Ojemda 100 mg filmom obalené tablety

Ojemda je indikovaná ako monoterapia na liečbu pacientov vo veku 6 mesiacov a starších s pediatrickým gliómom nízkeho stupňa (low-grade glioma, LGG) s prítomnou fúziou alebo prestavbou génu BRAF alebo mutáciou V600 génu BRAF, u ktorých došlo k progresii po jednej alebo viacerých predchádzajúcich systémových terapiách (pre výber pacientov na základe biomarkerov, pozri časť 4.2).

Liečbu tovorafenibom má začať a sledovať kvalifikovaný lekár, ktorý má skúsenosti s používaním

protinádorových liekov. Výber pacientov

Pred začatím užívania tovorafenibu sa musí u pacientov potvrdiť fúzia alebo prestavba génu BRAF či

mutácia V600 génu BRAF vyhodnotená diagnostickou zdravotníckou pomôckou in vitro (IVD) s označením CE so zodpovedajúcim určeným účelom. Ak pomôcka IVD s označením CE nie je dostupná, potvrdenie fúzie alebo prestavby génu BRAF alebo mutácie V600 génu BRAF sa má posúdiť alternatívnym validovaným testom.

Dávkovanie

Odporúčaná dávka tovorafenibu na základe plochy povrchu tela (body surface area, BSA) je

380 mg/m² raz týždenne. Maximálna odporúčaná dávka je 600 mg raz týždenne (pozri tabuľku č. 1). Ojemda sa môže podávať ako tableta s okamžitým uvoľňovaním (pozri tabuľku č. 1) alebo ako perorálna suspenzia (pozri Súhrn charakteristických vlastností lieku tovorafenib 25 mg/ml prášok na perorálnu suspenziu).

Odporúčaná dávka pre pacientov s BSA menej ako 0,3 m² nebola stanovená.

Trvanie liečby

Liečba tovorafenibom má pokračovať raz týždenne až do progresie ochorenia, straty klinického prínosu alebo neprijateľnej toxicity.

Vynechané alebo oneskorené dávky

Ak sa dávka vynechá 3 dni alebo menej, vynechaná dávka sa má užiť čo najskôr a ďalšia dávka sa má užiť v pravidelne naplánovaný deň.

Ak sa dávka vynechá 3 dni alebo viac, vynechaná dávka sa má preskočiť a ďalšia dávka sa má užiť

v pravidelne naplánovaný deň.

Medzi dávkami majú byť minimálne 4 dni.

Vracanie

Ak sa bezprostredne po užití dávky vyskytne vracanie, dávka sa má zopakovať.

Úpravy dávky

Zvládanie nežiaducich reakcií môže vyžadovať zníženie dávky, prerušenie liečby alebo ukončenie liečby.

Odporúčané zníženia dávky pri nežiaducich reakciách na tablety tovorafenibu sú uvedené v tabuľke č.

2.

Odporúčané zníženia dávky pri nežiaducich reakciách na tovorafenib sú uvedené v tabuľke č. 3.

• Netolerovateľný 2. stupeň

• 3. stupeň

• Pri zlepšení na 0. až 1. stupeň pokračujte zníženou dávkou.

• Ak nedôjde k zlepšeniu, zvážte trvalé ukončenie liečby.

• Prvý výskyt akéhokoľvek 4. stupňa

• Pri zlepšení na 0. až 1. stupeň pokračujte zníženou dávkou.

• Ak nedôjde k zlepšeniu, zvážte trvalé ukončenie liečby.

• Opakujúci sa 4. stupeň

• Netolerovateľný 2. stupeň

• 3. alebo 4. stupeň

• Pri zlepšení na 0. až 1. stupeň pokračujte zníženou dávkou.

• Ak nedôjde k zlepšeniu, zvážte trvalé

• 3. stupeň AST alebo ALT

• 3. stupeň bilirubín

• Ak laboratórna abnormalita ustúpi do 8 dní,

• Ak laboratórna abnormalita neustúpi do 8 dní, pokračujte v zníženej dávke.

• Prvý výskyt akéhokoľvek 4. stupňa

• Pri zlepšení na 0. až 1. stupeň pokračujte zníženou dávkou.

• Ak nedôjde k zlepšeniu, zvážte trvalé ukončenie liečby.

• Opakujúci sa 4. stupeň

• Netolerovateľný 2. stupeň

• 3. stupeň

• Pri zlepšení na 0. až 1. stupeň pokračujte zníženou dávkou.

• Ak nedôjde k zlepšeniu, zvážte trvalé ukončenie liečby.

• 4. stupeň

a Všeobecné kritériá pre terminológiu nežiaducich účinkov Národného onkologického inštitútu, verzia

5.0. (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events – NCI CTCAE).

b Odporúčané zníženia dávky sú uvedené v tabuľke č. 2.

Osobitné populácie

Porucha funkcie pečene

U pacientov s mierne abnormálnymi hodnotami pečeňových funkčných testov (definované ako bilirubín ≤ horná hranica normálu [upper limit of normal, ULN] a aspartátaminotransferáza [AST] > ULN alebo bilirubín > 1x až 1,5x ULN a akákoľvek AST) sa neodporúča žiadna úprava dávky. Tovorafenib sa neskúmal u pacientov so stredne závažnými abnormálnymi hodnotami

pečeňových funkčných testov (definované ako bilirubín > 1,5x až 3x ULN a akákoľvek AST) alebo závažnými abnormálnymi hodnotami pečeňových funkčných testov (definované ako

bilirubín > 3x ULN a akákoľvek AST) (pozri časť 5.2). Pacienti so stredne závažnými alebo závažnými abnormálnymi hodnotami pečeňových funkčných testov majú byť pozorne sledovaní počas liečby tovorafenibom.

Porucha funkcie obličiek

U pacientov s miernou až stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek (eGFR ≥ 30 ml/min/1,73 m² vypočítaná Schwartzovou rovnicou alebo MDRD rovnicou) sa neodporúča žiadna úprava dávky. Tovorafenib sa neskúmal u pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek (eGFR <30 ml/min/1,73 m²) (pozri časť 5.2).

Pediatrická populácia

Pediatrické klinické skúsenosti s tovorafenibom sú obmedzené, najmä v špecifickom vekovom rozmedzí 6 mesiacov až 2 roky. Bezpečnosť a účinnosť tovorafenibu u detí mladších ako 6 mesiacov neboli stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Spôsob podávania

Ojemda je určená na perorálne použitie.

Tablety sa majú prehĺtať celé a zapíjajú sa vodou a nesmú sa hrýzť, krájať ani drviť.

Ojemda sa môže užívať s jedlom alebo bez jedla (pozri časť 5.2) a má sa užívať v pravidelne plánovanom čase raz týždenne.

Ojemda sa má pediatrickým pacientom podávať pod dohľadom dospelých osôb.

Filmom obalené tablety a prášok na perorálnu suspenziu sa môžu používať zameniteľne (pozri Súhrn charakteristických vlastností lieku tovorafenib prášok na perorálnu suspenziu). U pacientov, ktorí nie sú schopní prehĺtať alebo majú BSA menej ako 0,9 m², sa má podať perorálna suspenzia (pozri Súhrn charakteristických vlastností lieku tovorafenib prášok na perorálnu suspenziu).

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Intratumorálne krvácanie

U pacientov liečených tovorafenibom boli veľmi často hlásené prípady intratumorálneho krvácania (zahŕňa nádorové krvácanie a intrakraniálne krvácanie v nádore) (pozri časť 4.8). Pacienti a opatrovatelia majú byť informovaní o riziku intratumorálneho krvácania počas liečby tovorafenibom.

Riziko intratumorálneho krvácania sa môže zvýšiť pri súbežnom užívaní antikoagulancií

a antiagregačnej liečby. Monitorovanie príznakov a prejavov krvácania sa má vykonávať pravidelne spolu s vyhodnotením podľa klinickej potreby. Výskyt hemoragických udalostí sa má riešiť prerušením dávky alebo ukončením liečby (pozri časť 4.2).

Iné hemoragické udalosti

U pacientov užívajúcich tovorafenib boli veľmi často hlásené prípady krvácania. Ak sa vyskytne krvácanie, pacienti sa majú liečiť podľa klinickej indikácie (pozri časť 4.8). Pacienti a opatrovatelia majú byť informovaní o riziku krvácania počas liečby tovorafenibom. Riziko krvácania sa môže zvýšiť pri súbežnom užívaní antikoagulancií a protidoštičkovej liečby. Monitorovanie príznakov

a prejavov krvácania sa má vykonávať pravidelne spolu s vyhodnotením podľa klinickej potreby. Výskyt hemoragických udalostí sa má riešiť prerušením dávky, znížením dávky alebo ukončením liečby (pozri časť 4.2).

Účinok na rast

U pacientov liečených tovorafenibom boli veľmi často hlásené prípady spomalenia rastu (pozri časť 4.8). Pacienti a opatrovatelia majú byť informovaní o riziku účinku na rast počas liečby tovorafenibom. Má sa vykonávať sledovanie rastu a vývinu pred začatím liečby, pravidelne počas liečby a po ukončení liečby tovorafenibom.

Udalosti súvisiace s pečeňou

U pacientov liečených tovorafenibom boli veľmi často hlásené udalosti súvisiace s pečeňou, konkrétne zvýšenie alanínaminotransferázy (ALT), aspartátaminotransferázy (AST) a bilirubínu (pozri časť 4.8). Majú sa vykonávať testy pečeňových funkcií vrátane sledovania hladín AST, ALT a bilirubínu pred začatím liečby, 1 mesiac po začatí liečby a pravidelne počas liečby tovorafenibom. Liečba sa má prerušiť a obnoviť s rovnakou alebo zníženou dávkou po zlepšení alebo natrvalo ukončiť na základe závažnosti (pozri časť 4.2).

Kožná toxicita vrátane fotosenzitivity

U pacientov liečených tovorafenibom boli veľmi často hlásené prípady vyrážky vrátane fotosenzitivity (pozri časť 4.8). Pacientov je potrebné sledovať ohľadom nových alebo zhoršujúcich sa kožných reakcií. Má sa zvážiť konzultácia s dermatológom a začatie podpornej starostlivosti podľa klinickej indikácie. Pacienti a opatrovatelia majú byť informovaní o riziku vyrážky a fotosenzitivity počas liečby tovorafenibom. Počas liečby tovorafenibom sa odporúča používanie preventívnych opatrení proti expozícii ultrafialovému žiareniu, ako je použitie opaľovacieho krému (SPF ≥50), slnečných okuliarov a/alebo ochranného odevu. Liečba sa má prerušiť, obnoviť pri zníženej dávke alebo natrvalo ukončiť na základe závažnosti nežiaducej reakcie (pozri časť 4.2 a časť 4.8).

Ženy vo fertilnom veku/antikoncepcia u žien a mužov

Pred začatím liečby u žien vo fertilnom veku je potrebné poskytnúť príslušné poradenstvo o účinných metódach antikoncepcie. Ženy vo fertilnom veku musia počas liečby a 28 dní po poslednej dávke tovorafenibu používať účinnú nehormonálnu antikoncepciu, ako je bariérová metóda (pozri časť 4.5 a časť 4.6). Mužskí pacienti s partnerkami v reprodukčnom veku musia počas liečby tovorafenibom a počas 2 týždňov po poslednej dávke používať kondómy a účinnú antikoncepciu (pozri časť 4.6).

Nádory súvisiace s neurofibromatózou typu 1 (NF1)

Na základe predklinických údajov v modeloch NF1 bez zmien génu BRAF môže tovorafenib podporovať rast nádoru u pacientov s nádormi súvisiacimi s NF1 (pozri časť 5.3). Pred začatím liečby tovorafenibom sa má potvrdiť dôkaz o zmene génu BRAF.

Obsah sodíka

Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v jednej 100 mg filmom obalenej tablete, t. j. obsahuje v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.

Účinky iných liekov na tovorafenib

Tovorafenib je substrát metabolizujúceho enzýmu CYP2C8.

Silné alebo stredne silné inhibítory CYP2C8

Predpokladá sa, že silné alebo stredne silné inhibítory CYP2C8 zvyšujú expozíciu tovorafenibu na základe mechanistického chápania jeho eliminácie, čo pri tovorafenibe môže zvýšiť riziko nežiaducich reakcií (pozri časť 5.2). Je potrebné vyhnúť sa súčasnému podávaniu tovorafenibu so silným alebo stredne silným inhibítorom CYP2C8 (t. j. s gemfibrozilom).

Silné alebo stredne silné induktory CYP2C8

Predpokladá sa, že silné alebo stredne silné induktory CYP2C8 znižujú expozíciu tovorafenibu na základe mechanistického chápania jeho eliminácie, čo môže znížiť účinnosť tovorafenibu (pozri časť 5.2). Je potrebné vyhnúť sa súčasnému podávaniu tovorafenibu so silným alebo stredne silným induktorom CYP2C8 (t. j. s karbamazepínom).

Účinky tovorafenibu na iné lieky

Substráty CYP3A

Tovorafenib je induktor CYP3A. Očakáva sa, že súčasné podávanie tovorafenibu znižuje expozíciu určitých substrátov CYP3A, čo môže znížiť účinnosť týchto substrátov (pozri časť 5.2). Je potrebné vyhnúť sa súčasnému podávaniu tovorafenibu s určitými substrátmi CYP3A (napr. s takrolimom), kde by minimálne zmeny koncentrácie mohli viesť k závažným zlyhaniam liečby. Ak nie je možné vyhnúť sa súčasnému podávaniu, sledujte pacientov z hľadiska straty účinnosti, ak sa v súhrne charakteristických vlastností lieku pre substráty CYP3A neodporúča inak.

Súčasné podávanie tovorafenibu s hormonálnou antikoncepciou (substráty CYP3A) môže spôsobiť neúčinnosť hormonálnej antikoncepcie (pozri časti 4.4, 4.6 a 5.2). Je potrebné vyhnúť sa súčasnému podávaniu hormonálnej antikoncepcie s tovorafenibom. Ak nie je možné vyhnúť sa súčasnému podávaniu, musí sa počas súčasného podávania a 28 dní po ukončení liečby tovorafenibom používať ďalšia účinná nehormonálna antikoncepčná metóda.

Substráty CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8 a CYP2C9

In vitro údaje ukazujú, že tovorafenib má potenciál indukovať CYP1A2 a CYP2B6 a inhibovať CYP2C8 a CYP2C9. Klinický význam týchto nálezov nie je známy. Odporúča sa primerané monitorovanie, keď sa tovorafenib podáva spolu s liekmi metabolizovanými týmito enzýmami.

Transportné substráty

In vitro údaje ukazujú, že tovorafenib má potenciál inhibovať BCRP, OATP1B1, OATP1B3

a MATE1, klinický význam týchto nálezov nie je známy. Odporúča sa primerané monitorovanie, keď

sa tovorafenib podáva spolu s liekmi, ktoré sú substrátmi týchto transportérov.

Ženy vo fertilnom veku/antikoncepcia u žien a mužov

Ženy vo fertilnom veku majú pred začatím liečby tovorafenibom podstúpiť tehotenský test.

Ženy vo fertilnom veku musia počas liečby a 28 dní po ukončení liečby tovorafenibom používať účinné metódy antikoncepcie. Tovorafenib môže znížiť účinnosť hormonálnej antikoncepcie a má sa používať účinná nehormonálna antikoncepcia, ako je bariérová metóda (pozri časť 4.5). Mužskí

pacienti s partnerkami vo fertilnom veku musia počas liečby tovorafenibom a počas 2 týždňov po poslednej dávke používať kondómy a účinnú antikoncepciu.

Gravidita

Neexistujú žiadne údaje o použití tovorafenibu u tehotných žien. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Tovorafenib sa nemá podávať tehotným ženám, pokiaľ potenciálny prínos pre matku nepreváži možné riziko pre plod. Tehotné ženy majú byť informované o potenciálnom riziku pre plod. Ak pacientka počas užívania tovorafenibu otehotnie, musí byť informovaná o potenciálnom riziku pre plod.

Dojčenie

Nie je známe, či sa tovorafenib vylučuje do ľudského mlieka. Riziko pre dojčené dieťa nie je možné vylúčiť, preto sa má dojčenie počas liečby tovorafenibom a po obdobie 2 týždňov po poslednej dávke prerušiť.

Fertilita

Neexistujú žiadne údaje o účinkoch tovorafenibu na fertilitu u ľudí. Na základe zistení u zvierat môže mať tovorafenib vplyv na plodnosť u samcov a samíc vo fertilnom veku a nemusí byť reverzibilný (pozri časť 5.3).

Tovorafenib má malý vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pri zvažovaní schopnosti pacienta vykonávať úlohy, ktoré si vyžadujú úsudok, motorické alebo kognitívne schopnosti, treba mať na pamäti klinický stav pacienta a profil nežiaducich reakcií tovorafenibu. Pacientov je potrebné upozorniť na potenciál tovorafenibu spôsobiť únavu, ktorá môže mať vplyv na tieto činnosti.

Súhrn bezpečnostného profilu

Bezpečnostný profil tovorafenibu je založený na súhrnných údajoch od 137 pacientov vo veku

6 mesiacov a starších s relapsujúcim alebo refraktérnym pediatrickým gliómom nízkeho stupňa (LGG) s BRAF zmenou v jednom klinickom skúšaní (FIREFLY -1, skupina 1 a 2). Medián trvania liečby bol 22,5 mesiaca (rozsah 0,7 až 32,1 mesiaca). Charakteristiky populácie z hľadiska bezpečnosti zahŕňali pacientov s mediánom veku 9 rokov (rozsah 1 až 24 rokov); 3 (2 %) pacienti boli vo veku 6 mesiacov až < 2 roky, 93 (68 %) pacientov bolo vo veku 2 roky až < 12 rokov a 41 (30 %) pacientov bolo vo veku > 12 rokov.

Medzi najčastejšie nežiaduce účinky lieku podľa jednotlivých preferovaných termínov MedDRA patrili zmeny farby vlasov (77,4 %), zvýšenie kreatínfosfokinázy v krvi (62,0 %), únava (60,6 %), anémia (60,6 %), vracanie (56,2 %), hypofosfatémia (52,6 %), bolesť hlavy (52,6 %), makulopapulárna vyrážka (50,4 %), pyrexia (46,7 %), spomalenie rastu (43,1 %), suchá

koža (40,9 %), zvýšená hladina aspartátaminotransferázy (38,0 %), zvýšená hladina laktátdehydrogenázy v krvi (38,0 %), nauzea (37,2 %), zápcha (36,5 %), infekcia horných dýchacích ciest (35,8 %), akneiformná dermatitída (34,3 %), epistaxa (32,1 %), znížená chuť do jedla (29,9 %) a paronychia (29,9 %).

Medzi najčastejšie závažné nežiaduce účinky lieku patrilo spomalenie rastu (6,6 %), vracanie (6,6 %) a krvácanie nádoru (5,1 %).

Najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami vedúcimi k zníženiu dávky tovorafenibu u > 5 % pacientov bola makulopapulárna vyrážka (5,1 %). Najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami vedúcimi k prerušeniu podávania tovorafenibu u > 5 % pacientov bola pyrexia (13,9 %),

makulopapulárna vyrážka (10,2 %), vracanie (10,2 %), únava (5,8 %), nauzea (5,1 %), bolesť

hlavy (5,1 %) a zvýšenie alanínaminotransferázy (5,1 %).

Medzi nežiaduce reakcie, ktoré viedli k trvalému ukončeniu podávania tovorafenibu u viac ako

jedného pacienta, patrilo spomalenie rastu (2,9 %) a krvácanie nádoru (2,9 %).

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

Nežiaduce reakcie hlásené u pacientov liečených tovorafenibom v monoterapii v skúšaní FIREFLY-1 (n=137) sú uvedené v Tabuľke č. 4. Nežiaduce reakcie sú uvedené nižšie podľa triedy orgánových systémov podľa databázy MedDRA a podľa frekvencie výskytu podľa nasledujúcej konvencie: veľmi časté (≥ 1/10) a časté (≥ 1/100 až < 1/10). V rámci každej skupiny podľa frekvencie výskytu sú nežiaduce reakcie zoradené podľa klesajúcej závažnosti.

Opis vybraných nežiaducich reakcií

Intratumorálne krvácanie

V skúšaní FIREFLY-1 bolo intratumorálne krvácanie (zahŕňa krvácanie v nádore a intrakraniálne krvácanie v nádore) pozorované u 13,9 % pacientov – 3,6 % pacientov hlásilo udalosti ≥ 3. stupňa a 0,7% pacientov hlásilo udalosť 5. stupňa. Tovorafenib bol natrvalo vysadený z dôvodu udalostí intratumorálneho krvácania u 2,9 % pacientov. Priemerný čas do nástupu od začatia liečby tovorafenibom bol 239,2 dňa (medián: 206 dní; rozsah: 23 – 671 dní), a priemerné trvanie počiatočného výskytu intratumorálneho krvácania bolo 30,8 dňa (medián: 19,5 dňa; rozsah: 1 deň až 88 dní).

Iné hemoragické príhody

V skúšaní FIREFLY-1 boli iné hemoragické príhody pozorované u 40,1 % pediatrických pacientov, pričom príhody ≥ 3. stupňa sa vyskytli u 2,2 %. Najčastejšia hemoragická príhoda (epistaxa) bola hlásená u 32,1 % pacientov a väčšina bola 1. stupňa. 1 pacient mal epistaxu 3. stupňa. Priemerný čas do nástupu od začatia liečby tovorafenibom bol 124,5 dňa (medián: 77 dní; rozsah: 4 – 617 dní), a priemerné trvanie počiatočného výskytu intratumorálneho krvácania bolo 78,1 dňa (medián: 9 dní; rozsah: 1 deň – 428 dní).

Spomalenie rastu

U pacientov liečených tovorafenibom v období až 24 mesiacov sa preukázalo zníženie Z-skóre pre výšku oproti východiskovému stavu v porovnaní s normatívnymi údajmi týkajúcimi sa veku a pohlavia, hoci sa dá očakávať, že deti s pediatrickým gliómom nízkeho stupňa (LGG) budú mať zmenené tempo rastu v porovnaní s deťmi bez rakoviny. V skúšaní FIREFLY-1 bolo hlásené spomalenie rastu u 44,5 % pacientov vo veku 18 alebo menej rokov. Spomalenie rastu malo za následok prerušenie liečby u 5,1 % pacientov a zníženie dávky u 2,2 % pacientov. Spomedzi pacientov, u ktorých došlo k spomaleniu rastu a ktorí si nechali urobiť röntgenové snímky na posúdenie kostného veku, sa nepreukázalo predčasné uzatvorenie epifyzárnych rastových platničiek alebo pokročenie v kostnom veku. Spomalenie rastu malo za následok trvalé prerušenie liečby u 3 % pacientov. U pacientov sledovaných po prerušení liečby tovorafenibom sa preukázalo obnovenie rýchlosti rastu a zvýšenie Z-skóre.

Udalosti súvisiace s pečeňou

V skúšaní FIREFLY-1 bolo hlásené zvýšenie ALT u 24,8 % pacientov užívajúcich tovorafenib.

U 38 % pacientov užívajúcich tovorafenib sa vyskytlo zvýšenie AST. Zvýšenie ALT a AST ≥3. stupňa sa pozorovalo u 5,8 % a 2,9 % pacientov, v tomto poradí. Okrem toho bolo hlásené zvýšenie bilirubínu u 14,6 % pacientov. Priemerný čas do nástupu zvýšenej ALT bol 215,3 dní (rozsah: 1 – 672 dní), zvýšenej AST 123,4 dní (rozsah: 12 – 813 dní) a zvýšeného bilirubínu 79,6 dňa (rozsah: 13 –

645 dní). K zvýšeniu ALT, ktoré malo za následok prerušenie liečby, došlo u 5,1 % pacientov,

k zníženiu dávky došlo u 1,5 % pacientov, k zvýšeniu AST, ktoré malo za následok prerušenie liečby, došlo u 2,9 % pacientov a k zníženiu dávky došlo u 0,7 % pacientov. K zvýšeniu bilirubínu, ktoré malo za následok prerušenie liečby, došlo u 0,7 % pacientov, pričom u žiadneho pacienta nebolo potrebné zníženie dávky.

Zvýšenie hladiny kreatínfosfokinázy v krvi

V skúšaní FIREFLY-1 bolo zvýšenie hladiny kreatínfosfokinázy (CPK) v krvi hlásené u 62 % pacientov. U 12,4 % pacientov boli hlásené udalosti ≥ 3. stupňa. Všetky udalosti boli nezávažné. Z pacientov, u ktorých bolo hlásené zvýšenie CPK, bolo u väčšiny (61,2 %) toto zvýšenie hlásené počas prvých 4 týždňov po začatí liečby tovorafenibom. U niektorých pacientov sa vyskytli viaceré epizódy. Zvýšenie CPK viedlo k prerušeniu liečby u 3,6 % pacientov. Priemerný čas do nástupu tohto zvýšenia od začatia liečby tovorafenibom bol 98,5 dňa (medián: 29 dní; rozsah: 4 dni až 701 dní). Priemerné trvanie počiatočného výskytu udalosti bolo 238,4 dňa (medián: 122 dní; rozsah: 8 dní – 926 dní).

Anémia

V skúšaní FIREFLY-1 bola anémia hlásená u 61,3 % pacientov. U 13,1 % pacientov bola hlásená anémia ≥ 3. stupňa. U väčšiny týchto pacientov (54,8 %) boli hlásené prípady anémie do 60 dní od začatia liečby tovorafenibom. U jedného pacienta sa vyskytla závažná udalosť. U žiadneho pacienta

nebola z dôvodu anémie ukončená liečba. Anémia bola hlásená u 2,2 % pacientov, u ktorých bolo potrebné prerušenie liečby alebo úprava dávky. Priemerný čas do nástupu anémie od začatia liečby tovorafenibom bol 107,4 dňa (medián: 57 dní; rozsah: 8 – 737 dní) a priemerné trvanie počiatočného výskytu anémie bolo 207,1 dňa (medián: 89,5 dňa; rozsah: 1 deň – 826 dní).

Kožná toxicita vrátane fotosenzitivity

V skúšaní FIREFLY-1 sa vyrážka vyskytla u 83,2 % pacientov. Väčšina udalostí bola mierna.

Udalosti ≥3. stupňa boli hlásené u 12,4 % pacientov. Vyrážka mala za následok prerušenie liečby

u 16,1 % pacientov, k zníženiu dávky došlo u 8,8 % pacientov a u 1 pacienta (0,7 %) bola ukončená liečba z dôvodu pruritickej vyrážky. Priemerný čas do nástupu vyrážky od začatia liečby tovorafenibom bol 87,6 dňa (medián: 14,5 dňa; rozsah: 1 – 617 dní) a priemerné trvanie počiatočného výskytu vyrážky bolo 103 dní (medián: 43 dní; rozsah: 1 deň – 777 dní). Fotosenzitivita sa vyskytla u 14,6 % pacientov vrátane jednej udalosti 3. stupňa u jedného pacienta (0,7 %) a mala za následok prerušenie liečby u jedného pacienta (0,7 %).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

Údaje o predávkovaní tovorafenibom nie sú k dispozícii. Ak dôjde k predávkovaniu, podávanie tovorafenibu sa má prerušiť a pacient má byť podporne liečený s primeraným sledovaním podľa potreby. Keďže sa tovorafenib vo veľkej miere viaže na plazmatické proteíny, je pravdepodobné, že hemodialýza bude pri liečbe predávkovania tovorafenibom neúčinná.