Medicinálny oxid dusný SOL 100 %

• Medicinálny oxid dusný SOL v ekvimolárnej koncentrácii s kyslíkom (50 % v/v oxidu dusného a 50 % v/v kyslíka) je indikovaný na liečbu krátkodobých bolestivých stavov miernej až strednej intenzity, keď sa vyžaduje rýchly nástup a ukončenie analgetického účinku u dospelých a detí starších ako 1 mesiac.

• Medicinálny oxid dusný SOL sa používa ako základné anestetikum v kombinácii s inhalačnými anestetikami alebo intravenóznymi anestetikami u dospelých a detí starších ako 1 mesiac. Medicinálny kyslík sa pridáva v koncentrácii minimálne 21 % v/v.

Dávkovanie

Analgézia

Podávanie Medicinálneho oxidu dusného SOL v ekvimolárnej zmesi s kyslíkom sa má začať krátko predtým, ako sa požaduje analgetický účinok. Analgetický účinok sa prejaví po 4 - 5 vdychoch a dosahuje maximum do 2 - 3 minút. Podávanie Medicinálneho oxidu dusného SOL má pokračovať v priebehu celého bolestivého zákroku alebo tak dlho, ako sa vyžaduje analgetický účinok. Po ukončení podávania/inhalácie účinky rýchlo miznú v priebehu niekoľkých minút.

Podľa individuálnej reakcie pacienta na zmiernenie bolesti môže byť potrebné podanie ďalších analgetík.

Oxid dusný ako analgetikum v ekvimolárnej zmesi s kyslíkom sa nesmie kontinuálne podávať počas viac ako 1 hodiny a nesmie sa používať viac ako 15 po sebe nasledujúcich dní.

Anestézia

Oxid dusný sa používa ako základné anestetikum na navodenie anestézie. Anestéziu nie je možné navodiť samotným oxidom dusným v maximálne povolenej koncentrácii 79 % v/v. V kombinácii s inými inhalačnými anestetikami oxid dusný zvyšuje vychytávanie oboch inhalačných anestetík spôsobom, ktorý je známy ako „účinok koncentrácie a druhého plynu“. Čas navodenia anestézie je 2 - 5 minút.

Počas úvodnej fázy anestézie môže byť koncentrácia oxidu dusného maximálne 79 % v/v. Po úvodnej fáze sa požadovaný objem oxidu dusného ako základného anestetika, doplnený o medicinálny kyslík, pohybuje v rozmedzí od 50 až 70 % v/v. Potrebný objem druhého inhalačného anestetika sa zníži približne o 1 % jeho minimálnej alveolárnej koncentrácie (MAC) na každé 1 % objemu inhalovaného oxidu dusného. Informácie týkajúce sa udržiavacej dávky oxidu dusného a ďalších inhalačných

anestetík si pozrite v súhrne charakteristických vlastností príslušného lieku.

V prípade kombinácie s intravenóznymi anestetikami sa vopred vypočíta a podá znížená dávka

intravenózneho anestetika na základe teoretickej minimálnej alveolárnej koncentrácie oxidu dusného (približne 105 % v/v). Inhalovaná koncentrácia oxidu dusného nesmie prekročiť 70 % v/v a má sa upraviť smerom nadol v závislosti od klinických parametrov.

Pri nepretržitej expozícii oxidu dusnému (> 24 hodín) sa zvyšuje riziko útlmu funkcie kostnej drene. V prípade predávkovania je potrebné zvýšiť koncentráciu kyslíka (pozri časť 4.9).

Spôsob podávania

Na inhalačné použitie.

Oxid dusný sa podáva len po zmiešaní s najmenej 21 % kyslíka pomocou vhodného vybavenia a dobre priliehajúcej masky.

Oxid dusný má podávať len náležite vyškolený zdravotnícky personál v súlade s miestnymi smernicami. Oxid dusný sa má podávať len tam, kde je k dispozícii dostatočné vybavenie na

zabezpečenie okamžitého spriechodnenia dýchacích ciest a začatia núdzovej kardiopulmonálnej resuscitácie v prípade potreby.

Oxid dusný smie podávať náležite vyškolený zdravotnícky personál v dobre vetraných priestoroch s použitím napr. odsávania prebytočného plynu a dvojitej masky. Použitie dvojitej nosovej masky sa odporúča pri stomatologických zákrokoch. V ambulanciách je možné pripojiť zariadenie určené na podávanie na systém odsávajúci prebytočný plyn alebo je možné použiť dvojitú masku a tvárovú

masku. Pri podávaní oxidu dusného sa musia dodržiavať aktuálne pracovné usmernenia a predpisy a to najmä, ak sú na pracovisku tehotné ženy.

V prípade použitia oxidu dusného ako analgetika mimo operačnej sály existuje zvýšené riziko straty vedomia a kómy. V takýchto situáciách je podanie oxidu dusného ako analgetika dovolené, len ak je použitá ekvimolárna zmes s 50 % kyslíkom. Použité vybavenie musí zabrániť podaniu zmesi s väčším množstvom oxidu dusného ako 50 %.

Pediatrická populácia

Údaje týkajúce sa použitia oxidu dusného u novorodencov sú nedostatočné a nepodporujú jeho použitie u novorodencov (pozri časť 4.4).

• Pacienti, u ktorých je indikovaná ventilácia so 100 % medicinálnym kyslíkom.

• Po kardiopulmonálnom bypasse s mimotelovým obehom alebo po koronárnom bypasse bez mimotelového obehu.

• Na analgetické použitie u pacientov so zníženou úrovňou vedomia alebo so zhoršenou schopnosťou spolupracovať a dodržiavať pokyny kvôli riziku, že ďalšia sedácia vyvolaná oxidom dusným môže ovplyvniť prirodzené obranné reflexy.

• Poruchy spojené s telesnými dutinami obsahujúcimi vzduch (pneumotorax, bulózny emfyzém, kesonová choroba alebo dekompresná choroba, voľný vzduch v brušnej dutine).

• Vnútrolebečná hypertenzia.

• Akútna intestinálna obštrukcia.

• Trauma v tvárovej časti v mieste aplikácie tvárovej masky.

• Po podaní intraokulárnej injekcie plynu (SF6, C3F8) z dôvodu rizika ďalšej expanzie plynu, ktorá potenciálne môže viesť k vyvolaniu slepoty.

• V prípade pacientov s diagnostikovaným, ale neliečeným nedostatkom vitamínu B12 alebo kyseliny listovej (vrátane skorého štádia gravidity) alebo diagnostikovanej genetickej poruchy enzýmového systému, ktorý sa podieľa na metabolizme týchto vitamínov.

Z dôvodu vysokých hladín oxidu dusného normálne používaných na úvod musí byť dusík pred podaním odstránený zo zariadenia na podávanie. Zároveň musí byť pacient hyperventilovaný kyslíkom.

Frakcia kyslíka v inhalovanej zmesi plynu (FiO2) musí byť udržiavaná na minimálnej hodnote 21 % počas úvodnej fázy. V praxi sa často ako dolná hranica používa koncentrácia 30 %. Vdychovaná

frakcia kyslíka môže byť v prípade potreby zvýšená na 100 %. Tlak kyslíka musí zostať nad hodnotou 8,0 kPa alebo 60 mmHg so saturáciou hemoglobínu kyslíkom > 90 %. Pravidelné monitorovanie

meraním arteriálneho tlaku kyslíka (PaO2) alebo pulzovou oxymetriou (arteriálna saturácia kyslíkom (SpO2)) a klinickým hodnotením je nevyhnutné. Cieľom je dosiahnutie čo najnižšej možnej účinnej koncentrácie kyslíka inhalovaného vzduchu pre jednotlivého pacienta.

V nepredvídaných prípadoch cyanózy počas anestézie pri zariadení na podávanie kyslíka a oxidu dusného je na prvom mieste nutné zastaviť prívod oxidu dusného.

Ak cyanóza rýchlo nezmizne, musí byť pacient mechanicky ventilovaný pomocou vaku naplneného vzduchom. V prípade opakovania cyanózy musí byť anestézia v ošetrovni zastavená a musí sa vykonať analýza plynov dodávaných rozvodnými ventilmi.

Po ukončení podávania zmesi oxidu dusného/kyslíka sa môže prejaviť hypoxia spôsobená uvoľnením oxidu dusného z tela do pľúc. Po ukončení podávania oxidu dusného odporúčame dočasnú ventiláciu pľúc 100 % medicinálnym kyslíkom.

Monitorovanie tlaku kyslíka a saturácie kyslíkom musí pokračovať ďalších 15 minút po skončení podávania oxidu dusného.

Opakované podávanie alebo vystavenie oxidu dusnému môže viesť k závislosti. V prípade pacientov so známym zneužívaním látky v anamnéze alebo u zdravotníckych pracovníkov, ktorí sú vystavení oxidu dusnému v práci, je potrebné postupovať opatrne.

Nepretržité podávanie počas viac ako 6 hodín musí byť aplikované opatrne vzhľadom na možné riziko klinických prejavov (napr. megaloblastické zmeny v kostnej dreni, myeloneuropatia a subakútna kombinovaná degenerácia miechy) z dôvodu inhibičných účinkov na metionín-syntázu.

Oxid dusný spôsobuje inaktiváciu vitamínu B12, ktorý je kofaktorom metionín syntázy. Metabolizmus folátov je preto po dlhodobom podávaní oxidu dusného narušený, ako aj syntéza DNA. Dlhodobé

alebo časté používanie oxidu dusného môže viesť k megaloblastovým zmenám v kostnej dreni, myeloneuropatii a subakútnej kombinovanej degenerácii miechy. Oxid dusný sa nemá podávať bez

dôkladného klinického dohľadu a hematologického monitorovania. V takýchto prípadoch je potrebné odporúčanie špecialistu-hematológa.

Hematologické hodnotenie má zahŕňať posúdenie z hľadiska megaloblastovej zmeny v červených krvinkách a hypersegmentácie neutrofilov. Môže sa vyskytnúť neurologická toxicita bez anémie alebo makrocytózy, pričom hladina vitamínu B12 je na normálnej úrovni. U pacientov s nediagnostikovaným subklinickým nedostatkom vitamínu B12 sa vyskytla neurologická toxicita po jednorazovom vystavení oxidu dusnému počas anestézie.

U podvyživených pacientov a pacientov v zlom zdravotnom stave sa odporúča sledovanie megaloblastickej anémie a hypersegmentácie neutrofilov.

Pri podávaní s metotrexátom (MTX) vykazuje oxid dusný synergické účinky na metabolizmus folátu, čo môže zhoršiť toleranciu MTX. U pacientov užívajúcich MTX je môžné zvážiť alternatívne možnosti liečby oxidom dusným.

Kvôli obsahu oxidu dusného môže Medicinálny oxid dusný SOL zvýšiť tlak v strednom uchu a v iných dutinách naplnených vzduchom. (Pozri tiež časť 4.3).

V nasledujúcich situáciách sa musí podávanie oxidu dusného vykonávať s veľkou opatrnosťou:

• Podávanie oxidu dusného môže zvýšiť tlak v balóniku zavedenom do trachey.

• U pacientov so srdcovým zlyhaním alebo dysfunkciou srdca (napr. po operácii srdca), aby sa predišlo riziku ďalšieho zhoršenia funkcie srdca.

• Hypovolemickí pacienti v dôsledku šoku alebo srdcového zlyhania (ťažká hypotenzia).

• Pacienti s pernicióznou anémiou, Crohnovou chorobou alebo vegetariáni.

• Pacienti liečení bleomycínom, pretože zvýšená koncentrácia kyslíka počas vykonávania inhalačnej sedácie zahŕňa zvýšené riziko pľúcnej toxicity.

• Kosáčiková anémia.

• Pri pôrode, kedy sa neodporúča súbežné podávanie oxidu dusného a opiátov, pretože to môže spôsobiť stratu vedomia.

• Po intraokulárnej injekcii musí uplynúť dostatok času na to, aby sa zabránilo riziku vzniku porúch videnia.

• Súbežné podávanie benzodiazepínov proti úzkosti v súvislosti so stomatologickými zákrokmi, pretože by to mohlo spôsobiť stratu vedomia.

• Najmä počas anestézie sevofluránom môže dôjsť u pacientov so zníženou autoregulačnou rezervou a počas neurochirurgických zákrokov k zvýšeniu prietoku krvi mozgom a k zníženiu krvného tlaku, ventilácie a srdcovej frekvencie.

  Oxid dusný je bezfarebný plyn so sladkastým zápachom, nie je toxický ani horľavý, ale ide o plyn podporujúci horenie, je ťažší ako vzduch a hromadí sa na nižšie položených miestach.

  Pri použití oxidu dusného dochádza pri vydychovaní pacienta k jeho postupnému prenikaniu do okolitého vzduchu. Použitie dvojito utesnených tvárových masiek a dostatočne vysoká úroveň ventilácie (20-krát za hodinu) majú zaistiť, že priemerná koncentrácia zostane pod nastavenou

  hodnotou MAC (maximálna prípustná koncentrácia, 50 ppm alebo 152 mg/m³). Boli zaznamenané prípady zníženej plodnosti a vrodených chýb u zdravotníckeho a pomocného personálu pri opakovanej expozícii oxidu dusnému v zle vetraných priestoroch. Za tento účinok zodpovedá najmä vysoká

  expozícia u tehotných žien v druhom a treťom mesiaci po poslednej menštruácii. Ak nie je možné

  zabrániť vysokým expozíciám v tomto období, nesmú títo zamestnanci vykonávať akékoľvek činnosti na miestach, kde tieto vysoké expozície môžu vzniknúť. Je dôležité, aby sa obsah oxidu dusného v okolitom ovzduší udržiaval na čo najnižšej úrovni a dostatočne pod hraničnou hodnotou stanovenou národnými predpismi.

  Vo všeobecnosti sa zdravotníckym pracovníkom odporúča vyhýbať sa priamej inhalácii vzduchu, ktorý je vydychovaný pacientmi.

  Pediatrická populácia

  Použitie u novorodencov (nedonosených alebo donosených) sa neodporúča.

Nie sú známe žiadne hlásenia farmakokinetických interakcií s inými liekmi.

Oxid dusný účinkuje priamo na opiátové receptory (podtypy OP2 a OP3), GABA receptory (podtyp A) a glutamátové receptory (podtyp NMDA).

Interakcie so súbežnými liekmi možno vysvetliť týmito interakciami.

Všetky (inhalačné) anestetiká účinkujú na GABA a glutamátové receptory a majú aditívny účinok na sedatívny účinok oxidu dusného.

Oxid dusný znižuje minimálnu alveolárnu koncentráciu inhalačných anestetík.

Oxid dusný sa používa na zníženie požadovanej dávky iných anestetík, ale aj na skrátenie úvodného času pri použití inhalačných anestetík.

Opiáty majú aditívny účinok na analgetický a sedatívny účinok oxidu dusného.

Benzodiazepíny účinkujú na benzodiazepínový receptor a barbituráty na alosterické väzobné miesto na komplexe GABA receptora a zvyšujú účinok oxidu dusného.

Ak sa oxid dusný kombinuje so sedatívami, môže sa objaviť nenasýtený hemoglobín.

Oxid dusný zvyšuje myorelaxačný účinok nedepolarizujúcich myorelaxancií blokujúcich neuromuskulárne zakončenia (vrátane cisatrakuria, pankurónia, galamínu, tubokurarínu, vekurónia).

Oxid dusný môže ovplyvniť účinok vitamínu B12. Preto sa má podávanie Medicinálneho oxidu dusného SOL časovo obmedziť (pozri časť 4.4).

Tento účinok vymizne po ukončení podávania oxidu dusného a súbežného podávania vitamínu B12.

Inaktivácia vitamínu B12 oxidom dusným spôsobuje zvýšenie toxicity nitroprusidu sodného a metotrexátu (pozri časti 4.3 a 4.4).

Gravidita

Veľké množstvo údajov u gravidných žien (viac ako 1 000 exponovaných gravidít v prvom trimestri) nepoukazuje na malformácie alebo fetálnu/neonatálnu toxicitu po jednorazovom podaní oxidu dusného. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Medicinálny oxid dusný SOL 100 % sa môže používať počas gravidity, ak si to klinický stav vyžaduje. Ak sa oxid dusný použije krátko pred pôrodom, musí sa novorodenec vyšetriť kvôli možným vedľajším účinkom (pozri časti 4.4 a 4.8).

Laktácia

Nie je známe, či sa oxid dusný vylučuje do materského mlieka. Krátkodobé podávanie medicinálneho oxidu dusného však nevyžaduje prerušenie dojčenia.

Fertilita

Nie sú k dispozícii žiadne relevantné údaje o účinkoch oxidu dusného na plodnosť. Štúdie na

zvieratách naznačujú, že plodnosť mužov a žien môže byť ovplyvnená, ak sú vystavené nízkym (≤1 %) koncentráciám (pozri časť 5.3).

Oxid dusný ovplyvňuje schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Počas 24 hodín po celkovej

anestézii oxidom dusným v kombinácii s inými anestetikami alebo analgetikami sa neodporúča viesť vozidlá.

Po ukončení krátkodobého podávania oxidu dusného na analgéziu je potrebné ambulantne

ošetrovaných pacientov, ktorí musia viesť vozidlo alebo používať stroje, sledovať, až kým akékoľvek nežiaduce účinky nezmiznú a pacient nie je opäť pri plnom vedomí ako pred podaním oxidu dusného.

Známe nežiaduce účinky sú zoradené do skupín podľa rôznych orgánových systémov. Zoradenie do skupín podľa frekvencie výskytu nie je možné vykonať, pretože doteraz neboli vykonané

štruktúrované štúdie v tejto súvislosti. Približný racionálny odhad frekvencie výskytu vykonaný podľa dostupnej literatúry je uvedený v nasledujúcej tabuľke.

Frekvencia výskytu: veľmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); menej časté (≥1/1 000 až <1/100), zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1 000); veľmi zriedkavé (ojedinelé prípady) (<1/10 000); neznáme (nie je možné odhadnúť z dostupných údajov).

Poruchy krvi a lymfatického systému:

Závažné hematologické poruchy (megaloblastická anémia, granulocytopénia) boli pozorované po podávaní dlhšie ako 24 hodín. Predpokladá sa, že jednorazové vystavenie počas menej ako 6 hodín nepredstavuje žiadne riziko.

Psychické poruchy:

Psychózy, prejavy zmätenosti, úzkosť a euforické stavy, bolesť hlavy. Môže sa vyskytnúť závislosť (s neznámou frekvenciou).

Poruchy nervového systému:

Zníženie krvného obehu v mozgu a zníženie lokálnej spotreby glukózy mozgom. Ak sa nepodáva druhé anestetikum môžu sa objaviť psychodysleptické účinky.

Takáto kombinácia sa bežne používa, pretože samotný oxid dusný sa používa len na navodenie anestézie.

Neurologické účinky: epilepsia, generalizované záchvaty (s neznámou frekvenciou), sedácia, závrat, zvýšený vnútrolebečný tlak, spastická paraparéza. Neurologické účinky ako neuropatia, mravčenie po celom tele, myeloneuropatia a subakútna degenerácia miechy (s neznámou frekvenciou) boli hlásené pri expozícii mimoriadne vysokej koncentrácii a pri častej expozícii.

U pacientov s nediagnostikovaným subklinickým deficitom vitamínu B12 sa však vyskytla neurologická toxicita po jednorazovom vystavení oxidu dusnému použitého na anestéziu. Poruchy termoregulácie: malígna hypotermia a hypertermia.

Poruchy oka:

Spomalenie rýchlosti očných pohybov.

Prechodné zvýšenie tlaku a/alebo objemu v oku po injekcii s liekmi vytvárajúcimi plyn.

Poruchy ucha a labyrintu:

Poškodenie stredného ucha a roztrhnutie ušného bubienka.

Poruchy srdca a srdcovej činnosti:

Oxid dusný môže spôsobiť arytmiu, srdcové zlyhanie, pľúcnu hypertenziu a systémovú hypotenziu.

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastina:

Apnoea, pneumomediastinum, podkožný emfyzém a príznaky porovnateľné s reverzibilnou bronchiolitídou.

Difúzna hypoxia trvajúca niekoľko minút po ukončení podávania oxidu dusného.

Neexistuje žiadny dôkaz, že oxid dusný vyvoláva hypoxémiu alebo zvýšenú tvorbu hlienu.

Poruchy gastrointestinálneho traktu:

Nevoľnosť a vracanie (veľmi časté).

Prechodné zvýšenie tlaku a/alebo objemu v črevách a brušnej dutine.

Poruchy pečene a žlčových ciest:

Žltačka a zvýšená koncentrácia pečeňových enzýmov. Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

Dôsledky predávkovania oxidom dusným vedú k akútnemu nedostatku kyslíka a nie sú spojené s účinkami týkajúcimi sa interakcie receptora s oxidom dusným alebo inaktivácie vitamínu B12 oxidom dusným. Nedostatok kyslíka môže v závislosti od závažnosti a trvaní vyvolať hypoxiu alebo cyanózu. V prípade predávkovania je vhodné priamo zastaviť podávanie oxidu dusného a pacienta aktívne alebo pasívne ventilovať vzduchom alebo kyslíkom, pokiaľ sa nedosiahne normálny stav kyslíka.

Reverzibilná neurologická toxicita a megaloblastická zmena kostnej drene sa pozorovali aj po mimoriadne dlhotrvajúcej inhalácii.