Denbrayce 120 mg Injekčný roztok
Preskripčné informácie
Indikačná skupina
Spôsob úhrady
Režim výdaja
Indikačné obmedzenie úhrady
Ďalšie informácie
Meno LP
Zloženie
Lieková forma
Držiteľ registrácie
Posledná aktualizácia SmPC
Použiť aplikáciu Mediately
Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.
Viac ako 36k hodnotení
SPC - Denbrayce 1,7 ml/120 mg
Prevencia príhod súvisiacich so skeletom (Skeletal Related Events, SRE) (patologická fraktúra, ožarovanie kosti, kompresia miechy alebo chirurgický zákrok na kosti) u dospelých s pokročilým nádorovým ochorením postihujúcim kosti (pozri časť 5.1).
Liečba dospelých a dospievajúcich s vyvinutým skeletom s obrovskobunkovým kostným nádorom, ktorý je neresekovateľný alebo kde chirurgická resekcia bude mať pravdepodobne za následok závažnú morbiditu.
Denbrayce sa má podávať pod dohľadom zdravotníckeho pracovníka. Dávkovanie
Všetci pacienti musia užívať minimálne 500 mg vápnika a 400 IU vitamínu D denne, pokiaľ nie je
prítomná hyperkalciémia (pozri časť 4.4).
Pacienti liečení liekom Denbrayce majú dostať písomnú informáciu pre používateľa a informačnú
kartu pacienta.
Prevencia príhod súvisiacich so skeletom u dospelých pacientov s pokročilým nádorovým ochorením postihujúcim kosti
Odporúčaná dávka je 120 mg podávaná vo forme jednorazovej subkutánnej injekcie jedenkrát
každé 4 týždne do stehna, brucha alebo ramena.
Obrovskobunkový kostný nádor (Giant Cell Tumour of Bone, GCTB)
Odporúčaná dávka lieku Denbrayce je 120 mg podávaná vo forme jednorazovej subkutánnej injekcie jedenkrát každé 4 týždne do stehna, brucha alebo ramena, pričom ďalšie 120 mg dávky sa počas prvého mesiaca liečby podajú v 8. deň a v 15. deň.
Pacienti v štúdii fázy II, ktorí podstúpili kompletnú resekciu obrovskobunkového kostného nádoru,
boli v súlade s protokolom štúdie liečení ešte ďalších 6 mesiacov po zákroku.
Pacientov s obrovskobunkovým kostným nádorom treba v pravidelných intervaloch vyšetriť, či majú aj naďalej prínos z liečby. U pacientov, ktorých ochorenie je kontrolované denosumabom, sa nehodnotil vplyv prerušenia alebo ukončenia liečby, obmedzené množstvo údajov u týchto pacientov však nenaznačuje výskyt „rebound“ fenoménu po ukončení liečby.
Porucha funkcie obličiek
U pacientov s poruchou funkcie obličiek nie je potrebná žiadna úprava dávky (odporúčania týkajúce
sa sledovania hladiny vápnika, pozri časti 4.4, 4.8 a 5.2).
Porucha funkcie pečene
Bezpečnosť a účinnosť denosumabu u pacientov s poruchou funkcie pečene sa neskúmali (pozri
časť 5.2).
Starší pacienti (vo veku ≥ 65 rokov)
U starších pacientov nie je potrebná žiadna úprava dávky (pozri časť 5.2).
Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť denosumabu u pediatrických pacientov (vo veku < 18 rokov) s výnimkou dospievajúcich (vo veku 12 – 17 rokov) s vyvinutým skeletom s obrovskobunkovým kostným nádorom neboli preukázané.
Denbrayce sa neodporúča u pediatrických pacientov (vo veku < 18 rokov) s výnimkou dospievajúcich (vo veku 12 – 17 rokov) s vyvinutým skeletom s obrovskobunkovým kostným nádorom (pozri časť 4.4).
Liečba dospievajúcich s vyvinutým skeletom s obrovskobunkovým kostným nádorom, ktorý je neresekovateľný, alebo kde chirurgická resekcia bude mať pravdepodobne za následok závažnú morbiditu: dávkovanie je rovnaké ako u dospelých.
Inhibícia RANK/RANK ligandu (RANKL) v štúdiách na zvieratách sa spájala s inhibíciou rastu kostí a chýbajúcim prerezávaním zubov a tieto zmeny boli čiastočne reverzibilné po ukončení inhibície RANKL (pozri časť 5.3).
Spôsob podávania
Na subkutánne použitie.
Denbrayce 120 mg/1,7 ml roztok v injekčnej liekovke na jednorazové použitie:
Obsah 120 mg/1,7 ml injekčnej liekovky môže byť podaný len zdravotníckym pracovníkom. Pokyny na používanie, zaobchádzanie a likvidáciu, pozri časť 6.6.
Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
Závažná, neliečená hypokalciémia (pozri časť 4.4).
Nevyliečené lézie po stomatologickom chirurgickom zákroku alebo chirurgickom zákroku v ústnej dutine.
Sledovateľnosť
Aby sa zlepšila (do)sledovateľnosť biologického lieku, má sa zrozumiteľne zaznamenať názov a číslo šarže podaného lieku.
Suplementácia vápnikom a vitamínom D
Všetci pacienti musia užívať doplnky vápnika a vitamínu D, pokiaľ nie je prítomná hyperkalciémia
(pozri časť 4.2). Hypokalciémia
Pred začiatkom liečby denosumabom sa musí prítomná hypokalciémia upraviť. Hypokalciémia sa môže vyskytnúť kedykoľvek počas liečby denosumabom. Hladina vápnika sa má monitorovať
(i) pred úvodnou dávkou denosumabu, (ii) v priebehu dvoch týždňov po úvodnej dávke, (iii) pri podozrení na výskyt príznakov hypokalciémie (pre príznaky pozri časť 4.8). Ďalšie sledovanie hladiny vápnika sa má zvážiť počas liečby u pacientov s rizikovými faktormi pre hypokalciémiu, alebo ak nie je uvedené inak, na základe klinického stavu pacienta.
Pacientom treba odporučiť, aby hlásili príznaky naznačujúce hypokalciémiu. Ak sa počas liečby denosumabom vyskytne hypokalciémia, môže byť potrebné ďalšie doplnenie vápnika a ďalšie monitorovanie.
Po uvedení lieku na trh sa zaznamenala závažná symptomatická hypokalciémia (vrátane fatálnych prípadov) (pozri časť 4.8), pričom väčšina prípadov sa vyskytovala počas prvých týždňov po začatí liečby, môžu sa však vyskytnúť aj neskôr.
Porucha funkcie obličiek
Pacienti s ťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 30 ml/min) alebo pacienti na
dialýze sú vystavení vyššiemu riziku rozvoja hypokalciémie. Riziko vzniku hypokalciémie
a sprievodných nárastov hladiny parathormónu sa zvyšuje so zvyšujúcim sa stupňom poruchy funkcie obličiek. U týchto pacientov je obzvlášť dôležité pravidelné sledovanie hladiny vápnika.
Osteonekróza čeľuste (Osteonecrosis of the Jaw, ONJ)
U pacientov liečených denosumabom bola často zaznamenaná ONJ (pozri časť 4.8).
Začiatok liečby/nový liečebný cyklus sa má oddialiť u pacientov s nevyliečenými otvorenými léziami mäkkého tkaniva v ústach. Pred liečbou denosumabom sa odporúča stomatologické vyšetrenie s preventívnou stomatologickou starostlivosťou a individuálne zhodnotenie prínosu a rizika liečby.
Pri posudzovaní rizika rozvoja ONJ pre pacienta sa majú brať do úvahy nasledujúce rizikové faktory:
-
účinnosť lieku, ktorý inhibuje kostnú resorpciu (vyššie riziko pri vysokoúčinných zložkách), spôsob podávania (vyššie riziko pri parenterálnom podaní) a kumulovaná dávka antiresorpčnej liečby.
-
nádorové ochorenie, pridružené ochorenia (napr. anémia, koagulopatie, infekcia), fajčenie.
-
súbežná liečba: kortikosteroidy, chemoterapia, inhibítory angiogenézy, rádioterapia hlavy a krku.
-
nedostatočná ústna hygiena, periodontálne ochorenie, slabo prichytené zubné náhrady,
ochorenie zubov v anamnéze, invazívne stomatologické zákroky (napr. extrakcie zubov).
Všetkým pacientom treba odporučiť, aby dodržiavali správnu ústnu hygienu, pravidelne chodili na stomatologické prehliadky a okamžite hlásili výskyt všetkých orálnych príznakov počas liečby denosumabom, ako je pohyblivosť zubov, bolesť alebo opuch, prípadne neliečiace sa bolestivé rany či výtok z úst. Počas liečby sa invazívne stomatologické zákroky majú vykonať až po starostlivom zvážení a bezprostredne po podaní denosumabu sa im treba vyhnúť.
Plán liečby pacientov, u ktorých sa vyvinula ONJ, sa má vytvoriť v úzkej spolupráci medzi ošetrujúcim lekárom a stomatológom alebo dentálnym chirurgom so skúsenosťami s ONJ. Ak je to možné, je potrebné zvážiť dočasné prerušenie liečby denosumabom až do ústupu ochorenia a zmiernenia prispievajúcich rizikových faktorov.
Osteonekróza vonkajšieho zvukovodu
V súvislosti s liečbou denosumabom bola hlásená osteonekróza vonkajšieho zvukovodu.
K možným rizikovým faktorom osteonekrózy vonkajšieho zvukovodu patrí používanie steroidov a chemoterapia a/alebo miestne rizikové faktory, ako sú infekcia alebo trauma. Možnosť vzniku osteonekrózy vonkajšieho zvukovodu treba zvážiť u pacientov liečených denosumabom, u ktorých sa prejavia ušné príznaky vrátane chronických infekcií ucha.
Atypické fraktúry femuru
U pacientov liečených denosumabom sa zaznamenali atypické fraktúry femuru (pozri časť 4.8). Atypické fraktúry femuru sa môžu vyskytnúť v subtrochanterickej a diafyzálnej oblasti femuru pri malej traume alebo bez traumy. Tieto udalosti sú charakteristické špecifickými röntgenovými nálezmi. Atypické fraktúry femuru sa zaznamenali aj u pacientov s niektorými súbežnými ochoreniami (napr. nedostatok vitamínu D, reumatoidná artritída, hypofosfatázia) a u tých, ktorí používajú niektoré lieky (napr. bisfosfonáty, glukokortikoidy, inhibítory protónovej pumpy). Tieto udalosti sa vyskytovali aj bez antiresorpčnej liečby. Podobné fraktúry zaznamenané v súvislosti
s bisfosfonátmi sú často bilaterálne; preto je potrebné u pacientov liečených denosumabom
s fraktúrou femuru vyšetriť kontralaterálny femur. U pacientov s podozrením na atypickú fraktúru femuru sa má vysadenie liečby denosumabom zvážiť na základe individuálneho hodnotenia prínosu a rizika pre pacienta. Počas liečby denosumabom sa pacientom odporúča, aby hlásili nové alebo nezvyčajné bolesti stehna, bedra alebo slabín. Pacienti s uvedenými príznakmi sa majú vyšetriť na prítomnosť inkompletnej fraktúry femuru.
Hyperkalciémia po ukončení liečby u pacientov s obrovskobunkovým kostným nádorom a u pacientov so skeletom v období rastu
U pacientov liečených denosumabom s obrovskobunkovým kostným nádorom bola hlásená klinicky významná hyperkalciémia vyžadujúca hospitalizáciu a komplikovaná akútnym poškodením obličiek týždne až mesiace po ukončení liečby.
Po ukončení liečby monitorujte pacientov na prejavy a príznaky hyperkalciémie, zvážte pravidelné vyšetrenie sérového vápnika a prehodnocujte pacientove požiadavky na doplnky vápnika
a vitamínu D (pozri časť 4.8).
Denosumab sa neodporúča u pacientov so skeletom v období rastu (pozri časť 4.2). V tejto skupine pacientov bola tiež hlásená klinicky významná hyperkalciémia týždne až mesiace po ukončení liečby.
Iné
Pacienti liečení denosumabom sa nemajú súbežne liečiť inými liekmi obsahujúcimi denosumab (na indikáciu osteoporóza).
Pacienti liečení denosumabom sa nemajú súbežne liečiť bisfosfonátmi.
Malignita v prípade obrovskobunkového kostného nádoru alebo progresia do metastatického ochorenia sú zriedkavou udalosťou a známym rizikom u pacientov s obrovskobunkovým kostným nádorom. U pacientov sa majú sledovať rádiologické prejavy malignity, nová rádiolucencia alebo osteolýza. Dostupné klinické údaje nenaznačujú zvýšené riziko malignity u pacientov
s obrovskobunkovým kostným nádorom liečených denosumabom. Pomocné látky
Tento liek obsahuje 0,17 mg polysorbátu 20 (E432) v každej injekčnej liekovke. Polysorbáty môžu vyvolať alergické reakcie. V tejto súvislosti je potrebné zohľadniť pacientov so známymi alergiami.
Tento liek obsahuje sorbitol (E420). Musí sa vziať do úvahy aditívny účinok súbežne podávaných liekov obsahujúcich sorbitol (alebo fruktózu) a príjem sorbitolu (alebo fruktózy) v strave.
Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v 120 mg dávke, t. j. v podstate
zanedbateľné množstvo sodíka.
Neuskutočnili sa žiadne interakčné štúdie.
V klinických skúšaniach sa denosumab podával v kombinácii so štandardnou protinádorovou liečbou a pacientom, ktorí boli predtým liečení bisfosfonátmi. Súbežná chemoterapia a/alebo hormonálna liečba alebo predchádzajúca expozícia intravenóznym bisfosfonátom nevyvolali žiadne klinicky významné zmeny v minimálnej sérovej koncentrácii a farmakodynamike denosumabu (močový N-telopeptid korigovaný podľa kreatinínu, uNTx/Cr).
Gravidita
Nie sú k dispozícii alebo je iba obmedzené množstvo údajov o použití denosumabu u gravidných
žien. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3).
Denbrayce sa neodporúča používať u gravidných žien a u žien vo fertilnom veku nepoužívajúcich
antikoncepciu. Ženám je potrebné odporučiť, aby neotehotneli počas liečby a počas najmenej 5 mesiacov po liečbe denosumabom. Všetky účinky denosumabu sú pravdepodobne väčšie
v priebehu druhého a tretieho trimestra gravidity, pretože monoklonálne protilátky sú transportované cez placentu lineárne s vývojom gravidity, pričom najväčšie množstvo je transportované v priebehu tretieho trimestra.
Dojčenie
Nie je známe, či sa denosumab vylučuje do ľudského mlieka. Riziko pre novorodencov/dojčatá nemožno vylúčiť. Štúdie s „knokautovanými“ myšami naznačujú, že by chýbajúci RANKL počas gravidity mohol interferovať s vývinom prsnej žľazy, čo má za následok poruchu popôrodnej laktácie (pozri časť 5.3). Rozhodnutie, či prerušiť dojčenie, alebo prerušiť liečbu liekom Denbrayce sa musí urobiť po zvážení prínosu dojčenia pre novorodenca/dojča a prínosu liečby pre ženu.
Fertilita
Nie sú dostupné žiadne údaje o vplyve denosumabu na ľudskú fertilitu. Štúdie na zvieratách
nepreukázali priame ani nepriame škodlivé účinky na fertilitu (pozri časť 5.3).
Denbrayce nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať
stroje.
Súhrn profilu bezpečnosti
Celkový profil bezpečnosti je zhodný vo všetkých schválených indikáciách pre denosumab. Po podaní denosumabu bola veľmi často hlásená hypokalciémia, najmä v prvých 2 týždňoch.
Hypokalciémia môže byť ťažká a symptomatická (pozri časť 4.8 – Opis vybraných nežiaducich reakcií). Zníženia hodnôt sérového kalcia sa zvyčajne dostatočne zvládli suplementáciou vápnikom a vitamínom D. Najčastejšou nežiaducou reakciou pri liečbe denosumabom je muskuloskeletálna bolesť. U pacientov používajúcich denosumab sa často pozorovali prípady osteonekrózy čeľuste (pozri časti 4.4 a 4.8 – Opis vybraných nežiaducich reakcií).
Zoznam nežiaducich reakcií v tabuľke
Na klasifikáciu nežiaducich reakcií vychádzajúcich z miery výskytu v štyroch klinických štúdiách fázy III, v dvoch klinických štúdiách fázy II a po uvedení lieku na trh bola použitá nasledujúca konvencia (pozri tabuľku 1): veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000) a neznáme (nemožno odhadnúť z dostupných údajov). V rámci jednotlivých skupín frekvencií a tried orgánových systémov sú nežiaduce reakcie usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.
Tabuľka 1. Nežiaduce reakcie zaznamenané u pacientov s pokročilým nádorovým ochorením postihujúcim kosti, s mnohopočetným myelómom alebo s obrovskobunkovým kostným nádorom
| Trieda orgánových systémovpodľa MedDRA | Trieda frekvencie | Nežiaduce reakcie |
| Benígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikovanýchnovotvarov (cysty a polypy) | Časté | Nová primárna malignita1 |
| Poruchy imunitného systému | Zriedkavé | Precitlivenosť na liečivo1 |
| Zriedkavé | Anafylaktická reakcia1 | |
| Poruchy metabolizmu a výživy | Veľmi časté | Hypokalciémia1,2 |
| Časté | Hypofosfatémia | |
| Menej časté | Hyperkalciémia po ukončení liečby u pacientovs obrovskobunkovým kostným nádorom3 |
| Trieda orgánových systémovpodľa MedDRA | Trieda frekvencie | Nežiaduce reakcie |
| Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína | Veľmi časté | Dyspnoe |
| Poruchy gastrointestinálneho traktu | Veľmi časté | Hnačka |
| Časté | Extrakcia zuba | |
| Poruchy kože a podkožnéhotkaniva | Časté | Hyperhidróza |
| Menej časté | Lichenoidné liekové erupcie1 | |
| Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva | Veľmi časté | Muskuloskeletálna bolesť1 |
| Časté | Osteonekróza čeľuste1 | |
| Menej časté | Atypické fraktúry femuru1 | |
| Neznáme | Osteonekróza vonkajšiehozvukovodu3,4 | |
| Celkové poruchy a reakcie v mieste podania | Menej časté | Reakcie v mieste podania injekcie5 |
1 Pozri časť Opis vybraných nežiaducich reakcií
2 Pozri časť Iné osobitné populácie
3 Pozri časť 4.4
4 Skupinový účinok
5 Vrátane bolesti v mieste podania injekcie
Opis vybraných nežiaducich reakcií
Hypokalciémia
Vyšší výskyt hypokalciémie medzi pacientmi liečenými denosumabom v porovnaní s kyselinou
zoledrónovou sa pozoroval v klinických skúšaniach zameraných na prevenciu SRE.
Najvyšší výskyt hypokalciémie sa pozoroval v skúšaní fázy III u pacientov s mnohopočetným myelómom. Hypokalciémia bola hlásená u 16,9 % pacientov liečených denosumabom a u 12,4 % pacientov liečených kyselinou zoledrónovou. Zníženie sérových hladín vápnika 3. stupňa sa vyskytlo u 1,4 % pacientov liečených denosumabom a u 0,6 % pacientov liečených kyselinou zoledrónovou. Zníženie sérových hladín vápnika 4. stupňa sa vyskytlo u 0,4 % pacientov liečených denosumabom a u 0,1 % pacientov liečených kyselinou zoledrónovou.
V troch aktívne kontrolovaných klinických skúšaniach fázy III u pacientov s pokročilým nádorovým ochorením postihujúcim kosti sa u 9,6 % pacientov liečených denosumabom a u 5,0 % pacientov liečených kyselinou zoledrónovou zaznamenala hypokalciémia.
Zníženie sérových hladín vápnika 3. stupňa sa vyskytovalo u 2,5 % pacientov liečených denosumabom a u 1,2 % pacientov liečených kyselinou zoledrónovou. Zníženie sérových hladín vápnika 4. stupňa sa vyskytovalo u 0,6 % pacientov liečených denosumabom a u 0,2 % pacientov liečených kyselinou zoledrónovou (pozri časť 4.4).
V dvoch klinických skúšaniach fázy II s jednou skupinou u pacientov s obrovskobunkovým kostným nádorom bola hypokalciémia hlásená u 5,7 % pacientov. Žiadne nežiaduce udalosti sa nepovažovali za závažné.
Po uvedení lieku na trh sa zaznamenala závažná symptomatická hypokalciémia (vrátane fatálnych prípadov), pričom väčšina prípadov sa vyskytovala počas prvých týždňov po začatí liečby. Príklady klinických prejavov závažnej symptomatickej hypokalciémie zahŕňali predĺženie QT intervalu, tetániu, kŕče a poruchy duševného stavu (vrátane kómy) (pozri časť 4.4). Príznaky hypokalciémie v klinických štúdiách zahŕňali parestéziu alebo stuhnutosť svalov, zášklby, spazmy a svalové kŕče.
Osteonekróza čeľuste (ONJ)
V klinických skúšaniach bol výskyt ONJ vyšší pri dlhšom trvaní expozície; ONJ bola diagnostikovaná aj po ukončení liečby denosumabom, pričom väčšina prípadov sa vyskytla do 5 mesiacov po podaní poslednej dávky. Pacienti s predchádzajúcou anamnézou ONJ alebo
osteomyelitídy čeľuste, s aktívnym ochorením zubov alebo čeľuste vyžadujúcim chirurgický zákrok v ústach, s nezahojeným zubným chirurgickým zákrokom alebo zákrokom v ústach alebo
s akýmkoľvek plánovaným invazívnym stomatologickým zákrokom boli vylúčení z klinických skúšaní.
Vyšší výskyt ONJ medzi pacientmi liečenými denosumabom v porovnaní s kyselinou zoledrónovou sa pozoroval v klinických skúšaniach zameraných na prevenciu SRE. Najvyšší výskyt ONJ sa pozoroval v skúšaní fázy III u pacientov s mnohopočetným myelómom. V dvojito zaslepenej fáze liečby tohto skúšania bola ONJ potvrdená u 5,9 % pacientov liečených denosumabom (medián expozície 19,4 mesiaca; rozmedzie 1 – 52) a u 3,2 % pacientov liečených kyselinou zoledrónovou. Po ukončení dvojito zaslepenej fázy liečby tohto skúšania bola incidencia potvrdenej ONJ, upravená na pacientoroky, v skupine s denosumabom (medián expozície 19,4 mesiaca; rozmedzie
1 – 52) počas prvého roka liečby na 100 pacientorokov 2,0, v druhom roku 5,0 a potom 4,5. Medián času do ONJ bol 18,7 mesiaca (rozmedzie: 1 – 44).
V primárnych fázach liečby troch aktívne kontrolovaných klinických skúšaní fázy III u pacientov s pokročilým nádorovým ochorením postihujúcim kosti sa u 1,8 % pacientov liečených denosumabom (medián expozície 12,0 mesiaca; rozmedzie 0,1 – 40,5) a u 1,3 % pacientov liečených kyselinou zoledrónovou potvrdila ONJ. Klinické charakteristiky týchto prípadov boli medzi skupinami podobné. Medzi pacientmi s potvrdenou ONJ mala väčšina (81 % v oboch liečených skupinách) v anamnéze extrakciu zuba, slabú ústnu hygienu a/alebo používanie dentálneho aparátu. Väčšina pacientov dostávala alebo predtým dostala chemoterapiu.
Klinické skúšania u pacientov s karcinómom prsníka alebo prostaty zahŕňali rozšírenie liečebnej fázy denosumabu (medián celkovej expozície 14,9 mesiaca; rozmedzie 0,1 – 67,2). ONJ bola potvrdená u 6,9 % pacientov s karcinómom prsníka a s karcinómom prostaty počas fázy predĺženia liečby.
Celková incidencia potvrdenej ONJ upravená na pacientoroky bola na 100 pacientorokov 1,1 počas prvého roka liečby, v druhom roku 3,7 a potom 4,6. Medián času do ONJ bol 20,6 mesiaca (rozmedzie: 4 – 53).
Nerandomizovaná, retrospektívna, observačná štúdia s 2 877 pacientmi s rakovinou liečených denosumabom alebo kyselinou zoledrónovou vo Švédsku, Dánsku a Nórsku ukázala, že 5-ročné miery incidencie lekársky potvrdenej ONJ boli 5,7 % (95 % CI: 4,4; 7,3; medián času sledovania 20 mesiacov [rozmedzie 0,2 – 60]) v skupine pacientov, ktorí dostávali denosumab, a 1,4 % (95 % CI: 0,8; 2,3; medián času sledovania 13 mesiacov [rozmedzie 0,1 – 60]) v samostatnej skupine pacientov, ktorí dostávali kyselinu zoledrónovú. Päťročná miera incidencie ONJ u pacientov, ktorí prešli z kyseliny zoledrónovej na denosumab, bola 6,6 % (95 % CI: 4,2; 10,0; medián času sledovania 13 mesiacov [rozmedzie 0,2 – 60]).
V klinickom skúšaní fázy III u pacientov s nemetastatickým karcinómom prostaty (populácia pacientov, ktorým denosumab nie je indikovaný) a pri dlhšej expozícii liečbe až do 7 rokov bola incidencia potvrdenej ONJ upravená na pacientoroky na 100 pacientorokov počas prvého roka liečby 1,1, v druhom roku 3,0 a potom 7,1.
V dlhodobom nezaslepenom klinickom skúšaní fázy II u pacientov s obrovskobunkovým kostným nádorom (štúdia 6, pozri časť 5.1) bola ONJ potvrdená u 6,8 % pacientov vrátane jedného dospievajúceho (medián počtu 34 dávok; rozmedzie 4 – 116). Pri ukončení skúšania bol medián času v skúšaní vrátane bezpečnostnej kontrolnej fázy 60,9 mesiaca (rozmedzie: 0 – 112,6).
Incidencia potvrdenej ONJ upravená na pacientoroky bola celkovo 1,5 na 100 pacientorokov (0,2 na 100 pacientorokov počas prvého roka liečby, 1,5 v druhom roku, 1,8 v treťom roku, 2,1 vo štvrtom roku, 1,4 v piatom roku a potom 2,2). Medián času do ONJ bol 41 mesiacov (rozmedzie: 11 – 96).
Štúdia 7 sa vykonala s cieľom pokračovať v sledovaní účastníkov s GCTB, ktorí boli liečení
v štúdii 6, počas ďalších 5 alebo viac rokov. ONJ bola hlásená u 6 pacientov (11,8 %) z 51 vystavených pacientov s celkovým mediánom 42 dávok denosumabu. Tri z týchto prípadov ONJ boli lekársky potvrdené.
Hypersenzitívne reakcie súvisiace s liekom
Po uvedení lieku na trh sa u pacientov liečených denosumabom zaznamenali príhody precitlivenosti
na liečivo vrátane zriedkavých príhod anafylaktických reakcií.
Atypické fraktúry femuru
V programe klinického skúšania boli celkovo menej často zaznamenané atypické fraktúry femuru u pacientov liečených denosumabom a s dlhším trvaním liečby sa riziko zvyšovalo. K udalostiam dochádzalo počas liečby a až do 9 mesiacov od ukončenia liečby (pozri časť 4.4).
V programe klinického skúšania zameraného na GCTB boli atypické fraktúry femuru zvyčajne zaznamenané u pacientov liečených denosumabom. V štúdii 6 bol výskyt potvrdenej atypickej fraktúry femuru (atypical femoral fracture, AFF) na úrovni 0,95 % (5/526) u pacientov
s obrovskobunkovým kostným nádorom. V štúdii 7 zameranej na následné sledovanie bol výskyt potvrdenej AFF na úrovni 3,9 % (2/51) pacientov vystavených denosumabu.
Muskuloskeletálna bolesť
Po uvedení lieku na trh sa u pacientov liečených denosumabom zaznamenala muskuloskeletálna bolesť vrátane závažných prípadov. V klinických skúšaniach bola muskuloskeletálna bolesť veľmi častá v oboch liečebných skupinách, s denosumabom aj kyselinou zoledrónovou.
Muskuloskeletálna bolesť vedúca k prerušeniu skúmanej liečby bola menej častá.
Nová primárna malignita
V primárnych dvojito zaslepených fázach liečby štyroch aktívne kontrolovaných klinických skúšaní fázy III u pacientov s pokročilým nádorovým ochorením postihujúcim kosti bola nová primárna malignita hlásená u 54/3 691 (1,5 %) pacientov liečených denosumabom (medián expozície 13,8 mesiaca; rozmedzie: 1,0 – 51,7) a u 33/3 688 (0,9 %) pacientov liečených kyselinou
zoledrónovou (medián expozície 12,9 mesiaca; rozmedzie: 1,0 – 50,8).
Kumulatívna incidencia po jednom roku bola 1,1 % pre denosumab a 0,6 % pre kyselinu
zoledrónovú, v príslušnom poradí.
V žiadnom z hodnotení jednotlivých nádorových ochorení alebo skupín nádorových ochorení
nebola zjavná žiadna súvislosť s liečbou.
U pacientov s obrovskobunkovým kostným nádorom bol v štúdii 6 výskyt novej malignity, vrátane malignít postihujúcich kosti a nepostihujúcich kosti, na úrovni 3,8 % (20/526). V štúdii 7 zameranej na následné sledovanie bol výskyt na úrovni 11,8 % (6/51) pacientov vystavených denosumabu.
Lichenoidné liekové erupcie
Po uvedení lieku na trh boli u pacientov hlásené lichenoidné liekové erupcie (napr. reakcie typu lichen planus).
Pediatrická populácia
Denosumab sa skúmal v nezaslepenom skúšaní, do ktorého bolo zaradených 28 dospievajúcich
s vyvinutým skeletom s obrovskobunkovým kostným nádorom. Na základe týchto obmedzených
údajov sa zdá, že profil nežiaducich účinkov je podobný ako u dospelých.
Po uvedení lieku na trh bola u pediatrických pacientov hlásená klinicky významná hyperkalciémia
po ukončení liečby (pozri časť 4.4).
Iné osobitné populácie
Porucha funkcie obličiek
V klinickej štúdii s pacientmi bez pokročilého karcinómu s ťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 30 ml/min) alebo na dialýze existuje vyššie riziko vzniku hypokalciémie pri chýbajúcej suplementácii vápnikom. Riziko vzniku hypokalciémie počas liečby denosumabom je vyššie so zvyšujúcim sa stupňom poruchy funkcie obličiek. V klinickej štúdii s pacientmi bez pokročilého karcinómu sa u 19 % pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu
< 30 ml/min) a u 63 % pacientov na dialýze vyvinula hypokalciémia napriek suplementácii vápnikom. Celková incidencia klinicky významnej hypokalciémie bola 9 %.
Sprievodné zvýšenie parathormónu sa pozorovalo aj u pacientov liečených denosumabom, ktorí trpeli ťažkou poruchou funkcie obličiek alebo ktorí boli na dialýze. U pacientov s poruchou funkcie obličiek je obzvlášť dôležité monitorovanie hladín vápnika a adekvátny prísun vápnika
a vitamínu D (pozri časť 4.4).
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené
v Prílohe V.
Farmakologické vlastnosti - Denbrayce 1,7 ml/120 mg
Farmakoterapeutická skupina: Liečivá na liečbu ochorení kostí – iné liečivá ovplyvňujúce stavbu a mineralizáciu kostí, ATC kód: M05BX04
Denbrayce je podobný biologický liek. Podrobné informácie sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky https://www.ema.europa.eu.
Mechanizmus účinku
RANKL existuje ako transmembránový alebo rozpustný proteín. RANKL je nevyhnutný na tvorbu, funkciu a prežívanie osteoklastov, jediného typu buniek zodpovedného za kostnú resorpciu.
Zvýšená aktivita osteoklastov, stimulovaná RANKL, je kľúčovým sprostredkovateľom odbúravania kostí pri metastázujúcom ochorení kostí a mnohopočetnom myelóme. Denosumab je ľudská monoklonálna protilátka (IgG2), ktorej cieľom je RANKL a ktorá sa na neho viaže
s vysokou afinitou a špecifickosťou, pričom zabraňuje interakcii RANKL/RANK, čo vedie
k poklesu počtu a funkcie osteoklastov, čím znižuje kostnú resorpciu a deštrukciu kosti spôsobenú
nádorovým ochorením.
Obrovskobunkové kostné nádory sú charakterizované neoplastickými stromálnymi bunkami, ktoré exprimujú RANK ligand, a obrovskými bunkami podobnými osteoklastom, ktoré exprimujú RANK. U pacientov s obrovskobunkovým kostným nádorom sa denosumab viaže na RANK ligand, čo výrazne znižuje alebo eliminuje obrovské bunky podobné osteoklastom. V dôsledku toho je znížená osteolýza a stróma proliferačného nádoru je nahradená neproliferačnou, diferencovanou novou kosťou s veľkou hustotou.
Farmakodynamické účinky
V klinických štúdiách fázy II u pacientov s pokročilým nádorovým ochorením postihujúcim kosti spôsobilo subkutánne (s.c.) podávanie denosumabu každé 4 týždne (Q4W) alebo každých
-
týždňov rýchle zníženie markerov kostnej resorpcie (uNTx/Cr, sérový CTx) s mediánom zníženia približne o 80 % pre uNTx/Cr vyskytujúce sa v priebehu 1 týždňa bez ohľadu na predchádzajúcu liečbu bisfosfonátmi alebo východiskovú uNTx/Cr hladinu. V klinických skúšaniach fázy III s pacientmi s pokročilým nádorovým ochorením postihujúcim kosti sa medián zníženia uNTx/Cr približne o 80 % udržiaval počas 49 týždňov liečby denosumabom (120 mg každé Q4W).
Imunogenicita
Počas liečby denosumabom sa môžu vytvoriť protilátky proti denosumabu. Nebola pozorovaná žiadna zjavná korelácia tvorby protilátok s farmakokinetikou, klinickou odpoveďou alebo nežiaducou udalosťou.
Klinická účinnosť a bezpečnosť u pacientov s kostnými metastázami zo solídnych tumorov
Účinnosť a bezpečnosť denosumabu podávaného subkutánne v dávke 120 mg každé 4 týždne alebo kyseliny zoledrónovej podávanej i.v. v dávke 4 mg (dávka upravená podľa zníženej funkcie obličiek) každé 4 týždne sa porovnávali v troch randomizovaných, dvojito zaslepených, aktívne kontrolovaných štúdiách u pacientov s pokročilým nádorovým ochorením postihujúcim kosti, neliečených i.v. bisfosfonátmi: u dospelých s karcinómom prsníka (štúdia 1), inými solídnymi tumormi alebo mnohopočetným myelómom (štúdia 2) a s hormonálne refraktérnym karcinómom prostaty (štúdia 3). V týchto aktívne kontrolovaných klinických skúšaniach sa bezpečnosť hodnotila u 5 931 pacientov. Pacienti s predchádzajúcou anamnézou ONJ alebo osteomyelitídou čeľuste, aktívnym ochorením zubov alebo čeľuste, ktoré si vyžaduje chirurgický zákrok v ústach, nevyliečeným chirurgickým zákrokom zubov/úst alebo akýmkoľvek plánovaným invazívnym stomatologickým zákrokom neboli vhodní na zaradenie do týchto štúdií. Primárne a sekundárne koncové ukazovatele hodnotili výskyt jednej alebo viacerých príhod súvisiacich so skeletom (SRE). V štúdiách preukazujúcich superioritu denosumabu oproti kyseline zoledrónovej bol pacientom ponúknutý nezaslepený denosumab vo vopred špecifikovanej 2-ročnej extenzii liečebnej fázy. SRE bola definovaná ako niektorá z nasledujúcich príhod: patologická fraktúra (vertebrálna alebo nevertebrálna), ožarovanie kosti (vrátane použitia rádioizotopov), chirurgický zákrok na kosti alebo kompresia miechy.
Denosumab znížil riziko rozvoja SRE a rozvoja mnohopočetných SRE (prvých a následných) u pacientov s kostnými metastázami zo solídnych tumorov (pozri tabuľku 2).
Tabuľka 2. Výsledky účinnosti u pacientov s pokročilým nádorovým ochorením postihujúcim kosti
Štúdia 1 karcinóm prsníka Štúdia 2iné solídne tumory** alebomnohopočetnýmyelóm Štúdia 3 karcinóm prostaty Kombinovaná analýza pri pokročilých nádoroch denosumab kyselina zoledró-nová denosumab kyselina zoledró-nová denosumab kyselina zoledró-nová denosumab kyselina zoledró-nová N 1 026 1 020 886 890 950 951 2 862 2 861 Prvá SRE Medián času (mesiace) NR 26,4 20,6 16,3 20,7 17,1 27,6 19,4 Rozdiel v mediáne času(mesiace) NA 4,2 3,5 8,2 HR (95 % CI)/RRR (%) 0,82 (0,71; 0,95)/18 0,84 (0,71; 0,98)/16 0,82 (0,71; 0,95)/18 0,83 (0,76; 0,90)/17 Štúdia 1 karcinóm prsníka Štúdia 2iné solídne tumory** alebomnohopočetnýmyelóm Štúdia 3 karcinóm prostaty Kombinovaná analýza pri pokročilých nádoroch Non-inferiorita/Superiorita p-hodnoty < 0,0001†/0,0101† 0,0007†/0,0619† 0,0002†/0,0085† < 0,0001/< 0,0001 Podiel pacientov (%) 30,7 36,5 31,4 36,3 35,9 40,6 32,6 37,8 Prvá a následná SRE* Priemerný počet/pacient 0,46 0,60 0,44 0,49 0,52 0,61 0,48 0,57 Pomer výskytu (95 % CI)/RRR (%) 0,77 (0,66; 0,89)/23 0,90 (0,77; 1,04)/10 0,82 (0,71; 0,94)/18 0,82 (0,75; 0,89)/18 Superiorita p-hodnota 0,0012† 0,1447† 0,0085† < 0,0001 SMR na rok 0,45 0,58 0,86 1,04 0,79 0,83 0,69 0,81 Prvá SRE alebo HCM Medián času (mesiace) NR 25,2 19,0 14,4 20,3 17,1 26,6 19,4 HR (95 % CI)/RRR (%) 0,82 (0,70; 0,95)/18 0,83 (0,71; 0,97)/17 0,83 (0,72; 0,96)/17 0,83 (0,76; 0,90)/17 Superiorita p-hodnota 0,0074 0,0215 0,0134 < 0,0001 Prvé ožarovanie kosti Medián času (mesiace) NR NR NR NR NR 28,6 NR 33,2 HR (95 % CI)/RRR (%) 0,74 (0,59; 0,94)/26 0,78 (0,63; 0,97)/22 0,78 (0,66; 0,94)/22 0,77 (0,69; 0,87)/23 Superiorita p-hodnota 0,0121 0,0256 0,0071 < 0,0001 NR = nedosiahnutý; NA = neaplikovateľné; HCM = hyperkalciémia nádorového ochorenia; SMR = miera skeletálnej morbidity; HR = pomer rizika; RRR = zníženie relatívneho rizika; †Upravené p-hodnoty sú uvedené pre štúdie 1, 2 a 3 (koncové ukazovatele prvej SRE a prvej a následnej SRE); *Tvorí časom všetky príhody súvisiace so skeletom; počítajú sa len príhody vyskytujúce sa ≥ 21 dní po predchádzajúcej príhode.
** Vrátane NSCLC, karcinómu renálnych buniek, kolorektálneho karcinómu, malobunkového karcinómu pľúc, karcinómu močového mechúra, karcinómu hlavy a krku, GI/genitourinárneho karcinómu a iných s výnimkou karcinómu prsníka a prostaty.
Obrázok 1. Kaplanove-Meierove odhady času do prvej SRE v štúdii
Dmab (N = 1 026)
ZA (N = 1 020)
Dmab (N = 886) ZA (N = 890)
Dmab (N = 950) ZA (N = 951)
Podiel účastníkov bez SRE
Štúdia 1* Štúdia 2** Štúdia 3*
1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 Dmab ZA 1 026 697 514 306 99 4 886 387 202 96 28 0 950 582 361 168 70 18 1 020 676 498 296 94 2 890 376 194 86 20 2 951 544 299 140 64 22 0 6 12 18 24 30 0 6 12 18 24 30 0 6 12 18 24 30 GRH0447 v2
Mesiac štúdie
Dmab = denosumab 120 mg Q4W
ZA = kyselina zoledrónová 4 mg Q4W N = počet randomizovaných účastníkov
* = štatisticky významné pre superioritu; ** = štatisticky významné pre non-inferioritu
Progresia ochorenia a celkové prežívanie s kostnými metastázami zo solídnych tumorov
Progresia ochorenia bola podobná medzi denosumabom a kyselinou zoledrónovou vo všetkých troch štúdiách a vo vopred špecifikovanej analýze kombinácie všetkých troch štúdií.
V štúdiách 1, 2 a 3 bolo celkové prežívanie vyvážené medzi denosumabom a kyselinou
zoledrónovou u pacientov s pokročilým nádorovým ochorením postihujúcim kosti: pacienti
s karcinómom prsníka (pomer rizika a 95 % CI bol 0,95 [0,81; 1,11]), pacienti s karcinómom prostaty (pomer rizika a 95 % CI bol 1,03 [0,91; 1,17]) a pacienti s inými solídnymi tumormi alebo mnohopočetným myelómom (pomer rizika a 95 % CI bol 0,95 [0,83; 1,08]). Post hoc analýza
v štúdii 2 (pacienti s inými solídnymi tumormi alebo mnohopočetným myelómom) skúmala celkové prežívanie s použitím stratifikácie pre 3 typy nádorov (nemalobunkový karcinóm pľúc, mnohopočetný myelóm a iné). Celkové prežívanie bolo dlhšie pre denosumab v prípade nemalobunkového karcinómu pľúc (pomer rizika [95 % CI] 0,79 [0,65; 0,95]; n = 702) a dlhšie pre kyselinu zoledrónovú v prípade mnohopočetného myelómu (pomer rizika [95 % CI] 2,26 [1,13; 4,50]; n = 180) a podobné medzi denosumabom a kyselinou zoledrónovou v prípade iných typov nádorov (pomer rizika [95 % CI] 1,08 [0,90; 1,30]; n = 894). Táto štúdia nekontrolovala prognostické faktory a antineoplastické liečby. V kombinovanej vopred špecifikovanej analýze štúdií 1, 2 a 3 bolo celkové prežívanie podobné medzi denosumabom a kyselinou zoledrónovou (pomer rizika a 95 % CI 0,99 [0,91; 1,07]).
Vplyv na bolesť
Čas do zlepšenia bolesti (t. j. pokles o ≥ 2 body z východiskového BPI-SF skóre najhoršej bolesti)
bol podobný pre denosumab a kyselinu zoledrónovú v každej štúdii a integrovaných analýzach. V post-hoc analýze kombinovaného súboru dát sa medián času do zhoršenia bolesti (> 4-bodové skóre najhoršej bolesti) u pacientov s miernou alebo žiadnou bolesťou oneskoril pre denosumab v porovnaní s kyselinou zoledrónovou (198 dní oproti 143 dňom) (p = 0,0002).
Klinická účinnosť u pacientov s mnohopočetným myelómom
Denosumab bol hodnotený v medzinárodnej, randomizovanej (1 : 1), dvojito zaslepenej, aktívne
kontrolovanej štúdii porovnávajúcej denosumab s kyselinou zoledrónovou u pacientov s novodiagnostikovaným mnohopočetným myelómom, štúdia 4.
V tejto štúdii bolo randomizovaných 1 718 pacientov s mnohopočetným myelómom s aspoň jednou kostnou léziou, ktorí dostávali 120 mg denosumabu subkutánne každé 4 týždne (Q4W) alebo 4 mg kyseliny zoledrónovej intravenózne (i.v.) každé 4 týždne (dávka upravená pre funkciu obličiek).
Primárnym meradlom výsledku bolo preukázanie non-inferiority času do prvej príhody súvisiacej so skeletom (SRE) počas štúdie v porovnaní s kyselinou zoledrónovou. Sekundárne meradlá výsledku zahŕňali superioritu času do prvej SRE, superioritu času do prvej a následnej SRE
a celkové prežívanie. SRE bola definovaná ako niektorá z nasledujúcich príhod: patologická fraktúra (vertebrálna alebo nevertebrálna), ožarovanie kosti (vrátane použitia rádioizotopov), chirurgický zákrok na kosti alebo kompresia miechy.
V oboch liečebných skupinách 54,5 % pacientov zamýšľalo podstúpiť autológnu transplantáciu PBSC, 95,8 % pacientov využilo/plánovalo využiť nový antimyelómový liek (nové liečebné postupy zahŕňajú bortezomib, lenalidomid alebo talidomid) v prvej línii liečby a 60,7 % pacientov malo predchádzajúcu SRE. Počet pacientov v oboch liečebných skupinách so štádiom I, II a III podľa ISS v čase stanovenia diagnózy bol 32,4 %, 38,2 % a 29,3 %, v príslušnom poradí.
Medián počtu podaných dávok bol 16 pri denosumabe a 15 pri kyseline zoledrónovej.
Výsledky účinnosti zo štúdie 4 sú uvedené na obrázku 2 a v tabuľke 3.
Obrázok 2. Kaplanov-Meierov graf pre čas do prvej SRE počas štúdie u pacientov s novodiagnostikovaným mnohopočetným myelómom
1,0
Podiel účastníkov bez SRE
0,8
0,6
0,4
0,2
0,0
GRH0466v3
859 583 453 370 303 243 197 160 127 99 77 50 35 22 859 595 450 361 288 239 190 152 125 95 69 48 31 18 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 denosumab 120 mg Q4W kys. zoledrónová 4 mg Q4W
Mesiac štúdie
N = počet randomizovaných účastníkov
Tabuľka 3. Výsledky účinnosti pre denosumab v porovnaní s kyselinou zoledrónovou u pacientov s novodiagnostikovaným mnohopočetným myelómom
Denosumab (N = 859) Kyselina zoledrónová (N = 859) Prvá SRE Počet pacientov, ktorí mali SRE (%) 376 (43,8) 383 (44,6) Medián času do SRE (mesiace) 22,8 (14,7; NE) 23,98 (16,56; 33,31) Pomer rizika (95 % CI) 0,98 (0,85; 1,14) Prvá a následná SRE Priemerný počet príhod/pacientov 0,66 0,66 Pomer rizika (95 % CI) 1,01 (0,89; 1,15) Miera skeletálnej morbidity za rok 0,61 0,62 Prvá SRE alebo HCM Medián času (mesiace) 22,14 (14,26; NE) 21,32 (13,86; 29,7) Pomer rizika (95 % CI) 0,98 (0,85; 1,12) Prvé ožarovanie kosti Pomer rizika (95 % CI) 0,78 (0,53; 1,14) Celkové prežívanie Pomer rizika (95 % CI) 0,90 (0,70; 1,16) NE = nemožno odhadnúť
HCM = hyperkalciémia nádorového ochorenia
Klinická účinnosť a bezpečnosť u dospelých a dospievajúcich s vyvinutým skeletom s obrovskobunkovým kostným nádorom
Bezpečnosť a účinnosť denosumabu sa skúmali v dvoch nezaslepených klinických skúšaniach
fázy II s jednou liečebnou skupinou (štúdie 5 a 6) zahŕňajúcich 554 pacientov s obrovskobunkovým kostným nádorom, ktorý bol buď neresekovateľný, alebo u ktorého by chirurgická resekcia bola spojená so závažnou morbiditou, a v prospektívnej, multicentrickej, nezaslepenej štúdii fázy IV (štúdia 7), ktorá poskytla dlhodobé následné sledovanie bezpečnosti u pacientov, ktorí dokončili štúdiu 6. Pacienti dostávali 120 mg denosumabu subkutánne každé 4 týždne s nárazovou dávkou 120 mg v 8. a 15. dni. Pacienti, u ktorých bolo podávanie denosumabu ukončené, boli na minimálne 60 mesiacov zaradení do bezpečnostnej kontrolnej fázy. Opätovná liečba denosumabom počas bezpečnostnej kontroly bola povolená u pacientov, u ktorých sa pôvodne prejavovala odpoveď na denosumab (napr. v prípade rekurentného ochorenia).
Do štúdie 5 bolo zaradených 37 dospelých pacientov s histologicky potvrdeným neresekovateľným alebo rekurentným obrovskobunkovým kostným nádorom. Hlavné meradlo výsledku skúšania bola miera odpovede definovaná ako buď 90 % eliminácia obrovských buniek v porovnaní
s východiskovými hodnotami (alebo kompletná eliminácia obrovských buniek v prípadoch, kde obrovské bunky predstavovali < 5 % nádorových buniek), alebo chýbajúca progresia cieľovej lézie potvrdená rádiografickými meraniami v prípadoch, kde histopatológia nebola k dispozícii.
Z 35 pacientov zahrnutých do analýzy účinnosti zaznamenalo 85,7 % (95 % CI: 69,7; 95,2) odpoveď na liečbu denosumabom. Všetkých 20 pacientov (100 %) s histologickým vyšetrením splnilo kritériá odpovede na liečbu. Zo zvyšných 15 pacientov sa u 10 (67 %) rádiografickými meraniami nezistila progresia cieľovej lézie.
Do štúdie 6 bolo zaradených 535 dospelých alebo dospievajúcich s vyvinutým skeletom
s obrovskobunkovým kostným nádorom. Z týchto pacientov bolo 28 vo veku 12 – 17 rokov. Pacienti boli zaradení do jednej z troch skupín: skupina 1 zahŕňala pacientov s chirurgicky neliečiteľným ochorením (napr. lézie v sakrálnej či spinálnej oblasti alebo viacnásobné lézie vrátane metastáz v pľúcach); skupina 2 zahŕňala pacientov s chirurgicky liečiteľným ochorením, ktorých plánovaný chirurgický zákrok bol spojený so závažnou morbiditou (napr. resekcia kĺbu, amputácia končatiny alebo hemipelvektómia); skupina 3 zahŕňala pacientov, ktorý sa predtým zúčastnili štúdie 5 a boli preregistrovaní do tejto štúdie. Primárnym cieľom bolo vyhodnotiť bezpečnostný profil denosumabu u pacientov s obrovskobunkovým kostným nádorom. Sekundárne meradlá výsledku štúdie zahŕňali čas do progresie ochorenia (na základe zistení skúšajúceho) pre skupinu 1 a pomer pacientov bez akéhokoľvek chirurgického zákroku v 6. mesiaci pre skupinu 2.
V skupine 1 pri konečnej analýze vykazovalo 28 z 260 liečených pacientov (10,8 %) progresiu ochorenia. V skupine 2, 219 z 238 (92,0 %; 95 % CI: 87,8 %, 95,1 %) hodnotiteľných pacientov liečených denosumabom nepodstúpilo chirurgický zákrok do 6. mesiaca. Z 239 pacientov
v skupine 2 s umiestnením cieľovej lézie podľa východiskového stavu alebo v rámci štúdie nie
v pľúcach ani mäkkom tkanive sa celkove 82 účastníkov (34,3 %) dokázalo vyhnúť chirurgickému zákroku v rámci štúdie. Z celkového pohľadu boli výsledky účinnosti u dospievajúcich s vyvinutým skeletom podobné tým, ktoré boli pozorované u dospelých.
Do štúdie 7 bolo zaradených 85 dospelých pacientov, ktorí boli predtým zaradení do štúdie 6 a ktorí ju dokončili. U pacientov bola povolená liečba denosumabom v súvislosti s GCTB a všetci pacienti boli sledovaní počas 5 rokov. Primárnym cieľom bolo vyhodnotiť dlhodobý bezpečnostný profil denosumabu u pacientov s obrovskobunkovým kostným nádorom.
Vplyv na bolesť
Pri konečnej analýze sa v kombinovaných skupinách 1 a 2 zaznamenal klinicky významný pokles najhoršej bolesti (t. j. pokles o ≥ 2 body oproti východiskovému stavu) u 30,8 % rizikových pacientov (t. j. u tých, ktorí mali na začiatku skóre najhoršej bolesti ≥ 2) v priebehu 1 týždňa liečby a ≥ 50 % v 5. týždni. Tieto zlepšenia bolesti sa udržali vo všetkých nasledujúcich hodnoteniach.
Pediatrická populácia
Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií
s denosumabom vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie v prevencii príhod súvisiacich
so skeletom u pacientov s kostnými metastázami a v podskupinách pediatrickej populácie vo veku do 12 rokov v liečbe obrovskobunkového kostného nádoru (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).
V štúdii 6 sa denosumab hodnotil v podskupine 28 dospievajúcich pacientov (vo veku
-
– 17 rokov) s obrovskobunkovým kostným nádorom s vyvinutým skeletom, definovaným ako minimálne jedna vyvinutá dlhá kosť (napr. uzavretá epifyzárna rastová platnička humeru) a telesná hmotnosť ≥ 45 kg. U jedného dospievajúceho pacienta s chirurgicky neliečiteľným ochorením
(N = 14) sa vyskytla rekurencia ochorenia počas počiatočnej liečby. Trinásť zo 14 pacientov s chirurgicky liečiteľným ochorením, ktorých plánovaný chirurgický zákrok bol spojený so závažnou morbiditou, nepodstúpili chirurgický zákrok do 6. mesiaca.
Absorpcia
Po subkutánnom podaní bola biologická dostupnosť 62 %. Biotransformácia
Denosumab, rovnako ako prirodzené imunoglobulíny, tvoria výhradne aminokyseliny a sacharidy a je nepravdepodobné, že by bol eliminovaný prostredníctvom metabolických mechanizmov pečene. Predpokladá sa, že jeho metabolizmus a eliminácia prebiehajú rovnakým spôsobom
a dráhami ako klírens imunoglobulínov, čo vedie k degradácii na malé peptidy a jednotlivé
aminokyseliny.
Eliminácia
U pacientov s pokročilým nádorovým ochorením, ktorí dostávali mnohonásobné dávky 120 mg každé 4 týždne, sa pozorovala približne dvojnásobná kumulácia v sérových koncentráciách denosumabu a rovnovážny stav sa dosiahol do 6 mesiacov, čo je v súlade s farmakokinetikou nezávislou od času. U pacientov s mnohopočetným myelómom, ktorí dostávali 120 mg každé štyri týždne, sa medián najnižších hladín medzi 6. a 12. mesiacom líšil menej ako o 8 %. U pacientov
s obrovskobunkovým kostným nádorom, ktorí dostávali 120 mg každé 4 týždne s nárazovou
dávkou 8. a 15. deň, sa rovnovážne hladiny dosiahli v priebehu prvého mesiaca liečby. Medzi
9. a 49. týždňom sa medián najnižších hladín líšil o menej ako 9 %. U pacientov, ktorí prerušili liečbu 120 mg každé 4 týždne, bol priemerný polčas 28 dní (rozmedzie 14 až 55 dní).
Farmakokinetická analýza populácie nenaznačuje klinicky významné zmeny v systémovej expozícii denosumabu v rovnovážnom stave vzhľadom na vek (18 až 87 rokov), rasu/etnickú príslušnosť (skúmaní černosi, Hispánci, Ázijčania a belosi), pohlavie alebo typy solídnych tumorov alebo pacientov s mnohopočetným myelómom. Zvýšenie telesnej hmotnosti bolo spojené so znížením systémovej expozície a naopak. Zmeny sa nepovažovali za klinicky významné, pretože farmakodynamické účinky na základe markerov kostného obratu sa zhodovali v širokom rozmedzí telesnej hmotnosti.
Linearita/nelinearita
Denosumab vykazoval pri dávkovaní v širokom rozmedzí dávok nelineárnu farmakokinetiku, ale so vzostupmi úmernými dávke pri podaní dávok 60 mg (alebo 1 mg/kg) a vyšších. Nelinearita je pravdepodobne spôsobená saturovateľnou „target – mediated“ cestou eliminácie, ktorá sa uplatňuje pri nízkych koncentráciách.
Porucha funkcie obličiek
V štúdiách s denosumabom (60 mg, n = 55 a 120 mg, n = 32) u pacientov bez pokročilého nádorového ochorenia, ale s rôznym stupňom renálnej funkcie vrátane pacientov na dialýze nemal
stupeň poruchy funkcie obličiek žiadny vplyv na farmakokinetiku denosumabu; preto úprava dávky z dôvodu poruchy funkcie obličiek nie je potrebná. Pri liečbe denosumabom nie je potrebné monitorovanie obličiek.
Porucha funkcie pečene
U pacientov s poruchou funkcie pečene sa neuskutočnila žiadna špecifická štúdia. Vo všeobecnosti nie sú monoklonálne protilátky eliminované prostredníctvom metabolických mechanizmov pečene. Nepredpokladá sa, že by farmakokinetika denosumabu bola ovplyvnená poruchou funkcie pečene.
Starší pacienti
Medzi geriatrickými pacientmi a mladšími pacientmi sa nepozorovali žiadne celkové rozdiely v bezpečnosti alebo účinnosti. Kontrolované klinické štúdie denosumabu u pacientov s pokročilým nádorovým ochorením postihujúcim kosti vo veku viac ako 65 rokov odhalili podobnú účinnosť a bezpečnosť u starších i mladších pacientov. U starších pacientov nie je potrebná žiadna úprava dávky.
Pediatrická populácia
U dospievajúcich s vyvinutým skeletom (vo veku 12 – 17 rokov) s obrovskobunkovým kostným nádorom, ktorí dostávali 120 mg každé 4 týždne s nárazovou dávkou v 8. a 15. dni, bola farmakokinetika denosumabu podobná hodnotám pozorovaným u dospelých pacientov
s obrovskobunkovým kostným nádorom.
Farmaceutické informácie - Denbrayce 1,7 ml/120 mg
ľadová kyselina octová* hydroxid sodný (na úpravu pH)* sorbitol (E420)
polysorbát 20 (E432) voda na injekcie
* acetátový tlmivý roztok je tvorený zmiešaním kyseliny octovej s hydroxidom sodným roztok s pH od 5,0 do 5,5.
Nevykonali sa žiadne štúdie kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi.
3 roky.
Po vybratí z chladničky sa Denbrayce môže uchovávať pri izbovej teplote (do 25 °C) do 30 dní v pôvodnom obale. Musí sa použiť v priebehu týchto 30 dní.
Uchovávajte v chladničke (2 °C – 8 °C).
Neuchovávajte v mrazničke.
Injekčnú liekovku uchovávajte vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom.
1,7 ml roztoku v injekčnej liekovke na jednorazové použitie (z číreho skla 2R typu I) so zátkou (elastomérovou pokrytou fluoropolymérom) a tesnením (hliníkovým) s odklápacím viečkom.
Veľkosti balenia: 1 alebo 3 injekčné liekovky.
Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.
a iné zaobchádzanie s liekom
-
Pred podaním sa má roztok vizuálne skontrolovať. Roztok môže obsahovať stopové množstvá priesvitných až bielych proteínových častíc. Roztok neaplikujte, ak je zakalený alebo zmenil sfarbenie.
-
Netraste.
-
Pred aplikáciou injekcie nechajte injekčnú liekovku dosiahnuť izbovú teplotu (do 25 °C), aby ste zabránili reakcii v mieste podania, a aplikujte pomaly.
-
Má sa aplikovať celý obsah injekčnej liekovky.
-
Na podávanie denosumabu sa odporúča použiť ihlu 27 G.
-
Do injekčnej liekovky sa nemá opakovane prenikať.
Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými
požiadavkami.