Non-Hodgkinov lymfóm (NHL)

Blitzima je indikovaná na liečbu doteraz neliečených dospelých pacientov v štádiách III-IV folikulového lymfómu v kombinácii s chemoterapiou.

Udržiavacia liečba Blitzimou sa indikuje dospelým pacientom s folikulovým lymfómom, ktorí odpovedali na indukčnú liečbu.

Monoterapia Blitzimou je indikovaná na liečbu dospelých pacientov v štádiách III-IV folikulového lymfómu, ktorí sú rezistentní na chemoterapiu alebo ktorí sa nachádzajú v druhom alebo nasledujúcom

ďalšom relapse po chemoterapii.

Blitzima je indikovaná na liečbu dospelých pacientov s CD20 pozitívnym difúznym B-veľkobunkovým non- Hodgkinovým lymfómom v kombinácii s CHOP (cyklofosfamid, doxorubicín, vinkristín, prednizolón) chemoterapiou.

Blitzima v kombinácii s chemoterapiou je indikovaná na liečbu pediatrických pacientov (vo vekuod 6 mesiacov do mene ako 18 rokov) s doteraz neliečeným CD20 pozitívnym difúznym veľkobunkovým lymfómom z B-buniek (DLBLC), Burkittovým lymfómom (BL)/Burkittovou

leukémiou (akútnou leukémiou zo zrelých B-buniek) (BAL) alebo atypickým Burkittovým lymfómom

„Burkitt-like lymfómom“ (BLL) v pokročilom štádiu.

Chronická lymfocytová leukémia (CLL)

Blitzima v kombinácii s chemoterapiou je indikovaná na liečbu doteraz neliečených dospelých pacientov a dospelých pacientov s relapsujúcou/refraktérnou CLL. K dispozícii sú iba obmedzené údaje týkajúce sa účinnosti a bezpečnosti u pacientov, ktorí boli predtým liečení monoklonálnymi protilátkami vrátane Blitzimy alebo u pacientov nereagujúcich na predchádzajúcu liečbu Blitzima chemoterapiou.

Pozri časť 5.1 pre ďalšie informácie.

Granulomatóza s polyangiitídou a mikroskopická polyangiitída

Blitzima, v kombinácii s glukokortikoidmi, je indikovaná na liečbu dospelých pacientov so závažnou, aktívnou granulomatózou s polyangiitídou (Wegenerova) (GPA) a mikroskopickou polyangiitídou (MPA).

Blitzima, v kombinácii s glukokortikoidmi, je indikovaná na indukciu remisie u pediatrických pacientov (vo veku od 2 do menej ako 18 rokov) so závažnou aktívnou GPA (Wegenerova) a MPA.

Pemphigus vulgaris

Blitzima je indikovaná na liečbu dospelých pacientov so stredne ťažkým až ťažkým pemphigus vulgaris (PV).

Rituximabu sa má podávať pod starostlivým dohľadom skúseného zdravotníckeho pracovníka a v prostredí, kde sú okamžite dostupné prostriedky na úplnú resuscitáciu pacienta (pozri časť 4.4).

Premedikácia a profylaktické lieky

Všetky indikácie

Premedikácia, ktorá pozostáva z antipyretika a antihistaminika, napr. z paracetamolu a difenhydramínu, sa má podať pred každým podaním rituximabu.

Non-Hodgkinov lymfóm a chronická lymfocytová leukémia

U dospelých pacientov s non-Hodgkinovým lymfómom a s chronickou lymfocytovou leukémiou sa má zvážiť premedikácia glukokortikoidmi, ak sa rituximabu nepodáva v kombinácii s chemoterapiou, ktorá obsahuje glukokortikoid.

U dospelých pacientov s NHL a s CLL, ktorým bol rituximabu podávaný podľa pravidiel 90- minútovej infúzie, sa má zvážiť premedikácia glukokortikoidmi, ak sa rituximabu nepodáva v kombinácii s chemoterapiou, ktorá obsahuje glukokortikoid.

U pediatrických pacientov s non-Hodgkinovým lymfómom sa má premedikácia paracetamolom a H1 antihistaminikom (= difenhydramín alebo ekvivalent) podať 30 až 60 minút pred začiatkom infúzie rituximabu. Okrem toho sa má podať prednizón podľa tabuľky 1.

U pacientov s CLL sa odporúča 48 hodín pred začiatkom liečby začať preventívne s dostatočnou

hydratáciou a podávaním urikostatík, aby sa znížilo riziko vzniku syndrómu rozpadu tumoru. Pacientom s CLL, ktorí majú počet lymfocytov > 25 x 10⁹/l, sa odporúča krátko pred infúziou rituximabu podať intravenózne 100 mg prednizónu/prednizolónu, aby sa znížil výskyt a závažnosť akútnych reakcií na infúziu a/alebo syndrómu uvoľnenia cytokínov.

Granulomatóza s polyangiitídou (GPA) a mikroskopická polyangiitída (MPA) a pemphigus vulgaris 

U pacientov s GPA alebo MPA, alebo s pemphigus vulgaris, má byť 30 minút každou pred infúziou rituximabu ukončená premedikácia, ktorá pozostáva z intravenózneho podania 100 mg metylprednizolónu, aby sa znížil výskyt a závažnosť reakcií súvisiacich s infúziou (infusion related reactions, IRR).

U dospelých pacientov s GPA alebo s MPA sa pred prvou infúziou rituximabu odporúča intravenózne podávať metylprednizolón počas 1 až 3 dní v dávke 1 000 mg denne (posledná dávka metylprednizolónu sa môže podať v rovnaký deň ako prvá infúzia rituximabu). Následne sa má perorálne podávať prednizón v dávke 1 mg/kg/deň (dávka nemá prekročiť 80 mg/deň a treba ju postupne znižovať tak rýchlo, ako to umožňuje klinický stav) počas liečby rituximabu a po 4 týždňovej indukčnej liečbe.

U dospelých pacientov s GPA/MPA alebo s PV sa odporúča profylaxia pneumónie spôsobenej Pneumocystis jirovecii (PJP) počas a po liečbe rituximabu, ak je to vhodné podľa lokálnych odporúčaní pre klinickú prax.

U pediatrických pacientov s GPA alebo MPA sa má pred prvou intravenózna infúzia rituximabu intravenózna podávať metylprednizolón počas troch dní v dávke 30 mg/kg/deň (dávka nemá prekročiť 1 g/deň) na liečbu závažných príznakov vaskulitídy. Pred prvou infúziou rituximabu je možné intravenózna podávanie metylprednizolónu v dávke 30 mg/kg/deň počas najviac ďalších troch dní.

Po ukončení intravenózna podávania metylprednizolónu sa má pediatrickým pacientom perorálne podávať prednizón v dávke 1 mg/kg/deň (dávka nemá prekročiť 60 mg/deň) a dávka sa má postupne znižovať tak rýchlo, ako to umožňuje klinický stav (pozri časť 5.1).

Dávkovanie

Je dôležité skontrolovať štítky na liekoch, aby sa zaistilo, že sa pacientovi podá správna lieková forma (intravenózna alebo subkutánna forma) tak, ako je predpísané.

Úprava dávky počas liečby

Neodporúča sa úprava dávky rituximab. Ak sa rituximab podáva v kombinácii s chemoterapiou, má sa redukovať dávka chemoterapeutík štandardným spôsobom.

Non-Hodgkinov lymfóm

Folikulový non-Hodgkinov lymfóm

Kombinovaná liečba

Odporučená dávka rituximabu v kombinácii s chemoterapiou na indukčnú liečbu doteraz neliečených pacientov alebo pacientov s relapsujúcim/refraktérnym folikulovým lymfómom je: 375 mg/m² plochy povrchu tela na jeden cyklus, celkovo maximálne 8 cyklov.

Ak je to vhodné, rituximabu sa má podávať 1. deň každého chemoterapeutického cyklu po intravenóznom podaní glukokortikoidných komponentov chemoterapie.

Udržiavacia liečba

• Doteraz neliečený folikulový lymfóm 

  Odporučená dávka rituximabu, ktorá sa používa ako udržiavacia liečba pacientov s doteraz neliečeným folikulovým lymfómom, ktorí odpovedali na indukčnú liečbu, je: 375 mg/m² plochy povrchu tela každé 2 mesiace (začínajúc 2 mesiace po poslednej dávke indukčnej terapie) až do progresie ochorenia alebo maximálne po obdobie dvoch rokov (celkovo 12 infúzií).

• Relapsujúci/refraktérny folikulový lymfóm

  Odporučená dávka rituximabu, ktorá sa používa ako udržiavacia liečba pacientov s relapsujúcim/refraktérnym folikulovým lymfómom, ktorí odpovedali na indukčnú liečbu je: 375 mg/m² plochy povrchu tela každé 3 mesiace (začínajúc 3 mesiace po poslednej dávke indukčnej terapie) až do progresie ochorenia alebo maximálne po dobu dvoch rokov (celkovo 8 infúzií).

Monoterapia

• Relapsujúci/refraktérny folikulový lymfóm 

  Odporučená dávka pri monoterapii rituximabu, ktorá sa používa ako indukčná liečba dospelých pacientov v štádiách III-IV folikulového lymfómu, ktorí sú rezistentní na chemoterapiu alebo ktorí sa nachádzajú v druhom alebo nasledujúcom ďalšom relapse po chemoterapii, je: 375 mg/m² plochy povrchu tela, ktorá sa podáva ako intravenózna infúzia raz týždenne počas štyroch týždňov.

Pri opakovanej liečbe rituximabu v monoterapii pacientov, ktorí odpovedali na predošlú liečbu relapsujúceho/refraktérneho folikulového lymfómu rituximabu v monoterapii, odporučená dávka je: 375 mg/m² plochy povrchu tela, ktorá sa podáva ako intravenózna infúzia raz týždenne počas štyroch týždňov (pozri časť 5.1).

Difúzny B-veľkobunkový non-Hodgkinov lymfóm u dospelých

Rituximabu sa má používať v kombinácii s CHOP chemoterapiou. Odporučená dávka je 375 mg/m² plochy povrchu tela, ktorá sa podáva v 1. deň každého cyklu chemoterapie počas 8 cyklov po intravenóznej infúzii glukokortikoidnej zložky CHOP. Bezpečnosť a účinnosť rituximabu v kombinácii s inými typmi chemoterapie pri difúznom B-veľkobunkovom non-Hodgkinovom lymfóme nebola stanovená.

Chronická lymfocytová leukémia

Odporúčaná dávka rituximabu v kombinácii s chemoterapiou u doteraz neliečených pacientov a u relapsujúcich/refraktérnych pacientov je 375 mg/m² plochy povrchu tela, ktorá sa podá v 0. deň prvého liečebného cyklu, po ktorej nasleduje dávka 500 mg/m² plochy povrchu tela podaných v 1. deň každého ďalšieho cyklu, a to celkovo počas 6 cyklov. Chemoterapia sa má podať až po infúzii rituximabu.

Granulomatóza s polyangiitídou (GPA) a mikroskopická polyangiitída (MPA)

Pacientom liečeným rituximabu musí byť odovzdaná karta pre pacienta pri každej infúzii.

Indukcia remisie u dospelých

Odporúčané dávkovanie rituximabu na indukciu remisie liečby u dospelých pacientov s GPA a MPA je 375 mg/m² plochy povrchu tela podávaných ako intravenózna infúzia raz týždenne počas 4 týždňov (celkovo štyri infúzie).

Udržiavacia liečba u dospelých

Po indukcii remisie s rituximabu sa udržiavacia liečba u dospelých pacientov s GPA a MPA nemá začať skôr ako 16 týždňov po poslednej infúzii rituximabu.

Po indukcii remisie s inou štandardnou liečbou imunosupresívami, sa udržiavacia liečba rituximabu má začať počas 4-týždňového obdobia, ktoré nasleduje po remisi ochorenia.

Rituximabu sa má podávať vo forme dvoch 500 mg intravenózna infúzií oddelených dvoma týždňami, po ktorých nasleduje 500 mg intravenózna infúzia každých 6 mesiacov. Pacienti majú dostávať rituximabu najmenej 24 mesiacov po dosiahnutí remisie (neprítomnosť klinických prejavov a príznakov). U pacientov, u ktorých môže byť vyššie riziko relapsu, majú lekári zvážiť dlhšie trvanie udržiavacej liečby rituximabu, a to až do 5 rokov.

Pemphigus vulgaris 

Pacientom liečeným rituximabu musí byť odovzdaná karta pre pacienta pri každej infúzii.

Odporúčané dávkovanie rituximabu na liečbu pemphigus vulgaris je 1 000 mg podaných intravenózna infúziou, po ktorej sa o dva týždne neskôr podá druhá 1 000 mg intravenózna infúzia v kombinácii s postupným znižovaním dávky glukokortikoidov.

Udržiavacia liečba

Intravenózna infúzia 500 mg udržiavacej dávky sa má podať v 12. a 18. mesiaci a potom v prípade potreby raz za 6 mesiacov alebo na základe zhodnotenia klinického stavu.

Liečba relapsu

V prípade relapsu môžu pacienti dostať 1 000 mg intravenózna infúziu. Lekár má na základe zhodnotenia klinického stavu pacienta zvážiť aj opätovné nasadenie glukokortikoidov alebo zvýšenie ich dávky.

Nasledujúce infúzie sa môžu podať najskôr 16 týždňov po predchádzajúcej.

Osobitné skupiny pacientov

Pediatrická populácia

Non-Hodgkinov lymfóm

U pediatrických pacientov vo veku od 6 mesiacov do menej ako 18 rokov s doteraz neliečeným CD20 pozitívnym DLBCL/BL/BAL/BLL v pokročilom štádiu sa má rituximabu používať v kombinácii so systémovou chemoterapiou podľa protokolu Lymphome Malin B (LMB) (pozri tabuľky 1 a 2). Odporúčané dávkovanie rituximabu je 375 mg/m² plochy povrchu tela (body surface area, BSA) podávaných intravenózna infúziou. Nie sú potrebné žiadne úpravy dávky rituximabu iné ako úpravy dávky podľa BSA.

Bezpečnosť a účinnosť liečby rituximabu pediatrických pacientov vo veku od 6 mesiacov do menej ako 18 rokov neboli stanovené pre indikácie iné ako doteraz neliečený CD20 pozitívny DLBCL/BL/BAL/BLL v pokročilom štádiu. K dispozícii sú iba obmedzené údaje o pacientoch mladších ako 3 roky. Pozri časť 5.1 pre ďalšie informácie.

Rituximabu sa nemá používať u pediatrických pacientov vo veku od narodenia do < 6 mesiacov s CD20 pozitívnym difúznym veľkobunkovým lymfómom z B-buniek (pozri časť 5.1).

Tabuľka 1 Podávanie rituximabu u pediatrických pacientov s non-Hodgkinovým lymfómom

Tabuľka 2 Liečebný plán pre pediatrických pacientov s non-Hodgkinovým lymfómom: súčasná

chemoterapia s rituximabu

Granulomatóza s polyangiitídou (GPA) a mikroskopická polyangiitída (MPA)

Indukcia remisie

Odporúčané dávkovanie rituximabu na indukciu remisie u pediatrických pacientov so závažnou aktívnou GPA alebo MPA je 375 mg/m² plochy povrchu tela (body surface area, BSA) podávaných ako intravenózna infúzia raz týždenne počas 4 týždňov.

Bezpečnosť a účinnosť liečby rituximabu u pediatrických pacientov vo veku od 2 do menej ako 18 rokov neboli stanovené pre indikácie iné ako závažná aktívna GPA alebo MPA.

Rituximabu sa nemá používať u pediatrických pacientov mladších ako 2 roky so závažnou aktívnou GPA alebo MPA, keďže existuje možnosť neadekvátnej imunitnej odpovede na detské očkovacie látky proti bežným detským ochoreniam preventabilným očkovaním (napr. osýpky, príušnice, ružienka a detská obrna) (pozri časť 5.1).

Staršie osoby

U pacientov vo veku 65 a viac rokov nie je potrebná úprava dávky.

Spôsob podávania

Všetky indikácie

Pripravený roztok rituximabu sa má podávať ako intravenózna infúzia pomocou na to určenej infúznej súpravy. Nemá sa podávať intravenózne pod tlakom alebo formou bolusu.

Pacienti sa majú pozorne sledovať z hľadiska rozvoja syndrómu uvoľnenia cytokínov (pozri časť 4.4). Podávanie infúzie sa má okamžite prerušiť u pacientov, u ktorých došlo k rozvoju závažných reakcií, najmä ťažkej dýchavičnosti, bronchospazmu alebo hypoxie. U pacientov s non-Hodgkinovým lymfómom sa má potom vyšetriť prítomnosť syndrómu rozpadu nádoru vrátane uskutočnenia vhodných laboratórnych vyšetrení a rtg. snímky hrudníka zamerané na prítomnosť pľúcnych infiltrátov. U všetkých pacientov sa má znovu začať s infúziou až po úplnom ústupe všetkých príznakov a po normalizácii laboratórnych hodnôt a hrudníkových rtg. nálezov. Zároveň nesmie rýchlosť obnovenej infúzie prevýšiť polovicu pôvodnej rýchlosti. Ak sa opäť objavia rovnaké vážne nežiaduce reakcie, má sa skutočne individuálne zvážiť prerušenie liečby.

Mierne alebo stredne závažné reakcie súvisiace s infúziou (IRR) (časť 4.8) obyčajne reagujú na zníženie rýchlosti infúzie. Po zlepšení príznakov je možné rýchlosť infúzie zvýšiť.

Non-Hodgkinov lymfóm, chronická lymfocytová leukémia, pemphigus vulgaris u dospelých a granulomatóza s polyangiitídou (GPA) a mikroskopická polyangiitída (MPA) u dospelých a pediatrických pacientov

Prvá infúzia

Odporúčaná počiatočná rýchlosť infúzie je 50 mg/hod.; po prvých 30 minútach sa môže zvýšiť každých 30 minút o 50 mg/hod. až do maxima 400 mg/hod. 

Nasledujúce infúzie

Nasledujúce dávky rituximabu sa môžu podať počiatočnou rýchlosťou infúzie 100 mg/hod. a môže sa zvyšovať o 100 mg/hod. v 30-minútových intervaloch až do maxima 400 mg/hod.

Non-Hodgkinov lymfóm- pediatrickí pacienti

Prvá infúzia

Odporúčaná počiatočná rýchlosť infúzie je 0,5 mg/kg/hod. (maximálne 50 mg/hod.); každých 30 minút sa môže zvýšiť o 0,5 mg/kg/hod. až do maxima 400 mg/hod., ak sa neobjavia žiadne reakcie z precitlivenosti alebo reakcie súvisiace s infúziou.

Nasledujúce infúzie

Nasledujúce dávky rituximabu sa môžu podať počiatočnou rýchlosťou infúzie 1 mg/kg/hod. (maximálne 50 mg/hod.); každých 30 minút sa môže zvýšiť o 1 mg/kg/hod. až do maxima 400 mg/hod.

Dospelí pacienti – len non-Hodgkinov lymfóm (NHL) a chronická lymfocytová leukémia (CLL):

Ak sa u pacientov počas 1. cyklu nevyskytli nežiaduce udalosti súvisiace s infúziou 3. alebo 4. stupňa, v 2. cykle sa môže podať 90-minútová infúzia s režimom chemoterapie s obsahom glukokortikoidov. Začnite s rýchlosťou 20 % z celkovej dávky podanej počas prvých 30 minút a zvyšných 80 % z celkovej dávky podanej počas nasledujúcich 60 minút. Ak je 90-minútová infúzia tolerovaná v cykle 2, rovnakú rýchlosť možno použiť aj pri podávaní zvyšku liečebného režimu (cez cyklus 6 alebo 8).

Pacientom, ktorí majú klinicky významné kardiovaskulárne ochorenie vrátane arytmií alebo predchádzajúce závažné reakcie na infúziu na predchádzajúcu biologickú liečbu alebo na rituximab, sa nemá podávať rýchlejšia infúzia.

Precitlivenosť na liečivo alebo na myšie bielkoviny alebo na ktorúkoľvek z ďalších pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Aktívne, závažné infekcie (pozri časť 4.4).

Ťažko imunokompromitovaní pacienti.

Závažné zlyhanie srdca (New York Heart Association stupeň IV) alebo závažné, nekontrolované ochorenie srdca len pri použití pri reumatoidnej artritíde, granulomatóze s polyangiitídou, mikroskopickej polyangiitíde a pri pemphigus vulgaris (pozri časť 4.4 poruchy srdca a srdcovej činnosti).

Sledovateľnosť

Aby sa zlepšila (do) sledovateľnosť biologického lieku, má sa zrozumiteľne zaznamenať názov a číslo

šarže podaného lieku.

Progresívna multifokálna leukoencefalopatia

Pacientom liečeným rituximabom pri reumatoidnej artritíde, GPA, MPA alebo pri pemphigus vulgaris musí byť odovzdaná karta pre pacienta pri každej infúzii. Karta pre pacienta obsahuje dôležité bezpečnostné informácie pre pacientov, so zreteľom na možné zvýšené riziko infekcií vrátane progresívnej multifokálnej leukoencefalopatie (PML).

Po použití rituximabu boli hlásené veľmi zriedkavé prípady smrteľnej PML. Po používaní rituximabu pri liečbe reumatoidnej artritídy a autoimúnnych ochorení [vrátane systémového lupus erythematosus (SLE) a vaskulitídy] a počas postmarketingového používania rituximabu u pacientov s NHL a CLL (kde väčšina pacientov dostávala rituximabu v kombinácii s chemoterapiou alebo ako súčasť transplantácie hematopoetických kmeňových buniek). Pacienti musia byť sledovaní v pravidelných intervaloch kvôli akýmkoľvek novým alebo zhoršujúcim sa neurologickým príznakom alebo prejavom, ktoré by mohli naznačovať PML. V prípade podozrenia na PML sa musí ďalšie podávanie lieku prerušiť, pokiaľ sa diagnóza PML nevylúči. Lekár má zhodnotiť stav pacienta, či príznaky poukazujú na neurologickú dysfunkciu, av kladnom prípade posúdiť ich súvislosť s PML. Podľa klinickej indikácie sa má zvážiť konzultácia s neurológom.

Pri akýchkoľvek pochybnostiach sa majú zvážiť ďalšie vyšetrenia, vrátane magnetickej rezonancie, prednostne s kontrastom, vyšetrenie mozgovomiešneho moku (CSF, cerebrospinal fluid) na JC vírusovú DNA a opakované neurologické vyšetrenia.

Ak dôjde k vzniku PML, podávanie rituximabu sa musí trvalo ukončiť.

Po rekonštitúcii imunitného systému u imunokompromitovaných pacientov s PML sa pozorovala stabilizácia alebo zlepšenie. Nie je známe, či včasná detekcia PML a ukončenie liečby rituximabom môže viesť k podobnej stabilizácii alebo zlepšeniu.

Poruchy srdca a srdcovej činnosti

U pacientov liečených rituximab, sa vyskytli angina pectoris, srdcové arytmie ako napr. predsieňový flutter a fibrilácie, zlyhanie srdca a/alebo infarkt myokardu. Preto sa pacienti s anamnézou ochorenia srdca a/alebo kardiotoxickej chemoterapie majú pozorne sledovať

Infekcie

Na základe mechanizmu účinku rituximab a vedomosti, že B-bunky zohrávajú dôležitú úlohu v udržiavaní normálnej imunitnej odpovede, majú pacienti zvýšené riziko infekcie po liečbe rituximab (pozri časť 4.8). Pred začatím liečby rituximab sa odporúča stanoviť hladiny imunoglobulínov.

Pacienti, ktorí ohlásia prejavy a príznaky infekcie po liečbe rituximab, sa majú ihneď vyšetriť

a vhodne liečiť. Pred podaním ďalšieho liečebného cyklu rituximab sa majú pacienti opäť vyšetriť z dôvodu možného rizika infekcií.

Informácie o progresívnej multifokálnej leukoencefalopatii (PML), pozri časť PML vyššie.

Po použití rituximabu boli hlásené prípady enterovírusovej meningoencefalitídy vrátane úmrtí. Infekcie hepatitídy B

U pacientov liečených rituximab boli hlásené prípady reaktivácie hepatitídy B vrátane prípadov

so smrteľným následkom. Väčšina týchto pacientov bola tiež vystavená cytotoxickej chemoterapii. Obmedzené množstvo informácii z jednej štúdie u pacientov s relapsujúcou/refraktérnou CLL naznačuje, že liečba rituximab môže tiež zhoršiť primárnu infekciu hepatitídou B.

Pred začiatkom liečby rituximab sa má u všetkých pacientov urobiť skríning na vírus hepatitídy B (HBV). Skríning by mal minimálne pozostávať z vyšetrenia HbsAg-statusu a HbcAb-statusu. Tieto vyšetrenia môžu byť doplnené ďalšími vhodnými markermi v súlade s lokálnymi odporúčaniami. Pacienti s aktívnou hepatitídou B sa nemajú liečiť rituximab. Liečba pacientov so sérologickou pozitivitou hepatitídy B (buď HBsAg alebo HBcAb) má byť pred začiatkom konzultovaná

s hepatológom a pacienti majú byť prísne sledovaní a liečení v súlade s s lokálnymi postupmi, aby sa

predišlo reaktivácii hepatitídy B.

Falošne negatívne výsledky sérologických vyšetrení na prítomnosť infekcií

Vzhľadom na riziko falošne negatívnych výsledkov sérologických vyšetrení na prítomnosť infekcií je potrebné zvážiť alternatívne diagnostické nástroje v prípade pacientov, u ktorých sú prítomné príznaky svedčiadce o zriedkavom infekčnom ochorení, napr. západonílsky vírus a neuroborelióza.

Kožné reakcie

Boli hlásené závažné kožné reakcie, niektoré so smrteľným koncom, ako je toxická epidermálna nekrolýza (Lyellov syndróm) a Stevensov-Johnsonov syndróm (pozri časť4.8). V prípade takýchto udalostí, ktoré môžu súvisieť s rituximab, sa má liečba natrvalo ukončiť.

Non-Hodgkinov lymfóm a chronická lymfocytová leukémia

Reakcie súvisiace s infúziou

Rituximabu je spojená s reakciami súvisiacimi s infúziou, čo môže byť spôsobené uvoľnením cytokínov a/alebo iných chemických mediátorov. Syndróm uvoľnenia cytokínov môže byť klinicky nerozoznateľný od akútnych reakcií z precitlivenosti.

Tento súbor reakcií, ktorý zahŕňa syndróm uvoľnenia cytokínov, syndróm rozpadu nádoru a anafylaktické reakcie a reakcie z precitlivenosti, je popísaný ďalej.

Počas používania intravenóznej formy rituximabu po uvedení lieku na trh boli hlásené závažné reakcie súvisiace s podávaním infúzie s následkom smrti, ktoré sa objavili v priebehu 30 minút až 2 hodín po začatí prvej intravenóznej infúzie rituximabu. Charakterizované boli pľúcnymi príhodami a v niektorých prípadoch zahŕňali rýchly rozpad nádoru a znaky syndrómu rozpadu nádoru spolu s horúčkou, triaškou, zimnicou, hypotenziou, urtikáriou, angioedémom a inými príznakmi (pozri

časť 4.8).

Ťažký syndróm uvoľnenia cytokínov je charakterizovaný ťažkou dýchavičnosťou, ktorú často sprevádza bronchospazmus a hypoxia, navyše horúčka, triašky, zimnice, urtikária a angioedém. Tento syndróm môže mať niektoré spoločné črty so syndrómom rozpadu nádoru, ako napr. hyperurikémia, hyperkaliémia, hypokalciémia, hyperfosfatémia, akútne zlyhanie obličiek, zvýšenie laktátdehydrogenázy (LDH) a môže byť spojený s akútnym zlyhaním dýchania a úmrtím. Akútne zlyhanie dýchania môže byť sprevádzané udalosťami ako napr. pľúcny intersticiálny infiltrát alebo edém, ktoré sú viditeľné na rtg. snímke hrudníka. Syndróm sa často prejaví do jednej alebo dvoch hodín od začiatku prvej infúzie. Pacienti s anamnézou pľúcnej insuficiencie alebo nádorových pľúcnych infiltrátov môžu mať väčšie riziko horšej prognózy a majú sa liečiť so zvýšenou opatrnosťou. U pacientov s rozvinutým závažným syndrómom uvoľnenia cytokínov sa má okamžite prerušiť podávanie infúzie (pozri časť 4.2) a majú dostať agresívnu symptomatickú liečbu. Keďže po úvodnom zlepšení klinických príznakov môže nasledovať zhoršenie, títo pacienti sa majú pozorne sledovať až do vymiznutia syndrómu rozpadu nádoru a pľúcneho infiltrátu alebo ich vylúčenia. Ďalšia liečba u pacientov po úplnom odznení prejavov a symptómov zriedkavo viedla k opätovnému rozvoju ťažkého syndrómu uvoľnenia cytokínov.

Pacienti s veľkou nádorovou záťažou alebo s vysokým počtom (≥ 25 x 10⁹/l) cirkulujúcich malígnych buniek, ako napríklad pacienti s CLL, ktorí môžu byť vystavení vyššiemu riziku najmä ťažkého syndrómu uvoľnenia cytokínov, sa majú liečiť len s mimoriadnou opatrnosťou. Títo pacienti sa majú veľmi pozorne sledovať počas prvej infúzie. U týchto pacientov sa má zvážiť zníženie rýchlosti podávania prvej infúzie alebo rozdelenie dávky do dvoch dní počas prvého cyklu a každého ďalšieho cyklu, ak je počet lymfocytov stále > 25 x 10⁹/l.

Nežiaduce reakcie všetkých typov, ktoré súviseli s podaním infúzie, sa pozorovali u 77% pacientov liečených rituximabom, (vrátane syndrómu uvoľnenia cytokínov sprevádzaného hypotenziou a bronchospazmom u 10 % pacientov), pozri časť 4.8. Tieto príznaky sú spravidla reverzibilné po prerušení infúzie rituximabu a po podaní antipyretika, antihistaminika, a niekedy kyslíka, intravenózneho roztok chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) alebo bronchodilatancií, a ak je to potrebné glukokortikoidov. Prosím pozri vyššie syndróm uvoľnenia cytokínov kvôli vážnym reakciám.

Po intravenóznom podaní bielkovín pacientom boli hlásené prípady anafylaktických reakcií a iných reakcií z precitlivenosti. Na rozdiel od syndrómu uvoľnenia cytokínov sa pravé reakcie z precitlivenosti typicky objavujú v priebehu niekoľkých minút od začiatku infúzie. V prípade výskytu alergickej reakcie počas podávania rituximabu majú byť okamžite dostupné lieky na liečbu reakcií z precitlivenosti, napr. epinefrín (adrenalín), antihistaminiká a glukokortikoidy. Klinické prejavy anafylaxie sa môžu podobať klinickým prejavom syndrómu uvoľnenia cytokínov (opísané vyššie). Reakcie z precitlivenosti boli hlásené zriedkavejšie ako príznaky syndrómu uvoľnenia cytokínov.

Ďalšie reakcie, nahlásené v niekoľkých prípadoch, boli infarkt myokardu, fibrilácia predsiení, pľúcny

edém a akútna reverzibilná trombocytopénia.

Vzhľadom na možnosť vzniku hypotenzie počas podávania rituximabu sa má zvážiť vysadenie

antihypertenzív 12 hodín pred podaním infúzie rituximabu.

Hematologická toxicita

Napriek tomu, že rituximabu v monoterapii nemá myelosupresívne účinky, je potrebná opatrnosť pri zvažovaní liečby pacientov s počtom neutrofilov < 1,5 x 10⁹/l a/alebo počtom trombocytov < 75 x 10⁹/l, pretože klinické skúsenosti v tejto populácii sú obmedzené. Rituximab sa použil u 21 pacientov, ktorí sa podrobili autológnej transplantácii kostnej drene a u ďalších rizikových skupín s predpokladanou zníženou funkciou kostnej drene bez známok myelotoxicity.

Počas liečby rituximabom sa má pravidelne kontrolovať kompletný krvný obraz, vrátane počtu

neutrofilov a trombocytov.

Imunizácie

Bezpečnosť imunizácie živými vírusovými vakcínami po liečbe rituximabom nie je preskúmaná u NLL a CLL pacientov a vakcinácia živými vírusovými vakcínami sa neodporúča. Pacientom liečeným rituximabom môžeme podať neživú vakcínu, avšak miera odpovede na neživú vakcináciu sa môže znížiť. V nerandomizovanej štúdii mali dospelí pacienti s relapsujúcim NHL nižšieho stupňa, ktorí podstúpili monoterapiu rituximabom, v porovnaní s kontrolnou skupinou zdravých neliečených osôb, nižšiu mieru odpovede na vakcináciu tetanovým antigénom (16% vs. 81%) a KLH (Keyhole Limpet Haemocyanin) neoantigénom (4% vs. 76% pri vyhodnocovaní > 2-násobného nárastu v titri protilátok). U CLL pacientov sa predpokladajú podobné výsledky, ak sa berie do úvahy podobnosť medzi týmito ochoreniami avšak nebolo to skúmané v klinických skúšaniach.

Priemerné titre protilátok pred liečbou oproti skupine antigénov (Streptococcus pneumoniae, chrípka typu A, mumps, rubeola, ovčie kiahne) ostali nezmenené prinajmenšom po dobu 6 mesiacov po liečbe rituximabom.

Pediatrická populácia

K dispozícii sú iba obmedzené údaje o pacientoch mladších ako 3 roky. Pozri časť 5.1 pre ďalšie

informácie.

Reumatoidná artritída, granulomatóza s polyangiitídou (GPA), a mikroskopická polyangiitída (MPA) a pemphigus vulgaris

Pacienti s reumatoidnou artritídou bez predchádzajúcej liečby metotrexátom (MTX)

Používanie rituximabu u pacientov bez predchádzajúcej liečby MTX sa neodporúča, pretože nebol

potvrdený priaznivý pomer prínosu a rizika liečby.

Reakcie súvisiace s infúziou

Rituximab sa spája s reakciami súvisiacimi s infúziou (IRR), čo môže byť spôsobené uvoľnením

cytokínov a/alebo iných chemických mediátorov.

Po uvedení lieku na trh boli u pacientov s reumatoidnou artritídou hlásené závažné IRR so smrteľným následkami. V klinických skúšaniach s reumatoidnou artritídou väčšina udalostí súvisiacich s infúziou bola miernej až strednej závažnosti. Najčastejšími príznakmi boli alergické reakcie ako bolesti hlavy, pruritus, dráždenie v hrdle, pocity návalu horúčavy, vyrážky, žihľavka, hypertenzia a pyrexia. Celkovo bol podiel pacientov, u ktorých sa vyskytla reakcia súvisiaca s infúziou, väčší po prvej infúzii než po druhej infúzii, a to v ktoromkoľvek liečebnom cykle. Výskyt IRR klesal s každým ďalším cyklom (pozri časť 4.8). Hlásené reakcie boli zvyčajne reverzibilné po znížení rýchlosti alebo po prerušení infúzie rituximabu a po podaní antipyretika, antihistaminika, prípadne kyslíka, intravenózneho roztok chloridu sodného alebo bronchodilatancií, a glukokortikoidov, ak sa to vyžadovalo. Pacientov so srdcovými ochoreniami a tých, u ktorých sa v minulosti vyskytli kardiopulmonálne nežiaduce reakcie, je potrebné starostlivo monitorovať. V závislosti od závažnosti IRR a potrebných intervencií sa má dočasne alebo trvalo prerušiť podávanie rituximabu. Vo väčšine prípadov môže infúzia po úplnom ústupe príznakov pokračovať s rýchlosťou zníženou na 50% (napr. zo 100 mg/hod na 50 mg/hod).

V prípade výskytu alergickej reakcie počas podávania rituximabu majú byť okamžite dostupné lieky

na liečbu reakcií z precitlivenosti, napr. epinefrín (adrenalín), antihistaminiká a glukokortikoidy.

Údaje o bezpečnosti rituximabu u pacientov so stredne závažným zlyhaním srdca (NYHA stupeň III) alebo so závažným, nekontrolovaným ochorením srdca a ciev nie sú k dispozícii. U pacientov, ktorí sa liečili rituximabom, sa pozoroval výskyt symptómov už existujúcej ischémie srdca, ako napr. angina pectoris ako aj fibrilácia predsiení a predsieňový flutter. Preto sa má u pacientov so známou anamnézou ochorenia srdca a u tých, u ktorých sa v minulosti vyskytli kardiopulmonálne nežiaduce reakcie, pred podaním rituximabu zvážiť riziko kardiovaskulárnych komplikácií vyplývajúcich z reakcií na infúziu, a pacienti sa majú starostlivo sledovať počas podávania infúzie. Vzhľadom na možnosť vzniku hypotenzie počas podávania infúzie rituximabu sa má zvážiť vysadenie antihypertenzíva 12 hodín pred podaním infúzie rituximabu.

IRR boli u pacientov s GPA, MPA a s pemphigus vulgaris zhodné s tými, ktoré sa pozorovali u pacientov s reumatoidnou artritídou v klinických skúšaniach a v období po uvedení lieku na trh (pozri časť 4.8).

Neutropénia s neskorým nástupom

Pred každým cyklom rituximabu, pravidelne až do 6 mesiacov po ukončení liečby sa má merať počet neutrofilov v krvi, z dôvodu prejavov alebo symptómov infekcie (pozri časť 4.8).

Imunizácia

Lekári majú skontrolovať očkovací status pacienta a pacienti majú byť, ak je to možné, podrobení aktuálne platným imunizáciám v súlade s aktuálnymi odporúčaniami imunizácie ešte pred začatím liečby rituximabom. Očkovania majú byť dokončené aspoň 4 týždne pred podaním prvej dávky rituximabu.

Bezpečnosť imunizácie živými vírusovými vakcínami po liečbe rituximabom ešte nie je preskúmaná. Preto sa vakcinácia živými vírusovými vakcínami pri liečbe rituximabom alebo pri zníženom počte periférnych B-buniek neodporúča.

Pacienti liečení rituximabom môžu byť očkovaní neživými vakcínami, avšak miera odpovede na neživú vakcináciu sa môže znížiť. V randomizovanom skúšaní mali pacienti s reumatoidnou artritídou liečení rituximabom a metotrexátom porovnateľné reakcie na tetanový antigén (39% vs. 42%), zníženú odpoveď na pneumokokovú polysacharidovú vakcínu (43% vs. 82% na aspoň 2 pneumokokové

protilátkové sérotypy) a KLH neoantigén (47% vs. 93%) pri podaní 6 mesiacov po liečbe rituximabom, v porovnaní s tými pacientami, ktorí užívali iba metotrexát. Ak sa počas liečby rituximabom vyžaduje vakcinácia neživou vakcínou, má sa ukončiť aspoň 4 týždne pred začiatkom ďalšieho cyklu podávania rituximabu.

Celkové skúsenosti s opakovanou liečbou reumatoidnej artritídy rituximabom počas jedného roka ukazujú, že percento pacientov s pozitívnymi titrami protilátok proti S. pneumoniae, chrípke, mumpsu, rubeole, ovčím kiahňam a tetanovému toxoidu bolo všeobecne podobné s percentom pacientov pred začiatkom liečby.

Sprievodné/následné podanie ďalších DMARD pri reumatoidnej artritíde

Sprievodné podanie rituximabu a antireumatickej liečby inej ako je stanovená pre indikáciu reumatoidnej artritídy a dávkovanie sa neodporúča.

Existuje len obmedzené množstvo údajov z klinických skúšaní pre celkové posúdenie bezpečnosti sekvenčného použitia iných DMARD (vrátane inhibítorov TNF a iných biologických látok) po liečbe rituximabom (pozri časť 4.5). Dostupné údaje ukazujú, že miera klinicky významných infekcií je nezmenená, ak sa takáto liečba podá u pacientov, ktorí boli predtým liečení rituximabom, ale napriek tomu, u pacientov je potrebné pozorne sledovať vznik prejavov infekcie, ak sa im podajú biologické látky a/alebo DMARD po liečbe rituximabom.

Malignita

Imunomodulačné lieky môžu zvyšovať riziko malignity. Avšak dostupné údaje nenaznačujú zvýšené riziko malignity u rituximabu používaného v autoimunitných indikáciách nad rámec rizika malignity už súvisiaceho so základným autoimunitným stavom.

Pomocné látky

Polysorbáty

Tento liek obsahuje 7 mg polysorbátu 80 (E433) v 10 ml injekčnej liekovke a 35 mg polysorbátu 80 (E433) v 50 ml injekčnej liekovke, čo zodpovedá 0,7 mg/ml (pre 10 ml injekčnú liekovku) alebo 3,5 mg/ml (pre 50 ml injekčnú liekovku). Polysorbáty môže spôsobiť alergické reakcie.

Sodík

Tento liek obsahuje 2,3 mmol (alebo 52,6 mg) sodíka v jednej 10 ml injekčnej liekovke a 11,5 mmol (alebo 263,2 mg) sodíka v jednej 50 ml injekčnej liekovke, čo zodpovedá 2,6 % (pre 10 ml injekčnú liekovku) a 13,2 % (pre 50 ml injekčnú liekovku) WHO odporúčaného maximálneho denného príjmu 2 g sodíka pre dospelú osobu.

V súčasnosti sú k dispozícii obmedzené údaje o možných liekových interakciách rituximabu.

Ukázalo sa, že u pacientov s CLL nemalo súbežné podávanie rituximabu vplyv na farmakokinetiku fludarabínu a cyklofosfamidu. Okrem toho, fludarabín a cyklofosfamid nemajú žiaden zrejmý účinok na farmakokinetiku rituximabu.

Súbežné podávanie s metotrexátom nemá vplyv na farmakokinetiku rituximabu u pacientov s reumatoidnou artritídou.

Pacienti s vytvorenými ľudskými protilátkami proti myším proteínom (HAMA) alebo s protilátkami proti liečivu (anti-drug antibody, ADA) môžu mať alergické reakcie alebo reakcie z precitlivenosti, ak sa liečia inými diagnostickými alebo terapeutickými monoklonálnymi protilátkami.

U pacientov s reumatoidnou artritídou dostalo 283 pacientov následnú liečbu biologickým DMARD po liečbe rituximabom. U týchto pacientov bol výskyt klinicky významných infekcií počas liečby rituximabom 6,01 na 100 pacientorokov v porovnaní so 4,97 na 100 pacientorokov po liečbe biologickým DMARD.

Antikoncepcia u mužov a žien

Vzhľadom na dlhý retenčný čas rituximabu u pacientov s depléciou B-buniek musia ženy vo fertilnom veku používať účinnú metódu antikoncepcie počas liečby rituximabom a počas 12 mesiacov po jej ukončení.

Gravidita

O IgG imunoglobulínoch je známe, že prechádzajú cez placentu.

Hladiny B-buniek u ľudských novorodencov po podaní rituximabu matke sa v klinických skúšaniach neskúmali. Nie sú k dispozícii dostatočné a dobre kontrolovateľné údaje zo štúdií u gravidných žien, avšak u niektorých dojčiat narodených matkám, ktorým sa podával rituximab počas gravidity, boli hlásené prechodná deplécia B-buniek a lymfocytopénia. Podobné účinky sa pozorovali v štúdiách na zvieratách (pozri časť 5.3). Z týchto dôvodov sa rituximab nemá podávať gravidným ženám, pokiaľ možný úžitok neprevýši potenciálne riziko.

Dojčenie

Obmedzené údaje o vylučovaní rituximabu do materského mlieka naznačujú veľmi nízke koncentrácie rituximabu v mlieku (relatívna dávka pre dojča menej ako 0,4 %). Niekoľko prípadov následného sledovania dojčených detí popisuje normálny rast a vývin až do 2 rokova. Avšak, kedže sú tieto údaje obmedzené a dlhodobé následky dojčených detí ostávajú neznáme, dojčenie sa neodporúča počas liečby rituximabom a optimálne počas 6 mesiacov po ukončení liečby rituximabom.

Fertilita

Štúdie na zvieratách neodhalili škodlivé účinky rituximabu na reprodukčné orgány.

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch Rituximabu na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje, hoci farmakologická aktivita a doteraz hlásené nežiaduce reakcie poukazujú na to, že Rituximab nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

Skúsenosti s non-Hodgkinovým lymfómom a chronickou lymfocytovou leukémiou u dospelých

Súhrn bezpečnostného profilu

Celkový bezpečnostný profil rituximabu pri non-Hodgkinovom lymfóme a pri chronickej lymfocytovej leukémii je založený na údajoch od pacientov z klinických skúšaní a z post-marketingového sledovania. Títo pacienti boli liečení buď rituximabom v monoterapii (ako indukčná liečba alebo udržiavacia liečba po indukčnej liečbe), alebo v kombinácii s chemoterapiou.

Najčastejšie pozorovanými nežiaducimi reakciami u pacientov, ktorí dostávali rituximab, boli IRR, ktoré sa vyskytli u väčšiny pacientov počas prvej infúzie. Výskyt symptómov súvisiacich s podávaním infúzie sa výrazne znižuje s ďalšími infúziami a po ôsmich dávkach rituximabu je menší ako 1 %.

Infekčné udalosti (najmä bakteriálne a vírusové) sa vyskytli u približne 30-55% pacientov počas klinických skúšaní u pacientov s NHL a u 30-50% pacientov počas klinických skúšaní u pacientov s CLL.

Najčastejšie hlásenými alebo pozorovanými závažnýminežiaducimi reakciami boli:

• IRR (vrátane syndrómu uvoľnenia cytokínov, syndrómu rozpadu nádoru), pozri časť 4.4.

• Infekcie, pozri časť 4.4.

• Kardiovaskulárne príhody, pozri časť 4.4.

Ďalšie hlásené závažné nežiaduce reakcie vrátane reaktivácie hepatitídy B a PML (pozri časť 4.4).

Tabuľkový súhrn nežiaducich reakcií

Frekvencie nežiaducich reakcií hlásených na samotný rituximab alebo na kombináciu s chemoterapiou, sú uvedené v tabuľke 3. Frekvencie sú definované ako veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000) a neznáme (nemožno odhadnúť z dostupných údajov). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky uvedené v poradí klesajúcej závažnosti.

Nežiaduce reakcie zistené len počas sledovania po uvedení lieku na trh, a pre ktoré nemohla byť frekvencia určená, sú uvedené pod „neznáme“, pozri poznámky na konci tabuľky.

Tabuľka 3 Nežiaduce reakcie hlásené v klinických skúšaniach alebo počas

post-marketingového sledovania u pacientov s ochorením NHL a CLL, ktorí sa

liečili rituximabom v monoterapii/udržiavacou liečbou alebo v kombinácii s

chemoterapiou

Pre každý výraz bola frekvencia výskytu založená na reakciách všetkých stupňov (od miernych k závažným) s výnimkou výrazov označených "+", kde frekvencia výskytu bola založená len na závažných (≥ stupeň 3 všeobecných kritérií toxicity NCI) reakciách. Bola hlásená len najvyššia frekvencia výskytu pozorovaná v skúšaniach.

1 Zahŕňa reaktiváciu a primárne infekcie: frekvencia výskytu založená na režime R-FC pri relapsujúcej/refraktérnej CLL

2 Pozri tiež nižšie časť infekcie.

3 Pozorované počas sledovania po uvedení lieku na trh.

4 Pozri tiež nižšie časť nežiaduce hematologické reakcie.

5 Pozri tiež nižšie časť reakcie súvisiace s podávaním infúzie. Zriedkavo hlásené smrteľné prípady.

6 Prejavy a symptómy kraniálnej neuropatie. Vyskytovala sa rôzne až do niekoľkých mesiacov po ukončení liečby rituximabom.

7 Pozorované predovšetkým u pacientov s predchádzajúcimi srdcovými ťažkosťami a/alebo kardiotoxickou

chemoterapiou a boli zväčša spojené s reakciami súvisiacimi s infúziou.

8 Vrátane prípadov úmrtia.

Nasledujúce výrazy boli hlásené ako nežiaduce reakcie počas klinických skúšaní, avšak boli hlásené s podobným alebo nižším výskytom v ramenách s rituximabom v porovnaní s kontrolnými ramenami: hematotoxicita, neutropenická infekcia, infekcia močových ciest, senzorická porucha, pyrexia.

Prejavy a symptómy svedčiace o reakcii súvisiacej s infúziou boli hlásené u viac ako 50% pacientov v klinických skúšaniach a prevažne sa vyskytli počas prvej infúzie, zvyčajne v priebehu prvej hodiny až prvých dvoch hodín. Tieto symptómy zahŕňajú hlavne horúčku, triašku a zimnicu. Ďalšie symptómy zahŕňajú nával horúčavy, angioedém, bronchospazmus, vracanie, nauzeu, urtikáriu/vyrážku, únavu, bolesť hlavy, dráždenie v hrdle, rinitídu, pruritus, bolesť, tachykardiu, hypertenziu, hypotenziu, dyspnoe, dyspepsiu, asténiu a znaky syndrómu rozpadu tumoru. Závažné reakcie súvisiace s infúziou (ako bronchospazmus, hypotenzia) sa vyskytli do 12% prípadov. Ďalšie reakcie, ktoré boli hlásené v niekoľkých prípadoch, boli infarkt myokardu, fibrilácia predsiení , pľúcny edém a akútna reverzibilná trombocytopénia. Exacerbácia základného kardiálneho ochorenia ako anginy pectoris alebo kongestívneho zlyhania srdca alebo závažné kardiálne poruchy (zlyhanie srdca, infarkt myokardu, fibrilácia predsiení), pľúcny edém, multi-orgánové zlyhanie, syndróm rozpadu tumoru, syndróm uvoľnenia cytokínov, zlyhanie obličiek a zlyhanie dýchania boli hlásené s nižšou alebo neznámou frekvenciou. Výskyt symptómov súvisiacich s podávaním infúzie sa výrazne znížil s ďalšími infúziami a pri ôsmom cykle liečby obsahujúcej rituximab je u < 1% pacientov.

Popis vybraných nežiaducich reakcií

Infekcie

Rituximab indukuje depléciu B-buniek u približne 70 - 80% pacientov, ale spájal sa s poklesom

imunoglobulínov v sére len u malej časti pacientov.

V randomizovaných štúdiách v ramene s rituximabom boli lokalizované infekcie kandidami ako aj herpes zoster hlásené s vyšším výskytom. Závažné infekcie boli hlásené u približne 4% pacientov, ktorí boli liečení rituximabom v monoterapii. V porovnaní s pozorovaním sa počas udržiavacej liečby rituximabom do 2 rokov pozorovala celkove vyššia frekvencia infekcií, vrátane infekcií stupňa 3 alebo

4. Kumulatívna toxicita v zmysle infekcií nebola hlásená počas 2-ročnej doby liečby. Okrem toho boli počas liečby rituximabom hlásené ďalšie závažné vírusové infekcie buď nové, reaktivované, alebo exacerbované, z ktorých niektoré boli smrteľné. Väčšina pacientov dostala rituximab v kombinácii s chemoterapiou alebo ako súčasť transplantácie hematopoetických kmeňových buniek. Príkladmi týchto závažných vírusových infekcií sú infekcie spôsobené herpesvírusmi (cytomegalovírus, varicella zoster vírus a herpes simplex vírus), JC vírusom (progresívna multifokálna leukoencefalopatia (PML), enterovírusom (meningoencefalitída)) a vírusom hepatitídy C (pozri časť 4.4). Z klinických skúšaní boli hlásené aj prípady smrteľnejPML, ktoré nastali po progresii ochorenia a opakovanej liečbe. Boli hlásené prípady reaktivácie hepatitídy B, pri čom väčšina z nich bola u pacientov, ktorí dostávali rituximab v kombinácii s cytotoxickou chemoterapiou. U pacientov s relapsujúcou/refraktérnou CLL bola incidencia infekcie hepatitídy B stupňa 3/4 (reaktivácia a primárna infekcia) 2% u R-FC oproti 0% u FC. U pacientov s Kaposiho sarkómom, ktorí boli vystavení rituximabu, sa pozorovala progresia Kaposiho sarkómu. Tieto prípady sa vyskytli v neschválených indikáciách a väčšina pacientov bola HIV pozitívna.

Nežiaduce hematologické reakcie

V klinických skúšaniach s rituximabom v monoterapii, ktorý sa podával 4 týždne, sa vyskytli u malej časti pacientov hematologické poruchy a zvyčajne boli mierne a reverzibilné. Závažná (stupeň 3/4) neutropénia bola hlásená u 4,2% pacientov, anémia u 1,1% a trombocytopénia u 1,7% pacientov. V porovnaní s pozorovaním bola počas udržiavacej liečby rituximabom do 2 rokov hlásená vyššia incidencia leukopénie (5% vs. 2%, stupeň 3/4) a neutropénie (10 % vs. 4 %, stupeň 3/4). Incidencia trombocytopénie bola nízka (< 1%, stupeň 3/4) a neodlišovala sa medzi liečebnými ramenami. Počas liečby boli v štúdiách s rituximabom v kombinácii s chemoterapiou v porovnaní so samotnou chemoterapiou obvykle hlásené s vyššími frekvenciami leukopénia stupňa 3/4 (R-CHOP 88 % vs.

CHOP 79 %, R-FC 23 % vs. FC 12 %), neutropénia (R-CVP 24 % vs. CVP 14 %; R-CHOP 97 % vs.

CHOP 88 %, R-FC 30 % vs. FC 19 % u dovtedy neliečenej CLL), pancytopénia (R-FC 3 % vs FC 1 % u dovtedy neliečenej CLL). Avšak vyššia incidencia neutropénie u pacientov liečených rituximabom a chemoterapiou sa nespájala s vyššou incidenciou infekcií a nákaz v porovnaní s pacientmi liečenými samotnou chemoterapiou. Štúdie u predtým neliečených pacientov a pacientov s relapsovanou/refraktérnou CLL stanovili, že až u 25 % pacientov liečených režimom R-FC bola prolongovaná neutropénia (definované ako počet neutrofilov nižší ako 1 x 10⁹/l medzi 24 a 42 dňom po poslednej dávke ) alebo sa neutropénia vyskytla s oneskoreným nástupom (definované ako počet neutrofilov nižší ako 1 x 10⁹/l po 42 dni po poslednej dávke u pacientov, ktorí predtým nemali prolongovanú neutropéniu alebo u pacientov, u ktorých došlo k zotaveniu pred 42. dňom ) po liečbe rituximabom a FC. Pre incidenciu anémie neboli hlásené žiadne rozdiely. Bolo hlásených niekoľko prípadov neskorej neutropénie, ktorá sa vyskytovala viac ako štyri týždne po poslednej infúzii rituximabu. V CLL štúdii prvej línie, u pacientov v štádiu C podľa Bineta bolo pozorovaných viac nežiaducich udalostí v R-FC ramene v porovnaní s FC ramenom (R-FC 83 % vs FC 71 %). V štúdii s relapsovanou/refraktérnou CLL bola trombocytopénia stupňa 3/4 hlásená u 11 % pacientov v skupine R-FC v porovnaní s 9 % pacientov v skupine FC.

V štúdiách s rituximabom u pacientov s Waldenstromovou makroglobulinémiou sa po začatí liečby pozorovali prechodne zvýšené hladiny IgM v sére, ktoré môžu byť spojené s hyperviskozitou a súvisiacimi symptómami. Prechodné zvýšenie IgM sa zvyčajne vrátilo prinajmenšom do východiskovej hladiny v priebehu 4 mesiacov.

Kardiovaskulárne nežiaduce reakcie

Počas klinických skúšaní s rituximabom v monoterapii boli u 18,8 % pacientov hlásené

kardiovaskulárne reakcie, pri čom najčastejšie hlásenými príhodami boli hypotenzia a hypertenzia.

Počas infúzie boli hlásené prípady arytmie stupňa 3 alebo 4 (vrátane ventrikulárnej a supraventrikulárnej tachykardie) a angina pectoris. Počas udržiavacej liečby bola incidencia kardiálnych porúch stupňa 3/4 porovnateľná medzi pacientmi liečenými rituximabom a pozorovaním. Kardiálne príhody boli hlásené ako závažné nežiaduce udalosti (vrátane fibrilácie predsiení, infarktu myokardu, zlyhania ľavej srdcovej komory, ischémie myokardu) u 3 % pacientov liečených rituximabom v porovnaní s < 1 % na pozorovaní. V štúdiách hodnotiacich rituximab v kombinácii s chemoterapiou bola incidencia kardiálnych arytmií stupňa 3 a 4, hlavne supraventrikulárnych arytmií ako tachykardia a predsieňový flutter/fibrilácia vyššia v skupine R-CHOP (14 pacientov, 6,9 %) v porovnaní so skupinou CHOP (3 pacienti, 1,5 %). Všetky tieto arytmie sa vyskytli buď v súvislosti s infúziou rituximabu, alebo boli spojené s predispozičnými faktormi ako horúčka, infekcia, akútny infarkt myokardu alebo predchádzajúcim respiračným a kardiovaskulárnym ochorením. Medzi skupinami R-CHOP a CHOP sa nepozoroval žiaden rozdiel v incidencii iných kardiálnych príhod stupňa 3 a 4 vrátane srdcového zlyhania, ochorenia myokardu a manifestácií ochorenia koronárnych artérií. Pri liečbe CLL bola celková incidencia porúch srdca stupňa 3 alebo 4 nízka aj v štúdii prvej línie (4% R-FC, 3% FC), aj v štúdii s relapsujúcou/refraktérnou CLL (4% R- FC, 4% FC).

Respiračný systém

Boli hlásené prípady intersticiálnej pľúcnej choroby, niektoré boli smrteľné.

Neurologické poruchy

Počas obdobia liečby (fáza indukčnej liečby zahŕňala R-CHOP počas najviac ôsmich cyklov) štyria pacienti (2%) liečení R-CHOP, všetci s kardiovaskulárnymi rizikovými faktormi, zaznamenali počas prvého liečebného cyklu tromboembolické cerebrovaskulárne príhody. V incidencii iných tromboembolických príhod nebol medzi liečenými skupinami žiaden rozdiel. Naproti tomu v skupine CHOP traja pacienti (1,5 %) zaznamenali cerebrovaskulárne príhody, pri čom sa všetky vyskytli počas obdobia sledovania. Pri liečbe CLL bola celková incidencia porúch nervového systému stupňa 3 alebo 4 nízka aj v štúdii prvej línie (4% R-FC, 4% FC), aj v štúdii s relapsujúcou/refraktérnou CLL (3% R- FC, 3% FC).

Boli nahlásené prípady syndrómu reverzibilnej posteriórnej encefalopatie (PRES, posterior reversible encephalopathy syndrome)/syndrómu reverzibilnej posteriórnej leukoencefalopatie (RPLS, reversible posterior leukoencephalopathy syndrome). Prejavy a príznaky zahŕňali zrakové poruchy, bolesti hlavy, kŕče a zmenený duševný stav, so sprievodnou hypertenziou alebo bez nej. Diagnóza PRES/RPLS vyžaduje potvrdenie zobrazovacím vyšetrením mozgu. Z nahlásených prípadov boli rozpoznané rizikové faktory vzniku PRES/RPLS, vrátane pacientovho primárneho ochorenia, hypertenzie, imunosupresívnej liečby a/alebo chemoterapie.

Poruchy gastrointestinálneho traktu

U pacientov, ktorí dostávali rituximab na liečbu non-Hodgkinovho lymfómu, sa pozorovala gastrointestinálna perforácia, ktorá v niektorých prípadoch viedla k úmrtiu. Vo väčšine týchto prípadov sa rituximab podával s chemoterapiou.

Hladiny IgG

V klinickom skúšaní hodnotiacom udržiavaciu liečbu rituximabom pri relapsujúcom/refraktérnom folikulovom lymfóme boli priemerné hladiny IgG po indukčnej liečbe pod dolnou hranicou normálu (Lower Limit of Normal, LLN) (< 7 g/l) v skupine s pozorovaním a v skupine s rituximabom. V skupine s pozorovaním sa priemerná hladina IgG následne zvýšila nad LLN, ale v skupine s rituximabom zostala nemenná. Pomer pacientov s hladinami IgG pod LLN bol približne 60 % v skupine s rituximabom počas liečebného obdobia 2 rokov, zatiaľ čo v skupine s pozorovaním sa znížil (36 % po 2 rokoch).

U pediatrických pacientov liečených rituximabom sa vyskytol malý počet spontánnych a v literatúre uvádzaných prípadov hypogamaglobulinémie, v niektorých prípadoch závažnej a vyžadujúcej dlhodobú substitučnú liečbu imunoglobulínmi. Konsekvencie dlhodobej deplécie B-buniek u pediatrických pacientov nie sú známe.

Poruchy kože a podkožného tkaniva

Toxická epidermálna nekrolýza (Lyellov syndróm) a Stevensov-Johnsonov syndróm, niektoré so

smrteľným koncom boli hlásené veľmi zriedkavo.

Subpopulácie pacientov – rituximab v monoterapii

Staršie osoby (vo veku 65 a viac rokov):

Výskyt nežiaducich reakcií všetkých stupňov a nežiaducich reakcií stupňa 3/4 u starších pacientov bol podobný v porovnaní s mladšími pacientmi (vo veku menej ako 65 rokov).

Pacienti s rozsiahlym ochorením

U pacientov s rozsiahlym ochorením bol vyšší výskyt nežiaducich reakcií stupňa 3/4 ako u pacientov bez rozsiahleho ochorenia (25,6 % vs. 15,4 %). Výskyt nežiaducich reakcií akéhokoľvek stupňa bol podobný u týchto dvoch skupín.

Opakovaná liečba

Percento pacientov, u ktorých boli hlásené nežiaduce reakcie počas opakovanej liečby s ďalšími cyklami rituximabu bolo podobné ako percento pacientov, u ktorých boli hlásené nežiaduce reakcie po iniciácii liečby (nežiaduce reakcie akéhokoľvek stupňa a stupňa 3/4).

Subpopulácie pacientov – rituximab v kombinovanej liečbe

Staršie osoby (vo veku 65 a viac rokov)

Výskyt nežiaducich udalostí krvného a lymfatického systému stupňa 3/4 bol vyšší u starších pacientov v porovnaní s mladšími (vo veku menej ako 65 rokov) s predtým neliečenou alebo relapsujúcou/refraktérnou CLL.

Skúsenosti pri DLBCL/BL/BAL/BLL u pediatrických pacientov

Súhrn bezpečnostného profilu

Multicentrická, otvorená randomizovaná štúdia skúmajúca chemoterapiu podľa protokolu Lymphome

Malin B (LMB) s rituximabom, alebo bez rituximabu sa uskutočnila u pediatrických pacientov (vo veku od 6 mesiacov do menej ako 18 rokov) s predtým neliečeným CD20 pozitívnym DLBCL/BL/BAL/BLL v pokročilom štádiu.

Celkovo 309 pediatrických pacientov dostávalo rituximab a bolo zahrnutých do populácie pre analýzu

bezpečnosti. Pediatrickým pacientom randomizovaným do skupiny s LMB chemoterapiou

s rituximabom, alebo zaradeným do časti štúdie s jednou liečebnou skupinou, bol rituximab podávaný v dávke 375 mg/m² BSA a dostali celkovo šesť intravenózna infúzií rituximabu (dve počas každého

z dvoch cyklov indukčnej liečby a jednu počas každého z dvoch cyklov konsolidačnej liečby podľa

schémy protokolu LMB).

Bezpečnostný profil rituximabu u pediatrických pacientov (vo veku od 6 mesiacov do menej

ako 18 rokov) s predtým neliečeným CD20 pozitívnym DLBCL/BL/BAL/BLL v pokročilom štádiu bol z hľadiska typu, povahy a závažnosti zhodný so známym bezpečnostným profilom u dospelých pacientov s NHL a CLL. Pridanie rituximabu k chemoterapii viedlo v porovnaní s chemoterapiou samotnou k zvýšenému riziku niektorých udalostí vrátane infekcií (vrátane sepsy).

Skúsenosti pri reumatoidnej artritíde

Súhrn bezpečnostného profilu

Celkový bezpečnostný profil rituximabu pri reumatoidnej artritíde sa zakladá na údajoch od pacientov z klinických skúšaní a z postmarketingového sledovania.

Bezpečnostný profil rituximabu u pacientov so stredne ťažkou až ťažkou reumatoidnou artritídou (RA) je zhrnutý v nižšie uvedených častiach. V klinických skúšaniach viac než 3100 pacientov absolvovalo najmenej jeden liečebný cyklus a títo pacienti boli sledovaní po obdobie od 6 mesiacov do vyše

5 rokov; približne 2 400 pacientov absolvovalo dva alebo viac liečebných cyklov, pričom viac než

1 000 absolvovalo 5 alebo viac cyklov. Informácie o bezpečnosti zhromaždené počas

postmarketingových skúseností sú odrazom očakávaného profilu nežiaducich reakcií, aký bol

pozorovaný v klinických skúšaniach s rituximabom (pozri časť 4.4).

Pacienti dostávali 2 x 1 000 mg rituximabu s odstupom dvoch týždňov; pridaného k metotrexátu

(10-25 mg/týždeň). Infúzie rituximabu sa podávali po intravenóznej infúzii 100 mg metylprednizolónu; pacienti tiež dostávali liečbu perorálnym prednizónom počas 15 dní.

Tabuľkový súhrn nežiaducich reakcií

Nežiaduce reakcie sú uvedené v tabuľke 4. Frekvencie sú definované ako veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000) a neznáme (z dostupných údajov). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Nežiaduce reakcie zistené len počas sledovania po uvedení lieku na trh, a pre ktoré nemôže byť frekvencia určená, sú uvedené pod „neznáme“, pozri poznámky na konci tabuľky.

Najčastejšie nežiaduce reakcie, ktoré sa objavili po podaní rituximabu boli IRR. Celkový výskyt IRR bol v klinických skúšaniach 23 % pri prvej infúzii a pri podaní ďalších infúzií výskyt klesal. Závažné IRR boli menej časté (0,5 % pacientov) a pozorovali sa prevažne počas úvodného liečebného cyklu. Okrem nežiaducich reakcií z klinických skúšaní pri RA na rituximab boli počas postmarketingových pozorovaní hlásené progresívna multifokálna leukoencefalopatia (PML) (pozri časť 4.4) a reakcia podobná sérovej chorobe.

Tabuľka 4 Súhrn nežiaducich reakcií, hlásených v klinických skúšaniach alebo počas postmarketingového sledovania, ktoré sa vyskytli u pacientov s reumatoidnou artritídou, ktorí dostávali rituximab.

1 Pozri tiež časť infekcie nižšie.

2 Pozorované počas sledovania po uvedení lieku na trh.

3 Frekvencia výskytu získaná z laboratórnych hodnôt ako súčasť bežného laboratórneho sledovania

v klinických skúšaniach

4 Frekvencia výskytu získaná v postmarketingovom sledovaní.

5 Reakcie, ktoré sa vyskytli počas alebo v priebehu 24 hodín po podaní infúzie. Pozri tiež nižšie reakcie súvisiace s podávaním infúzie. IRR sa môžu vyskytnúť ako dôsledok hypersenzitivity a/alebo mechanizmu účinku.

6 Zahŕňajúc pozorovania získané počas bežného laboratórneho sledovania.

⁷ Zahŕňajúc smrteľné prípady.

Ďalšie liečebné cykly

Ďalšie liečebné cykly sú spojené s podobným profilom nežiaducich reakcií, aký sa pozoroval po prvom podaní. Výskyt všetkých nežiaducich reakcií po prvej expozícii rituximabu bol najvyšší počas prvých 6 mesiacov a neskôr klesal. Ide predovšetkým o IRR (najčastejšie počas prvého liečebného cyklu), exacerbácie RA a infekcie, pričom ku všetkým dochádzalo častejšie v prvých 6 mesiacoch liečby.

Popis vybraných nežiaducich reakcií

Reakcie súvisiace s podávaním infúzie

Najčastejšie nežiaducich reakcií po podaní rituximabu v klinických štúdiách boli IRR (pozri tabuľku 4). Spomedzi 3 189 pacientov liečených rituximabom sa u 1 135 (36 %) vyskytla najmenej jedna IRR pri pomere 733/3 189 (23 %) pacientov, u ktorých nastala IRR po prvej infúzii pri prvej expozícii rituximabu. Incidencia IRR klesala pri nasledujúcich infúziách. V klinických skúšaniach sa vyskytla závažná IRR u menej než 1 % pacientov (pomer 17/3 189). V klinických skúšaniach sa nezaznamenala žiadna IRR 4. stupňa podľa CTC a žiadne úmrtie z dôvodu IRR. Podiel nežiaducich udalostí 3. stupňa podľa CTC a počet takých IRR, ktoré viedli k vysadeniu lieku bol v nasledujúcich cykloch nižší a od 3. cyklu boli tieto reakcie zriedkavé. Premedikácia intravenóznym glukokortikoidom významne znížila výskyt a závažnosť IRR (pozri časti 4.4). Po uvedení lieku na trh boli hlásené závažné IRR so smrteľnými následkami.

V skúšaní zameranom na hodnotenie bezpečnosti rýchlejšej infúzie rituximabu u pacientov s reumatoidnou artritídou mohli pacienti so stredne závažnou až závažnou aktívnou RA, u ktorých sa nevyskytla závažná IRR počas ich prvej infúzie podávanej v skúšaní alebo do 24 hodín od jej podania, dostať 2-hodinovú intravenóznu infúziu rituximabu. Z účasti na skúšaní boli vylúčení pacienti, ktorí mali v anamnéze závažnú reakciu súvisiacu s infúziou vyskytujúcu sa pri biologickej liečbe RA. Výskyt, typy a závažnosť IRR sa zhodovali s tými, ktoré sa pozorovali v minulosti. Nepozorovali sa žiadne závažné IRR.

Infekcie

Celkový výskyt infekcie hlásenej z klinických skúšaní bol približne 94 na 100 pacientorokov u pacientov liečených rituximabom. Infekcie boli prevažne mierne až stredne závažné a spočívali väčšinou v infekciách horných dýchacích ciest a v infekciách močových ciest. Výskyt infekcií, ktoré boli závažné alebo si vyžiadali i. v. antibiotickú liečbu, bol približne 4 na 100 pacientorokov. V miere výskytu závažných infekcií sa neprejavil žiaden významný nárast po opakovaných liečebných cykloch rituximabu. Počas klinických skúšaní boli hlásené infekcie dolných dýchacích ciest (vrátane pneumónie) s podobnou incidenciou v ramenách s rituximabom ako v kontrolných ramenách.

Po uvedení lieku na trh boli u pacientov s RA liečených rituximabom hlásené závažné vírusové

infekcie.

Objavili sa prípady progresívnej multifokálnej leukoencefalopatie so smrteľnými následkami po podaní rituximabu pri liečbe autoimúnnych ochorení. Patrí k nim reumatoidná artritída a iné

autoimunitné ochorenia mimo schválených indikácií, vrátane systémového lupus erythematosus (SLE) a vaskulitídy.

U pacientov s non-Hodgkinovým lymfómom, ktorí dostávali rituximab v kombinácii s cytotoxickou chemoterapiou, boli hlásené prípady reaktivácie hepatitídy B (pozri non-Hodgkinov lymfóm).

Reaktivácia infekcie hepatitídy B bola veľmi zriedkavo hlásená aj u pacientov s RA, ktorí dostávali rituximab (pozri časť 4.4).

Kardiovaskulárne nežiaduce reakcie

Závažné kardiálne reakcie boli hlásené u pacientov liečených rituximabom v miere 1,3 na 100 pacientorokov v porovnaní s 1,3 na 100 pacientorokov u pacientov dostávajúcich placebo. Podiel pacientov, u ktorých nastali kardiálne reakcie (všetky alebo závažné), sa počas opakovaných liečebných cyklov nezvyšoval.

Neurologické udalosti

Boli hlásené prípady syndrómu reverzibilnej posteriórnej encefalopatie (PRES)/syndrómu reverzibilnej posteriórnej leukoencefalopatie (RPLS). Prejavy a príznaky zahŕňali zrakové poruchy, bolesti hlavy, kŕče a zmenený mentálny stav, so sprievodnou hypertenziou alebo bez nej. Diagnóza PRES/RPLS vyžaduje potvrdenie zobrazovacím vyšetrením mozgu. Z nahlásených prípadov boli rozpoznané rizikové faktory vzniku PRES/RPLS, vrátane pacientovho primárneho ochorenia, hypertenzie, imunosupresívnej liečby a/alebo chemoterapie.

Neutropénia

Pri liečbe rituximabom sa pozorovali neutropénie, z ktorých väčšina bola prechodná a miernej až strednej závažnosti. Neutropénia sa môže vyskytovať niekoľko mesiacov po podaní rituximabu (pozri časť 4.4).

V placebom kontrolovaných fázach klinických skúšaní sa u 0,94 % (13/1382) pacientov liečených

rituximabom a 0,27 % (2/731) pacientov dostávajúcich placebo vyvinula závažná neutropénia.

Neutropénie, vrátane závažnej neutropénie s neskorým nástupom a pretrvávajúcej neutropénie, sa zriedkavo zaznamenali po uvedení lieku na trh, z ktorých niektoré boli asociované so smrteľnými infekciami.

Poruchy kože a podkožného tkaniva

Toxická epidermálna nekrolýza (Lyellov syndróm) a Stevensov-Johnsonov syndróm, niektoré so

smrteľným koncom boli hlásené veľmi zriedkavo.

Laboratórneabnormality

Hypogamaglobulinémia (IgG alebo IgM nižšie ako dolná hranica normálnej hodnoty) sa pozorovala u pacientov s RA liečených rituximabom. Po rozvoji nízkeho IgG alebo IgM sa nezistila žiadna zvýšená miera celkových infekcií alebo závažných infekcií (pozri časť 4.4).

U pediatrických pacientov liečených rituximabom sa vyskytol malý počet spontánnych a v literatúre uvádzaných prípadov hypogamaglobulinémie, v niektorých prípadoch závažnej a vyžadujúcej dlhodobú substitučnú liečbu imunoglobulínmi. Konsekvencie dlhodobej deplécie B-buniek

u pediatrických pacientov nie sú známe.

Skúsenosti s granulomatózou s polyangiitídou (GPA) a mikroskopickou polyangiitídou (MPA)

Celkový bezpečnostný profil rituximab u dospelých a pediatrických pacientov s GPA/MPA je založený na údajoch od pacientov z 3 klinických skúšaní a zo sledovania po uvedení lieku na trh.

Indukcia remisie u dospelých (GPA/MPA štúdia 1)

V GPA/MPA štúdii 1 bolo 99 dospelých pacientov liečených na indukciu remisie GPA a MPA rituximabom (375 mg/m², raz týždenne počas 4 týždňov) a glukokortikoidmi (pozri časť 5.1).

Nežiaduce reakcie z GPA/MPA štúdie 1 uvedené v tabuľke 5 s kategóriami frekvencie

„časté“ alebo „menej časté“ boli všetky nežiaduce udalosti, ktoré sa vyskytli s incidenciou ≥ 5 % v skupine s rituximabom a vo vyššej frekvencii ako v porovnávacej skupine.

Nežiaduce reakcie zistené len počas sledovania po uvedení lieku na trh, a pre ktoré nemôže byť frekvencia určená, sú uvedené pod „neznáme“, pozri poznámky na konci tabuľky.

Tabuľka 5 Nežiaduce reakcie vyskytujúce sa u ≥ 5 % dospelých pacientov dostávajúcich rituximab v GPA/MPA štúdii 1 (Rituximab n = 99 a s vyššou frekvenciou ako porovnávacia skupina) po 6 mesiacoch alebo počas sledovania po uvedení lieku na trh.

Udržiavacia liečba u dospelých (GPA/MPA štúdia 2)

V GPA/MPA štúdii 2 bolo celkovo 57 dospelých pacientov so závažnou, aktívnou GPA a MPA liečených rituximabom na udržanie remisie (pozri časť 5.1).

Tabuľka 6 Nežiaduce reakcie vyskytujúce sa u ≥ 5 % dospelých pacientov dostávajúcich rituximab v GPA/MPA štúdii 2 (Rituximab n = 57) a s vyššou frekvenciou ako porovnávacia skupina alebo počas sledovania po uvedení lieku na trh

Celkový profil bezpečnosti bol v súlade s osvedčeným profilom bezpečnosti rituximabu v schválených autoimunitných indikáciách vrátane GPA a MPA. Celkovo 4% pacientov v ramene s rituximabom zaznamenalo nežiaduce udalosti vedúce k prerušeniu liečby. Väčšina nežiaducich udalostí v ramene s rituximabom bola mierna alebo stredne intenzívna. Žiadni pacienti v ramene s rituximabom nemali smrteľné nežiaduce udalosti.

Najčastejšie hlásené udalosti, ktoré sa považujú za nežiaduce reakcie, boli reakcie súvisiace s infúziou a infekcie.

Dlhodobé sledovanie (GPA/MP štúdia 3)

V dlhodobej observačnej štúdii bezpečnosti dostávalo 97 pacientov s GPA a MPA rituximab (priemerne 8 infúzií [rozmedzie 1-28]) až do 4 rokov podľa štandardnej praxe a uváženia ich lekára. Celkový profil bezpečnosti bol v súlade s osvedčeným profilom bezpečnosti rituximabu pri RA a GPA a MPA a neboli hlásené žiadne nové nežiaduce reakcie.

Pediatrická populácia

Otvorená štúdia s jednou liečebnou skupinou sa uskutočnila u 25 pediatrických pacientov so závažnou aktívnou GPA alebo MPA. Celkové obdobie štúdie pozostávalo zo 6-mesačnej fázy indukcie remisie s následným sledovaním (follow-up) trvajúcim od minimálne 18 mesiacov až celkovo do 4,5 roka.

Počas fázy následného sledovania bol rituximab podávaný podľa uváženia skúšajúceho lekára (17 z 25 pacientov dostalo dodatočnú liečbu rituximabom). Povolená bola súbežná liečba inými imunosupresívami (pozri časť 5.1).

Za nežiaduce reakcie sa považovali nežiaduce udalosti, ktoré sa vyskytli s incidenciou ≥ 10 %. Tieto zahŕňali: infekcie (17 pacientov [68 %] vo fáze indukcie remisie; 23 pacientov [92 %] v celkovom období štúdie), IRR (15 pacientov [60 %] vo fáze indukcie remisie; 17 pacientov [68 %] v celkovom období štúdie) a nauzeu (4 pacienti [16 %] vo fáze indukcie remisie; 5 pacienti [20 %] v celkovom období štúdie).

Počas celkového obdobia štúdie bol bezpečnostný profil rituximabu zhodný s bezpečnostným profilom hláseným počas fázy indukcie remisie.

Bezpečnostný profil rituximabu u pediatrických pacientov s GPA alebo MPA bol z hľadiska typu,

povahy a závažnosti zhodný so známym bezpečnostným profilom u dospelých pacientov

s autoimunitnými ochoreniami vrátane GPA alebo MPA, ktoré sú v schválených autoimunitných indikáciách.

Popis vybraných nežiaducich reakcií

Reakcie súvisiace s infúziou

V GPA/MPA štúdii 1 (štúdia zameraná na indukciu remisie u dospelých) sa IRR definovali ako akákoľvek nežiaduca udalosť vyskytujúca sa v priebehu 24 hodín od infúzie a považovaná skúšajúcimi za súvisiacu s infúziou u populácie hodnotenej z dôvodu bezpečnosti. Z 99 pacientov liečených rituximabom sa u 12 (12%) objavila aspoň jedna IRR. Všetky IRR boli 1. alebo 2. stupňa podľa CTC. Najčastejšie IRRs zahŕňali syndróm uvoľnenia cytokínov, sčervenanie, podráždenie hrdla a tremor. Rituximab sa podával v kombinácii s intravenóznymi glukokortikoidmi, ktoré môžu znížiť incidenciu a závažnosť týchto udalostí.

V GPA/MPA štúdii 2 (štúdia zameraná na udržiavaciu liečbu u dospelých) zaznamenalo 7/57 (12%) pacientov v ramene s rituximabom aspoň jednu reakciu súvisiacu s infúziou. Incidencia IRR príznakov bola najvyššia počas alebo po prvej infúzii (9%) a znížená s následnými infúziami (< 4%). Všetky príznaky IRR boli mierne alebo stredne závažné a väčšina z nich bola hlásená z triedy orgánových systémov poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína a poruchy kože a podkožného tkaniva.

V klinickom skúšaní u pediatrických pacientov s GPA alebo MPA sa hlásené IRR vyskytli prevažne pri prvej infúzii (8 pacientov [32 %]) a ich výskyt klesal v priebehu času s počtom infúzií rituximabu (20 % pri druhej infúzii, 12 % pri tretej infúzii a 8% pri štvrtej infúzii). Najčastejšími príznakmi IRR hlásenými počas fázy indukcie remisie boli: bolesť hlavy, vyrážka, rinorea a pyrexia (8% výskyt

pri každom príznaku). Pozorované príznaky IRR boli podobné tým, ktoré sú známe u dospelých pacientov s GPA alebo MPA liečených rituximabom. Väčšina IRR bola 1. stupňa a 2. stupňa, boli hlásené dve nezávažné IRR 3. stupňa a neboli hlásené žiadne IRR 4. stupňa alebo 5. stupňa. Jedna závažná IRR 2. stupňa (generalizovaný edém, ktorý ustúpil po liečbe) bola hlásená u jedného pacienta (pozri časť 4.4).

Infekcie

V GPA/MPA štúdii 1 bola celková miera infekcie približne 237 na 100 pacientorokov (95% CI

197-285) pri 6-mesačnom primárnom koncovom ukazovateli. Infekcie boli prevažne mierne až stredne závažné a väčšinou pozostávali z infekcií horných dýchacích ciest, herpes zoster a infekcie močových ciest. Miera závažných infekcií bola približne 25 na 100 pacientorokov. Najčastejšie zaznamenaná závažná infekcia v skupine s rituximabom bola pneumónia s frekvenciou 4%.

V GPA/MPA štúdii 2 zaznamenalo 30/57 (53%) pacientov v ramene s rituximabom infekcie. Incidencia všetkých stupňov infekcií bola medzi ramenami podobná. Infekcie boli prevažne mierne až stredne závažné. Medzi najčastejšie infekcie v ramene s rituximabom patrili infekcie horných dýchacích ciest, gastroenteritída, infekcie močových ciest a herpes zoster. Incidencia závažných infekcií bola podobná v oboch ramenách (približne 12%). Najčastejšie hlásená závažná infekcia v skupine s rituximabom bola mierna alebo stredne závažná bronchitída.

V klinickom skúšaní u pediatrických pacientov so závažnou aktívnou GPA a MPA bolo 91 % hlásených infekcií nezávažných a 90 % bolo miernych až stredne závažných.

Najčastejšie infekcie v celkovom období štúdie boli: infekcie horných dýchacích ciest (upper respiratory tract infections, URTI) (48 %), chrípka (24 %), konjunktivitída (20 %), nazofaryngitída (20 %), infekcie dolných dýchacích ciest (16%), sinusitída (16 %), vírusové URTI (16 %), infekcia ucha (12 %), gastroenteritída (12 %), faryngitída (12 %), infekcia močových ciest (12 %). Závažné infekcie boli hlásené u 7 pacientov (28 %) a zahŕňali: chrípku (2 pacienti [8 %]) a infekciu dolných dýchacích ciest (2 pacienti [8 %]) ako najčastejšie hlásené nežiaduce udalosti.

Po uvedení lieku na trh boli u pacientov s GPA/MPA liečených rituximabom hlásené závažné vírusové

infekcie.

Malignity

V GPA/MPA štúdii 1 bola incidencia malignity u pacientov liečených rituximabom v klinickej štúdii GPA a MPA 2,00 na 100 pacientorokov pri uzavretí štúdie (keď posledný pacient ukončil obdobie sledovania). Na základe štandardizovanej incidencie, sa incidencia malignít podobala tej, ktorá bola

predtým zaznamenaná u pacientov s vaskulitídou súvisiacou s ANCA.

V klinickom skúšaní u pediatrických pacientov neboli hlásené žiadne malignity počas obdobia

následného sledovania trvajúceho až 54 mesiacov.

Kardiovaskulárne nežiaduce reakcie

V GPA/MPA štúdii 1 sa srdcové udalosti vyskytli s mierou približne 273 na 100 pacientorokov (95% IS 149-470) pri 6- mesačnom primárnom koncovom ukazovateli. Miera závažných srdcových udalostí bola 2,1 na 100 pacientorokov (95% IS 3-15). Najčastejšie zaznamenané udalosti boli tachykardia

(4%) a fibrilácia predsiení (3%) (pozri časť 4.4).

Neurologické udalosti

Boli hlásené prípady syndrómu reverzibilnej posteriórnej encefalopatie (PRES)/syndrómu reverzibilnej posteriórnej leukoencefalopatie (RPLS) pri autoimunitných stavoch. Prejavy a príznaky zahŕňali zrakové poruchy, bolesti hlavy, kŕče a zmenený mentálny stav, so sprievodnou hypertenziou alebo bez nej. Diagnóza PRES/RPLS vyžaduje potvrdenie zobrazovacím vyšetrením mozgu. Z nahlásených prípadov boli rozpoznané rizikové faktory vzniku PRES/RPLS, vrátane pacientovho primárneho ochorenia, hypertenzie, imunosupresívnej liečby a/alebo chemoterapie.

Reaktivácia hepatitídy B

Malý počet prípadov reaktivácie hepatitídy B, niektoré so smrteľnými následkami, sa zaznamenal u pacientov s granulomatózou s polyangiitídou a mikroskopickou polyangiitídou dostávajúcich rituximab v postmarketingovom období.

Hypogamaglobulinémia

Hypogamaglobulinémia (IgA, IgG alebo IgM pod dolnou hranicou normálnych hodnôt) sa pozorovala u dospelých a pediatrických pacientov s GPA a MPA liečených rituximabom.

V GPA/MPA štúdii 1 po 6 mesiacoch, 27%, 58% a 51% pacientov v skupine s rituximabom s normálnymi východiskovými hladinami imunoglobulínu malo nízke hladiny IgA, IgG a IgM, v uvedenom poradí, v porovnaní s 25%, 50% a 46% v skupine s cyklofosfamidom. Po rozvoji nízkych hladín IgA, IgG alebo IgM nebol výskyt celkových infekcií a závažných infekcií zvýšený.

V GPA/MPA štúdii 2 neboli počas skúšania pozorované žiadne klinicky významné rozdiely medzi dvoma liečebnými ramenami alebo v poklesoch celkových hladín imunoglobulínu, IgG, IgM alebo IgA.

V klinickom skúšaní u pediatrických pacientov bola počas celkového obdobia štúdie

u 3/25 (12 %) pacientov hlásená hypogamaglobulinémia ako nežiaduca udalosť, 18 pacientov (72 %) malo dlhodobo (definované ako hladiny Ig pod dolnou hranicou normálnych hodnôt počas aspoň

4 mesiacov) nízke hladiny IgG (15 pacientov z nich malo tiež dlhodobo nízke hladiny IgM). Traja pacienti dostali liečbu intravenóznym imunoglobulínom (IV-IG). Na základe obmedzených údajov nie je možné vyvodiť spoľahlivé závery týkajúce sa toho, či dlhodobo nízke hladiny IgG a IgM viedli

k zvýšenému riziku závažnej infekcie u týchto pacientov. Následky dlhodobej deplécie B-buniek u pediatrických pacientov nie sú známe.

Neutropénia

V GPA/MPA štúdii 1 sa u 24% pacientov v skupine s rituximabom (jedna liečebná kúra) a u 23% pacientov v skupine s cyklofosfamidom vyvinula neutropénia 3. alebo vyššieho stupňa podľa CTC. Neutropénia nebola spojená s pozorovaným nárastom závažných infekcií u pacientov liečených rituximabom.

V GPA/MPA štúdii 2 bola incidencia všetkých stupňov neutropénie 0% u pacientov liečených rituximabom oproti 5% u pacientov liečených azatioprínom.

Poruchy kože a podkožného tkaniva

Toxická epidermálna nekrolýza (Lyellov syndróm) a Stevensov-Johnsonov syndróm, niektoré so

smrteľným koncom boli hlásené veľmi zriedkavo.

Skúsenosti pri pemphigus vulgaris

Celkový bezpečnostný profil rituximab pri pemphigus vulgaris je založený na údajoch od pacientov z 2 klinických skúšaní a zo sledovania po uvedení lieku na trh.

Súhrn bezpečnostného profilu v PV štúdii 1 (štúdia ML22196) a PV štúdii 2 (štúdia WA29330)

Bezpečnostný profil rituximabu v kombinácii s krátkodobým podávaním nízkych dávok glukokortikoidov pri liečbe pacientov s pemphigus vulgaris sa skúmal v randomizovanej, kontrolovanej, multicentrickej, otvorenej štúdii fázy 3 u pacientov s pemfigom, ktorá zahŕňala 38 pacientov s pemphigus vulgaris (PV) randomizovaných do skupiny s rituximabom (PV štúdia 1). Pacienti randomizovaní do skupiny s rituximabom dostali úvodnú 1 000 mg intravenózna infúziu v 1. deň štúdie a druhú 1 000 mg intravenózna infúziu v 15. deň štúdie. Intravenózna infúzia 500 mg udržiavacej dávky bola podaná v 12. a 18. mesiaci. Pacienti mohli dostať 1 000 mg intravenózna infúziu v čase relapsu (pozri časť 5.1).

V PV štúdii 2, ktorá bola randomizovaná, dvojito zaslepená, dvojito maskovaná („double-dummy“), aktívnym komparátorom kontrolovaná, multicentrická štúdia hodnotiaca účinnosť a bezpečnosť rituximabu v porovnaní s mofetilmykofenolátom (MMF) u pacientov so stredne ťažkým až ťažkým PV vyžadujúcim podávanie perorálnych kortikosteroidov, dostávalo 67 pacientov s PV liečbu rituximabom (úvodná 1 000 mg intravenózna infúzia v 1. deň štúdie a druhá 1 000 mg intravenózna infúzia v 15. deň štúdie, ktorej podanie sa zopakovalo v 24. a 26. týždni) počas až 52 týždňov (pozri časť 5.1).

Bezpečnostný profil rituximabu pri PV bol v súlade s osvedčeným bezpečnostným profilom v ďalších

schválených autoimunitných indikáciách.

Bezpečnostný profil rituximabu u pacientov s PV bol zhodný s bezpečnostným profilom pozorovaným u pacientov s RA a s GPA/MPA.

Tabuľkový súhrn nežiaducich reakcií pre PV štúdie 1 a 2 alebo počas sledovania po uvedení lieku na trh

Nežiaduce reakcie z PV štúdií 1 a 2 s kategóriami frekvencie „časté“ alebo „veľmi časté“ sú uvedené v tabuľke 7. V PV štúdii 1 boli nežiaduce reakcie definované ako nežiaduce udalosti, ktoré sa vyskytli s incidenciou ≥ 5% u pacientov s PV liečených rituximabom, s ≥ 2% absolútnym rozdielom v incidencii medzi skupinou liečenou rituximabom a skupinou liečenou štandardnou dávkou prednizónu až do 24. mesiaca. U žiadneho pacienta nebola liečba ukončená kvôli nežiaducim reakciám v PV štúdii 1. V PV štúdii 2 boli nežiaduce reakcie definované ako nežiaduce udalosti vyskytujúce sa u ≥ 5 % pacientov

v skupine s rituximabom a posúdené ako súvisiace s liečbou.

Tabuľka 7 Nežiaduce reakcie u pacientov s pemphigus vulgaris, ktorí boli liečení rituximabom v PV štúdii 1 (až do 24. mesiaca) a v PV štúdii 2 (až do 52. týždňa) alebo počas sledovania po uvedení lieku na trh

Popis vybraných nežiaducich reakcií

Reakcie súvisiace s infúziou

V PV štúdii 1 boli reakcie súvisiace s infúziou časté (58%). Takmer všetky reakcie súvisiace s infúziou boli mierne až stredne závažné. Percentuálny podiel pacientov, u ktorých sa vyskytla reakcia súvisiaca s infúziou, bol 29% (11 pacientov), 40% (15 pacientov), 13% (5 pacientov) a 10% (4 pacienti) po prvej, druhej, tretej a štvrtej infúzii

v uvedenom poradí. U žiadneho pacienta nebola liečba predčasne ukončená kvôli reakciám súvisiacich s infúziou. Typ a závažnosť príznakov reakcií súvisiacich s infúziou boli podobné tým, ktoré sa pozorovali u pacientov s RA a s GPA/MPA.

V PV štúdii 2 sa IRR vyskytli hlavne po prvej infúzii a výskyt IRR pri nasledujúcich infúziách klesal:

IRR sa vyskytli u 17,9 %, 4,5 %, 3 % a 3 % pacientov po prvej, druhej, tretej a štvrtej infúzii v uvedenom poradí. U 11/15 pacientov, u ktorých sa vyskytla aspoň jedna IRR, išlo o IRR 1.

alebo 2. stupňa. U 4/15 pacientov boli hlásené IRR ≥ 3. stupňa, ktoré viedli k predčasnému ukončeniu liečby rituximabom; u troch zo štyroch pacientov sa vyskytli závažné (život ohrozujúce) IRR. Závažné IRR sa vyskytli po prvej (2 pacienti) alebo druhej (1 pacient) infúzii a odzneli po symptomatickej liečbe.

Infekcie

V PV štúdii 1 sa infekcie súvisiace s liečbou vyskytli u 14 pacientov (37%) v skupine s rituximabom

v porovnaní s 15 pacientami (42%) v skupine so štandardnou dávkou prednizónu. Najčastejšie infekcie v skupine s rituximabom boli infekcie herpes simplex a zoster, bronchitída, infekcia močových ciest, mykotická infekcia a konjunktivitída. U troch pacientov (8%) v skupine s rituximabom sa vyskytlo celkovo 5 závažných infekcií (pneumónia spôsobená Pneumocystis jirovecii, trombóza infekčného pôvodu, zápal medzistavcovej platničky, infekcia pľúc, stafylokoková sepsa) a u jedného pacienta (3%) v skupine so štandardnou dávkou prednizónu sa vyskytla závažná infekcia (pneumónia spôsobená Pneumocystis jirovecii).

V PV štúdii 2 sa infekcie vyskytli u 42 pacientov (62,7 %) v skupine s rituximabom. Najčastejšie infekcie v skupine s rituximabom boli infekcia horných dýchacích ciest, nazofaryngitída, orálna kandidóza a infekcia močových ciest. U 6 pacientov (9 %) v skupine s rituximabom sa vyskytli závažné infekcie.

Po uvedení lieku na trh boli u pacientov s PV liečených rituximabom hlásené závažné vírusové

infekcie.

Laboratórne abnormality

V PV štúdii 2 boli v skupine s rituximabom po podaní infúzie veľmi často pozorované prechodné poklesy počtu lymfocytov, zapríčinené znížením populácií T-lymfocytov v periférnej krvi, ako aj prechodný pokles hladiny fosforu. Usúdilo sa, že tieto poklesy boli spôsobené intravenózna infúziou metylprednizolónu podanou v rámci premedikácie.

V PV štúdii 2 boli často pozorované nízke hladiny IgG a veľmi často boli pozorované nízke hladiny

IgM; nepreukázalo sa však zvýšené riziko závažných infekcií v dôsledku nízkych hladín IgG alebo IgM.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

Z klinických skúšaní s ľuďmi sú k dispozícii obmedzené skúsenosti s podávaním dávok vyšších ako je schválená dávka intravenóznej formy rituximabu. Najvyššia intravenózna dávka rituximabu doteraz testovaná u ľudí je 5 000 mg (2250 mg/m²), ktorá bola testovaná v štúdii s postupným zvyšovaním dávky u pacientov s chronickou lymfocytovou leukémiou. Neboli identifikované žiadne ďalšie zistenia vzhľadom na bezpečnosť.

U pacientov, u ktorých dôjde k predávkovaniu, sa má podávanie infúzie okamžite prerušiť a majú sa starostlivo sledovať.

Po uvedení na trh bolo hlásených päť prípadov predávkovania rituximabom. V troch prípadoch nemali hlásenú nežiaducu udalosť. Dve nežiaduce udalosti, boli hlásené ako chrípke podobné symptómy pri dávke 1,8 g rituximabu a smrteľné respiračné zlyhanie pri dávke 2 g rituximabu.