Rapiscan 400 mikrogramov Injekčný roztok
Preskripčné informácie
Indikačná skupina
Spôsob úhrady
Režim výdaja
Indikačné obmedzenie úhrady
Ďalšie informácie
Meno LP
Zloženie
Lieková forma
Držiteľ registrácie
Posledná aktualizácia SmPC
Použiť aplikáciu Mediately
Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.
Viac ako 36k hodnotení
SPC - Rapiscan 5 ml/400 µg
Tento liek je určený len na diagnostické použitie.
Rapiscan je selektívny koronárny vazodilatátor na použitie u dospelých ako farmakologická záťažová látka pre:
-
zobrazenie perfúzie myokardu (myocardial perfusion imaging, MPI) u pacientov, ktorí nemôžu podstúpiť príslušnú fyzickú záťaž.
-
meranie frakčnej prietokovej rezervy (fractional flow reserve FFR) stenózy jednej koronárnej artérie v priebehu invazívnej koronarografie, keď nie sú očakávané opakované merania FFR (pozri časti 4.2 a 5.1).
Liečba Rapiscanom je obmedzená na používanie v zdravotníckom zariadení, kde je k dispozícii vybavenie na sledovanie činnosti a resuscitáciu srdca.
Dávkovanie
Odporúčaná dávka je jedna injekcia obsahujúca 400 mikrogramov regadenozonu (5 ml) podaná do periférnej žily, pričom nie je potrebná žiadna úprava dávky podľa telesnej hmotnosti.
Pacienti sa majú vyhnúť požívaniu produktov obsahujúcich metylxantíny (napr. kofeín) a liekov obsahujúcich teofylín po dobu najmenej 12 hodín pred podaním Rapiscanu (pozri časť 4.5).
Ak je to možné, dipyridamol sa má vysadiť najmenej dva dni pred podaním Rapiscanu (pozri časť 4.5).
Na zmiernenie závažných a/alebo pretrvávajúcich nežiaducich účinkov regadenozonu sa môže použiť aminofylín, ale netreba ho používať výlučne na účel ukončenia záchvatu vyvolaného Rapiscanom (pozri časť 4.4).
Regadenozon spôsobuje rýchle zvýšenie srdcového rytmu (pozri časti 4.4 a 5.1). Pacienti majú zostať sedieť alebo ležať a majú byť sledovaní v častých intervaloch po injekcii, až kým sa parametre EKG,
srdcový rytmus a krvný tlak nevrátia na hodnoty pred podaním dávky.
Opakované použitie
Na použitie u MPI: Tento liek sa smie podať iba raz za 24 hodín. Bezpečnosť a znášanlivosť opakovaného použitia tohto lieku počas 24 hodín sa neskúmala.
Na použitie u FFR: Tento liek nie je vhodné podávať viac ako 2-krát za 24 hodín s odstupom minimálne 10 minút. Pre druhé podanie Rapiscanu s odstupom 10 minút v priebehu 24 hodín nie sú k dispozícii plné bezpečnostné údaje.
Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť regadenozonu u detí vo veku do 18 rokov neboli doteraz stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.
Starší pacienti
Nie je potrebná žiadna úprava dávky (pozri časť 5.2).
Poškodenie pečene
Nie je potrebná žiadna úprava dávky (pozri časť 5.2).
Poškodenie obličiek
Nie je potrebná žiadna úprava dávky (pozri časť 5.2).
Spôsob podávania
Na intravenózne použitie.
Zobrazenie perfúzie myokardu (MPI):
-
Rapiscan sa má podávať ako rýchla, 10-sekundová injekcia do periférnej žily použitím ihly alebo katétra veľkosti 22 G alebo väčších.
Okamžite po injekcii Rapiscanu sa má podať 5 ml injekčného roztoku chloridu sodného s koncentráciou 9 mg/ml (0,9%).
-
Akvizičný protokol pre MPI má byť v súlade s usmerneniami pre klinickú prax.
Frakčná prietoková rezerva (FFR):
-
Rapiscan sa má podávať ako rýchla, 10-sekundová injekcia do periférnej žily použitím ihly alebo katétra veľkosti 22 G alebo väčších.
-
Okamžite po injekcii Rapiscanu sa má podať 10 ml injekčného roztoku chloridu sodného s koncentráciou 9 mg/ml (0,9%).
-
FFR zmerajte ako najnižšiu hodnotu Pd/Pa dosiahnutú v priebehu hyperémie v stabilnom stave.
-
-
Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok (uvedených v časti 6.1).
-
Atrioventrikulárna (AV) blokáda druhého alebo tretieho stupňa alebo dysfunkcia sínusového uzla, pokiaľ títo pacienti nemajú fungujúci kardiostimulátor.
-
Nestabilná angína pectoris, ktorá nie je stabilizovaná medikamentóznou liečbou.
-
Závažná hypotenzia.
-
Dekompenzované zlyhanie srdca.
Regadenozon môže spôsobovať závažné a život ohrozujúce reakcie vrátane tých, ktoré sú uvedené nižšie (pozri aj časť 4.8). Má sa nepretržite sledovať EKG a v častých intervaloch sa majú sledovať životné funkcie, až kým sa parametre EKG, srdcový rytmus a krvný tlak nevrátia na hodnoty pred
podaním dávky. Regadenozon sa má používať opatrne a má sa podávať iba v zdravotníckom zariadení, kde je k dispozícii vybavenie na sledovanie činnosti a resuscitáciu srdca. Aminofylín sa môže podávať v dávkach v rozsahu od 50 mg do 250 mg pomalou intravenóznou injekciou (50 mg až 100 mg po
dobu 30-60 sekúnd) na zmiernenie závažných a/alebo pretrvávajúcich nežiaducich účinkov regadenozonu, ale netreba ho používať výlučne na účel ukončenia záchvatu vyvolaného regadenozonom.
Ischémia myokardu
Ischémia vyvolaná farmakologickými záťažovými látkami ako je regadenozon môže mať za následok fatálne zastavenie srdca, život ohrozujúce ventrikulárne arytmie a infarkt myokardu.
Regadenozon je potrebné používať s opatrnosťou u pacientov s infarktom myokardu v anamnéze. Klinické skúšanie pre MPI jednofotónovou emisnou počítačovou tomografiou (single photon emission computed tomography, SPECT) vykonané s regadenozonom vylúčilo pacientov s nedávnym infarktom myokardu (v priebehu uplynulých 3 mesiacov).
Klinické skúšania pre meranie FFR vylúčili pacientov s akútnym infarktom myokardu alebo akútnym infarktom myokardu v priebehu posledných 5 dní.
Blokáda sinoatriálneho a atrioventrikulárneho uzla
Agonisty adenozínových receptorov, vrátane regadenozonu, môžu oslabiť činnosť sinoatriálneho (SA) a AV uzla a môžu spôsobiť AV blokádu prvého, druhého alebo tretieho stupňa alebo sínusovú bradykardiu.
Hypotenzia
Agonisty adenozínových receptorov, vrátane regadenozonu, vyvolávajú arteriálnu vazodilatáciu
a hypotenziu. Riziko závažnej hypotenzie môže byť vyššie u pacientov s autonómnou dysfunkciou, hypovolémiou, stenózou hlavného kmeňa ľavej koronárnej artérie, valvulárnou stenózou srdca, perikarditídou alebo perikardiálnymi efúziami alebo stenózou karotickej artérie s cerebrovaskulárnou insuficienciou.
Zvýšený krvný tlak
Regadenozon môže spôsobiť klinicky významné zvýšenia krvného tlaku, ktoré môžu u niektorých pacientov viesť k hypertenznej kríze (pozri časť 4.8). Riziko významných zvýšení krvného tlaku môže byť vyššie u pacientov s nekontrolovanou hypertenziou. Treba zvážiť oddialenie podávania regadenozonu, až kým krvný tlak nie je spoľahlivo kontrolovaný.
Kombinácia s fyzickou aktivitou
Použitie regadenozonu zahŕňajúce fyzickú aktivitu súvisí so závažnými nežiaducimi reakciami vrátane hypotenzie, hypertenzie, synkopy a zastavením srdca. U pacientov, u ktorých sa vyskytli príznaky alebo prejavy naznačujúce akútnu srdcovú ischémiu počas fyzickej aktivity alebo oddychu, bude riziko výskytu závažných nežiaducich reakcií pravdepodobne veľmi vysoké.
Prechodné ischemické záchvaty a cievna mozgová príhoda
Regadenozon môže spôsobiť prechodný ischemický záchvat (pozri časť 4.8). V období po uvedení na trh boli hlásené cievne mozgové príhody (cerebrovascular accident, CVA).
Riziko záchvatu
Pri podávaní regadenozonu pacientom so záchvatmi v anamnéze alebo inými rizikovými faktormi záchvatov, vrátane súbežného podávania liekov znižujúcich prah pre vznik záchvatu (napr. antipsychotiká, antidepresíva, teofylíny, tramadol, systémové steroidy a chinolóny), je potrebná opatrnosť.
Aminofylín sa má použiť s opatrnosťou u pacientov, ktorí majú v anamnéze záchvaty alebo iné rizikové faktory, pretože môže predĺžiť záchvat alebo spôsobiť viacnásobné záchvaty kvôli svojmu konvulzívnemu účinku. Preto sa neodporúča podávať aminofylín výlučne na účel ukončenia záchvatu vyvolaného regadenozonom.
Atriálna fibrilácia alebo chvenie
regadenozon je potrebné používať s opatrnosťou u pacientov s atriálnou fibriláciou alebo chvením v anamnéze. V období po uvedení na trh sa vyskytli prípady zhoršenia atriálnej fibrilácie alebo jej opakovaného výskytu po podaní regadenozonu.
Bronchokonstrikcia
Regadenozon môže spôsobovať bronchokonstrikciu a zastavenie dýchania (pozri časť 4.8), najmä u pacientov so známou bronchokonstrikciou alebo s podozrením na bronchokonstrikciu, chronickou obštrukčnou chorobou pľúc (CHOCHP) alebo astmou. Pred podaním regadenozonu musia byť k dispozícii príslušné opatrenia pre liečbu bronchodilatátormi a vybavenie na resuscitáciu.
Syndróm predĺženého intervalu QT
Regadenozon stimuluje sympatický výstup a môže zvyšovať riziko ventrikulárnych tachyarytmií u pacientov so syndrómom predĺženého intervalu QT.
Upozornenia súvisiace s pomocnými látkami
Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v dávke, t. j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka. Avšak injekcia roztoku chloridu sodného s koncentráciou 9 mg/ml (0,9%) podávaná po regadenozone obsahuje 45 mg sodíka. Má sa vziať do úvahy u pacientov na diéte s kontrolovaným obsahom sodíka.
Metylxantíny
Metylxantíny (napríklad kofeín a teofylín) sú nešpecifické antagonisty adenozínových receptorov
a môžu ovplyvňovať vazodilatačnú aktivitu regadenozonu (pozri časť 5.1). Pacienti sa majú vyhnúť požívaniu liekov obsahujúcich metylxantíny a liekov obsahujúcich teofylín po dobu najmenej 12 hodín pred podaním regadenozonu (pozri časť 4.2).
Dipyridamol
Dipyridamol zvyšuje hladiny adenozínu v krvi a pri zvýšení hladín adenozínu v krvi sa môže zmeniť odozva na regadenozon. Ak je to možné, dipyridamol sa má vysadiť najmenej dva dni pred podaním regadenozonu (pozri časť 4.2).
Kardioaktívne lieky
V klinických štúdiách sa regadenozon podával pacientom užívajúcim iné kardioaktívne lieky (t. j.
β-blokátory, blokátory vápnikových kanálov, inhibítory ACE, nitráty, srdcové glykozidy a blokátory angiotenzínových receptorov) bez viditeľných účinkov na profil bezpečnosti alebo účinnosti regadenozonu.
Ďalšie interakcie
Regadenozon neinhibuje metabolizmus substrátov pre enzýmy CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 alebo CYP3A4 v mikrozómoch ľudskej pečene, čo naznačuje, že je nepravdepodobné, aby mal vplyv na farmakokinetické vlastnosti liekov metabolizovaných týmito enzýmami cytochrómu P450.
Regadenozon významne neinhibuje transportéry OAT1, OAT3, OCT1, OATP1B1, OATP1B3, MATE1, MATE2-K, BCRP, P-gp, BSEP, ENT 1 alebo ENT2 pri 1 µM a údaje sú nedostatočné na vyvodenie rizika interakcií na úrovni týchto transportérov za predpokladu, že vo väčšine prípadov bola hodnotená jediná koncentrácia.
Regadenozon môže mať mierny inhibičný vplyv na aktívny renálny transportér, OCT2, a zistilo sa, že je pravdepodobným substrátom pre transport sprostredkovaný BCRP, ENT1 alebo ENT2. Pri zohľadnení navrhovanej dĺžky použitia však vplyvy transportérov liekov nie sú pravdepodobne klinicky relevantné.
Gravidita
Nie sú k dispozícii príslušné údaje o použití regadenozonu u gravidných žien. Nevykonali sa žiadne štúdie na zvieratách zamerané na pre a postnatálny vývoj. V štúdiách embryofetálneho vývoja sa pozorovala fetotoxicita, avšak nepozorovala sa žiadna teratogenita (pozri časť 5.3). Potenciálne riziko pre ľudí nie je známe. Regadenozon sa nemá používať počas gravidity, pokiaľ to nie je nevyhnutné.
Laktácia
Nie je známe, či sa regadenozon vylučuje do ľudského mlieka. Vylučovanie regadenozonu do mlieka sa na zvieratách neskúmalo. Rozhodnutie, či ukončiť dojčenie alebo ukončiť/prerušiť liečbu regadenozonom sa má urobiť po zvážení prínosu dojčenia pre dieťa a prínosu liečby pre ženu. Ak sa podáva regadenozon, žena nemá dojčiť po dobu najmenej 10 hodín (t. j. po dobu najmenej 5-násobku polčasu plazmatickej eliminácie) po podaní regadenozonu.
Fertilita
Neuskutočnili a žiadne štúdie fertility s regadenozonom (pozri časť 5.3).
Krátko po podaní regadenozonu sa môžu vyskytnúť nežiaduce účinky, ako napríklad závrat, bolesť hlavy a dyspnoe (pozri časť 4.8). Avšak väčšina nežiaducich účinkov je mierna a prechodná, pričom ustúpi do 30 minút po podaní regadenozonu. Preto sa u regadenozonu dá očakávať, že po dokončení liečby a ustúpení týchto účinkov nebude mať žiadny alebo len zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje.
Súhrn bezpečnostného profilu
Nežiaduce účinky boli u väčšiny pacientov dostávajúcich regadenozon v klinických štúdiách mierne, prechodné (zvyčajne ustúpili do 30 minút po podaní regadenozonu) a nevyžadovali žiadny lekársky zákrok. Nežiaduce účinky sa vyskytli u približne 80 % pacientov. Najčastejšie hlásenými nežiaducimi účinkami počas klinických štúdií boli celkovo u 1 651 pacientov/dobrovoľníkov nasledujúce: dyspnoe (29 %), bolesť hlavy (27 %), návaly tepla (23 %), bolesť v hrudi (19 %), zmeny segmentu ST na elektrokardiograme (18 %), gastrointestinálna nevoľnosť (15 %) a závrat (11 %).
Regadenozon môže spôsobovať ischémiu myokardu (potenciálne spojenú s fatálnym zastavením srdca, život ohrozujúcimi ventrikulárnymi arytmiami a infarktom myokardu), hypotenziu vedúcu k synkope a prechodným ischemickým záchvatom, zvýšený krvný tlak vedúci k hypertenzii a hypertenzným krízam a blokádu SA/AV uzla vedúcu k AV blokáde prvého, druhého alebo tretieho stupňa alebo sínusovej bradykardii vyžadujúcej lekársky zákrok (pozri časť 4.4). Nástup príznakov precitlivenosti (vyrážka, žihľavka, angioedém, anafylaxia a/alebo nepriedušnosť hrdla) môže byť okamžitý alebo oneskorený. Na zmiernenie závažných alebo pretrvávajúcich nežiaducich účinkov regadenozonu sa môže použiť aminofylín, ale netreba ho používať výlučne na účel ukončenia záchvatu vyvolaného regadenozonom (pozri časť 4.4).
Tabuľkový zoznam nežiaducich účinkov
Vyhodnotenie nežiaducich účinkov regadenozonu je založené na údajoch o bezpečnosti z klinických štúdií a postmarketingových skúseností. Všetky nežiaduce účinky sú uvedené v tabuľke nižšie podľa tried orgánových systémov a frekvencie. Frekvencie sú definované ako veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100) a zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.
| Poruchy imunitného systému: | |
| Menej časté | Reakcie precitlivenosti zahrňujúce: vyrážky, žihľavku, angioedém, anafylaxiu a/alebo nepriedušnosť hrdla |
| Psychické poruchy: | |
| Menej časté | Úzkosť, nespavosť |
| Poruchy nervového systému: | |
| Veľmi časté | Bolesť hlavy, závrat |
| Časté | Parestézia, hypestézia, dysgeúzia |
| Menej časté | Konvulzie, synkopa, prechodný ischemický záchvat, nereagovanie na stimuly, znížená úroveň vedomia, trasenie, ospalosť |
| Zriedkavé | Cievna mozgová príhoda |
| Poruchy oka: | |
| Menej časté | Rozmazané videnie, bolesť očí |
| Poruchy ucha a labyrintu: | |
| Menej časté | Tinnitus |
| Poruchy srdca a srdcovej činnosti: | |
| Veľmi časté | Zmeny segmentu ST na elektrokardiograme |
| Časté | Angína pectoris, atrioventrikulárna blokáda, tachykardia, palpitácie, iné anomálieEKG vrátane predĺženého upraveného intervalu QT na elektrokardiograme |
| Menej časté | Zastavenie srdca, infarkt myokardu, úplná AV blokáda, bradykardia, atriálnechvenie, nový nástup, zhoršenie alebo opakovaný výskyt atriálnej fibrilácie |
| Poruchy ciev: | |
| Veľmi časté | Návaly tepla |
| Časté | Hypotenzia |
| Menej časté | Hypertenzia, bledosť, studené končatiny |
| Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína: | |
| Veľmi časté | Dyspnoe |
| Časté | Zvieranie v hrdle, podráždenie hrdla, kašeľ |
| Menej časté | Tachypnoe, sipot |
| Neznáme | Bronchospazmus, zastavenie dýchania |
| Poruchy gastrointestinálneho traktu: | |
| Veľmi časté | Gastrointestinálna nevoľnosť |
| Časté | Vracanie, nevoľnosť, nepríjemný pocit v ústach |
| Menej časté | Distenzia brucha, hnačka, inkontinencia stolice |
| Poruchy kože a podkožného tkaniva: | |
| Časté | Hyperhidróza |
| Menej časté | Erytém |
| Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva: | |
| Časté | Bolesť chrbta, krku alebo čeľuste, bolesť končatín, nepríjemný pocit v svalocha kostiach |
| Menej časté | Artralgia |
| Celkové poruchy a reakcie v mieste podania: | |
| Veľmi časté | Bolesť v hrudi |
| Časté | Celkový nepríjemný pocit, asténia |
| Menej časté | Bolesť v mieste vpichu injekcie, celková bolesť tela |
Opis vybraných nežiaducich účinkov
Ischémia vyvolaná farmakologickými záťažovými látkami môže mať za následok fatálne zastavenie srdca, život ohrozujúce ventrikulárne arytmie a infarkt myokardu. Pred podaním regadenozonu musí byť k dispozícii vybavenie na resuscitáciu srdca a vyškolený personál (pozri časť 4.4).
Blokáda sinoatriálneho a atrioventrikulárneho uzla
Regadenozon môže oslabiť SA a AV uzly a môžu spôsobiť AV blokádu prvého, druhého alebo tretieho stupňa alebo sínusovú bradykardiu vyžadujúcu lekársky zákrok. V klinických štúdiách sa do 2 hodín od podania regadenozonu vyvinula u 3 % pacientov AV blokáda prvého stupňa (predĺženie PR > 220 ms); u jedného pacienta dostávajúceho regadenozon sa pozorovala prechodná AV blokáda druhého stupňa s jedným vynechaným srdcovým sťahom. Z postmarketingových skúseností bola hlásená srdcová blokáda tretieho stupňa a asystola, ktoré sa vyskytli do niekoľkých minút od podania regadenozonu.
Hypotenzia
Agonisty adenozínových receptorov, vrátane regadenozonu, vyvolávajú arteriálnu vazodilatáciu a hypotenziu. V klinických štúdiách sa pozoroval znížený systolický krvný tlak (> 35 mm Hg) u 7 % pacientov a znížený diastolický krvný tlak (> 25 mm Hg) u 4 % pacientov, vyskytujúci sa do 45 minút od podania regadenozonu. Riziko závažnej hypotenzie môže byť vyššie u pacientov s autonómnou dysfunkciou, hypovolémiou, stenózou hlavného kmeňa hlavnej koronárnej artérie, valvulárnou stenózou srdca, perikarditídou alebo perikardiálnymi efúziami alebo stenózou karotickej artérie s cerebrovaskulárnou insuficienciou. Z postmarketingových skúseností bola hlásená synkopa a prechodné ischemické záchvaty.
Zvýšený krvný tlak
V klinických skúšaniach sa pozorovalo zvýšenie systolického krvného tlaku (≥ 50 mm Hg) u 0,7 % pacientov a zvýšenie diastolického krvného tlaku (≥ 30 mm Hg) u 0,5 % pacientov. Väčšina zvýšení odoznela do 10 až 15 minút, ale v niektorých prípadoch sa zvýšenia pozorovali 45 minút po podaní.
Syndróm predĺženého intervalu QT
Regadenozon zvyšuje sympatický tonus, čo spôsobuje zvýšenie srdcového rytmu a skrátenie intervalu QT. U pacientov so syndrómom predĺženého intervalu QT môže sympatická stimulácia spôsobiť menšie skrátenie intervalu QT než je obvyklé a môže dokonca spôsobiť paradoxné predĺženie intervalu QT. U týchto pacientov sa môže vyskytnúť fenomén R na T, kedy predčasný sťah preruší T vlnu predchádzajúceho sťahu, čo zvyšuje riziko ventrikulárnej tachyarytmie.
Bolesť hlavy
Bolesť hlavy bola hlásená u 27 % pacientov dostávajúcich regadenozon v klinických štúdiách. Bolesť hlavy sa považovala za závažnú u 3 % pacientov.
Populácia starších pacientov
U starších pacientov (vo veku ≥ 75 rokov; n = 321) bol profil nežiaducich účinkov podobný ako u mladších pacientov (vek < 65 rokov; n = 1 016), výskyt hypotenzie bol však vyšší (2 % oproti < 1 %).
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.
V štúdii so zdravými dobrovoľníkmi boli príznaky ako sú návaly tepla, závrat a zvýšený srdcový rytmus vyhodnotené ako netolerovateľné pri dávkach regadenozonu vyšších ako 0,02 mg/kg.
Liečba
Aminofylín sa môže použiť na zmiernenie závažných alebo pretrvávajúcich nežiaducich reakcií na regadenozon. Podávanie aminofylínu výhradne na účely ukončenia záchvatov vyvolaných regadenozonom sa neodporúča (pozri časť 4.4).
Farmakologické vlastnosti - Rapiscan 5 ml/400 µg
Farmakoterapeutická skupina: Kardiaká, iné kardiaká, ATC kód: C01EB21 Mechanizmus účinku
Regadenozon je agonista s nízkou afinitou (Ki ≈ 1,3 µM) k adenozínovému receptoru A2A, s najmenej 10-násobne nižšou afinitou k adenozínovému receptoru A1 (Ki > 16,5 µM) a veľmi nízkou alebo žiadnou afinitou k adenozínovým receptorom A2B a A3. Aktivácia adenozínového receptora A2A spôsobuje koronárnu vazodilatáciu a zvyšuje koronárny prietok krvi (coronary blood flow, CBF).
Napriek nízkej afinite k adenozínovému receptoru A2A mal regadenozon vysokú schopnosť zvyšovať koronárnu vodivosť v izolovaných srdciach potkanov a morčiat, s hodnotami EC50 6,4 nM a 6,7-18,6 nM. Regadenozon vykazoval selektivitu (≥ 215-násobnú) pre zvyšovanie koronárnej vodivosti (odpoveď sprostredkovaná A2A) v porovnaní k spomaleniu prietoku srdcového AV uzla (odpoveď sprostredkovaná A1) ako bolo preukázané meraním času prietoku AV (na srdciach potkanov) alebo intervalu S-H (na srdciach morčiat). Regadenozon prioritne zvyšoval prietok krvi v koronárnych arteriálnych riečiskách oproti periférnym (predné končatiny, mozog, pľúca) arteriálnym riečiskám u anestetizovaných psov.
Farmakodynamické účinky
Koronárny prietok krvi
Regadenozon spôsobuje rýchle zvýšenie CBF, ktoré sa udržuje krátku dobu. U pacientov podstupujúcich koronárnu katetrizáciu sa na meranie priemernej maximálnej rýchlosti (average peak velocity, APV) CBF pred a do 30 minút po podaní regadenozonu (400 mikrogramov, intravenózne) používala dopplerovská ultrasonografia s impulzne modulovanou nosnou vlnou (pulsed-wave).
Priemerná hodnota APV sa do 30 sekúnd zvýšila na viac než dvojnásobok počiatočnej hodnoty a do 10 minút sa znížila na menej než polovicu hodnoty pri maximálnom účinku (pozri časť 5.2).
Absorpcia rádiofarmaka do myokardu je úmerná CBF. Keďže regadenozon zvyšuje prietok krvi
v normálnych koronárnych artériách pričom v stenotických artériách ho zvyšuje len málo alebo vôbec, má to za následok v porovnaní menšiu absorpciu rádiofarmaka vo vaskulárnych oblastiach zásobovaných stenotickými artériami. Absorpcia rádiofarmaka do myokardu po podaní regadenozonu je preto vyššia v oblastiach prekrvovaných normálnymi artériami v porovnaní so stenotickými artériami. To isté sa vzťahuje k meraniu FFR, kedy sa maximálny tok krvi v myokarde znižuje
v prítomnosti závažnej stenózy koronárnej artérie. Zobrazenie perfúzie myokardu (MPI)
Hemodynamické účinky
U väčšiny pacientov došlo k rýchlemu zvýšeniu srdcového rytmu. Najväčšia priemerná zmena oproti počiatočnej hodnote (21 úderov za minútu) sa vyskytuje približne 1 minútu po podaní regadenozonu. V literatúre sa však uvádza zvýšenie srdcovej frekvencie až o 42 tepov za minútu (diskutované
v nasledujúcom texte v časti MPI CMR). Srdcový rytmus sa do 10 minút vráti na počiatočnú hodnotu. Zmeny systolického a diastolického krvného tlaku boli premenlivé, s maximálnou priemernou zmenou systolického tlaku o −3 mm Hg a diastolického tlaku o −4 mm Hg približne 1 minútu po podaní regadenozonu. U niektorých pacientov sa pozorovalo zvýšenie krvného tlaku (maximálny systolický krvný tlak 240 mm Hg a maximálny diastolický krvný tlak 138 mm Hg).
Respiračné účinky
Adenozínové receptory A2B a A3 boli preukázané ako účinné v patofyziológii bronchokonstrikcie u citlivých osôb (t. j. u astmatikov). V in vitro štúdiách vykazoval regadenozon malú väzbovú afinitu k adenozínovým receptorom A2B a A3. Výskyt zníženia FEV1 o > 15 % v porovnaní s počiatočnou hodnotou po podaní regadenozonu sa vyhodnocoval v troch randomizovaných, kontrolovaných klinických štúdiách. V prvej štúdii u 49 pacientov so stredne ťažkou až ťažkou CHOCHP bola miera výskytu zníženia FEV1 > 15 % v porovnaní s počiatočnou hodnotou 12 % a 6 % po podaní regadenozonu a placeba, v uvedenom poradí (p = 0,31). V druhej štúdii u 48 pacientov s ľahkou až stredne ťažkou astmou, u ktorých sa v minulosti vyskytli bronchokonstriktívne reakcie na monofosfát adenozínu, bola miera výskytu zníženia FEV1 > 15 % v porovnaní s počiatočnou hodnotou rovnaká (4
%) po podaní regadenozonu aj placeba. V tretej štúdii s 1009 pacientmi s ľahkou až stredne ťažkou astmou (n = 537) a stredne ťažkou alebo ťažkou CHOCHP (n = 472) bol výskyt zníženia FEV1 o > 15
% v porovnaní s počiatočnou hodnotou 1,1 % a 2,9 % u pacientov s astmou (p = 0,15) a 4,2 % a 5,4 % u pacientov s CHOCHP (p = 0,58) po podaní regadenozonu a placeba, v zodpovedajúcom poradí. V prvej a druhej štúdii bolo po podaní regadenozonu hlásené ako nežiaduci účinok dyspnoe (61 % u pacientov s CHOCHP, 34 % u pacientov s astmou), zatiaľ čo po podaní placeba sa dyspnoe nevyskytlo u žiadneho pacienta. V tretej štúdii bolo častejšie hlásené dyspnoe po podaní regadenozonu (18 % u
pacientov s CHOCHP, 11 % u pacientov s astmou) ako u placeba, avšak s nižším podielom ako bolo hlásené počas klinického vývoja (pozri časť 4.8). Vzťah medzi zvýšenou závažnosťou ochorenia a zvýšeného výskytu dyspnoe bol zrejmý u pacientov s astmou, nie však u pacientov s CHOCHP. Použitie symptomatickej bronchodilatačnej terapie sa nelíšilo od regadenozonu a placeba. Dyspnoe nekorelovalo so znížením hodnoty FEV1.
Frakčná prietoková rezerva (FFR)
Hemodynamické účinky
Pri meraní FFR bola doba do maximálnej hyperémie 30 ±13 sekúnd. Stredné trvanie hyperemického plateau bolo 163 (±169) sekúnd a maximálna hyperémia pretrvávala minimálne 19 sekúnd u 90 % pacientov. U individuálnych pacientov však dĺžka hyperémie kolísala v rozmedzí 10 sekúnd až viac než 10 minút. Hyperémia môže fluktuovať medzi submaximom a maximom, kým neskôr pomaly nevymizne. 10-sekundové okno stabilnej hyperémie môže byť príliš krátke pre rozsiahle merania tlaku pri vyťahovaní za účelom vyhodnotenia komplexného alebo difúzneho ochorenia koronárnych artérií. Opakované podanie dávky do 10 minút – až na pacientov, u ktorých hyperémia trvala viac než 10 minút – viedlo k podobnému účinku na dobu do maximálnej hyperémie a trvanie maximálnej hyperémie.
Klinická účinnosť a bezpečnosť
Klinické štúdie preukázali účinnosť a bezpečnosť regadenozonu u pacientov, u ktorých bola indikovaná farmakologická záťažová MPI jednofotónovou emisnou počítačovou tomografiou (single photon emission computed tomography, SPECT), pozitrónovou emisnou tomografiou (positron emission tomography, PET), magnetickou rezonanciou srdca (cardiac magnetic resonance, CMR) a multidetektorovou počítačovou tomografiou (multi detector computed tomography, MDCT) a meranie FFR.
Záťažová MPI SPECT s regadenozonom
Účinnosť a bezpečnosť regadenozonu pri záťažovej MPI SPECT s regadenozonom sa určovali vzhľadom na adenozín v dvoch randomizovaných, dvojito zaslepených štúdiách (ADVANCE MPI 1 a ADVANCE MPI 2) u 2 015 pacientov so známym ochorením koronárnych artérií alebo s podozrením na toto ochorenie, u ktorých bola nariadená klinicky indikovaná farmakologická záťažová MPI. U 1 871 z týchto pacientov, zahrňujúcich 1 294 (69 %) mužov a 577 (31 %) žien s mediánom veku 66 rokov (v rozsahu 26-93 rokov), boli scintigrafické obrazy použiteľné na vyhodnotenie primárnej účinnosti. U každého pacienta bola vykonaná začiatočná záťažová scintigrafia použitím adenozínu (6- minútová infúzia s dávkou 0,14 mg/kg/, bez fyzickej záťaže) scintigrafickým vyšetrením SPECT (single photon emission computed tomography, jednofotónová emisná počítačová tomografia). Po začiatočnej scintigrafii boli pacienti randomizovaní do skupiny s regadenozonom alebo adenozínom a podstúpili druhú záťažovú scintigrafiu rovnakým SPECTvyšetrením, aké sa použilo na začiatočnú scintigrafiu. Medián času medzi scintigrafiami bol 7 dní (v rozsahu 1-104 dní).
Medzi najčastejšie kardiovaskulárne anamnézy patrila hypertenzia (81 %), koronárny arteriálny bypass (coronary artery bypass graft, CABG), perkutánna transluminálna koronárna angioplastika (percutaneous transluminal coronary angioplasty, PTCA) alebo zavedenie stentu (51 %), angína pectoris (63 %) a infarkt myokardu (41 %) alebo arytmia (33 %); ďalšia lekárska anamnéza zahŕňala diabetes (32 %) a CHOCHP (5 %). Pacienti so závažnou nekontrolovanou ventrikulárnou arytmiou, infarktom myokardu alebo nestabilnou angínou pectoris v nedávnej anamnéze, AV blokádou vyššou ako prvého stupňa v anamnéze, alebo so symptomatickou bradykardiou, dysfunkciou sínusového uzla alebo po transplantácii srdca, boli zo štúdie vylúčení. Niektorí pacienti užili v deň scintigrafie kardioaktívne lieky, vrátane β-blokátorov (18 %), blokátorov vápnikových kanálov (9 %) a nitrátov (6
%).
Zhoda scintigrafických obrazov
Porovnanie scintigrafických obrazov získaných s regadenozonom s obrazmi získanými s adenozínom bolo vykonané nasledovne: použitím 17-segmentového modelu sa vypočítal počet segmentov vykazujúcich reverzibilné perfúzne poškodenie pre začiatočnú štúdiu s adenozínom a pre randomizovanú štúdiu s regadenozonom alebo adenozínom. V celkovej populácii štúdie malo 68 % pacientov 0-1 segment vykazujúci reverzibilné poškodenie na prvom obraze, u 24 % to bolo 2-4 segmenty a u 9 % ≥ 5 segmentov. Miera zhody obrazov získaných s regadenozonom alebo adenozínom
v porovnaní so začiatočným obrazom s adenozínom bola vypočítaná podľa toho, ako často boli pacienti, ktorí boli na začiatku pridelení do kategórií s adenozínom (0-1, 2-4, 5-17 reverzibilných segmentov), pridelení do rovnakej kategórie s randomizovanou scintigrafiou. Miery zhody pre regadenozon a adenozín boli vypočítané ako priemerná hodnota mier zhôd v rámci týchto troch kategórií určených začiatočnou scintigrafiou. Štúdie ADVANCE MPI 1 a ADVANCE MPI 2, jednotlivo a v kombinácii preukázali, že regadenozon je podobný adenozínu pri určovaní rozsahu reverzibilných perfúznych anomálií.
| ADVANCE | ADVANCE | Kombinácia | |
| MPI 1 | MPI 2 | štúdií | |
| (n = 1 113) | (n = 758) | (n = 1 871) | |
| Miera zhody pre adenozín – adenozín (± SE) | 61 ± 3 % | 64 ± 4 % | 62 ± 3 % |
| Počet pacientov (n) | 372 | 259 | 631 |
| Miera zhody pre adenozín – regadenozon (± SE) | 62 ± 2 % | 63 ± 3 % | 63 ± 2 % |
| Počet pacientov (n) | 741 | 499 | 1 240 |
| Rozdiel mier (regadenozon – adenozín) (± SE) | 1 ± 4 % | -1 ± 5 % | 0 ± 3 % |
| 95% interval spoľahlivosti | -7,5; 9,2 % | -11,2; 8,7 % | -6,2; 6,8 % |
V štúdiách ADVANCE MPI 1 a ADVANCE MPI 2 boli podľa Cicchettiho-Allisonovej a Fleissovej- Cohenovej metodiky vážené hodnoty kapa mediánu skóre troch zaslepených skúšajúcich s ohľadom na kategóriu závažnosti ischémie (pričom segmenty s normálnou absorpciou v pokoji a miernym/neurčitým znížením absorpcie pri záťaži sa nepovažovali za ischemické) pre kombinované štúdie regadenozonu a adenozínu mierne a dosahovali hodnoty 0,53 a 0,61, v uvedenom poradí. To platí aj pre vážené hodnoty kapa dvoch za sebou idúcich scintigrafií použitím adenozínu, ktoré dosahovali hodnoty 0,50 a 0,55, v uvedenom poradí.
Záťažová MPI PET s regadenozonom
Vykonalo sa intraindividuálne porovnanie regadenozonu (bolus 0,4 mg/5 ml) s dipyridamolom (0,57 mg/kg počas 4 minút) v prospektívnej štúdii s náborom 32 osôb (23 mužov a 9 žien, priemerný vek 62
± 12,1 rokov). Z toho 26 malo reverzibilný defekt perfúzie identifikovaný už v predchádzajúcej klinicky indikovanej záťažovej štúdii PET s 82RbCl s dipyridamolom a 6 osôb s < 5% pravdepodobnosťou pre CAD nevykazovalo žiadne defekty na obrazoch PET s dipyridamolom. Do štúdie boli zaradení pacienti s miernym až stredným stupňom ischémie, pričom malá časť pacientov mala stredne ťažkú až ťažkú ischémiu a mali normálnu alebo takmer normálnu funkciu ľavej komory.
V tejto štúdii infúzia 82RbCl začala okamžite po injekcii regadenozonu (t. j. zobrazovanie začalo 2 minúty po začatí infúzie 82Rb). Vizuálna interpretácia obrazov PET nenaznačila žiadny rozdiel v počte segmentov s reverzibilnými defektmi medzi regadenozonom a dipyridamolom u 30/32 párov obrazov.
Výsledky sa nemusia dať zovšeobecniť na pacientov so spomaleným časom cirkulácie spojeným so zlyhaním ľavej alebo pravej časti srdca, pľúcnou hypertenziou alebo morbídnou obezitou, u ktorých môže dôjsť k oneskoreniu tranzitu stopovača prichádzajúceho po vrcholovej fáze.
Záťažová MPI CMR s regadenozonom
Bolo vykonané intraindividuálne porovnanie záťažovej MPI CMR s regadenozonom a adenozínom v prospektívnej štúdii vo vzťahu k vyvolanej koronárnej hyperémii pri rôznych telesných rozmeroch
pozorovaných v klinickom prostredí. Zobrazenie sa urobilo u 28 osôb (12 žien, 16 mužov): 43 % bolo obéznych a 25 % malo jeden alebo viac známych koronárnych rizikových faktorov. Zobrazenie MR
s Gd-BOPTA sa vykonalo najprv v pokoji, potom počas infúzie adenozínu (140 µg/kg/min) a o 30 minút neskôr s regadenozonom (bolus 0,4 mg/5 ml počas 10 s). Štúdia ukázala, že vazodilatanciá majú podobnú účinnosť na vazodilatáciu (dobrá zhoda medzi perfúznou rezervou myokardu (myocardial perfusion reserve, MPR) meranou s adenozínom a regadenozonom (y = 1,1, x = 0,06, r = 0,7)).
Skúmaná populácia by pravdepodobne nezahrnula také široké spektrum telesných rozmerov, aké by sa mohlo vyskytnúť pri každodennej MPI CMR.
Vykonalo sa intraindividuálne porovnanie regadenozonu s adenozínom v prospektívnej štúdii s cieľom zhodnotiť vplyv vazodilatancií na objemy a funkciu komôr odvodených z CMR u 25 zdravých osôb.
CMR sa vykonala po adenozíne (140 µg/kg/min intravenózne počas 6 min) a regadenozone (0,4 mg intravenózne počas 10 s) na začiatku, bezprostredne po podaní a potom v 5 min intervaloch až do 15 min. Maximálna srdcová frekvencia sa pozorovala na začiatku po podaní adenozínu aj regadenozonu. Zvýšenie z východiskovej hodnoty na maximálnu srdcovú frekvenciu bezprostredne po podaní vazodilatancia bolo 64 ± 8 až 96 ± 13 tepov za minútu pre adenozín oproti 65 ± 13 až 107 ± 10 tepov za minútu pre regadenozon. Srdcová frekvencia sa vrátila na východiskovú hodnotu do 10 min po podaní adenozínu, pričom po podaní regadenozonu zostala zvýšená aj v 15 min. Ejekčná frakcia ľavej komory (left ventricular ejection fraction, LVEF) sa zvýšila bezprostredne po oboch vazodilatanciách a po adenozíne sa vrátila na východiskovú hodnotu o 10 min, ale po regadenozone zostala o 15 min zvýšená. Regadenozon viedol k podobnému rozsahu zníženia indexu koncového diastolického objemu ĽK (LV end-diastolic volume index, LVEDVi) aj indexu koncového systolického objemu ĽK (LV end- systolic volume index, LVESVi) v 15 min, zatiaľ čo LVESVi sa v 15 min po adenozíne upravil a LVEDVi zostal pod východiskovými hodnotami.
Uskutočnilo sa intraindividuálne porovnanie v prospektívnej štúdii s cieľom určiť relatívnu účinnosť regadenozonu (bolus 400 µg), adenozínu (140 µg/kg/min počas 5 až 6 min) a dipyridamolu (0,56 mg/kg počas 4 minút) kvantifikáciou záťažovej a pokojovej perfúzie myokardu pomocou CMR u 15 mladých zdravých normálnych dobrovoľníkov. Protokol použitý v tejto štúdii ako zobrazovanie v pokoji a pri záťaži sa líši od v súčasnosti používaných protokolov: úvodné zobrazovanie CMR perfúzie v pokoji, po ktorom o dvadsať minút neskôr nasleduje záťažové zobrazovanie vykonané pri maximálnej vazodilatácii. Regadenozon spôsobil vyšší záťažový prietok krvi myokardom (myocardial blood flow, MBF) ako dipyridamol a adenozín (3,58 ± 0,58 vs. 2,81 ± 0,67 vs. 2,78 ± 0,61 ml/min/g, p
= 0,0009 a p = 0,0008). Regadenozon mal vyššiu odpoveď srdcovou frekvenciou ako adenozín a dipyridamol (95 ± 11 vs. 76 ± 13 vs. 86 ± 12 úderov/min). Keď sa záťažový MBF upravil podľa srdcovej frekvencie, medzi regadenozonom a adenozínom neboli rozdiely (37,8 ± 6 vs. 36,6 ± 4 μl/s/g), ale rozdiely medzi regadenozonom a dipyridamolom pretrvávali (37,8 ± 6 vs. 32,6 ± 5 μl/s/g, p
= 0,03).
Záťažová MPI MDCT s regadenozonom
Bola sponzorovaná multicentrická, otvorená, randomizovaná, skrížená prospektívna štúdia fázy 2 (štúdia 3606-CL-2001) s cieľom určiť mieru zhody medzi záťažovou SPECT s regadenozonom
a záťažouvou perfúznou CT s regadenozonom pri zisťovaní prítomnosti ischémie (definovanej ako 2 alebo viac reverzibilných defektov viditeľných vizuálne) u 110 pacientov s podozrením na CAD alebo so známym CAD, ktorí boli odoslaní na jeden z týchto diagnostických testov ako klinicky indikovaní. Osoby boli randomizované na 1 z 2 sekvencií zobrazovacích metód a absolvovanie oboch vyšetrení SPECT v pokoji / pri záťaži a MDCT v pokoji / pri záťaži. Regadenozon bol podaný ako bolus 0,4 mg v 5 ml intravenózne pred každou perfúznou záťažovou CT a záťažovým vyšetrením SPECT.
Zatiaľ čo pri záťažovom zobrazovaní SPECT s regadenozonom sa u 100 osôb identifikoval 0 - 1 reverzibilný defekt (t. j. žiadna ischémia) a u 10 osôb ≥ 2 reverzibilné defekty (t. j. ischémia), pri záťažovom zobrazovaní MDCT s regadenozonom sa identifikoval 0 – 1 reverzibilný defekt u 85 osôb a 25 osôb ≥ 2 reverzibilné defekty. Miera zhody medzi záťažovou SPECT s regadenozonom a záťažovou MPI MDCT s regadenozonom bola 87 % (95 % CI: 77 %, 97 %).
Suboptimály záťažový test
V štúdii EXERRT sa účinnosť a bezpečnosť regadenozonu hodnotila u pacientov suboptimálnym záťažovým testom v otvorenej randomizovanej, multicentrickej, neinferiornej štúdii, keď sa regadenozon podával buď o 3 minúty počas zotavovania (fyzická záťaž a regadenozon) alebo v pokoji o 1 hodinu neskôr (iba regadenozon).
Všetkých 1404 pacientov absolvovalo najprv základné vyšetrenie MPI SPECT v pokoji v súlade s pokynmi ASNC 2009.
Pacienti začali cvičiť podľa štandardného alebo upraveného Bruceovho protokolu. Pacienti, ktorí nedosiahli ≥ 85 % maximálnej predpovedanej srdcovej frekvencie (MPHR) alebo ≥ 5 METS (metabolický ekvivalent), prešli po 3-5 minútach na zotavenie chôdzou, pričom počas prvých 3 minút zotavovania boli pacienti randomizovaní v pomere 1:1.
Preto bolo 1147 pacientov randomizovaných do dvoch skupín: skupiny 578 pacientov s fyzickou záťažou a záťažou regadenozonom a skupiny 569 pacientov iba so záťažou regadenozonom, buď do zotavenia po 3 minútach (pre skupinu s fyzickou záťažou a záťažou regadenozonom) alebo o 1 hodinu neskôr (pre skupinu iba so záťažou regadenozonom).
Pacienti z obidvoch skupín (fyzická záťaž a regadenozon a iba regadenozon) podstúpili po 60-90 minútach po podaní regadenozonu vyšetrenie zobrazenia perfúzie myokardu (MPI, Myocardial Perfucion Imaging) metódou SPECT.
Základný sken MPI v pokoji a skeny MPI u skupín po fyzickej záťaži a záťaži regadenozonom a iba regadenozonom predstavovalo fázu MPI 1.
Následne sa pacienti z obidvoch skupín vrátili o 1-14 dní neskôr, aby sa podrobili druhej záťažovej štúdii MPI s regadenozonom bez fyzickej záťaže.
Základné skeny MPI v pokoji a tie, ktoré boli bez fyzickej záťaže získané u oboch skupín o 1-14 dní neskôr, predstavovali fázu MPI 2.
Obrázky z MPI 1 a MPI 2 boli porovnávané na prítomnosť alebo neprítomnosť defektov perfúzie. Úroveň zhody čítania medzi MPI 1 (fyzická záťaž a regadenozon) a MPI 2 bola podobná úrovni zhody čítania medzi MPI 1 (iba regadenozon) a MPI 2.
U dvoch pacientov zo skupiny s fyzickou záťažou a záťažou regadenozonom bola hlásená závažná srdcová nežiaduca reakcia. Po preskúmaní prípadu sa ukázalo, že obaja pacienti mali ischemické príznaky a zmeny EKG počas fyzickej záťaže alebo zotavenia pred podaním regadenozonu.
U pacientov, ktorí dostali regadenozon 1 hodinu po neprimeranej fyzickej záťaži, sa nevyskytli žiadne závažné srdcové nežiaduce reakcie.
Meranie FFR
Na meranie FFR bolo vykonaných päť nezávislých štúdií. Celkovo 249 pacientov, ktorí boli klinicky indikovaní na koronárnu angiografiu s invazívnym meraním FFR, dostalo regadenozon. 88 z nich dostalo regadenozon dvakrát. FFR sa merala po IV infúzii adenozínu a IV injekčnej aplikácii regadenozonu (400 μg). Adenozín sa podával ako prvý nasledovaný regadenozonom, keďže jeho hyperémia môže mať nepredvídané trvanie. Namerané hodnoty FFR sa porovnali.
Najčastejšie kardiovaskulárne ochorenia boli anamnéza hypertenzie, dyslipidémie/hypercholesterolémie, diabetu melitu, fajčenia, predchádzajúca PCI alebo IM.
Pri meraní FFR bola diagnóza indukovateľnej ischémie stanovená na základe nameranej FFR 0,8 (>0,8 predstavuje absenciu indukovateľnej ischémie, ≤0,8 predstavuje prítomnosť indukovateľnej ischémie). Adenozín bol považovaný za zlatý štandard pre odhad senzitivity, špecificity a pomeru presnosti.
| Štúdia | Senzitivita | Špecificita | Zhoda klasifikácie podľa Cohenovej kappa |
| Stolker et al. 2015 (n=149) | 98% | 97% | 0,94 |
| van Nunen et al. 2015 (n=98) | 98% | 95% | 0,94 |
Aminofylín
Aminofylín (100 mg, podávaný pomalou intravenóznou injekciou po dobu 60 sekúnd), podaný
injekčne 1 minútu po podaní 400 mikrogramov regadenozonu u pacientov podstupujúcich katetrizáciu srdca, skracoval trvanie odozvy koronárneho prietoku krvi na regadenozon, čo bolo preukázané meraním dopplerovskou ultrasonografiou s impulzne modulovanou nosnou vlnou (pulsed-wave).
Aminofylín sa používal na zmiernenie závažných nežiaducich účinkov regadenozonu (pozri časť 4.4).
Účinok kofeínu
V štúdii u dospelých pacientov podstupujúcich farmakologickú záťažovú MPI SPECT s regadenozonom, randomizovaných do skupiny s placebom (n = 66) alebo kofeínom (200 mg, n = 70 alebo 400 mg, n = 71) podávaných 90 minút pred začatím skúšky, kofeín ohrozoval diagnostickú presnosť detekcie reverzibilných perfúznych poškodení (p < 0,001). Neexistuje žiadny štatistický rozdiel medzi podávaním 200 mg a 400 mg kofeínu s regadenozonom. Nebol preukázaný ani žiadny zjavný účinok podávania 200 mg alebo 400 mg kofeínu na plazmatickú koncentráciu regadenozonu.
Testovanie bezpečnosti a znášanlivosti
V štúdiách ADVANCE MPI 1 a ADVANCE MPI 2 dosiahli štatistický význam nasledujúce vopred stanovené cieľové hodnoty pre bezpečnosť a znášanlivosť porovnávajúce regadenozon s adenozínom:
(1) súčtové skóre výskytu a závažnosti skupín príznakov ako sú návaly tepla, bolesť v hrudi a dyspnoe bolo nižšie s regadenozonom (0,9 ± 0,03) v porovnaní s adenozínom (1,3 ± 0,05); a (2) skupiny príznakov ako sú návaly tepla (21 % oproti 32 %), bolesť v hrudi (28 % oproti 40 %) a bolesť hrdla, krku alebo čeľuste (7 % oproti 13 %) boli menej časté s regadenozonom; výskyt bolesti hlavy (25 % oproti 16 %) bol vyšší s regadenozonom.
Pediatrická populácia
Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií pre regadenozon v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie s poruchami perfúzie myokardu (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).
Absorpcia
Regadenozon sa podáva intravenóznou injekciou na farmakologickú záťažovú MPI. Profil plazmatickej koncentrácie regadenozonu v závislosti od času má u zdravých dobrovoľníkov multiexponenciálnu povahu a je najlepšie charakterizovaný 3-kompartmentovým modelom. Maximálna plazmatická koncentrácia regadenozonu sa dosahuje do 1 až 4 minút po injekcii regadenozonu a súbežne s nástupom farmakodynamickej odozvy (pozri časť 5.1). Polčas tejto prvej fázy je približne 2 až 4 minúty. Nasleduje stredná fáza s priemerným polčasom 30 minút, ktorá prebieha súčasne s ústupom farmakodynamického účinku. Konečná fáza pozostáva z poklesu plazmatickej koncentrácie s polčasom približne 2 hodiny.
V rozsahu dávok 0,003-0,02 mg/kg (alebo približne 0,18-1,2 mg) u zdravých dobrovoľníkov sa klírens, konečný polčas alebo distribučný objem nezdali byť závislé od dávky.
Distribúcia
Regadenozon sa mierne viaže na ľudské plazmatické proteíny (25-30 %).
Biotransformácia
Metabolizmus regadenozonu u ľudí nie je známy. Inkubácia s potkaními, psími a ľudskými mikrozómami pečene ako aj s ľudskými hepatocytmi neviedla k tvorbe žiadnych merateľných metabolitov regadenozonu. Po intravenóznom podaní regadenozonu rádioaktívne označeného 14C potkanom a psom sa väčšina rádioaktivity (85-96 %) vylúčila vo forme nezmeneného regadenozonu. Tieto zistenia naznačujú, že metabolizmus regadenozonu nehrá závažnú úlohu vo vylučovaní regadenozonu.
Eliminácia
U zdravých dobrovoľníkov sa 57 % dávky regadenozonu vylučuje v nezmenenej forme v moči (v rozsahu 19-77 %), s priemerným plazmatickým renálnym klírensom okolo 450 ml/min, čo prevyšuje
rýchlosť glomerulárnej filtrácie. To naznačuje, že renálne tubulárne vylučovanie hrá rolu vo vylučovaní regadenozonu.
Opakované injekčné aplikácie
Až 3 po sebe nasledujúce injekčné aplikácie regadenozonu (100 a 200 μg) boli testované u zdravých dobrovoľníkov a 2 po sebe nasledujúce dávky 400 μg u zdravých dobrovoľníkov a u pacientov postupujúcich hodnotenie FFR. Po podaní každej dávky regadenozonu došlo k prechodnému nárastu srdcovej frekvencie závislému od dávky regadenozonu, nebol však pozorovaný konzistentný efekt spojený s dávkou na systolický krvný tlak. Priemerné plazmatické koncentrácie vzrástli v závislosti od dávky aj u následných dávok, ako bolo doložené u zdravých dobrovoľníkov.
Osobitné skupiny pacientov
Populačná farmakokinetická analýza zahŕňajúca údaje od dobrovoľníkov a pacientov ukázala, že klírens regadenozonu sa znižuje súčasne so znižovaním klírensu kreatinínu (CLcr) a zvyšuje sa s narastajúcou telesnou hmotnosťou. Vek, pohlavie a rasa majú minimálny vplyv na farmakokinetické vlastnosti regadenozonu.
Poškodenie obličiek
Povaha regadenozonu sa skúmala u 18 dobrovoľníkov s rôznymi stupňami poškodenia obličiek a u 6 zdravých dobrovoľníkov. So zvyšujúcim sa poškodením obličiek, od ľahkého (CLcr 50 až < 80 ml/min) po stredne ťažké (CLcr 30 až < 50 ml/min) až ťažké poškodenie obličiek (CLcr < 30 ml/min) sa znižovala frakcia regadenozonu vylúčeného v nezmenenej forme v moči aj renálny klírens, čo malo za následok zvýšené polčasy vylučovania a hodnoty AUC v porovnaní so zdravými dobrovoľníkmi (CLcr ≥ 80 ml/min). Maximálne pozorované plazmatické koncentrácie aj odhady distribučných objemov boli však podobné v rámci všetkých skupín. Profily plazmatickej koncentrácie v závislosti od času neboli výrazne zmenené v skorých fázach po podaní, kedy sa pozoroval najväčší farmakologický účinok. U pacientov s poškodením obličiek nie je potrebná žiadna úprava dávky.
Farmakokinetické vlastnosti regadenozonu u pacientov na dialýze sa nehodnotili. Poškodenie pečene
Viac ako 55 % dávky regadenozonu sa vylučuje v nezmenenej forme v moči a faktory, ktoré znižujú
klírens, neovplyvňujú plazmatickú koncentráciu v skorých fázach po podaní, kedy sa pozorujú klinicky významné farmakologické účinky. Farmakokinetické parametre regadenozonu sa priamo nevyhodnocovali u osôb s rôznymi stupňami poškodenia pečene. Post-hoc analýza údajov z dvoch klinických štúdií fázy 3 však preukázala, že farmakokinetické vlastnosti regadenozonu neboli ovplyvnené v malej podskupine pacientov s laboratórnymi hodnotami naznačujúcimi poškodenie pečene (2,5-násobné zvýšenie transamináz alebo 1,5-násobné zvýšenie sérového polčasu bilirubínu alebo protrombínu). U pacientov s poškodením pečene nie je potrebná žiadna úprava dávky.
Starší pacienti
Na základe populačnej farmakokinetickej analýzy má vek iba malý vplyv na farmakokinetické vlastnosti regadenozonu. U starších pacientov nie je potrebná žiadna úprava dávky.
Pediatrická populácia
Farmakokinetické parametre regadenozonu u detí a dospievajúcich sa zatiaľ neskúmali (< 18 rokov).
Farmaceutické informácie - Rapiscan 5 ml/400 µg
Hydrogénfosforečnan sodný Dihydrogénfosforečnan sodný Propylénglykol
Edetan sodný Voda na injekciu
Nevykonali sa štúdie kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi.
5 ml roztoku v jednorazovej 5 ml alebo 7 ml sklenenej injekčnej liekovke typu 1 s (butylovou) gumenou zátkou a hliníkovým tesniacim viečkom.
Veľkosť balenia: 1.