Xoterna Breezhaler 85 mikrogramov/43 mikrogramov inhalačný prášok v tvrdých kapsulách

Farmakoterapeutická skupina: Antiastmatiká, sympatomimetiká v kombinácii s anticholínergikami, ATC kód: R03AL04

Mechanizmus účinku

Xoterna Breezhaler

Keď sa indakaterol a glykopyrónium podávajú spolu v lieku Xoterna Breezhaler, majú aditívnu účinnosť založenú na odlišnom spôsobe účinku, zameranom na rôzne receptory a dráhy, ktorým sa dosahuje uvoľnenie hladkého svalstva. Vzhľadom na rozdielnu hustotu beta²-adrenergných receptorov a receptorov M3 v centrálnych a periférnych dýchacích cestách, beta²-adrenergné agonisty by mali byť účinnejšie v uvoľňovaní periférnych dýchacích ciest, zatiaľ čo anticholínergné liečivá môžu byť účinnejšie v centrálnych dýchacích cestách. Kombinácia beta²-adrenergného agonistu a antagonistu muskarínových receptorov môže byť preto prínosom pri dosiahnutí bronchodilatácie periférnych aj centrálnych dýchacích ciest v ľudských pľúcach.

Indakaterol

Indakaterol je beta²-adrenergný agonista s dlhým účinkom, určený na podávanie raz denne. Farmakologické účinky agonistov beta²-adrenergných receptorov vrátane indakaterolu možno aspoň čiastočne pripísať stimulácii intracelulárnej adenylátcyklázy, enzýmu katalyzujúcemu premenu adenozíntrifosfátu (ATP) na cyklický-3’, 5’-adenozínmonofosfát (cyklický AMP). Zvýšené hladiny cyklického AMP spôsobujú uvoľnenie hladkého svalstva priedušiek. Štúdie in vitro preukázali, že indakaterol vykazuje mnohonásobne vyššiu agonistickú aktivitu na beta²-receptoroch v porovnaní s beta¹- a beta³-receptormi.

Po inhalácii pôsobí indakaterol lokálne v pľúcach ako bronchodilatancium. Indakaterol je čiastočný agonista ľudských beta²-adrenergných receptorov účinkujúci v nanomolárnom množstve.

Hoci sú beta²-adrenergné receptory prevládajúcimi adrenergnými receptormi v hladkom svalstve priedušiek a beta¹-adrenergné receptory prevládajúcimi receptormi v ľudskom srdci, nachádzajú sa v ľudskom srdci aj beta²-adrenergné receptory, ktoré tvoria 10 % až 50 % z celkového počtu adrenergných receptorov. Vzhľadom na ich prítomnosť v srdci je možné, že aj vysoko selektívne beta²-adrenergné agonisty môžu mať účinky na srdce.

Glykopyrónium

Glykopyrónium je inhalačný antagonista muskarínových receptorov (anticholínergikum) s dlhým účinkom podávaný raz denne na udržiavaciu bronchodilatačnú liečbu CHOCHP. Hlavnou bronchokonstrikčnou nervovou dráhou v dýchacích cestách sú nervy parasympatika a cholínergný tonus je kľúčovou reverzibilnou zložkou obštrukcie dýchacích ciest pri CHOCHP. Glykopyrónium účinkuje prostredníctvom blokovania bronchokonstrikčného pôsobenia acetylcholínu v bunkách hladkého svalstva dýchacích ciest, čím rozširuje dýchacie cesty.

Glykopyróniumbromid je antagonista muskarínových receptorov s vysokou afinitou. Štúdie väzby rádioaktívne značeného ligandu ukázali viac ako 4-násobne vyššiu selektivitu pre ľudské receptory M3 ako pre ľudské receptory M2.

Farmakodynamické účinky

Kombinácia indakaterolu a glykopyrónia v lieku Xoterna Breezhaler mala rýchly nástup účinku, do

5 minút od podania. Účinok zostáva konštantný počas celého 24-hodinového intervalu medzi dávkami.

Priemerný bronchodilatačný účinok preukázaný sériou meraní FEV¹ počas 24 hodín bol 320 ml po 26 týždňoch liečby. Účinok bol významne väčší pri lieku Xoterna Breezhaler, keď sa porovnal so samotným indakaterolom, glykopyróniom alebo tiotropiom (rozdiel 110 ml v každom porovnaní).

Tachyfylaxia sa pri účinku lieku Xoterna Breezhaler počas doby sledovania v porovnaní s placebom alebo so zložkami lieku v monoterapii nepreukázala.

Účinky na srdcovú frekvenciu

Účinky na srdcovú frekvenciu u zdravých dobrovoľníkov sa sledovali po jednorazovej dávke, ktorá predstavovala 4-násobok odporúčanej terapeutickej dávky lieku Xoterna Breezhaler a ktorá sa podala v štyroch krokoch vždy s odstupom jednej hodiny, a porovnali sa s účinkami placeba, indakaterolu, glykopyrónia a salmeterolu.

Najväčšie časovo zodpovedajúce zvýšenie srdcovej frekvencie v porovnaní s placebom bolo

+5,69 úderov/min (90 % IS [2,71; 8,66]), najväčší pokles bol –2,51 úderov/min (90 % IS [–5,48; 0,47]). Celkový účinok na srdcovú frekvenciu v čase nevykazoval konzistentný farmakodynamický účinok lieku Xoterna Breezhaler.

Srdcová frekvencia sa skúmala u pacientov s CHOCP pri vyšších ako terapeutických dávkach. Liek Xoterna Breezhaler nemal významné účinky na priemernú srdcovú frekvenciu počas 24 hodín

a srdcovú frekvenciu meranú po 30 minútach, 4 hodinách a 24 hodinách.

Interval QT

Detailná štúdia QT u zdravých dobrovoľníkov (TQT) nepreukázala pri vysokých dávkach inhalovaného indakaterolu (do 2-násobku maximálnej odporúčanej terapeutickej dávky) klinicky významný účinok na interval QT. Podobne sa nepozorovalo predĺženie intervalu QT pri glykopyróniu v štúdii TQT po inhalovaní dávky, ktorá bola 8-násobkom odporúčanej terapeutickej dávky.

Účinky lieku Xoterna Breezhaler na interval QTc u zdravých dobrovoľníkov sa sledovali po inhalácii až 4-násobku odporúčanej terapeutickej dávky lieku Xoterna Breezhaler, podanej v štyroch krokoch vždy s odstupom jednej hodiny. Najväčší časovo zodpovedajúci rozdiel oproti placebu bol 4,62 ms (90 % IS 0,40; 8,85 ms), najväčší časovo zodpovedajúci pokles bol –2,71 ms (90 % IS –6,97;

1,54 ms), čo naznačuje, že liek Xoterna Breezhaler nemal významný dopad na interval QT, ako sa očakávalo vzhľadom na vlastnosti jeho zložiek.

U pacientov s CHOCHP pri vyšších ako terapeutických dávkach lieku Xoterna Breezhaler v rozsahu od 116 mikrogramov/86 mikrogramov do 464 mikrogramov/86 mikrogramov bol väčší podiel pacientov so zvýšením QTcF medzi 30 ms a 60 ms oproti východiskovým hodnotám (v rozmedzí od 16,0 % do 21,6 % oproti 1,9 % pri placebe), ale nevyskytlo sa zvýšenie QTcF >60 ms oproti východiskovej hodnote. Pri najvyššej dávke lieku Xoterna Breezhaler

464 mikrogramov/86 mikrogramov sa tiež zistil väčší podiel pacientov s absolútnymi hodnotami QTcF >450 ms (12,2 % oproti 5,7 % pri placebe).

Draslík v sére a glukóza v krvi

U zdravých dobrovoľníkov po podaní 4-násobku odporúčanej terapeutickej dávky lieku Xoterna Breezhaler bol účinok na draslík v sére veľmi malý (maximálny rozdiel –0,14 mmol/l v porovnaní s placebom). Maximálny účinok na glukózu v krvi bol 0,67 mmol/l.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Fázu III programu klinického vývoja lieku Xoterna Breezhaler tvorilo šesť klinických skúšaní, do ktorých bolo zaradených viac ako 8 000 pacientov: 1) klinické skúšanie kontrolované placebom

a účinnou liečbou (indakaterol raz denne, glykopyrónium raz denne, otvorené podávanie tiotropia raz denne) trvajúce 26 týždňov; 2) klinické skúšanie kontrolované účinnou liečbou (flutikazón/salmeterol dvakrát denne) trvajúce 26 týždňov; 3) klinické skúšanie kontrolované účinnou liečbou (glykopyrónium raz denne, otvorené podávanie tiotropia raz denne) trvajúce 64 týždňov; 4) klinické skúšanie kontrolované placebom trvajúce 52 týždňov; a 5) klinické skúšanie na stanovenie tolerancie námahy kontrolované placebom a účinnou liečbou (tiotropium raz denne) trvajúce 3 týždne; a 6) klinické skúšanie kontrolované účinnou liečbou (flutikazón/salmeterol dvakrát denne) trvajúce

52 týždňov.

Do štyroch z týchto klinických skúšaní boli zaradení pacienti, ktorí mali klinickú diagnózu stredne ťažkej až ťažkej CHOCHP. Do skúšania trvajúceho 64 týždňov boli zaradení pacienti s ťažkou až veľmi ťažkou CHOCHP, ktorí mali v anamnéze za minulý rok ≥1 stredne ťažkú alebo ťažkú exacerbáciu CHOCHP. Do klinického skúšania trvajúceho 52 týždňov a kontrolovaného účinnou liečbou boli zaradení pacienti so stredne ťažkou až veľmi ťažkou CHOCHP, ktorí mali v anamnéze za minulý rok ≥1 stredne ťažkú alebo ťažkú exacerbáciu CHOCHP.

Účinok na funkciu pľúc

Liek Xoterna Breezhaler vyvolal vo viacerých klinických skúšaniach klinicky významné zlepšenie funkcie pľúc (merané ako objem úsilného výdychu za jednu sekundu, FEV¹). V skúšaniach fázy III sa bronchodilatačné účinky pozorovali do 5 minút od prvej dávky a pretrvávali od prvej dávky počas 24- hodinového intervalu medzi dávkami. Oslabovanie bronchodilatačného účinku v čase sa nevyskytlo.

Veľkosť účinku závisela od stupňa reverzibility východiskového obmedzenia prietoku vzduchu (testované podaním bronchodilatancia typu antagonistu muskarínových receptorov s krátkym účinkom a bronchodilatancia typu beta²-adrenergného agonistu s krátkym účinkom): Pacienti s najnižším východiskovým stupňom reverzibility (<5 %) vykazovali spravidla nižšiu bronchodilatačnú odpoveď ako pacienti s vyšším východiskovým stupňom reverzibility (≥5%). Po 26 týždňoch (primárny koncový ukazovateľ) liek Xoterna Breezhaler zvýšil najnižší FEV¹ („trough FEV¹“) o 80 ml

u pacientov (Xoterna Breezhaler n=82; placebo n=42) s najnižším východiskovým stupňom reverzibility (<5 %) (p=0,053) a o 220 ml u pacientov (Xoterna Breezhaler n=392, placebo n=190) s vyšším východiskovým stupňom reverzibility (≥5%) v porovnaní s placebom (p<0,001).

Najnižšie a vrcholové FEV¹:

Liek Xoterna Breezhaler po 26 týždňoch zvýšil v porovnaní s placebom najnižší FEV¹ po podaní

• 200 ml ako primárny koncový ukazovateľ (p<0,001) a vyvolal klinicky významné zvýšenie

  v porovnaní s každou skupinou monoterapie jednotlivými zložkami (indakaterol a glykopyrónium)

  a tiež skupinou liečby tiotropiom, ako sa uvádza v tabuľke nižšie.

  Najnižší FEV¹ po podaní (metóda najmenších štvorcov) po 1 dni a 26 týždňoch (primárny ukazovateľ)

  Rozdiel v liečbe	1 deň	26 týždňov
  Xoterna Breezhaler – placebo	190 ml (p<0,001)	200 ml (p<0,001)
  Xoterna Breezhaler – indakaterol	80 ml (p<0,001)	70 ml (p<0,001)
  Xoterna Breezhaler – glykopyrónium	80 ml (p<0,001)	90 ml (p<0,001)
  Xoterna Breezhaler – tiotropium	80 ml (p<0,001)	80 ml (p<0,001)

  Rozdiel priemerného FEV¹ pred podaním (priemer hodnôt nameraných –45 a –15 minút pred rannou dávkou skúšaného lieku) bol štatisticky významný v prospech lieku Xoterna Breezhaler po

  26 týždňoch v porovnaní s flutikazónom/salmeterolom (priemerný rozdiel v liečbe metódou najmenších štvorcov [LS] 100 ml, p<0,001), po 52 týždňoch v porovnaní s placebom (priemerný rozdiel v liečbe metódou LS 189 ml, p<0,001) a pri všetkých návštevách do 64 týždňov v porovnaní s glykopyróniom (priemerný rozdiel v liečbe metódou LS 70-80 ml, p<0,001) a tiotropiom (priemerný rozdiel v liečbe metódou LS 60-80 ml, p<0,001). V klinickom skúšaní trvajúcom 52 týždňov a kontrolovanom účinnou liečbou bol rozdiel priemerného FEV¹ pred podaním štatisticky významný

  v prospech lieku Xoterna Breezhaler pri všetkých návštevách do 52 týždňov v porovnaní s flutikazónom/salmeterolom (priemerný rozdiel v liečbe metódou LS 62-86 ml, p<0,001). Po 26 týždňoch Xoterna Breezhaler vyvolal štatisticky významné zlepšenie vrcholového FEV¹ v

  porovnaní s placebom v prvých 4 hodinách po podaní (priemerný rozdiel v liečbe metódou LS 330 ml) (p<0,001).

  FEV¹AUC:

  Liek Xoterna Breezhaler zvýšil po 26 týždňoch FEV¹ AUC⁰-¹² po podaní (primárny ukazovateľ) o 140 ml (p<0,001) v porovnaní s flutikazónom/salmeterolom.

  Výsledky vzhľadom na symptómy Dýchavičnosť:

  Xoterna Breezhaler štatisticky významne znížil dýchavičnosť pri vyhodnotení podľa indexu prechodného dyspnoe (Transitional Dyspnoea Index, TDI); štatisticky významné zlepšenie ústredného skóre TDI sa preukázalo po 26 týždňoch v porovnaní s placebom (priemerný rozdiel v liečbe metódou LS 1,09, p<0,001), tiotropiom (priemerný rozdiel v liečbe metódou LS 0,51, p=0,007) a flutikazónom/salmeterolom (priemerný rozdiel v liečbe metódou LS 0,76, p=0,003). Zlepšenie oproti indakaterolu bolo 0,26 a oproti glykopyróniu 0,21.

  Štatisticky významne väčší percentuálny podiel pacientov, ktorí dostávali liek Xoterna Breezhaler, reagoval zlepšením o 1 alebo viac bodov v ústrednom skóre TDI po 26 týždňoch v porovnaní s placebom (68,1 % a 57,5 %, p=0,004). Vyšší podiel pacientov preukázal klinicky významnú odpoveď po 26 týždňoch pri lieku Xoterna Breezhaler v porovnaní s tiotropiom (Xoterna Breezhaler 68,1 % oproti tiotropiu 59,2 %, p=0,016) a flutikazónom/salmeterolom (Xoterna Breezhaler 65,1 % oproti flutikazónu/salmeterolu 55,5 %, p=0,088).

  Kvalita života súvisiaca so zdravím:

  Xoterna Breezhaler mal tiež štatisticky významný účinok na kvalitu života súvisiacu so zdravím meranú pomocou dotazníka St. George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ), ako ukazuje zníženie celkového skóre SGRQ po 26 týždňoch v porovnaní s placebom (priemerný rozdiel v liečbe metódou LS –3,01, p=0,002) a tiotropiom (priemerný rozdiel v liečbe metódou LS –2,13, p=0,009) a zníženie oproti indakaterolu –1,09 a glykopyróniu –1,18. Po 64 týždňoch bolo zníženie v porovnaní s tiotropiom štatisticky významné (priemerný rozdiel v liečbe metódou LS –2,69, p<0,001). Po

  52 týždňoch bolo zníženie v porovnaní s flutikazónom/salmeterolom štatisticky významné (priemerný rozdiel v liečbe metódou LS -1,3, p=0,003).

  Vyšší percentuálny podiel pacientov, ktorí dostávali liek Xoterna Breezhaler, reagoval klinicky významným zlepšením skóre SGRQ (definovaným ako pokles o najmenej 4 jednotky oproti východiskovej hodnote) po 26 týždňoch v porovnaní s placebom (63,7 % a 56,6 %, p=0,088) a tiotropiom (63,7 % Xoterna Breezhaler oproti 56,4 % pri tiotropiu, p=0,047), po 64 týždňoch

  v porovnaní s glykopyróniom a tiotropiom (57,3 % Xoterna Breezhaler oproti 51,8 % pri glykopyróniu, p=0,055; a oproti 50,8 % pri tiotropiu, p=0,051) a po 52 týždňoch v porovnaní

  s flutikazónom/salmeterolom (49,2 % Xoterna Breezhaler oproti 43,7 % pri flutikazóne/salmeterole, pomer pravdepodobností: 1,30; p<0,001).

  Každodenné aktivity

  Pri lieku Xoterna Breezhaler sa oproti tiotropiu preukázalo štatisticky väčšie zlepšenie v percentuálnom podiele „dní so schopnosťou vykonávať obvyklé každodenné aktivity“ počas 26 týždňov (priemerný rozdiel v liečbe metódou LS 8,45 %, p<0,001). Po 64. týždni Xoterna

  Breezhaler vykázal väčšie číselné zlepšenie oproti glykopyróniu (priemerný rozdiel v liečbe metódou LS 1,95 %; p=0,175) a štatistické zlepšenie oproti tiotropiu (priemerný rozdiel v liečbe metódou LS 4,96 %; p=0,001).

  Exacerbácie CHOCHP

  V klinickom skúšaní trvajúcom 64 týždňov, ktoré porovnalo liek Xoterna Breezhaler (n=729), glykopyrónium (n=739) a tiotropium (n=737), liek Xoterna Breezhaler znížil ročný výskyt stredne ťažkých alebo ťažkých exacerbácií CHOCHP o 12 % v porovnaní s glykopyróniom (p=0,038) a o 10 % v porovnaní s tiotropiom (p=0,096). Počet stredne ťažkých alebo ťažkých exacerbácií/pacientoroky bol 0,94 pri lieku Xoterna Breezhaler (812 udalostí), 1,07 pri glykopyróniu (900 udalostí) a 1,06 pri tiotropiu (898 udalostí). Liek Xoterna Breezhaler tiež štatisticky významne

  znížil ročný výskyt všetkých exacerbácií CHOCHP (ľahkých, stredne ťažkých alebo ťažkých) o 15 % v porovnaní s glykopyróniom (p=0,001) a o 14 % v porovnaní s tiotropiom (p=0,002). Počet všetkých exacerbácií CHOCHP/pacientoroky bol 3,34 pri lieku Xoterna Breezhaler (2 893 udalostí), 3,92 pri

  glykopyróniu (3 294 udalostí) a 3,89 pri tiotropiu (3 301 udalostí).

  V klinickom skúšaní trvajúcom 52 týždňov, v ktorom sa provnávali Xoterna Breezhaler (n=1 675) a flutikazón/salmeterol (n=1 679), Xoterna Breezhaler splnil primárny cieľ skúšania, ktorým bola

  noninferiorita vo výskyte všetkých exacerbácií CHOCHP (ľahké, stredne ťažké alebo ťažké)

  v porovnaní s flutikazónom/salmeterolom. Počet všetkých exacerbácií CHOCHP/pacientoroky bol

  3,59 pri lieku Xoterna Breezhaler (4 531 udalostí) a 4,03 pri flutikazóne/salmeterole (4 969 udalostí).

  Xoterna Breezhaler tiež vykázal superioritu pri znižovaní ročného výskytu všetkých exacerbácií

• 11 % oproti flutikazónu/salmeterolu (p=0,003).

V porovnaní s flutikazónom/salmeterolom znížil Xoterna Breezhaler ročný výskyt stredne ťažkých alebo ťažkých exacerbácií o 17 % (p<0,001), a ťažkých exacerbácií (vyžadujúcich hospitalizáciu) o 13 % (štatisticky nevýznamné, p=0,231). Počet stredne ťažkých alebo ťažkých exacerbácií CHOCHP/pacientoroky bol 0,98 pri lieku Xoterna Breezhaler (1 265 udalostí) a 1,19 pri

flutikazóne/salmeterole (1 452 udalostí). Xoterna Breezhaler predĺžil čas do prvej stredne ťažkej alebo ťažkej exacerbácie s rizikom exacerbácie zníženým o 22 % (p<0,001) a predĺžil čas do prvej ťažkej exacerbácie s rizikom exacerbácie zníženým o 19 % (p=0,046).

Incidencia pneumónie bola 3,2 % v skupine lieku Xoterna Breezhaler v porovnaní so 4,8 % v skupine flutikazónu/salmeterolu (p=0,017). Čas do prvej pneumónie sa predĺžil pri lieku Xoterna Breezhaler v porovnaní s flutikazónom/salmeterolom (p=0,013).

V ďalšom klinickom skúšaní, ktoré porovnávalo Xoterna Breezhaler (n=258) a flutikazón/salmeterol (n=264) počas 26 týždňov, počet stredne ťažkých alebo ťažkých exacerbácií CHOCHP/pacientoroky bol 0,15 oproti 0,18 (18 udalostí oproti 22 udalostiam), (p=0,512), a počet všetkých exacerbácií CHOCHP/pacientoroky (ľahkých, stredne ťažkých alebo ťažkých) bol 0,72 oproti 0,94 (86 udalostí oproti 113 udalostiam), (p=0,098).

Použitie záchrannej liečby

Počas 26 týždňov Xoterna Breezhaler štatisticky významne znížil používanie záchranného lieku (salbutamol) o 0,96 vdýchnutí denne (p<0,001) v porovnaní s placebom, o 0,54 vdýchnutí denne (p<0,001) v porovnaní s tiotropiom a o 0,39 vdýchnutí denne (p=0,019) v porovnaní s flutikazónom/salmeterolom. Počas 64 týždňov bol tento pokles 0,76 vdýchnutí denne (p<0,001) v porovnaní s tiotropiom. Počas 52 týždňov Xoterna Breezhaler znížil používanie záchranného lieku o 0,25 vdýchnutí denne v porovnaní s flutikazónom/salmeterolom (p<0,001).

Tolerancia námahy

Xoterna Breezhaler podávaný ráno znížil dynamickú hyperinfláciu a predĺžil čas tolerancie námahy už od prvej dávky. V prvý deň liečby sa inspiračná kapacita pri záťaži významne zlepšila (priemerný rozdiel v liečbe metódou LS 250 ml, p<0,001) v porovnaní s placebom. Po troch týždňoch liečby bolo zlepšenie inspiračnej kapacity pri lieku Xoterna Breezhaler väčšie (priemerný rozdiel v liečbe metódou LS 320 ml, p<0,001) a čas tolerancie námahy sa predĺžil (priemerný rozdiel v liečbe metódou LS 59,5 sekúnd, p=0,006) v porovnaní s placebom.

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s liekom Xoterna Breezhaler vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie pre chronickú obštrukčnú chorobu pľúc (CHOCHP) (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

Absorpcia

Xoterna Breezhaler

Po inhalácii lieku Xoterna Breezhaler bol medián času do dosiahnutia maximálnej plazmatickej koncentrácie indakaterolu približne 15 minút a glykopyrónia 5 minút.

Na základe údajov o účinnosti in vitro sa predpokladá, že dávka indakaterolu, ktorá sa dostane do pľúc, je podobná pri lieku Xoterna Breezhaler a pri lieku obsahujúcom indakaterol ako monoterapiu. Po inhalácii lieku Xoterna Breezhaler bola expozícia indakaterolu v rovnovážnom stave buď podobná,

alebo o niečo nižšia ako systémová expozícia po inhalácii lieku obsahujúceho indakaterol ako monoterapiu.

Po inhalácii lieku Xoterna Breezhaler bol odhad absolútnej biologickej dostupnosti indakaterolu v

rozmedzí od 61 % do 85 % podanej dávky a glykopyrónia asi 47 % podanej dávky.

Po inhalácii lieku Xoterna Breezhaler bola expozícia glykopyróniu v rovnovážnom stave podobná ako systémová expozícia po inhalácii lieku obsahujúceho glykopyrónium ako monoterapiu.

Indakaterol

Rovnovážne koncentrácie indakaterolu sa dosiahli pri podávaní raz denne do 12 až 15 dní. Priemerný pomer akumulácie indakaterolu, t.j. AUC počas 24-hodinového dávkovacieho intervalu na 14. alebo

15. deň v porovnaní s 1. dňom, bol v rozmedzí od 2,9 do 3,8 pri dávkach medzi 60 mikrogramov a 480 mikrogramov (podaná dávka) inhalovanými raz denne.

Glykopyrónium

U pacientov s CHOCHP sa farmakokinetický rovnovážny stav glykopyrónia dosiahol do týždňa od začiatku liečby. Priemerné maximálne a minimálne plazmatické koncentrácie glykopyrónia

v rovnovážnom stave pri odporúčanom podávaní raz denne boli 166 pikogramov/ml a

8 pikogramov/ml. Expozícia glykopyróniu v rovnovážnom stave (AUC počas 24-hodinového intervalu medzi dávkami) bola približne 1,4- až 1,7-násobne vyššia ako po prvej dávke.

Distribúcia

Indakaterol

Po intravenóznej infúzii bol distribučný objem indakaterolu vo fáze konečnej eliminácie 2 557 litrov, čo naznačuje rozsiahlu distribúciu. Väzba in vitro na ľudské sérové a plazmatické bielkoviny bola asi 95 %.

Glykopyrónium

Po intravenóznom podaní bol distribučný objem glykopyrónia v rovnovážnom stave 83 litrov a distribučný objem v terminálnej fáze bol 376 litrov. Zdanlivý distribučný objem v terminálnej fáze po inhalácii bol takmer 20-násobne väčší, čo odzrkadľuje výrazne pomalšiu elimináciu po inhalácii.

Väzba glykopyrónia na plazmatické bielkoviny in vitro bola 38 % až 41 % pri koncentráciách 1 až

10 nanogramov/ml.

Biotransformácia

Indakaterol

Po perorálnom podaní rádioaktívne značeného indakaterolu v štúdii ADME (absorpcia, distribúcia, metabolizmus, vylučovanie) u ľudí bol hlavnou zložkou v sére nezmenený indakaterol, na ktorý pripadala približne jedna tretina celkovej AUC súvisiacej s liečivom počas 24 hodín.

Najvýznamnejším metabolitom v sére bol hydroxylovaný derivát. Ďalšími významnými metabolitmi boli fenolové O-glukuronidy indakaterolu a hydroxylovaný indakaterol. Diastereoizomér hydroxylovaného derivátu, N-glukuronid indakaterolu, a C- a N-dealkylované produkty boli ďalšími identifikovanými metabolitmi.

Izoforma UGT1A1 sa in vitro najviac podieľa na metabolickom klírense indakaterolu. Ako sa však ukázalo v klinickom skúšaní u populácií s rôznymi genotypmi UGT1A1, systémovú expozíciu indakaterolu genotyp UGT1A1 významne neovplyvňuje.

Oxidačné metabolity sa našli pri inkubáciách s rekombinantnými CYP1A1, CYP2D6 a CYP3A4. Usudzuje sa, že CYP3A4 je hlavným izoenzýmom zodpovedným za hydroxyláciu indakaterolu. Skúmanie in vitro ďalej naznačilo, že indakaterol je substrát s nízkou afinitou k efluxnej pumpe P-gp.

Glykopyrónium

Štúdie metabolizmu in vitro ukázali zhodné metabolické dráhy glykopyróniumbromidu u zvierat a ľudí. Pozorovala sa hydroxylácia, ktorá viedla k tvorbe rôznych mono- a bishydroxylovaných metabolitov, a priama hydrolýza, ktorá viedla k tvorbe derivátu karboxylovej kyseliny (M9). M9 sa tvorí in vivo z prehltnutej časti dávky inhalovaného glykopyróniumbromidu. V moči ľudí sa po opakovanej inhalácii našli glukuronidové a/alebo síranové konjugáty glykopyrónia, ktoré zodpovedali asi 3 % podanej dávky.

K oxidačnej biotransformácii glykopyrónia prispievajú početné izoenzýmy CYP. Je nepravdepodobné, že by inhibícia alebo indukcia metabolizmu glykopyrónia spôsobila významné zmeny systémovej expozície liečivu.

Štúdie inhibície in vitro ukázali, že glykopyróniumbromid nemá významnú schopnosť inhibovať CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 alebo CYP3A4/5, efluxné

transportéry MDR1, MRP2 alebo MXR a transportéry vychytávania OCT1 alebo OCT2. Štúdie indukcie enzýmov in vitro neukázali klinicky významnú indukciu testovaných izoenzýmov cytochrómu P450 alebo UGT1A1 a transportérov MDR1 a MRP2 glykopyróniumbromidom.

Eliminácia

Indakaterol

V klinických štúdiách bolo množstvo nezmeneného indakaterolu vylúčeného do moču spravidla nižšie ako 2,5 % podanej dávky. Obličkový klírens indakaterolu bol v priemere medzi 0,46 a 1,20 l/h. V porovnaní so sérovým klírensom indakaterolu 23,3 l/h je zjavné, že obličkový klírens zohráva pri eliminácii systémovo dostupného indakaterolu malú úlohu (približne 2 % až 5 % systémového klírensu).

V štúdii ADME u ľudí sa perorálne podávaný indakaterol vylučoval do ľudskej stolice predovšetkým v nezmenenej forme (54 % dávky) a v menšej miere ako hydroxylované metabolity (23 % dávky).

Koncentrácie indakaterolu v sére klesali viacfázovo, s priemerným konečným eliminačným polčasom v rozmedzí od 45,5 do 126 hodín. Efektívny biologický polčas vyrátaný z akumulácie indakaterolu po opakovanom podávaní bol v rozmedzí od 40 do 52 hodín, čo je v súlade s pozorovaným časom do dosiahnutia rovnovážneho stavu približne 12-15 dní.

Glykopyrónium

Po intravenóznom podaní glykopyróniumbromidu značeného [³H] priemerné vylučovanie rádioaktivity močom počas 48 hodín zodpovedalo 85 % dávky. Ďalších 5 % dávky sa našlo v žlči.

Vylučovanie nezmeneného liečiva obličkami predstavuje asi 60 % až 70 % celkového klírensu systémovo dostupného glykopyrónia, zatiaľ čo nerenálne procesy klírensu tvoria asi 30 % až 40 %. Klírens žlčou prispieva k nerenálnemu klírensu, ale predpokladá sa, že väčšina nerenálneho klírensu je dôsledkom metabolizmu.

Priemerný obličkový klírens glykopyrónia po inhalácii bol v rozmedzí 17,4 a 24,4 l/h. K vylučovaniu glykopyrónia obličkami prispieva aktívna tubulárna sekrécia. V moči sa našlo až do 23 % podanej dávky ako nezmenené liečivo.

Plazmatické koncentrácie glykopyrónia klesali viacfázovým spôsobom. Priemerný terminálny polčas eliminácie bol oveľa dlhší po inhalácii (33 až 57 hodín) ako po intravenóznom (6,2 hodiny) a perorálnom podaní (2,8 hodiny). Profil eliminácie poukazuje na pretrvávajúcu absorpciu v pľúcach a/alebo transfer glykopyrónia do systémového obehu počas 24 hodín a dlhšie po inhalácii.

Linearita/nelinearita

Indakaterol

Systémová expozícia indakaterolu sa zvyšovala so zvyšujúcou sa (podanou) dávkou (120 mikrogramov až 480 mikrogramov) úmerne dávke.

Glykopyrónium

U pacientov s CHOCHP sa v rozmedzí (podaných) dávok od 44 do 176 mikrogramov pri farmakokinetickom rovnovážnom stave zvyšovala systémová expozícia aj celkové vylučovanie glykopyrónia močom približne úmerne veľkosti dávky.

Osobitné populácie

Xoterna Breezhaler

Analýza farmakokinetických údajov u populácií pacientov s CHOCHP po inhalácii lieku Xoterna Breezhaler neukázala významný vplyv veku, pohlavia a (netukovej) telesnej hmotnosti na systémovú expozíciu indakaterolu a glykopyróniu. Netuková telesná hmotnosť (ktorá je funkciou hmotnosti a výšky) sa identifikovala ako kovariát. Pozorovala sa negatívna korelácia medzi systémovou expozíciou a netukovou telesnou hmotnosťou (alebo telesnou hmotnosťou); avšak úprava dávkovania sa neodporúča vzhľadom na rozsah zmeny alebo prediktívnu presnosť netukovej telesnej hmotnosti.

Fajčenie a východisková hodnota FEV¹ nemali zjavný vplyv na systémovú expozíciu indakaterolu a glykopyróniu po inhalácii lieku Xoterna Breezhaler.

Indakaterol

Analýza farmakokinetiky u populácií preukázala, že vek (dospelí do 88 rokov), pohlavie, hmotnosť (32-168 kg), ani rasa klinicky významne neovplyvňujú farmakokinetiku indakaterolu. Analýza u tejto populácie nenaznačuje rozdiely medzi etnickými podskupinami.

Glykopyrónium

Analýza farmakokinetických údajov u populácií pacientov s CHOCHP identifikovala telesnú hmotnosť a vek ako faktory prispievajúce k variabilite systémovej expozície medzi pacientmi. Glykopyrónium v odporúčanej dávke sa môže bezpečne používať vo všetkých vekových skupinách a skupinách telesnej hmotnosti.

Pohlavie, fajčenie a východisková hodnota FEV¹ nemali zjavný vplyv na systémovú expozíciu.

Pacienti s poruchou funkcie pečene Xoterna Breezhaler:

Vzhľadom na klinické farmakokinetické vlastnosti zložiek lieku Xoterna Breezhaler ako monoterapie možno liek Xoterna Breezhaler používať v odporúčanej dávke u pacientov s ľahkou až stredne ťažkou poruchou funkcie pečene. Nie sú žiadne údaje o osobách s ťažkou poruchou funkcie pečene.

Indakaterol:

U pacientov s ľahkou a stredne ťažkou poruchou funkcie pečene sa neprejavili významné zmeny C^max alebo AUC indakaterolu, rovnako sa nelíšila väzba na bielkoviny medzi osobami s ľahkou a stredne ťažkou poruchou funkcie pečene a zdravými osobami v kontrolnej skupine. Štúdie u osôb s ťažkou poruchou funkcie pečene sa nevykonali.

Glykopyrónium:

U pacientov s poruchou funkcie pečene sa klinické skúšania nevykonali. Glykopyrónium sa zo systémového krvného obehu eliminuje hlavne vylučovaním obličkami. Predpokladá sa, že zhoršenie metabolizmu glykopyrónia v pečeni nespôsobuje klinicky významné zvýšenie systémovej expozície.

Pacienti s poruchou funkcie obličiek Xoterna Breezhaler:

Vzhľadom na klinické farmakokinetické vlastnosti zložiek lieku Xoterna Breezhaler ako monoterapie možno liek Xoterna Breezhaler používať v odporúčanej dávke u pacientov s ľahkou až stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek. U pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek alebo chorobou obličiek v terminálnom štádiu vyžadujúcom dialýzu sa Xoterna Breezhaler má používať len vtedy, ak očakávaný prínos je väčší ako možné riziko.

Indakaterol:

Vzhľadom na veľmi nízky podiel vylučovania močom na celkovej eliminácii z tela sa štúdia u osôb s poruchou funkcie obličiek nevykonala.

Glykopyrónium:

Porucha funkcie obličiek má vplyv na systémovú expozíciu glykopyróniumbromidu. U osôb s ľahkou a stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek sa pozorovalo mierne priemerné zvýšenie celkovej systémovej expozície (AUC^last) do 1,4-násobku a u osôb s ťažkou poruchou funkcie obličiek a v terminálnom štádiu choroby obličiek do 2,2-násobku. Glykopyróniumbromid sa môže použiť v odporúčanej dávke u pacientov s CHOCHP s ľahkou a stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek (odhadovaná glomerulárna filtrácia eGFR ≥30 ml/min/1,73 m²).

Etnická príslušnosť

Xoterna Breezhaler:

V celkovej systémovej expozícii (AUC) obom liečivám neboli veľké rozdiely medzi kaukazskou

a japonskou populáciou. Pre ostatné etniká alebo rasy nie sú dostupné postačujúce farmakokinetické údaje.

Indakaterol:

Rozdiel medzi etnickými podskupinami sa nezistil. Dostupné sú obmedzené skúsenosti s liečbou černošskej populácie.

Glykopyrónium:

Neboli významné rozdiely v celkovej systémovej expozícii (AUC) medzi japonskou a kaukazskou populáciou. Pre ostatné etniká alebo rasy nie sú dostupné postačujúce farmakokinetické údaje.

Obsah kapsuly

monohydrát laktózy stearan horečnatý

Obal kapsuly

hypromelóza chlorid vápenatý tartrazín (E102)

Atrament na potlač, čierny (viečko)

šelak (E904) propylénglykol hydroxid amónny hydroxid draselný

oxid železitý, čierny (E172)

Atrament na potlač, modrý (telo)

šelak (E904) indigokarmín (E132) oxid titaničitý (E171)

Neaplikovateľné.

2 roky

Inhalátor z každého balenia sa má zlikvidovať po použití všetkých kapsúl v balení.

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25°C.

Kapsuly sa musia vždy uchovávať v pôvodnom blistri na ochranu pred vlhkosťou a vybrať sa majú len bezprostredne pred použitím.

Spodná časť inhalátora a viečko sú vyrobené z akrylonitryl-butadién-styrénu, tlačidlá sú vyrobené

z metylmetakrylát-akrylonitryl-butadién-styrénu. Ihly a pružiny sú vyrobené s nehrdzavejúcej ocele.

Perforovaný blister z PA/Al/PVC – Al s jednotlivými dávkami. Každý blister obsahuje buď 6, alebo 10 tvrdých kapsúl.

Jednotlivé balenie obsahujúce 6x1, 10x1, 12x1, 30x1 alebo 90x1 tvrdých kapsúl spolu s 1 inhalátorom. Multibalenia obsahujúce 96 (4 balenia po 24x1) tvrdých kapsúl a 4 inhalátory.

Multibalenia obsahujúce 150 (15 balení po 10x1) tvrdých kapsúl a 15 inhalátorov. Multibalenia obsahujúce 150 (25 balení po 6x1) tvrdých kapsúl a 25 inhalátorov.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

a iné zaobchádzanie s liekom

Má sa používať inhalátor dodaný pri každom novom predpísaní lieku. Inhalátor z každého balenia sa má zlikvidovať po použití všetkých kapsúl v balení.

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

Pokyny na zaobchádzanie a použitie

Pred použitím lieku Xoterna Breezhaler si prečítajte celé Pokyny na použitie.

Vložte Prepichnite a uvoľnite Inhalujte hlboko Skontrolujte, či je

kapsula prázdna

1 2 3

Skon-

trolujte

Krok 1a:

Odstráňte viečko

Krok 1b:

Otvorte inhalátor

Krok 2a:

Prepichnite kapsulu raz

Inhalátor držte zvislo. Prepichnite kapsulu silným stlačením obidvoch bočných tlačidiel súčasne.

Pri prepichnutí kapsuly by ste mali počuť zvuk.

Prepichnite kapsulu iba

raz.

Krok 2b:

Uvoľnite bočné tlačidlá

Krok 3a:

Úplne vydýchnite

Nevydychujte do inhalátora.

Krok 3b:

Inhalujte liek hlboko Inhalátor držte tak, ako je to znázornené na obrázku.

Vložte náustok do úst a pevne ho obopnite perami.

Nestláčajte bočné tlačidlá.

Skontrolujte, či je kapsula prázdna Otvorte inhalátor

a skontrolujte, či v kapsule neostal zvyšok prášku.

Ak je ešte v kapsule zvyšok prášku:

• Uzavrite inhalátor.

• Zopakujte kroky 3a až 3c.

Ostávajúci Prázdna

prášok

• Kapsuly Xoterna Breezhaler sa musia vždy uchovávať v blistri a vybrať sa majú len bezprostredne

• Nepretláčajte kapsulu cez fóliu pri vyberaní z blistra.

• Kapsulu neprehltnite.

• Nepoužívajte kapsuly Xoterna Breezhaler so žiadnym iným inhalátorom.

• Nepoužívajte inhalátor

• Kapsulu nikdy nevložte do úst alebo náustka inhalátora.

• Nestláčajte bočné tlačidlá viac ako raz.

• Nevydychujte do náustka.

• Nestláčajte bočné tlačidlá počas inhalácie cez náustok.

• Nechytajte kapsuly mokrými rukami.

• Nikdy neumývajte inhalátor vodou.

• Jeden inhalátor Xoterna Breezhaler

• Jednu alebo viac blistrových kariet obsahujúcich buď 6 alebo 10 kapsúl Xoterna Breezhaler, ktoré sa používajú pomocou inhalátora