liečby. Nežiaduce reakcie, ktoré najčastejšie viedli k zníženiu dávky (u ≥ 5 % pacientov) boli hypertenzia, proteinúria, hnačka, únava, PPE, znížená telesná hmotnosť a znížená chuť do jedla. Nežiaduce reakcie, ktoré najčastejšie viedli

k ukončeniu liečby lenvatinibom boli proteinúria, asténia, hypertenzia, cievna mozgová príhoda, hnačka a pľúcna embólia.

HCC

Najčastejšie zaznamenané nežiaduce reakcie (s výskytom u ≥ 30 % pacientov) sú hypertenzia (44,0 %), hnačka (38,1 %), znížená chuť do jedla (34,9 %), únava (30,6 %) a znížená telesná hmotnosť (30,4 %).

Najdôležitejšie závažné nežiaduce reakcie boli zlyhanie pečene (2,8 %), hepatálna encefalopatia (4,6 %), krvácanie z varixov pažeráka (1,4 %), krvácanie do mozgu (0,6 %), arteriálne tromboembolické príhody (2,0 %) vrátane infarktu myokardu (0,8 %), infarktu mozgu (0,4 %)

a cievnej mozgovej príhody (0,4 %) a zlyhanie/poruchy obličiek (1,4 %). U pacientov s HCC bol zaznamenaný vyšší výskyt zníženého počtu neutrofilov (8,7 % pri lenvatinibe oproti iným typom tumoru ako HCC (1,4 %)), ktorý nesúvisel s infekciou, sepsou alebo bakteriálnym zápalom pobrušnice.

U 496 pacientov s HCC bola kvôli nežiaducim reakciám upravená dávka (prerušenie alebo zníženie) u 62,3 % pacientov a u 20,2 % pacientov došlo k ukončeniu liečby. Nežiaduce reakcie, ktoré najčastejšie viedli k zníženiu dávky (u ≥ 5 % pacientov) boli znížená chuť do jedla, hnačka, proteinúria, hypertenzia, únava, PPE a znížený počet krvných doštičiek. Nežiaduce reakcie, ktoré najčastejšie viedli k ukončeniu liečby lenvatinibom boli hepatálna encefalopatia, únava, zvýšenie bilirubínu v krvi, proteinúria, a zlyhanie pečene.

EC

Bezpečnosť lenvatinibu v kombinácii s pembrolizumabom sa hodnotila u 530 pacientok s pokročilým EC užívajúcich 20 mg lenvatinibu jedenkrát denne a 200 mg pembrolizumabu každé 3 týždne.

Najčastejšie (vyskytujúce sa u ≥ 20 % pacientok) nežiaduce reakcie boli hypertenzia (63 %), hnačka (57 %), hypotyreóza (56 %), nauzea (51 %), znížená chuť do jedla (47 %), vracanie (39 %), únava (38 %), znížená telesná hmotnosť (35 %), artralgia (33 %), proteinúria (29 %), zápcha (27 %), bolesť hlavy (27 %), infekcia močových ciest (27 %), dysfónia (25 %), bolesť brucha (23 %), asténia (23 %), syndróm palmárno-plantárnej erytrodyzestézie (23 %), stomatitída (23 %), anémia (22 %)

a hypomagneziémia (20 %).

Najčastejšie (vyskytujúce sa u ≥ 5 % pacientok) závažné (stupeň ≥ 3) nežiaduce reakcie boli hypertenzia (37,2 %), znížená telesná hmotnosť (9,1 %), hnačka (8,1 %), zvýšená hladina lipázy (7,7 %), znížená chuť do jedla (6,4 %), asténia (6 %), únava (6 %), hypokaliémia (5,7 %), anémia (5,3 %) a proteinúria (5,1 %).

V dôsledku nežiaducich reakcií došlo k ukončeniu liečby lenvatinibom u 30,6 % pacientok a k ukončeniu liečby lenvatinibom aj pembrolizumabom u 15,3 % pacientok. Najčastejšie

(vyskytujúce sa u ≥ 1 % pacientok) nežiaduce reakcie vedúce k ukončeniu liečby lenvatinibom boli hypertenzia (1,9 %), hnačka (1,3 %), asténia (1,3 %), znížená chuť do jedla (1,3 %), proteinúria (1,3 %) a znížená telesná hmotnosť (1,1 %).

K prerušeniu podávania lenvatinibu v dôsledku nežiaducej reakcie došlo u 63,2 % pacientok.

K prerušeniu podávania lenvatinibu a pembrolizumabu v dôsledku nežiaducej reakcie došlo u 34,3 % pacientok. Najčastejšie (vyskytujúce sa u ≥ 5 % pacientok) nežiaduce reakcie vedúce k prerušeniu podávania lenvatinibu boli hypertenzia (12,6 %), hnačka (11,5 %), proteinúria (7,2 %), vracanie (7 %), únava (5,7 %) a znížená chuť do jedla (5,7 %).

K zníženiu dávky lenvatinibu v dôsledku nežiaducich reakcií došlo u 67,0 % pacientok. Najčastejšie (vyskytujúce sa u ≥ 5 % pacientok) nežiaduce reakcie vedúce k zníženiu dávky lenvatinibu boli hypertenzia (16,2 %), hnačka (12,5 %), syndróm palmárno-plantárnej erytrodyzestézie (9,1 %), únava (8,7 %), proteinúria (7,7 %), znížená chuť do jedla (6,6 %), nauzea (5,5 %), asténia (5,1 %) a znížená telesná hmotnosť (5,1 %).

Lenvatinib v kombinácii s pembrolizumabom u pacientov s RCC

Bezpečnostný profil lenvatinibu v kombinácii s pembrolizumabom je založený na údajoch

od 497 pacientov s RCC. Najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami (vyskytujúce sa u ≥ 30 % pacientov) boli hnačka (61,8 %), hypertenzia (51,5 %), únava (47,1 %), hypotyreóza (45,1 %), znížená chuť do jedla (42,1 %), nauzea (39,6 %), stomatitída (36,6 %), proteinúria (33,0 %), dysfónia (32,8 %) a artralgia (32,4 %).

Najčastejšími závažnými (stupeň ≥ 3) nežiaducimi reakciami (≥ 5 %) boli hypertenzia (26,2 %), zvýšenie lipázy (12,9 %), hnačka (9,5 %), proteinúria (8,0 %), zvýšenie amyláz (7,6 %), zníženie telesnej hmotnosti (7,2 %) a únava (5,2 %).

Liečba lenvatinibom, pembrolizumabom alebo obomi bola z dôvodu výskytu nežiaducich reakcií ukončená u 33,4 % pacientov; 23,7 % pre lenvatinib a 12,9 % pre obe liečivá. Najčastejšími nežiaducimi reakciami (≥ 1 %), ktoré viedli k ukončeniu liečby lenvatinibom, pembrolizumabom alebo obomi, boli infarkt myokardu (2,4 %), hnačka (2,0 %), proteinúria (1,8 %) a vyrážka (1,4 %). Nežiaduce reakcie, ktoré najčastejšie viedli k ukončeniu liečby lenvatinibom (≥ 1 %), boli infarkt myokardu (2,2 %), proteinúria (1,8 %) a hnačka (1,0 %).

K prerušeniu liečby lenvatinibom, pembrolizumabom alebo obomi z dôvodu výskytu nežiaducich reakcií došlo u 80,1 % pacientov; podávanie lenvatinibu bolo prerušené u 75,3 % a oboch liečiv

u 38,6 % pacientov. Dávka lenvatinibu bola znížená u 68,4 % pacientov. Najčastejšími nežiaducimi reakciami (≥ 5 %), ktoré viedli k zníženiu dávky alebo k prerušeniu liečby lenvatinibom, boli hnačka (25,6 %), hypertenzia (16,1 %), proteinúria (13,7 %), únava (13,1 %), znížená chuť do jedla (10,9 %), syndróm palmárno-plantárnej erytrodyzestézie (PPE) (10,7 %), nauzea (9,7 %), asténia (6,6 %), stomatitída (6,2 %), zvýšenie lipázy (5,6 %) a vracanie (5,6 %).

Lenvatinib v kombinácii s everolimom u pacientov s RCC

Bezpečnostný profil lenvatinibu v kombinácii s everolimom je založený na údajoch od 623 pacientov.

Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie (vyskytujúce sa u ≥ 30 % pacientov) boli hnačka (69,0 %), únava (41,9 %), hypertenzia (41,7 %), znížená chuť do jedla (41,6 %), stomatitída (40,6 %), nauzea (38,8 %), proteinúria (34,2 %), vracanie (32,7 %) a zníženie telesnej hmotnosti (31,3 %).

Najčastejšími závažnými (stupeň ≥ 3) nežiaducimi reakciami (≥ 5 %) boli hypertenzia (19,3 %), hnačka (13,8 %), proteinúria (8,8 %), únava (7,1 %), znížená chuť do jedla (6,3 %) a zníženie telesnej hmotnosti (5,8 %).

Liečba lenvatinibom, everolimom alebo obomi bola z dôvodu výskytu nežiaducich reakcií ukončená u 27,0 % pacientov; 21,7 % pre lenvatinib a 18,7 % pre obe liečivá. Najčastejšími nežiaducimi reakciami (≥ 1 %), ktoré viedli k ukončeniu liečby lenvatinibom, everolimom alebo obomi, boli proteinúria (2,7 %), hnačka (1,0 %) a znížená chuť do jedla (1,0 %). Nežiaducou reakciou, ktorá najčastejšie viedla k ukončeniu liečby lenvatinibom (≥ 1 %), bola proteinúria (2,1 %).

K prerušeniu liečby lenvatinibom, everolimom alebo obomi z dôvodu výskytu nežiaducich reakcií došlo u 82,2 % pacientov; u pacientov, v prípade ktorých sa zbierali údaje o individuálnych úpravách liečiva, došlo k prerušeniu liečby lenvatinibom u 74,3 % pacientov a obomi liečivami u 71,9 % pacientov. Najčastejšími nežiaducimi reakciami (≥ 5 %), ktoré viedli k zníženiu dávky alebo

k prerušeniu liečby lenvatinibom, boli hnačka (30,4 %), únava (15,3 %), proteinúria (14,7 %), znížená chuť do jedla (13,4 %), stomatitída (13,2 %), nauzea (10,9 %), vracanie (10,2 %), hypertenzia (9,2 %), asténia (7,9 %), zníženie počtu krvných doštičiek (5,7 %) a zníženie telesnej hmotnosti (5,1 %).

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

V tabuľke 7 je bezpečnostný profil lenvatinibu ako monoterapie založený na údajoch od 452 pacientov s DTC a 496 pacientov s HCC, čo umožnilo charakterizáciu len častých nežiaducich reakcií na liek

u pacientov s DTC a HCC. Nežiaduce reakcie uvedené v tejto časti sú založené na údajoch o bezpečnosti pacientov s DTC aj s HCC (pozri časť 5.1).

Bezpečnostný profil lenvatinibu ako kombinovanej liečby je založený na údajoch od 530 pacientok s EC liečených lenvatinibom v kombinácii s pembrolizumabom (pozri časť 5.1).

Nežiaduce reakcie, ktoré sa pozorovali v klinických skúšaniach pri DTC, HCC a EC, a ktoré boli hlásené pri používaní lenvatinibu po uvedení na trh, sú uvedené v tabuľke 7. Kategória frekvencie výskytu nežiaducich reakcií predstavuje tie najkonzervatívnejšie odhady frekvencie samostatných skupín pacientov. Počas liečby týmito liekmi v kombinácii sa môžu vyskytnúť nežiaduce reakcie, o ktorých je známe, že sa vyskytujú pri lenvatinibe alebo zložkách kombinovanej liečby podávaných samostatne, dokonca aj keď tieto reakcie neboli hlásené v klinických štúdiách

s kombinovanou liečbou.

Ďalšie informácie týkajúce sa bezpečnosti pri podávaní lenvatinibu v kombinácii sú uvedené v SPC pre príslušnú zložku kombinovanej liečby (pembrolizumab).

Frekvencie sú definované nasledovne:

V každej kategórii frekvencie výskytu sú nežiaduce účinky zoradené podľa klesajúcej závažnosti.

§ Frekvencie nežiaducich reakcií uvedené v tabuľke 7 sa nemusia úplne pripisovať samotnému lenvatinibu, ale môžu byť sčasti spôsobené základným ochorením alebo inými liekmi používanými v kombinácii.

* Pozri časť 4.8 Opis vybraných nežiaducich reakcií kvôli ďalšej charakterizácii.

† Zahŕňa prípady s fatálnym následkom.

‡ Frekvencia je založená na laboratórnych údajoch.

Následné pojmy boli zlúčené:

a Trombocytopénia zahŕňa trombocytopéniu a znížený počet krvných doštičiek. Neutropénia zahŕňa neutropéniu

a znížený počet neutrofilov. Leukopénia zahŕňa leukopéniu a znížený počet bielych krviniek. Lymfopénia zahŕňa lymfopéniu a pokles počtu lymfocytov.

b Hypomagneziémia zahŕňa hypomagneziémiu a zníženie horčíku v krvi. Hypercholesterolémia zahŕňa hypercholesterolémiu a zvýšenie cholesterolu v krvi.

c Infarkt myokardu zahŕňa infarkt myokardu a akútny infarkt myokardu.

d Zahŕňa všetky výrazy pre krvácanie.

Výrazy pre krvácanie, ktoré sa vyskytli minimálne u 5 pacientov s DTC boli: epistaxa, hemoptýza, hematúria, kontúzia, hematochézia, krvácanie z ďasien, petéchia, pľúcne krvácanie, rektálne krvácanie, prítomnosť krvi v moči, hematómy

a vaginálne krvácanie.

Výrazy pre krvácanie, ktoré sa vyskytli minimálne u 5 pacientov s HCC boli: epistaxa, hematúria, krvácanie

z ďasien, hemoptýza, krvácanie z varixov pažeráka, krvácanie z hemoroidov, krvácanie z ústnej dutiny, rektálne krvácanie a krvácanie z horného tráviaceho traktu.

Krvácanie, ktoré sa vyskytlo u 5 alebo viacerých účastníčok s EC bolo: vaginálne krvácanie.

e Hypertenzia zahŕňa: hypertenziu, hypertenznú krízu, zvýšenie diastolického krvného tlaku, ortostatickú hypertenziu a zvýšenie krvného tlaku.

f Bolesť gastrointestinálneho traktu a bolesť brucha zahŕňajú: abdominálny diskomfort, abdominálnu bolesť, bolesť dolnej časti brucha, bolesť hornej časti brucha, citlivosť brucha, diskomfort v epigastriu a bolesti gastrointestinálneho traktu.

g Zápal v ústnej dutine zahŕňa: aftóznu stomatitídu, aftózny vred, gingiválnu eróziu, gingiválnu ulceráciu, pľuzgiere na sliznici ústnej dutiny, stomatitídu, glositídu, ulceráciu v ústnej dutine a zápal slizníc.

h Bolesť v ústnej dutine zahŕňa: bolesť v ústnej dutine, glosodýniu, gingiválnu bolesť, orofaryngálne ťažkosti, orofaryngeálnu bolesť a diskomfort jazyka.

i Pankreatitída zahŕňa: pankreatitídu a akútnu pankreatitídu.

j Hyperbilirubinémia zahŕňa: hyperbilirubinémiu, zvýšenie bilirubínu v krvi, žltačku a zvýšenie konjugovaného bilirubínu. Hypoalbuminémia zahŕňa hypoalbuminémiu a zníženie albumínu v krvi.

k Zlyhanie pečene zahŕňa: zlyhanie pečene, akútne zlyhanie pečene a chronické zlyhanie pečene.

l Hepatálna encefalopatia zahŕňa: hepatálnu encefalopatiu, pečeňovú kómu, metabolickú encefalopatiu a encefalopatiu.

m Hepatocelulárne poškodenie a hepatitída zahŕňajú: poškodenie pečene indukované liekom, steatózu pečene a cholestatické poškodenie pečene.

n Prípady zlyhania obličiek zahŕňajú: akútne prerenálne zlyhanie, zlyhanie obličiek, akútne zlyhanie obličiek, akútne poškodenie obličiek a renálnu tubulonekrózu.

o Non-gastrointestinálna fistula zahŕňa prípady fistuly vyskytujúcej sa mimo oblasť žalúdka a čriev, ako sú tracheálna, tracheo-ezofageálna, ezofageálna, fistula ženského pohlavného traktu a kožná fistula.

V tabuľke 8 je bezpečnostný profil lenvatinibu založený na súhrnných údajoch od 497 pacientov s RCC liečených lenvatinibom v kombinácii s pembrolizumabom vrátane štúdie 307 (CLEAR);

a súhrnných údajoch od 623 pacientov s RCC liečených lenvatinibom v kombinácii s everolimom.

Nežiaduce reakcie, ktoré sa pozorovali v klinických skúšaniach, a ktoré boli hlásené pri používaní lenvatinibu po uvedení na trh, sú uvedené v tabuľke 8. Kategória frekvencie nežiaducich reakcií predstavuje najkonzervatívnejší odhad frekvencie z jednotlivých populácií. Počas liečby týmito liekmi v kombinácii sa môžu vyskytnúť nežiaduce reakcie, o ktorých je známe, že sa vyskytujú pri lenvatinibe alebo zložkách kombinovanej liečby podávaných samostatne, dokonca aj keď tieto reakcie neboli hlásené v klinických štúdiách s kombinovanou liečbou.

Ďalšie informácie týkajúce sa bezpečnosti pri podávaní lenvatinibu v kombinácii sú uvedené v SPC pre príslušnú zložku kombinovanej liečby.

Frekvencie sú definované nasledovne:

V každej kategórii frekvencie výskytu sú nežiaduce reakcie zoradené podľa klesajúcej závažnosti.

§ Frekvencie nežiaducich reakcií uvedené v tabuľke 8 sa nemusia úplne pripisovať samotnému lenvatinibu, ale môžu byť sčasti spôsobené základným ochorením alebo inými liekmi používanými v kombinácii.

* Pozri časť 4.8 Opis vybraných nežiaducich reakcií kvôli ďalšej charakterizácii.

† Zahŕňa prípady s fatálnym následkom.

‡ Frekvencia je založená na laboratórnych údajoch.

Nasledujúce výrazy boli zlúčené:

a Infarkt myokardu zahŕňa infarkt myokardu a akútny infarkt myokardu.

b Zahŕňa všetky výrazy pre krvácanie:

Výrazy pre krvácanie, ktoré sa vyskytli minimálne u 5 pacientov s RCC pri lenvatinibe s pembrolizumabom, boli: epistaxa, hematúria, kontúzia, krvácanie z ďasien, rektálne krvácanie, hemoptýza, ekchymóza a hematochézia.

c Hypertenzia zahŕňa: hypertenziu, hypertenznú krízu, zvýšenie diastolického krvného tlaku, ortostatickú hypertenziu a zvýšenie krvného tlaku.

d Bolesť gastrointestinálneho traktu a bolesť brucha zahŕňajú: abdominálny diskomfort, abdominálnu bolesť, bolesť dolnej časti brucha, bolesť hornej časti brucha, citlivosť brucha, diskomfort v epigastriu a bolesti gastrointestinálneho traktu.

e Zápal v ústnej dutine zahŕňa: aftóznu stomatitídu, aftózny vred, gingiválnu eróziu, gingiválnu ulceráciu, pľuzgiere na sliznici ústnej dutiny, stomatitídu, glositídu, ulceráciu v ústnej dutine a zápal slizníc.

f Bolesť v ústnej dutine zahŕňa: bolesť v ústnej dutine, glosodýniu, gingiválnu bolesť, orofaryngálny diskomfort, orofaryngeálnu bolesť a diskomfort jazyka.

g Pankreatitída zahŕňa: pankreatitídu a akútnu pankreatitídu.

h Zlyhanie pečene zahŕňa: zlyhanie pečene, akútne zlyhanie pečene a chronické zlyhanie pečene.

i Hepatická encefalopatia zahŕňa: hepatickú encefalopatiu, hepatálnu kómu, metabolickú encefalopatiu a encefalopatiu.

j Hepatocelulárne poškodenie a hepatitída zahŕňajú: poškodenie pečene indukované liekom, steatózu pečene a cholestatické poškodenie pečene.

k Prípady zlyhania obličiek zahŕňajú: akútne prerenálne zlyhanie, zlyhanie obličiek, akútne zlyhanie obličiek, akútne poškodenie obličiek a renálnu tubulárnu nekrózu.

l Non-gastrointestinálna fistula zahŕňa prípady fistuly vyskytujúcej sa mimo oblasti žalúdka a čriev, ako sú tracheálna, tracheoezofageálna, ezofageálna, kožná fistula a fistula ženského pohlavného traktu.

Popis vybraných nežiaducich reakcií

Hypertenzia (pozri časť 4.4)

DTC

V pivotnom skúšaní SELECT fázy 3 (pozri časť 5.1) bola hypertenzia (vrátane hypertenzie, hypertenznej krízy, zvýšenia diastolického krvného tlaku a zvýšenia krvného tlaku) hlásená u 72,8 % pacientov liečených lenvatinibom a 16,0 % pacientov liečených placebom. Medián času do nástupu u pacientov liečených lenvatinbom bol 16 dní. Reakcie stupňa 3 alebo vyššieho (vrátane 1 reakcie stupňa 4) sa vyskytli u 44,4 % pacientov liečených lenvatinbom v porovnaní s 3 % pacientov liečených placebom. Vo väčšine prípadov došlo k uzdraveniu (u 13 % pacientov) alebo zlepšeniu

(u 13,4 % pacientov) po prerušení podávania alebo znížení dávky. V dôsledku hypertenzie došlo k trvalému ukončeniu liečby u 1,1 % pacientov.

HCC

V skúšaní REFLECT fázy 3 (pozri časť 5.1) bola hypertenzia (vrátane hypertenzie, zvýšenia krvného tlaku, zvýšenia diastolického krvného tlaku a ortostatickej hypertenzie) hlásená u 44,5 % pacientov liečených lenvatinibom a u 23,5 % pacientov sa zaznamenala hypertenzia stupňa 3. Medián času do nástupu bol 26 dní. Vo väčšine prípadov došlo k uzdraveniu po prerušení podávania (3,6 %) alebo znížení dávky (3,4 %). V dôsledku hypertenzie došlo k ukončeniu liečby lenvatinibom u jedného pacienta (0,2 %).

EC

V štúdii 309 v 3. fáze (pozri časť 5.1) bola hypertenzia hlásená u 65 % pacientok v skupine

s lenvatinibom v kombinácii s pembrolizumabom. Reakcie stupňa 3 alebo vyššieho sa vyskytli

u 38,4 % pacientok v skupine s lenvatinibom v kombinácii s pembrolizumabom. Medián času do nástupu v skupine s lenvatinibom v kombinácii s pembrolizumabom bol 15 dní. K prerušeniu podávania, zníženiu dávky a ukončeniu liečby lenvatinibom došlo u 11,6 %, 17,7 %, respektíve 2,0 % pacientok.

RCC

V štúdii CLEAR (pozri časť 5.1) bola hypertenzia hlásená u 56,3 % pacientov v skupine liečenej lenvatinibom v kombinácii s pembrolizumabom a u 42,6 % pacientov v skupine liečenej sunitinibom.

Frekvencia výskytu hypertenzie upravená s ohľadom na expozíciu bola 0,65 epizód na pacientorok v skupine liečenej lenvatinibom v kombinácii s pembrolizumabom a 0,73 epizód na pacientorok

v skupine liečenej sunitinibom. Medián času do nástupu u pacientov v skupine liečenej lenvatinibom v kombinácii s pembrolizumabom bol 0,7 mesiaca. Reakcie stupňa 3 alebo vyššieho sa vyskytli

u 28,7 % v skupine liečenej lenvatinibom v kombinácii s pembrolizumabom v porovnaní s 19,4 % v skupine liečenej sunitinibom. 16,8 % pacientom s hypertenziou bola upravená dávka lenvatinibu

(9,1 % bolo podávanie prerušené a 11,9 % bola dávka znížená). U 0,9 % pacientov viedla hypertenzia k trvalému ukončeniu liečby lenvatinibom.

V súhrnnej populácii pacientov s RCC liečených lenvatinibom a everolimom bola hypertenzia hlásená u 42,5 % pacientov (výskyt hypertenzie stupňa 3 alebo 4 malo 19,7 %). U pacientov, v prípade ktorých sa zbierali údaje o individuálnych úpravách liečiva, došlo u 9,8 % pacientov s hypertenziou k úprave dávky lenvatinibu (u 5,3 % zníženie dávky a u 6,2 % prerušenie liečby) a k trvalému ukončeniu liečby došlo u 0,9 % pacientov. Medián času do nástupu udalostí hypertenzie u pacientov liečených lenvatinibom a everolimom bol 0,5 mesiaca.

Proteinúria (pozri časť 4.4)

DTC

V pivotnom skúšaní SELECT fázy 3 (pozri časť 5.1) bola proteinúria hlásená u 33,7 % pacientov liečených lenvatinibom a u 3,1 % pacientov liečených placebom. Medián času do nástupu bol

6,7 týždňa. Reakcie 3. stupňa sa vyskytli u 10,7 % pacientov liečených lenvatinibom a nevyskytli sa u žiadneho pacienta liečeného placebom. Vo väčšine prípadov došlo k uzdraveniu alebo zlepšeniu po prerušení liečby (16,9 %) alebo znížení dávky (10,7 %). Kvôli proteinúrii došlo k trvalému ukončeniu liečby u 0,8 % pacientov.

HCC

V skúšaní REFLECT fázy 3 (pozri časť 5.1) bola proteinúria hlásená u 26,3 % pacientov liečených lenvatinibom a reakcie stupňa 3 sa zaznamenali u 5,9 %. Medián času do nástupu bol 6,1 týždňa. Vo väčšine prípadov došlo k uzdraveniu po prerušení liečby (6,9 %) alebo znížení dávky (2,5 %). Kvôli proteínúrii došlo k trvalému ukončeniu liečby u 0,6 % pacientov.

EC

V štúdii 309 v 3. fáze (pozri časť 5.1) bola hlásená proteinúria u 29,6 % pacientok liečených lenvatinibom v kombinácii s pembrolizumabom a reakcie stupňa ≥ 3 sa vyskytli u 5,4 % pacientok. Medián času do nástupu bol 34,5 dňa. K prerušeniu liečby, zníženiu dávky a ukončeniu liečby lenvatinibom došlo u 6,2 %, 7,9 %, respektíve 1,2 % pacientok.

RCC

V súhrnnej populácii pacientov s RCC liečených lenvatinibom a everolimom bola proteinúria hlásená u 34,8 % pacientov (9,0 % malo stupeň ≥ 3). U pacientov, v prípade ktorých sa zbierali údaje

o individuálnych úpravách liečiva, došlo u 15,1 % pacientov s proteinúriou k úprave dávky lenvatinibu (u 9,6 % zníženie a u 9,8 % prerušenie) a k trvalému ukončeniu liečby došlo u 2,1 % pacientov. Medián času do nástupu udalostí proteinúrie u pacientov liečených lenvatinibom

a everolimom bol 1,4 mesiaca.

Zlyhanie obličiek a porucha funkcie obličiek (pozri časť 4.4)

DTC

V pivotnom skúšaní SELECT fázy 3 (pozri časť 5.1) sa u 5,0 % pacientov vyvinulo zlyhanie obličiek a u 1,9 % porucha funkcie obličiek (3,1 % pacientov malo stupeň ≥ 3 zlyhania obličiek alebo poruchy funkcie obličiek). V skupine s placebom sa vyvinulo zlyhanie obličiek alebo porucha funkcie obličiek u 0,8 % pacientov (0,8 % malo stupeň ≥ 3).

HCC

Vo skúšaní REFLECT fázy 3 (pozri časť 5.1) sa u 7,1 % pacientov liečených lenvatinibom vyvinulo zlyhanie/porucha funkcie obličiek. Reakcie stupňa 3 alebo vyššieho sa zaznamenali u 1,9 % pacientov liečených lenvatinibom.

EC

V štúdii 309 fázy 3 (pozri časť 5.1) bolo u 18,2 % pacientok liečených lenvatinibom v kombinácii s pembrolizumabom hlásené zlyhanie obličiek/porucha funkcie obličiek. Reakcie stupňa ≥ 3 sa

vyskytli u 4,2 % pacientok. Medián času do nástupu bol 86,0 dňa. K prerušeniu podávania, zníženiu dávky a ukončeniu liečby lenvatinibom došlo u 3,0 %, 1,7 %, respektíve 1,2 % pacientok.

RCC

V súhrnnej populácii pacientov s RCC liečených lenvatinibom a everolimom došlo u 1,3 % pacientov k zlyhaniu obličiek (0,6 % malo stupeň ≥ 3) a u 5,3 % došlo k akútnemu poškodeniu obličiek (2,7 % malo stupeň ≥ 3). Renálne udalosti boli hlásené u 17,2 % pacientov (4,3 % malo stupeň ≥ 3).

U pacientov, v prípade ktorých sa zbierali údaje o individuálnych úpravách liečiva, došlo u 5,5 % pacientov s renálnymi udalosťami k úprave dávky lenvatinibu (u 2,3 % zníženie a u 4,0 % prerušenie) a k trvalému ukončeniu liečby došlo u 1,9 % pacientov. Medián času do nástupu renálnych udalostí

u pacientov liečených lenvatinibom a everolimom bol 3,5 mesiaca.

Srdcová dysfunkcia (pozri časť 4.4)

DTC

V pivotnom skúšaní SELECT fázy 3 (pozri časť 5.1) boli znížená ejekčná frakcia/zlyhávanie srdca hlásené u 6,5 % pacientov (1,5 % mali stupeň ≥ 3) v skupine s lenvatinibom a 2,3 %

v skupine s placebom (nikto nemal stupeň ≥ 3).

HCC

Vo skúšaní REFLECT fázy 3 (pozri časť 5.1) bola v skupine liečenej lenvatinibom hlásená srdcová dysfunkcia (vrátane kongestívneho srdcového zlyhávania, kardiogénneho šoku a kardiopulmonárneho zlyhania) u 0,6 % pacientov (0,4 % boli stupeň ≥ 3).

EC

V štúdii 309 fázy 3 (pozri časť 5.1) bola srdcová dysfunkcia hlásená u 1,0 % pacientok liečených lenvatinibom v kombinácii s pembrolizumabom a reakcie stupňa ≥ 3 sa vyskytli u 0,5 % pacientok. Medián času do nástupu bol 112,0 dňa. K prerušeniu podávania, zníženiu dávky a ukončeniu liečby lenvatinibom došlo u 0,2 % pacientok.

RCC

V súhrnnej populácii pacientov s RCC liečených lenvatinibom a everolimom boli udalosti súvisiace so srdcovou dysfunkciou hlásené u 3,5 % pacientov (1,8 % malo stupeň ≥ 3). U pacientov, v prípade ktorých sa zbierali údaje o individuálnych úpravách liečiva, došlo u 0,9 % pacientov s udalosťami súvisiacimi s poruchami srdcovej činnosti k úprave dávky lenvatinibu (u 0,4 % zníženie a u 0,8 % prerušenie) a k trvalému ukončeniu liečby došlo u 0,6 % pacientov. Medián času do nástupu udalostí súvisiacich s poruchami srdcovej činnosti u pacientov liečených lenvatinibom a everolimom bol

3,6 mesiaca.

Syndróm zadnej reverzibilnej encefalopatie (PRES)/Syndróm reverzibilnej zadnej leukoencefalopatie (RPLS) (pozri časť 4.4)

DTC

V pivotnom skúšaní SELECT fázy 3 (pozri časť 5.1) bol 1 prípad PRES (stupeň 2) v skupine s lenvatinibom a žiaden prípad v skupine s placebom.

HCC

V skúšaní REFLECT fázy 3 (pozri časť 5.1) bol 1 prípad PRES (stupeň 2) v skupine s lenvatinibom. Medzi 1 823 pacientmi liečenými lenvatinibom v rámci monoterapie v klinických skúšaniach bolo

5 prípadov (0,3 %) PRES (0,2 % boli stupeň 3 alebo 4), všetky odozneli po liečbe a/alebo prerušení podávania alebo po trvalom ukončení liečby.

EC

V štúdii 309 fázy 3 (pozri časť 5.1) došlo k jednej udalosti PRES (stupeň 1) v skupine liečenej lenvatinibom v kombinácii s pembrolizumabom, v ktorej bolo podávanie lenvatinibu prerušené.

RCC

V súhrnnej populácii pacientov s RCC liečených lenvatinibom a everolimom bola hlásená 1 udalosť PRES (stupeň 2), ktorá sa vyskytla po 1,3 mesiaca liečby a v prípade ktorej sa nevyžadovala žiadna úprava dávky ani ukončenie liečby.

Hepatotoxicita (pozri časť 4.4)

DTC

Najčastejšie zaznamenané nežiaduce reakcie súvisiace s pečeňou v pivotnej fáze 3 skúšania SELECT (pozri časť 5.1) boli hypoalbuminémia (9,6 % pri lenvatinibe vs. 1,5 % pri placebe) a zvýšenie hepatálnych enzýmov, vrátane zvýšenia hladiny alanínaminotransferázy (7,7 % pri lenvatinibe vs. 0 pri placebe), aspartátaminotranferázy (6,9 % pri lenvatinibe vs. 1,5 % pri placebe) a bilirubínu v krvi (1,9 % pri lenvatinibe vs. 0 pri placebe). Medián času do nástupu pečeňových reakcií u pacientov liečených lenvatinibom bol 12,1 týždňa. Nežiaduce reakcie spojené s pečeňou stupňa 3 alebo vyššie (vrátane jedného prípadu zlyhania pečene stupňa 5) sa vyskytli u 5,4 % pacientov liečených lenvatinibom oproti 0,8 % pacientov liečených placebom. Nežiaduce reakcie súvisiace s pečeňou viedli k prerušeniu liečby alebo zníženiu dávky v 4,6 % a 2,7 %, v tomto poradí a k trvalému ukončeniu liečby v 0,4 %.

Medzi 1 166 pacientmi liečenými lenvatinibom boli 3 prípady (0,3 %) zlyhania pečene, ktoré viedli k úmrtiu. Jeden prípad bol u pacienta bez hepatálnych metastáz. Vyskytol sa aj prípad akútnej hepatitídy u pacienta bez hepatálnych metastáz.

HCC

Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie spojené s hepatotoxicitou vo fáze 3 skúšania REFLECT (pozri časť 5.1) boli zvýšenie bilirubínu v krvi (14,9 %), zvýšenie hladiny aspartátaminotranferázy (13,7 %), zvýšenie hladiny alanínaminotransferázy (11,1 %), hypoalbuminémia (9,2 %), hepatálna encefalopatia (8,0 %), zvýšenie hladiny gamaglutamyltransferázy (7,8 %) a zvýšenie alkalickej fosfatázy v krvi

(6,7 %). Medián času do nástupu nežiaducich reakcií hepatotoxocity bol 6,4 týždňa. Reakcie hepatotoxicity stupňa ≥ 3 sa objavili u 26,1 %pacientov liečených lenvatinibom. Zlyhanie pečene (vrátane fatálnych prípadov u 12 pacientov) sa objavilo u 3,6 % pacientov (všetci mali stupeň ≥ 3).

Hepatálna encefalopatia (vrátane fatálnych prípadov u 4 pacientov) sa objavila u 8,4 % pacientov

(5,5 % bolo stupňa ≥ 3). V dôsledku udalostí hepatotoxicity bolo 17 úmrtí (3,6 %) v skupine pacientov liečených lenvatinibom a 4 úmrtia (0,8 %) v skupine liečenej sorafenibom. Nežiaduce reakcie

súvisiace s hepatotoxicitou viedli k prerušeniu liečby u 12,2 % alebo zníženiu dávky u 7,4 % pacientov liečených lenvatinibom a v 5,5 % k trvalému ukončeniu liečby.

V rámci klinických skúšaní, pri ktorých sa 1 327 pacientom podávala monoterapia lenvatinibom na iné indikácie ako HCC, bolo zlyhanie pečene (vrátane fatálnych prípadov) hlásené u 4 pacientov (0,3 %), poškodenie pečene u 2 pacientov (0,2 %), akútna hepatitída u 2 pacientov (0,2 %) a hepatocelulárne poškodenie u 1 pacienta (0,1 %).

EC

Vo fáze 3 štúdie 309 (pozri časť 5.1) bola hlásená hepatotoxicita u 33,7 % pacientok liečených lenvatinibom v kombinácii s pembrolizumabom a reakcie stupňa ≥ 3 sa vyskytli u 12,1 % pacientok. Medián času do nástupu bol 56,0 dňa. K prerušeniu podávania, zníženiu dávky a ukončeniu liečby lenvatinibom došlo u 5,2 %, 3,0 %, respektíve 1,2 % pacientok.

RCC

V štúdii CLEAR (pozri časť 5.1) boli najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami súvisiacimi s pečeňou v skupine liečenej lenvatinibom v kombinácii s pembrolizumabom zvýšené hladiny

pečeňových enzýmov vrátane zvýšenia alanínaminotransferázy (11,9 %), aspartátaminotransferázy (11,1 %) a bilirubínu v krvi (4,0 %). Podobné udalosti sa vyskytli aj v skupine liečenej sunitinibom s mierou výskytu 10,3 %, 10,9 % a 4,4 % v uvedenom poradí. Medián času do nástupu udalostí súvisiacich s pečeňou bol 3,0 mesiaca (ktorýkoľvek stupeň) v skupine liečenej lenvatinibom

v kombinácii s pembrolizumabom a 0,7 mesiaca v skupine liečenej sunitinibom. Frekvencia výskytu udalostí hepatoxicity upravená s ohľadom na expozíciu bola 0,39 epizód na pacientorok v skupine liečenej lenvatinibom v kombinácii s pembrolizumabom a 0,46 epizód na pacientorok v skupine liečenej sunitinibom.

Reakcie súvisiace s pečeňou stupňa 3 sa vyskytli u 9,9 % pacientov liečených lenvatinibom

v kombinácii s pembrolizumabom a u 5,3 % pacientov liečených sunitinibom. Reakcie súvisiace s pečeňou viedli k prerušeniu liečby a k zníženiu dávky lenvatinibu u 8,5 % a 4,3 % pacientov

v danom poradí a k trvalému ukončeniu liečby lenvatinibom u 1,1 % pacientov.

V súhrnnej populácii pacientov s RCC liečených lenvatinibom a everolimom boli najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami súvisiacimi s pečeňou zvýšené hladiny pečeňových enzýmov vrátane zvýšenia alanínaminotransferázy (11,9 %), aspartátaminotransferázy (11,4 %)

a gamaglutamyltransferázy (2,7 %). Reakcie súvisiace s pečeňou stupňa 3 sa vyskytli u 6,1 % pacientov liečených lenvatinibom a everolimom. U pacientov, v prípade ktorých sa zbierali údaje

o individuálnych úpravách liečiva, došlo u 6,0 % pacientov s hepatotoxickými udalosťami k úprave dávky lenvatinibu (u 2,8 % zníženie a u 4,2 % prerušenie) a k trvalému ukončeniu liečby došlo

u 0,9 % pacientov. Medián času do nástupu reakcií súvisiacich s pečeňou u pacientov liečených lenvatinibom a everolimom bol 1,8 mesiaca.

Artériová tromboembólia (pozri časť 4.4)

DTC

V pivotomj skúšaní SELECT fázy 3 (pozri časť 5.1) boli prípady artériovej tromboembólie hlásené u 5,4 % pacientov liečených lenvatinibom a u 2,3 % pacientov v skupine s placebom.

HCC

V skúšaní REFLECT fázy 3 (pozri časť 5.1) boli prípady artériovej tromboembólie hlásené u 2,3 % pacientov liečených lenvatinibom.

Medzi 1 823 pacientmi liečenými lenvatinibom v rámci monoterapie v klinických skúšaniach bolo 10 prípadov (0,5 %) artériovej tromboembólie (5 prípadov infarktu myokardu a 5 prípadov cerebrovaskulárnej príhody) s fatálnym výsledkom.

EC

V štúdii 309 fázy 3 (pozri časť 5.1) bola artériová tromboembólia hlásená u 3,7 % pacientok liečených lenvatinibom v kombinácii s pembrolizumabom a reakcie stupňa ≥ 3 sa vyskytli u 2,2 % pacientok.

Medián času do nástupu bol 59,0 dňa. K prerušeniu a ukončeniu liečby lenvatinibom došlo u 0,2 %, respektíve 2,0 % pacientok.

RCC

V štúdii CLEAR (pozri časť 5.1) nahlásilo 5,4 % pacientov v skupine liečenej lenvatinibom

v kombinácii s pembrolizumabom výskyt arteriálnych tromboembolických udalostí (z čoho 3,7 % boli udalosti stupňa ≥ 3) v porovnaní s 2,1 % pacientov v skupine liečenej sunitinibom (z čoho 0,6 % boli udalosti stupňa ≥ 3). Žiadne udalosti neboli fatálne. Frekvencia výskytu epizód arteriálnych tromboembolických udalostí upravená s ohľadom na expozíciu bola 0,04 epizód na pacientorok

v skupine liečenej lenvatinibom v kombinácii s pembrolizumabom a 0,02 epizód na pacientorok v skupine liečenej sunitinibom. Najčastejšie hlásenou arteriálnou tromboembolickou udalosťou

v skupine liečenej lenvatinibom v kombinácii s pembrolizumabom bol infarkt myokardu (3,4 %).

V skupine liečenej sunitinibom sa vyskytla len jedna udalosť infarktu myokardu (0,3 %). Medián času do nástupu arteriálnych tromboembolických udalostí bol 10,4 mesiaca v skupine liečenej lenvatinibom v kombinácii s pembrolizumabom.

V súhrnnej populácii pacientov s RCC liečených lenvatinibom a everolimom boli udalosti artériovej tromboembólie hlásené u 2,7 % pacientov (2,2 % malo stupeň ≥ 3). U pacientov, v prípade ktorých sa zbierali údaje o individuálnych úpravách liečiva, došlo u 0,6 % pacientov s udalosťami artériovej tromboembólie k úprave dávky lenvatinibu (u 0,6 % prerušenie) a k trvalému ukončeniu liečby došlo u 1,5 % pacientov. Najčastejšie hlásenou udalosťou artériovej tromboembólie v skupine liečenej lenvatinibom a everolimom bol infarkt myokardu (1,3 %). Medián času do nástupu udalostí artériovej tromboembólie u pacientov liečených lenvatinibom a everolimom bol 6,8 mesiaca.

Krvácanie (pozri časť 4.4)

DTC

V pivotnom skúšaní SELECT fázy 3 (pozri časť 5.1) bolo krvácanie hlásené u 34,9 % (1,9 % mali stupeň ≥ 3) pacientov liečených lenvatinibom oproti 18,3 % (3,1 % mali stupeň ≥ 3) pacientov liečených placebom. Reakcie, ktoré sa vyskytli s incidenciou ≥ 0,75 % oproti placebu boli: epistaxa (11,9 %), hematúria (6,5 %), kontúzia (4,6 %), krvácanie z ďasien (2,3 %), hematochézia (2,3 %), rektálne krvácanie (1,5 %), hematóm (1,1 %), krvácanie z hemoroidov (1,1 %), laryngeálne krvácanie (1,1 %), petéchie (1,1 %) a krvácanie z intrakraniálneho nádoru (0,8 %). V tejto štúdii bol 1 prípad fatálneho intrakraniálneho krvácania zo 16 pacientov, ktorí užívali lenvatinib a mali metastázy do CNS na začiatku liečby.

Medián času do nástupu u pacientov liečených lenvatinibom bol 10,1 týždňa. Medzi pacientmi liečenými lenvatinibom a placebom sa nepozorovali žiadne rozdiely vo výskyte závažných reakcií (3,4 % vs. 3,8 %), reakcií vedúcich k predčasnému ukončeniu liečby (1,1 % vs. 1,5 %) alebo reakcií vedúcich k prerušeniu podávania (3,4 % vs. 3,8 %) alebo zníženiu dávky (0,4 % vs. 0).

HCC

V skúšaní REFLECT fázy 3 (pozri časť 5.1) sa krvácanie zaznamenalo u 24,6 % pacientov a 5,0 % malo stupeň ≥ 3. Reakcie stupňa 3 sa objavili u 3,4 %, reakcie stupňa 4 u 0,2 % a 7 pacientov (1,5 %) malo reakciu stupňa 5 vrátane krvácania do mozgu, krvácania horného tráviaceho traktu, krvácania

v črevách a krvácania z nádoru. Medián času do prvého nástupu bol 11,9 týždňa. Krvácanie viedlo k prerušeniu liečby u 3,2 % a k zníženiu dávky u 0,8 % pacientov, pričom liečba bola ukončená

u 1,7 % pacientov.

V rámci klinických skúšaní, pri ktorých bolo monoterapiou lenvatinibom liečených 1 327 pacientov s inou indikáciou ako HCC, boli u 2 % pacientov hlásené krvácania stupňa 3 alebo vyššieho.

U 3 pacientov (0,2 %) sa vyskytlo krvácanie stupňa 4 a u 8 pacientov (0,6 %) sa vyskytlo krvácanie stupňa 5 zahŕňajúce arteriálne krvácanie, hemoragickú mozgovú príhodu, intrakraniálne krvácanie, krvácanie intrakraniálneho nádoru, hematemézu, melénu, hemoptýzu a krvácanie z nádoru.

EC

V štúdii 309 fázy 3 (pozri časť 5.1) bolo krvácanie hlásené u 24,4 % pacientok liečených lenvatinibom v kombinácii s pembrolizumabom a reakcie stupňa ≥ 3 sa vyskytli u 3,0 % pacientok. Medián času do nástupu bol 65,0 dňa. K prerušeniu liečby, zníženiu dávky a ukončeniu liečby lenvatinibom došlo

u 1,7 %, 1,2 %, respektíve 1,7 % pacientok.

RCC

V súhrnnej populácii pacientov s RCC liečených lenvatinibom a everolimom boli udalosti krvácania hlásené u 28,6 % pacientov (3,2 % malo stupeň ≥ 3). U pacientov, v prípade ktorých sa zbierali údaje o individuálnych úpravách liečiva, došlo u 4,9 % pacientov s udalosťami krvácania k úprave dávky lenvatinibu (u 4,2 % prerušenie a u 0,8 % zníženie) a k trvalému ukončeniu liečby došlo u 0,6 % pacientov. Najčastejšie hlásenými udalosťami krvácania v skupine liečenej lenvatinibom

a everolimom boli epistaxa (19,4 %) a hematúria (4,2 %). Medián času do nástupu udalostí krvácania u pacientov liečených lenvatinibom a everolimom bol 1,9 mesiaca.

Hypokalciémia (pozri časť 4.4)

DTC

V pivotnom skúšaní SELECT fázy 3 (pozri časť 5.1) bola hypokalciémia hlásená u 12,6 % pacientov liečených lenvatinibom a u žiadneho pacienta liečeného placebom. Medián času do nástupu

u pacientov liečených lenvatinibom bol 11,1 týždňa. Reakcie stupňa závažnosti 3 alebo 4 sa vyskytli u 5,0 % pacientov liečených lenvatinibom a u žiadneho pacienta liečeného placebom. Väčšina prípadov sa zlepšila po podpornej liečbe, bez prerušenia alebo zníženia dávky, čo sa vyskytlo u 1,5 % a 1,1 % pacientov, v tomto poradí. K trvalému ukončeniu liečby došlo u jedného pacienta.

HCC

V skúšaní REFLECT fázy 3 (pozri časť 5.1) bola hypokalciémia hlásená u 1,1 % pacientov, pričom reakcie stupňa 3 sa objavili v 0,4 %. Prerušenie podávania lenvatinibu v dôsledku hypokalciémie nastalo u jedného pacienta (0,2 %) a nevyskytli sa žiadne prípady zníženia dávok alebo ukončenia liečby.

EC

V štúdii 309 fázy 3(pozri časť 5.1) bola hypokalciémia hlásená u 3,9 % pacientok liečených lenvatinibom v kombinácii s pembrolizumabom a reakcie stupňa ≥ 3 sa vyskytli u 1,0 % pacientok. Medián času do nástupu bol 148,0 dňa. Neboli hlásené úpravy dávky lenvatinibu.

RCC

V súhrnnej populácii pacientov s RCC liečených lenvatinibom a everolimom bola hypokalciémia hlásená u 4,8 % pacientov (1,1 % malo stupeň ≥ 3). U pacientov, v prípade ktorých sa zbierali údaje o individuálnych úpravách liečiva, došlo u 0,8 % pacientov s hypokalciémiou k úprave dávky

lenvatinibu (u 0,6 % prerušenie a u 0,4 % zníženie) a k trvalému ukončeniu liečby nedošlo u žiadneho pacienta. Medián času do nástupu udalostí hypokalciémie u pacientov liečených lenvatinibom

a everolimom bol 2,9 mesiaca.

Gastrointestinálna perforácia a tvorba fistúl (pozri časť 4.4)

DTC

V pivotnom skúšaní SELECT fázy 3 (pozri časť 5.1) boli prípady gastrointestinálnej perforácie alebo fistuly hlásené u 1,9 % lenvatinibom liečených pacientov a u 0,8 % pacientov v skupine s placebom.

HCC

V skúšaní REFLECT fázy 3 (pozri časť 5.1) boli prípady gastrointestinálnej perforácie alebo fistuly hlásené u 1,9 % pacientov liečených lenvatinibom.

EC

V štúdii 309 v 3. fáze (pozri časť 5.1) boli prípady vytvorenia fistuly hlásené u 2,5 % pacientok liečených lenvatinibom v kombinácii s pembrolizumabom a reakcie stupňa ≥ 3 sa vyskytli u 2,5 % pacientok. Medián času do nástupu bol 117,0 dňa. K ukončeniu liečby lenvatinibom došlo u 1,0 % pacientok. Prípady gastrointestinálnej perforácie boli hlásené u 3,9 % pacientok liečených lenvatinibom v kombinácii s pembrolizumabom a reakcie stupňa ≥ 3 sa vyskytli u 3,0 % pacientok. Medián času do nástupu bol 42 dní. K prerušeniu a ukončeniu podávania lenvatinibu došlo u 0,5 %, respektíve 3,0 % pacientok.

RCC

V súhrnnej populácii pacientov s RCC liečených lenvatinibom a everolimom boli udalosti GI perforácie hlásené u 3,7 % pacientov (2,9 % malo stupeň ≥ 3). U pacientov, v prípade ktorých sa zbierali údaje o individuálnych úpravách liečiva, došlo u 2,1 % pacientov s GI perforáciou k úprave dávky lenvatinibu (u 1,5 % prerušenie a u 0,6 % zníženie) a k trvalému ukončeniu liečby došlo

u 1,1 % pacientov. Medián času do nástupu udalostí GI perforácie u pacientov liečených lenvatinibom a everolimom bol 3,6 mesiaca.

V súhrnnej populácii pacientov s RCC liečených lenvatinibom a everolimom boli udalosti vzniku fistuly hlásené u 1,0 % pacientov (0,5 % malo stupeň ≥ 3). U pacientov, v prípade ktorých sa zbierali údaje o individuálnych úpravách liečiva, došlo u 0,8 % pacientov s GI perforáciou k úprave dávky lenvatinibu (u 0,8 % prerušenie) a k trvalému ukončeniu liečby došlo u 0,4 % pacientov. Medián času do nástupu udalostí vzniku fistuly u pacientov liečených lenvatinibom a everolimom bol 3,7 mesiaca.

Non-gastrointestinálne fistuly (pozri časť 4.4)

Používanie lenvatinibu bolo asociované s prípadmi fistúl vrátane reakcií končiacich smrťou. Prípady fistúl, ktoré postihujú oblasti tela iné ako žalúdok a črevá sa pozorovali pri rôznych indikáciách.

Reakcie boli hlásené v rôznom čase v priebehu liečby, v rozmedzí od dvoch týždňov do viac ako 1 roka od začiatku užívania lenvatinibu, s mediánom latencie okolo 3 mesiacov.

Predĺženie QT intervalu (pozri časť 4.4)

DTC

V pivotnom skúšaní SELECT fázy 3 (pozri časť 5.1) bolo predĺženie QT/QTc intervalu hlásené u 8,8 % pacientov liečených lenvatinibom a u 1,5 % pacientov v skupine s placebom. Incidencia

predĺženia QT intervalu na viac ako 500 ms bola 2 % u pacientov liečených lenvatinibom v porovnaní so žiadnym prípadom v skupine s placebom.

HCC

V skúšaní REFLECT fázy 3 (pozri časť 5.1) bolo predĺženie QT/QTc intervalu hlásené u 6,9 % pacientov liečených lenvatinibom. Incidencia predĺženia intervalu QTcF na viac ako 500 ms bola 2,4 %.

EC

V štúdii 309 v 3. fáze (pozri časť 5.1) bolo predĺženie QT intervalu hlásené u 3,9 % pacientok liečených lenvatinibom v kombinácii s pembrolizumabom a reakcie stupňa ≥ 3 sa vyskytli u 0,5 % pacientok. Medián času do nástupu bol 115,5 dňa. K prerušeniu podávania a zníženiu dávky lenvatinibu došlo u 0,2 %, respektíve 0,5 % pacientok.

RCC

V súhrnnej populácii pacientov s RCC liečených lenvatinibom a everolimom bol vzostup QTcF intervalu väčší ako 60 ms hlásený u 9,8 % pacientov v skupine liečenej lenvatinibom a everolimom.

K výskytu QTc intervalu väčšieho ako 500 ms došlo u 3,3 % v skupine liečenej lenvatinibom a everolimom. Medián času do nástupu udalostí predĺženia QT intervalu u pacientov liečených lenvatinibom a everolimom bol 3,0 mesiaca.

Zvýšenie hladiny tyreostimulačného hormónu v krvi (pozri časť 4.4)

DTC

V pivotnom skúšaní SELECT fázy 3 (pozri časť 5.1) malo 88 % všetkých pacientov hodnotu TSH pri vstupe do štúdie menej ako alebo rovnú 0,5 mU/l. U pacientov s normálnou hodnotou TSH pri vstupe do štúdie sa pozorovalo zvýšenie TSH hodnoty nad 0,5 mU/l v priebehu štúdie u 57 % pacientov liečených lenvatinibom v porovnaní so 14 % pacientov liečených placebom.

HCC

Vskúšaní REFLECT fázy 3 (pozri časť 5.1) malo 89,6 % pacientov hodnotu TSH pri vstupe do štúdie menej ako alebo rovnú hornému limitu normy. Zvýšenie hladiny TSH nad horný limit normy bolo pozorované po vstupe do štúdie u 69,6 % pacientov liečených lenvatinibom.

EC

V štúdii 309 v 3. fáze (pozri časť 5.1) bola hypotyreóza hlásená u 68,2 % pacientok liečených lenvatinibom v kombinácii s pembrolizumabom a reakcie stupňa ≥ 3 sa vyskytli u 1,2 % pacientok. Medián času do nástupu bol 62,0 dňa. K prerušeniu podávania a zníženiu dávky lenvatinibu došlo u 2,2 %, respektíve 0,7 % pacientok.

Zvýšenie hladiny TSH v krvi bolo hlásené u 12,8 % pacientok liečených lenvatinibom v kombinácii s pembrolizumabom a u žiadnej pacientky neboli hlásené reakcie stupňa ≥ 3. K prerušeniu podávania došlo u 0,2 % pacientok.

RCC

V štúdii CLEAR (pozri časť 5.1) sa hypotyreóza vyskytla u 47,2 % pacientov v skupine liečenej lenvatinibom v kombinácii s pembrolizumabom a u 26,5 % pacientov v skupine liečenej sunitinibom. Frekvencia výskytu hypotyreózy upravená s ohľadom na expozíciu bola 0,39 epizód na pacientorok v skupine liečenej lenvatinibom v kombinácii s pembrolizumabom a 0,33 epizód na pacientorok

v skupine liečenej sunitinibom. Vo všeobecnosti väčšina udalostí hypotyreózy v skupine liečenej lenvatinibom v kombinácii s pembrolizumabom predstavovala stupeň 1 alebo 2. Hypotyreóza stupňa 3 bola hlásená u 1,4 % pacientov v skupine liečenej lenvatinibom v kombinácii s pembrolizumabom

v porovnaní so žiadnym výskytom v skupine liečenej sunitinibom. Pri vstupe do štúdie malo 90,0 %

pacientov v skupine liečenej lenvatinibom v kombinácii s pembrolizumabom a 93,1 % pacientov

v skupine liečenej sunitinibom počiatočné úrovne TSH ≤ horný limit normy. Zvýšenie TSH > horný limit normy bolo pozorované v priebehu štúdie u 85,0 % pacientov liečených lenvatinibom

v kombinácii s pembrolizumabom v porovnaní so 65,6 % pacientov liečených sunitinibom. U 2,6 % pacientov liečených lenvatinibom v kombinácii s pembrolizumabom viedli udalosti súvisiace

s hypotyreózou k úprave dávky lenvatinibu (zníženie alebo prerušenie) a u 1 pacienta k ukončeniu liečby lenvatinibom.

V súhrnnej populácii pacientov s RCC liečených lenvatinibom a everolimom sa hypotyreóza vyskytla u 24,1 % pacientov. Vo všeobecnosti bola väčšina udalostí hypotyreózy stupňa 1 alebo 2. Hypotyreóza stupňa 3 bola hlásená u 0,3 % pacientov v prípade pacientov liečených lenvatinibom a everolimom.

Medián času do nástupu udalostí hypotyreózy u pacientov liečených lenvatinibom a everolimom bol 2,7 mesiaca. Pri vstupe do štúdie malo 83,0 % pacientov v skupine liečenej lenvatinibom

a everolimom hladinu TSH ≤ horný limit normy. Zvýšenie hladiny TSH > horný limit normy sa

v priebehu štúdie pozorovalo u 71,3 % pacientov liečených lenvatinibom a everolimom. U pacientov, v prípade ktorých sa zbierali údaje o individuálnych úpravách liečiva, viedol výskyt udalostí hypotyreózy k úprave dávky lenvatinibu (u 0,4 % zníženie a u 0,9 % prerušenie) u 1,3 % pacientov. Nehlásilo sa žiadne ukončenie liečby.

Hnačka (pozri časť 4.4)

DTC

V pivotnom skúšaní SELECT fázy 3 (pozri časť 5.1) bola hnačka hlásená u 67,4 % pacientov liečených lenvatinibom (9,2 % malo stupeň ≥ 3) a u 16,8 % pacientov v skupine s placebom (nikto nemal stupeň ≥ 3).

HCC

V skúšaní REFLECT fázy 3 (pozri časť 5.1) bola hnačka hlásená u 38,7 % pacientov liečených lenvatinibom (4,2 % malo stupeň ≥ 3).

EC

V štúdii 309 v 3. fáze (pozri časť 5.1) bola hnačka hlásená u 54,2 % pacientok liečených lenvatinibom v kombinácii s pembrolizumabom (7,6 % malo stupeň ≥ 3). K prerušeniu podávania, zníženiu dávky a ukončeniu liečby lenvatinibom došlo u 10,6 %, 11,1 %, respektíve 1,2 % pacientok.

RCC

V súhrnnej populácii pacientov s RCC liečených lenvatinibom a everolimom sa hnačka hlásila u 69,0 % pacientov (13,8 % malo stupeň ≥ 3). U pacientov, v prípade ktorých sa zbierali údaje

o individuálnych úpravách liečiva, došlo u 30,4 % pacientov k úprave dávky lenvatinibu (u 17,7 % prerušenie a u 19,6 % zníženie) a k trvalému ukončeniu liečby došlo u 0,6 % pacientov.

Pediatrická populácia

V štúdiách 207, 216, 230 a 231 s pediatrickými pacientmi (pozri časť 5.1) bol celkový bezpečnostný profil lenvatinibu v monoterapii alebo v kombinácii buď s ifosfamidom a etopozidom, alebo

s everolimom konzistentný s bezpečnostným profilom pozorovaným u dospelých liečených lenvatinibom.

U pacientov s relapsujúcim/refraktérnym osteosarkómom bol hlásený pneumotorax s vyššou frekvenciou výskytu, ako bola pozorovaná u dospelých s DTC, HCC, RCC a EC. V štúdii 207 sa pneumotorax vyskytol u 6 pacientov (10,9 %) liečených lenvatinibom v monoterapii a u 7 pacientov (16,7 %) liečených lenvatinibom v kombinácii s ifosfamidom a etopozidom. Z dôvodu výskytu pneumotoraxu ukončili liečbu v rámci štúdie celkovo 2 pacienti. V štúdii 230 bol pneumotorax

hlásený celkovo u 14 pacientov (11 pacientov [28,2 %] liečených lenvatinibom s ifosfamidom

a etopozidom a 3 pacienti [7,7 %] liečení ifosfamidom a etopozidom). V štúdii 216 bol pneumotorax hlásený u 3 pacientov (4,7 %) s Ewingovým sarkómom, rabdomyosarkómom (RMS) a Wilmsovým nádorom; všetci 3 pacienti mali pri vstupe do štúdie pľúcne metastázy. V štúdii 231 bol pneumotorax hlásený u 7 pacientov (5,5 %) s vretenobunkovým sarkómom, nediferencovaným sarkómom, RMS, malígnym sarkómom obalu periférneho nervu, synoviálnym sarkómom, vretenobunkovým karcinómom a malígnym fibromyxoidným osifikujúcim nádorom; všetkých 7 pacientov malo pri vstupe do štúdie pľúcne metastázy alebo primárne ochorenie v hrudnej stene alebo pleurálnej dutine. Pri štúdiách 216, 230 a 231 žiadny pacient neukončil liečbu v rámci štúdie z dôvodu výskytu pneumotoraxu. Zdá sa, že výskyt pneumotoraxu súvisel prevažne s metastázami na pľúcach

a základným ochorením.

V štúdii 207 v kohorte na stanovenie dávky pre monoterapiu boli najčastejšie (≥ 40 %) hlásenými nežiaducimi reakciami na liek znížená chuť do jedla, hnačka, hypotyreóza, vracanie, bolesť brucha, pyrexia, hypertenzia a zníženie telesnej hmotnosti a v rozšírenej kohorte pacientov v monoterapii

s relapsujúcim alebo refraktérnym osteosarkómom boli najčastejšie (≥ 40 %) hlásenými nežiaducimi reakciami na liek znížená chuť do jedla, bolesť hlavy, vracanie, hypotyreóza a proteinúria.

V štúdii 207 v kohorte na stanovenie dávky kombinácie liečiv boli najčastejšie (≥ 50 %) hlásenými nežiaducimi reakciami na liek vracanie, anémia, nauzea, hnačka, hypotyreóza, bolesť brucha, artralgia, epistaxa, neutropénia, zápcha, bolesť hlavy a bolesť končatín a v rozšírenej kohorte s kombináciou liečiv boli najčastejšie (≥ 50 %) hlásenými nežiaducimi reakciami na liek anémia, nauzea, znížený počet bielych krviniek, hnačka, vracanie a znížený počet krvných doštičiek.

Vo fáze 1 (skupina na zistenie dávkovania kombináciou liečiv) štúdie 216 boli najčastejšie (≥ 40 %) hlásenými nežiaducimi reakciami na liek hypertenzia, hypotyreóza, hypertriglyceridémia, bolesť brucha a hnačka a vo fáze 2 (rozšírená skupina pacientov liečených kombináciou liečiv) boli najčastejšie hlásenými (≥ 35 %) nežiaducimi reakciami na liek hypertriglyceridémia, proteinúria, hnačka, zníženie počtu lymfocytov, zníženie počtu bielych krviniek, zvýšenie cholesterolu v krvi, únava a zníženie počtu krvných doštičiek.

V štúdii OLIE (štúdia 230) boli najčastejšie (≥ 35 %) hlásenými nežiaducimi reakciami na liek hypotyreóza, anémia, nauzea, znížený počet krvných doštičiek, proteinúria, vracanie, bolesť chrbta, febrilná neutropénia, hypertenzia, zápcha, hnačka, znížený počet neutrofilov a pyrexia.

V štúdii 231 boli najčastejšie hlásenými (≥ 15 %) nežiaducimi reakciami na liek hypotyreóza, hypertenzia, proteinúria, znížená chuť do jedla, hnačka a znížený počet krvných doštičiek.

Ostatné osobitné skupiny

Starší pacienti

DTC

Pacienti vo veku ≥ 75 rokov mali väčšiu pravdepodobnosť rozvoja hypertenzie stupňa 3 alebo 4, proteinúrie, zníženej chute do jedla a dehydratácie.

HCC

Pacienti vo veku ≥ 75 rokov mali vyššiu pravdepodobnosť rozvoja hypertenzie, proteinúrie, zníženej chute do jedla, asténie, dehydratácie, závratov, malátnosti, periférneho edému, svrbenia a hepatálnej encefalopatie. Hepatálna encefalopatia sa objavila viac ako dvojnásobne často

u pacientov nad ≥ 75 rokov (17,2 %) oproti pacientom do < 75 rokov (7,1 %). Hepatálna encefalopatia zvyčajne súvisela s nežiaducou charakteristikou ochorenia pri vstupe do štúdie alebo s použitím súbežných liekov. V tejto vekovej skupine sa objavili aj častejšie arteriálne tromboembolické príhody.

Pacientky vo veku ≥ 75 rokov mali vyššiu pravdepodobnosť výskytu infekcie močových ciest a hypertenzie stupňa ≥ 3 (≥ 10 % zvýšenie v porovnaní s pacientkami vo veku < 65 rokov).

RCC

V štúdii CLEAR bola incidencia proteinúrie vyššia (≥ 10 % rozdiel) u starších pacientov (≥ 75 rokov) v porovnaní s mladšími pacientmi (< 65 rokov).

V súhrnnej populácii pacientov s RCC liečených lenvatinibom a everolimom bol u starších pacientov (≥ 75 rokov) vyšší (≥ 10 % rozdiel) výskyt zníženia počtu krvných doštičiek, zníženia telesnej hmotnosti, proteinúrie a hypertenzie v porovnaní s mladšími pacientmi (< 65 rokov).

Pohlavie

DTC

Ženy mali vyšší výskyt hypertenzie (vrátane hypertenzie stupňa 3 až 4), proteinúrie a PPE, zatiaľ čo u mužov sa častejšie vyskytla znížená ejekčná frakcia, perforácia gastrointestinálneho traktu a tvorba fistúl.

HCC

Ženy mali vyšší výskyt hypertenzie, únavy, predĺženia ECG QT a alopécie. U mužov bol vyšší výskyt (26,5 %) dysfónie ako u žien (12,3 %), zníženia telesnej hmotnosti a zníženého počtu krvných doštičiek. Udalosti zlyhania pečene boli pozorované výlučne u mužov.

RCC

V štúdii CLEAR bola incidencia hnačky vyššia (≥ 10 % rozdiel) u mužov v porovnaní so ženami.

V súhrnnej populácii pacientov s RCC liečených lenvatinibom a everolimom bol u žien vyšší (≥ 10 % rozdiel) výskyt nauzey, vracania, asténie a hypertenzie v porovnaní s mužmi.

Etnický pôvod

DTC

U ázijských pacientov bol oproti pacientom kaukazského pôvodu vyšší (≥ 10 % rozdiel) výskyt periférneho edému, hypertenzie, únavy, PPE, proteinúrie, stomatitídy, trombocytopénie a myalgie, pričom u pacientov kaukazského pôvodu bol vyšší výskyt hnačky, zníženia telesnej hmotnosti, nauzey, vracania, zápchy, asténie, bolesti brucha, bolesti končatín a sucha v ústach. U väčšieho podielu ázijských pacientov sa v porovnaní s pacientmi kaukazského pôvodu dávka lenvatinibu znížila.

Medián času do prvého zníženia dávky a priemerná denná dávka boli u ázijských pacientov nižšie ako u pacientov kaukazského pôvodu.

HCC

U ázijských pacientov bol oproti pacientom kaukazského pôvodu vyšší výskyt proteinúrie, zníženého počtu neutrofilov, zníženého počtu krvných doštičiek, zníženého počtu bielych krviniek a PPE, pričom u pacientov kaukazského pôvodu bol vyšší výskyt únavy, hepatálnej encefalopatie, akútneho poškodenia obličiek, úzkosti, asténie, nevoľnosti, trombocytopénie a vracania.

U ázijských pacientok sa pozoroval vyšší (≥ 10 % rozdiel) výskyt anémie, nevoľnosti, zníženia počtu neutrofilov, stomatitídy, zníženia počtu krvných doštičiek, proteinúrie a PPE ako u pacientok kaukazskej rasy, zatiaľ čo pacientky kaukazskej rasy mali vyšší výskyt zápalu slizníc, bolestí brucha, hnačky, infekcie močových ciest, zníženia telesnej hmotnosti, hypomagneziémie, závratov, asténie

a únavy.

RCC

V štúdii CLEAR bola u ázijských pacientov vyššia (≥ 10 % rozdiel) incidencia syndrómu palmárnoplantárnej erytrodyzestézie, proteinúrie a hypotyreózy (vrátane zvýšenia tyreostimulačného hormónu v krvi) v porovnaní s pacientmi kaukazského pôvodu, zatiaľ čo pacienti kaukazského pôvodu mali vyššiu incidenciu únavy, nauzey, artralgie, vracania a asténie.

V súhrnnej populácii pacientov s RCC liečených lenvatinibom a everolimom bol u ázijských pacientov vyšší (≥ 10 % rozdiel) výskyt hypotyreózy, stomatitídy, zníženia počtu krvných doštičiek, proteinúrie, dysfónie, PPE a hypertenzie v porovnaní s pacientmi kaukazského pôvodu, zatiaľ čo

u pacientov kaukazského pôvodu bol vyšší výskyt nauzey, asténie, únavy a hypercholesterolémie.

Hypertenzia pri vstupe do štúdie

DTC

Pacienti s hypertenziou pri vstupe do štúdie mali vyšší výskyt hypertenzie, proteinúrie, hnačky

a dehydratácie stupňa 3 alebo 4 a tiež mali závažnejšie prípady dehydratácie, hypotenzie, pľúcnej embolizácie, malígneho pleurálneho výpotku, atriálnej fibrilácie a GI príznakov (bolesť brucha, hnačka, vracanie).

RCC

V štúdii CLEAR mali pacienti s hypertenziou pri vstupe do štúdie vyššiu incidenciu proteinúrie v porovnaní s pacientmi bez hypertenzie pri vstupe do štúdie.

Diabetes pri vstupe do štúdie

RCC

V súhrnnej populácii pacientov s RCC liečených lenvatinibom a everolimom bol u pacientov

s diabetom pri vstupe do štúdie vyšší výskyt (≥ 10 % rozdiel) proteinúrie oproti pacientom bez diabetu pri vstupe do štúdie.

Porucha funkcie pečene

DTC

Pacienti s poruchou funkcie pečene pri vstupe do štúdie mali vyšší výskyt hypertenzie a PPE a vyšší výskyt hypertenzie, asténie, únavy a hypokalciémie stupňa 3 až 4, v porovnaní s pacientmi

s normálnou funkciou pečene.

HCC

Pacienti so skóre Childa-Pugha (CP) 6 pri vstupe do štúdie (okolo 20 % pacientov v štúdii REFLECT) mali vyšší výskyt zníženej chute do jedla, únavy, proteinúrie, hepálnej encefalopatie a zlyhania pečene v porovnaní s pacientmi, ktorí mali pri vstupe do štúdie skóre CP 5. Prípady hepatotoxicity a krvácania sa tak isto objavovali častejšie u pacientov so skóre CP 6 oproti pacientom so skóre CP 5.

RCC

U pacientov s RCC a poruchou funkcie pečene sú k dispozícii len obmedzené údaje.

Porucha funkcie obličiek

DTC

Pacienti s poruchou funkcie obličiek pri vstupe do štúdie mali vyšší výskyt hypertenzie, proteinúrie, únavy, stomatitídy, periférneho edému, trombocytopénie, dehydratácie, predĺženého QT intervalu, hypotyreózy, hyponatriémie, zvýšenej hodnoty tyreostimulačného hormónu v krvi a pneumónie stupňa 3 alebo 4, v porovnaní s pacientmi s normálnou funkciou obličiek. Títo pacienti mali tiež vyšší výskyt renálnych nežiaducich reakcií a sklon k vyššiemu výskytu hepatálnych nežiaducich reakcií.

HCC

Pacienti s poruchou funkcie obličiek pri vstupe do štúdie mali vyšší výskyt únavy, hypotyreózy, dehydratácie, hnačky, zníženej chute do jedla, proteinúrie a hepatálnej encefalopatie. U týchto pacientov sa vo vyššej miere vyskytli aj renálne reakcie a arteriálne tromboembolické príhody.

RCC

U pacientov s RCC liečených lenvatinibom a everolimom bol v prípade pacientov s poruchou funkcie obličiek pri vstupe do štúdie vyšší výskyt trombocytopénie alebo zníženia počtu krvných doštičiek

v porovnaní s pacientmi s normálnou funkciou obličiek.

Pacienti s telesnou hmotnosťou < 60 kg

DTC

Pacienti s nízkou telesnou hmotnosťou (< 60 kg) mali vyšší výskyt PPE, proteinúrie, hypokalciémie a hyponatriémie stupňa 3 alebo 4 a mali tendenciu k zvýšenému výskytu zníženej chute do jedla stupňa 3 alebo 4.

RCC

U pacientov s RCC liečených lenvatinibom a everolimom bol v prípade pacientov s nízkou telesnou hmotnosťou (< 60 kg) vyšší výskyt (≥ 10 % rozdiel) zníženia počtu krvných doštičiek a hypertenzie.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

Najvyššie dávky lenvatinibu, ktoré sa klinicky testovali, boli 32 mg a 40 mg denne. V klinických skúšaniach sa vyskytli aj prípady náhodných medikačných chýb, čo viedlo k jednorazovým dávkam 40 až 48 mg. Najčastejšie pozorované nežiaduce reakcie na liek pri týchto dávkach boli hypertenzia, nauzea, hnačka, únava, stomatitída, proteinúria, bolesť hlavy a zhoršenie PPE. Tiež boli hlásené prípady predávkovania lenvantinibom zahŕňajúce jednorazové podania dávky 6 – 10-násobne vyššej ako je odporúčaná denná dávka. V týchto prípadoch sa vyskytli nežiaduce reakcie, ktoré sú konzistentné so známym bezpečnostným profilom lenvatinibu (napr. renálne alebo srdcové zlyhanie) alebo neboli prítomné žiadne nežiaduce reakcie.

Symptómy a odporúčané postupy

Pri predávkovaní lenvatinibom nie je k dispozícii žiadne špecifické antidotum. V prípade podozrenia na predávkovanie je potrebné liečbu lenvatinibom prerušiť a poskytnúť potrebnú podpornú starostlivosť.