Kadcyla 160 mg Prášok na koncentrát na infúzny roztok
Preskripčné informácie
Indikačná skupina
Spôsob úhrady
Režim výdaja
Špecializácia predpisujúceho lekára
Indikačné obmedzenie úhrady
a) v druhej a vyššej línii pri neresekovateľnom lokálne pokročilom alebo metastatickom karcinóme prsníka s nadmernou expresiou receptora HER2 stupeň 3+ podľa imunohistochemického vyšetrenia (štandardný Hercept-test) alebo HER2 stupeň 2+ s potvrdením amplifikácie HER2 génu jednou z metód in situ hybridizácie u pacientov, ktorí boli predtým liečení trastuzumabom a taxánom, samostatne alebo v kombinácii. Hradená liečba podlieha predchádzajúcemu súhlasu zdravotnej poisťovne.
b) pri recidíve ochorenia počas adjuvantnej liečby alebo v priebehu šiestich mesiacov po ukončení adjuvantnej liečby u pacientov s nadmernou expresiou receptora HER2 stupeň 3…
Ďalšie informácie
Meno LP
Zloženie
Lieková forma
Držiteľ registrácie
Posledná aktualizácia SmPC
Použiť aplikáciu Mediately
Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.
Viac ako 36k hodnotení
SPC - Kadcyla 160 mg
Včasný karcinóm prsníka (EBC)
Kadcyla, v monoterapii, je indikovaná na adjuvantnú liečbu dospelých pacientov s HER2-pozitívnym včasným karcinómom prsníka (early breast cancer, EBC), ktorí majú reziduálne invazívne ochorenie v prsníku a/alebo v lymfatických uzlinách po neoadjuvantnej liečbe na báze taxánu a HER2-cielenej liečbe.
Metastatický karcinóm prsníka (MBC)
Kadcyla, v monoterapii, je indikovaná na liečbu dospelých pacientov s HER2-pozitívnym, neresekovateľným lokálne pokročilým alebo metastatickým karcinómom prsníka (metastatic breast cancer, MBC), ktorí boli predtým liečení trastuzumabom a taxánom, samostatne alebo v kombinácii:
-
pacienti boli predtým liečení na lokálne pokročilé alebo metastatické ochorenie alebo
-
u nich došlo k recidíve ochorenia počas adjuvantnej liečby alebo v priebehu šiestich mesiacov
po ukončení adjuvantnej liečby.
Kadcylu má predpisovať iba lekár a má sa podávať vo forme intravenóznej infúzie pod dohľadom zdravotníckeho pracovníka, ktorý má skúsenosti s liečbou onkologických pacientov (t. j. je pripravený zvládnuť alergické/anafylaktické reakcie na infúziu, ktorá sa má podávať v prostredí, kde je
okamžite k dispozícii úplné vybavenie na resuscitáciu (pozri časť 4.4)).
Pacienti liečení trastuzumab emtanzinom majú mať HER2-pozitívny stav nádoru, definovaný ako skóre 3 + pomocou imunohistochémie (IHC) alebo pomer ≥ 2,0 pomocou hybridizácie in situ (ISH) alebo pomocou fluorescenčnej in situ hybridizácie (FISH), hodnotené in vitro diagnostickou zdravotníckou pomôckou (In Vitro Diagnostic - IVD) označenou značkou CE. Ak IVD označený CE nie je k dispozícii, stav HER2 sa má testovať alternatívnym validovaným testom.
Aby sa predišlo zámene liekov, je dôležité skontrolovať etikety na injekčných liekovkách, aby sa zabezpečilo, že liek, ktorý sa pripravuje a podáva, je Kadcyla (trastuzumab emtanzin) a nie iný liek obsahujúci trastuzumab (napr. trastuzumab alebo trastuzumab deruxtekan).
Dávkovanie
Odporúčaná dávka trastuzumab emtanzinu je 3,6 mg/kg telesnej hmotnosti podávaná ako intravenózna infúzia každé 3 týždne (21-dňový cyklus).
Úvodná dávka sa má podávať vo forme 90-minútovej intravenóznej infúzie. Je potrebné pozorovať pacientov počas infúzie a minimálne počas 90 minút po prvej infúzii, či sa u nich nevyskytne horúčka, zimnica alebo iné reakcie súvisiace s infúziou. Miesto infúzie sa má starostlivo sledovať počas podávania kvôli možnej subkutánnej infiltrácii. V sledovaní po uvedení lieku na trh sa po extravazácii vyskytli prípady neskorého epidermálneho poškodenia alebo nekrózy (pozri časti 4.4 a 4.8).
Ak bola predchádzajúca infúzia dobre tolerovaná, ďalšie dávky trastuzumab emtanzinu sa môžu podávať vo forme 30-minútových infúzií. Je potrebné pozorovať pacientov počas infúzie a minimálne počas 30 minút po infúzii.
Rýchlosť infúzie trastuzumab emtanzinu sa má znížiť alebo podávanie prerušiť, ak sa u pacienta objavia symptómy súvisiace s infúziou (pozri časti 4.4 a 4.8). V prípade život ohrozujúcich infúznych reakcií sa má trastuzumab emtanzin vysadiť.
Dĺžka trvania liečby
Včasný karcinóm prsníka (EBC)
Pacienti majú dostávať liečbu počas celkovo 14 cyklov, pokiaľ nedôjde k recidíve ochorenia alebo k vzniku nezvládnuteľnej toxicity.
Metastatický karcinóm prsníka (MBC)
Pacienti majú dostávať liečbu až do progresie ochorenia alebo do vzniku nezvládnuteľnej toxicity.
Úprava dávky
Liečba symptomatických nežiaducich reakcií si môže vyžadovať dočasné prerušenie liečby, zníženie dávky alebo vysadenie liečby trastuzumab emtanzinom podľa návodu v texte a v tabuľkách 1 a 2.
Dávka trastuzumab emtanzinu sa nemá znovu zvyšovať po znížení dávky.
Tabuľka 1 Schéma zníženia dávky
| Schéma zníženia dávky (Úvodná dávka je 3,6 mg/kg) | Dávka, ktorá sa má podať |
| Prvé zníženie dávky | 3 mg/kg |
| Druhé zníženie dávky | 2,4 mg/kg |
| Potreba ďalšieho zníženia dávky | Liečbu vysaďte |
Tabuľka 2 Návod na úpravu dávky
| Úprava dávok u pacientov s EBC | ||
| Nežiaduca reakcia | Závažnosť | Úprava liečby |
| Trombocytopénia | 2. - 3. stupeň v deň | Nepodávajte trastuzumab emtanzin, kým sa |
| plánovaného podania | počet krvných doštičiek neupraví na ≤ 1. stupeň | |
| lieku | (≥ 75 000/mm3), a potom ho znovu začnite | |
| (25 000 až | podávať v dávke rovnakej úrovne. Ak je | |
| < 75 000/mm3) | u pacienta potrebné dvakrát odložiť podanie | |
| dávky z dôvodu trombocytopénie, zvážte | ||
| zníženie dávky o jednu úroveň. | ||
| 4. stupeň kedykoľvek | Nepodávajte trastuzumab emtanzin, kým sa | |
| < 25 000/mm3 | počet krvných doštičiek neupraví na ≤ 1. stupeň | |
| (≥ 75 000/mm3), a potom ho znovu začnite | ||
| podávať v dávke zníženej o jednu úroveň. | ||
| Zvýšená hladina | 2. - 3. stupeň | Nepodávajte trastuzumab emtanzin, kým sa |
| alaníntransaminázy (ALT) | (> 3,0-násobok až | hladina ALT neupraví na ≤ 1. stupeň, a potom |
| ≤ 20-násobok ULN | ho znovu začnite podávať v dávke zníženej | |
| v deň plánovaného | o jednu úroveň. | |
| podania lieku) | ||
| 4. stupeň | Vysaďte liečbu trastuzumab emtanzinom. | |
| (> 20-násobok ULN | ||
| kedykoľvek) | ||
| Zvýšená hladina | 2. stupeň | Nepodávajte trastuzumab emtanzin, kým sa |
| aspartáttransaminázy | (> 3,0-násobok až | hladina AST neupraví na ≤ 1. stupeň, a potom |
| (AST) | ≤ 5-násobok ULN v deň | ho znovu začnite podávať v dávke rovnakej |
| plánovaného podania | úrovne. | |
| lieku) | ||
| 3. stupeň | Nepodávajte trastuzumab emtanzin, kým sa | |
| (> 5-násobok až | hladina AST neupraví na ≤ 1. stupeň, a potom | |
| ≤ 20-násobok ULN | ho znovu začnite podávať v dávke zníženej | |
| v deň plánovaného | o jednu úroveň. | |
| podania lieku) | ||
| 4. stupeň | Vysaďte liečbu trastuzumab emtanzinom. | |
| kedykoľvek) | ||
| Hyperbilirubinémia | TBILI | Nepodávajte trastuzumab emtanzin, kým sa |
| hladina celkového bilirubínu neupraví | ||
| ≤ 2,0-násobok ULN | na ≤ 1,0-násobok ULN, a potom ho znovu | |
| v deň plánovaného | začnite podávať v dávke zníženej o jednu | |
| podania lieku | úroveň. | |
| TBILI | Vysaďte liečbu trastuzumab emtanzinom. | |
| kedykoľvek | ||
-
20-násobok ULN
-
1,0-násobok až
-
2-násobok ULN
| Úprava dávok u pacientov s EBC | ||
| Nežiaduca reakcia | Závažnosť | Úprava liečby |
| Liekmi indukované poškodenie pečene (drug induced liver injury, DILI) | Hladiny sérových transaminázcelkového bilirubínu | Natrvalo vysaďte liečbu trastuzumab emtanzinom, ak neexistuje iná pravdepodobná príčina vzostupu hladín pečeňových enzýmov a bilirubínu, napr. metastáza v pečeni alebo súbežne podávaný liek. |
| Nodulárna regeneratívna hyperplázia (NRH) | Všetky stupne | Natrvalo vysaďte liečbu trastuzumab emtanzinom. |
| Periférna neuropatia | 3. - 4. stupeň | Nepodávajte trastuzumab emtanzin, kým nedôjde k úprave stavu na ≤ 2. stupeň. |
| Dysfunkcia ľavej komory | LVEF < 45 % | Nepodávajte trastuzumab emtanzin. Zopakujte vyšetrenie LVEF v priebehu 3 týždňov. Ak sa potvrdí hodnota LVEF < 45 %, vysaďte liečbu trastuzumab emtanzinom. |
| LVEF 45 % až < 50 %a absolútny pokleso ≥ 10 % v porovnaní s východiskovou hodnotou* | Nepodávajte trastuzumab emtanzin. Zopakujte vyšetrenie LVEF v priebehu 3 týždňov. Ak hodnota LVEF zostane < 50 % a absolútny pokles sa neupraví na < 10 % v porovnanís východiskovou hodnotou, vysaďte liečbutrastuzumab emtanzinom. | |
| LVEF 45 % až < 50 %a absolútny pokleso < 10 % v porovnaní s východiskovou hodnotou* | Pokračujte v liečbe trastuzumab emtanzinom. Zopakujte vyšetrenie LVEF v priebehu3 týždňov. | |
| LVEF ≥ 50 % | Pokračujte v liečbe trastuzumab emtanzinom. | |
| Srdcové zlyhávanie | Symptomatické CHF, LVSD 3. - 4. stupňa alebo srdcové zlyhávanie 3. - 4. stupňa alebo srdcové zlyhávanie 2. stupňa sprevádzané hodnotou LVEF < 45 % | Vysaďte liečbu trastuzumab emtanzinom. |
| Pľúcna toxicita | Intersticiálna choroba pľúc (interstitial lung disease, ILD) alebo pneumonitída | Natrvalo vysaďte liečbu trastuzumab emtanzinom. |
| Radiačná pneumonitída | 2. stupeň | Vysaďte liečbu trastuzumab emtanzinom, ak príznaky neustúpia po štandardnej liečbe. |
| 3. - 4. stupeň | Vysaďte liečbu trastuzumab emtanzinom. | |
-
3-násobok ULN a zároveň hladina
-
2-násobok ULN
| Úpravy dávok u pacientov s MBC | ||
| Nežiaduca reakcia | Závažnosť | Úprava liečby |
| Trombocytopénia | 3. stupeň(25 000 až< 50 000/mm3) | Nepodávajte trastuzumab emtanzin, kým sapočet krvných doštičiek neupravína ≤ 1. stupeň (≥ 75 000/mm3), a potom ho znovu začnite podávať v dávke rovnakej úrovne. |
| 4. stupeň< 25 000/mm3) | Nepodávajte trastuzumab emtanzin, kým sapočet krvných doštičiek neupravína ≤ 1. stupeň (≥ 75 000/mm3), a potom hoznovu začnite podávať v dávke zníženej o jednu úroveň. | |
| Zvýšené hladiny transamináz (AST/ALT) | 2. stupeň(> 2,5-násobok až≤ 5-násobok ULN) | Pokračujte v liečbe rovnakou dávkou. |
| 3. stupeň(> 5-násobok až≤ 20-násobok ULN) | Nepodávajte trastuzumab emtanzin, kým sa hladina AST/ALT neupraví na ≤ 2. stupeň, a potom ho znovu začnite podávať v dávke zníženej o jednu úroveň. | |
| 4. stupeň(> 20-násobok ULN) | Vysaďte liečbu trastuzumab emtanzinom. | |
| Hyperbilirubinémia | 2. stupeň(> 1,5-násobok až≤ 3-násobok ULN) | Nepodávajte trastuzumab emtanzin, kým sa hladina celkového bilirubínu neupravína ≤ 1. stupeň, a potom ho znovu začnite podávať v dávke rovnakej úrovne. |
| 3. stupeň(> 3-násobok až≤ 10-násobok ULN) | Nepodávajte trastuzumab emtanzin, kým sa hladina celkového bilirubínu neupravína ≤ 1. stupeň, a potom ho znovu začnite podávať v dávke zníženej o jednu úroveň. | |
| 4. stupeň(> 10-násobok ULN) | Vysaďte liečbu trastuzumab emtanzinom. | |
| Liekmi indukované poškodenie pečene (drug induced liver injury, DILI) | Hladiny sérových transaminázcelkového bilirubínu | Natrvalo vysaďte liečbu trastuzumab emtanzinom, ak neexistuje iná pravdepodobná príčina vzostupu hladín pečeňových enzýmov a bilirubínu, napr. metastáza v pečeni alebo súbežne podávaný liek. |
| Nodulárna regeneratívna hyperplázia (NRH) | Všetky stupne | Natrvalo vysaďte liečbu trastuzumab emtanzinom. |
-
3-násobok ULN a zároveň hladina
-
2-násobok ULN
| Úpravy dávok u pacientov s MBC | ||
| Nežiaduca reakcia | Závažnosť | Úprava liečby |
| Dysfunkcia ľavej komory | Symptomatické CHF | Vysaďte liečbu trastuzumab emtanzinom. |
| LVEF < 40 % | Nepodávajte trastuzumab emtanzin. Zopakujte vyšetrenie LVEF v priebehu 3 týždňov. Ak sa potvrdí hodnotaLVEF < 40 %, vysaďte liečbu trastuzumab emtanzinom. | |
| LVEF 40 % až ≤ 45 %a absolútny pokleso ≥ 10 % v porovnaní s východiskovou hodnotou | Nepodávajte trastuzumab emtanzin. Zopakujte vyšetrenie LVEF v priebehu3 týždňov. Ak sa absolútny pokles hodnotyLVEF neupraví na < 10 % v porovnanís východiskovou hodnotou, vysaďte liečbutrastuzumab emtanzinom. | |
| LVEF 40 % až ≤ 45 %a absolútny pokleso < 10 % v porovnaní s východiskovou hodnotou | Pokračujte v liečbe trastuzumab emtanzinom. Zopakujte vyšetrenie LVEF v priebehu3 týždňov. | |
| LVEF > 45 % | Pokračujte v liečbe trastuzumab emtanzinom. | |
| Periférna neuropatia | 3. - 4. stupeň | Nepodávajte trastuzumab emtanzin, kým nedôjde k úprave stavu na ≤ 2. stupeň. |
| Pľúcna toxicita | Intersticiálna choroba pľúc (interstitial lung disease, ILD) alebo pneumonitída | Natrvalo vysaďte liečbu trastuzumab emtanzinom. |
ALT = alaníntransamináza; AST = aspartátaminotransferáza, CHF = kongestívne srdcové zlyhávanie (congestive heart failure), LVEF = ejekčná frakcia ľavej komory (left ventricular ejection fraction), LVSD = systolická dysfunkcia ľavej komory (left ventricular systolic dysfunction), TBILI = celkový bilirubín (total bilirubin), ULN = horná hranica referenčného rozpätia (upper limit of normal)
* Pred začiatkom liečby trastuzumab emtanzinom.
Oneskorenie alebo vynechanie dávky
Ak sa vynechá plánovaná dávka, má sa podať čo najskôr; bez čakania do ďalšieho plánovaného cyklu. Schéma podávania sa má upraviť, aby sa medzi dávkami udržal 3-týždňový interval. Ďalšia dávka sa má podať podľa odporúčaní pre dávkovanie uvedených vyššie.
Periférna neuropatia
Trastuzumab emtanzin sa má dočasne vysadiť u pacientov s periférnou neuropatiou 3. alebo 4. stupňa až do úpravy na ≤ 2. stupeň. Pri opakovanom nasadení liečby sa má zvážiť zníženie dávky podľa schémy pre zníženie dávky (pozri tabuľku 1).
Osobitné skupiny pacientov
Starší pacienti
U pacientov vo veku ≥ 65 rokov nie je potrebná žiadna úprava dávky. Na stanovenie bezpečnosti
a účinnosti u pacientov vo veku ≥ 75 rokov neexistujú dostatočné údaje z dôvodu obmedzených údajov v tejto podskupine. U pacientov vo veku ≥ 65 rokov však analýza podskupiny 345 pacientov zo štúdie MO28231 preukázala tendenciu vyššej incidencie nežiaducich udalostí 3., 4. a 5. stupňa, závažných nežiaducich udalostí a nežiaducich udalostí vedúcich k ukončeniu/prerušeniu liečby, ale
s podobnou incidenciou nežiaducich udalostí 3. stupňa a vyššie, klasifikovaných ako súvisiace s liečbou.
Populačná farmakokinetická analýza naznačuje, že vek nemá klinicky významný vplyv na farmakokinetiku trastuzumab emtanzinu (pozri časti 5.1 a 5.2).
Porucha funkcie obličiek
U pacientov s miernou alebo stredne závažnou poruchou funkcie obličiek nie je potrebné upraviť úvodnú dávku (pozri časť 5.2). Potenciálnu potrebu úpravy dávky u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek nie je možné stanoviť z dôvodu nedostatočných údajov a preto sa pacienti so závažnou poruchou funkcie obličiek majú starostlivo sledovať.
Porucha funkcie pečene
Úprava začiatočnej dávky u pacientov s miernou až stredne závažnou poruchou funkcie pečene nie je potrebná. Trastuzumab emtanzin nebol skúšaný u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene. Liečba pacientov s poruchou funkcie pečene sa má pozorne sledovať z dôvodu známej hepatotoxicity pozorovanej pri trastuzumab emtanzine (pozri časti 4.4 a 5.2).
Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť u detí a dospievajúcich vo veku do 18 rokov neboli stanovené, pretože použitie sa netýka pediatrickej populácie pre indikáciu karcinóm prsníka.
Spôsob podávania
Kadcyla je určená na intravenózne podanie. Trastuzumab emtanzin musí rozpustiť, riediť a podávať vo forme intravenóznej infúzie zdravotnícky pracovník. Liek sa nesmie podávať vo forme intravenóznej injekcie alebo bolusovej injekcie.
Pokyny na rekonštitúciu a riedenie lieku pred podaním, pozri časť 6.6.
Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
Sledovateľnosť
Aby sa zlepšila (do)sledovateľnosť biologického lieku, má sa zrozumiteľne zaznamenať názov a číslo
šarže podaného lieku.
Aby sa predišlo zámene liekov, je dôležité skontrolovať etikety na injekčných liekovkách, aby sa zabezpečilo, že liek, ktorý sa pripravuje a podáva, je Kadcyla (trastuzumab emtanzin) a nie iný liek obsahujúci trastuzumab (napr. trastuzumab alebo trastuzumab deruxtekan).
Trombocytopénia
Trombocytopénia alebo znížený počet krvných doštičiek bol často hlásený v súvislosti s liečbou
trastuzumab emtanzinom a bola to najčastejšia nežiaduca reakcia vedúca k vysadeniu liečby, k zníženiu dávky a k prerušeniu podávania dávky (pozri časť 4.8). V klinických štúdiách bola incidencia a závažnosť trombocytopénie vyššia u ázijských pacientov (pozri časť 4.8).
Odporúča sa sledovanie počtu krvných doštičiek, a to pred každou dávkou trastuzumab emtanzinu. Pacientov s trombocytopéniou (≤ 100 000/mm3) a pacientov na antikoagulačnej liečbe (napr. warfarín, heparín, nízkomolekulárne heparíny) je potrebné starostlivo sledovať počas liečby trastuzumab emtanzinom. Trastuzumab emtanzin sa neskúmal u pacientov s počtom krvných doštičiek
≤ 100 000/mm3 pred začatím liečby. V prípade zníženého počtu krvných doštičiek na 3. alebo vyšší stupeň (< 50 000/mm3) nepodávajte trastuzumab emtanzin, kým sa počet krvných doštičiek neupraví na 1. stupeň (≥ 75 000/mm3) (pozri časť 4.2).
Krvácanie
V súvislosti s liečbou trastuzumab emtanzinom boli hlásené prípady krvácania vrátane hemorágie centrálneho nervového systému, respiračnej a gastrointestinálnej hemorágie. Niektoré z týchto prípadov krvácania mali fatálne následky. V niektorých pozorovaných prípadoch mali pacienti trombocytopéniu, alebo užívali aj antikoagulačnú alebo antiagregačnú liečbu; v iných prípadoch neboli známe ďalšie rizikové faktory. Je potrebné byť opatrní a zvážiť dodatočné sledovanie v prípade, ak je konkomitantná liečba z lekárskeho hľadiska nevyhnutná.
Hepatotoxicita
Hepatotoxicita, hlavne vo forme asymptomatických nárastov koncentrácií sérových transamináz (transaminitída 1. - 4. stupňa), sa pozorovala počas liečby trastuzumab emtanzinom v klinických štúdiách (pozri časť 4.8). Zvýšenie hladiny transamináz bolo zvyčajne prechodné s najväčším zvýšením 8. deň po podaní liečby a následnou úpravou na 1. alebo nižší stupeň pred ďalším cyklom. Bol pozorovaný aj kumulatívny účinok na transaminázy (podiel pacientov s abnormalitami ALT/AST 1. - 2. stupňa sa zvyšuje v nasledujúcich cykloch).
U pacientov so zvýšenými hladinami transamináz klesli hladiny vo väčšine prípadov na 1. stupeň alebo na normálnu hodnotu v priebehu 30 dní od poslednej dávky trastuzumab emtanzinu (pozri časť 4.8).
U pacientov liečených trastuzumab emtanzinom sa pozorovali závažné hepatobiliárne poruchy vrátane nodulárnej regeneratívnej hyperplázie (NRH) pečene, pričom niektoré mali fatálny následok z dôvodu poškodenia pečene spôsobeného liekom. Diagnostika pozorovaných prípadov mohla byť skomplikovaná súbežnými ochoreniami a/alebo súbežne podávanými liekmi so známym hepatotoxickým potenciálom.
Pred začiatkom liečby a pred každou dávkou má byť sledovaná funkcia pečene. Pacienti
s východiskovým zvýšením ALT (napr. z dôvodu pečeňových metastáz) môžu byť náchylní
na poškodenie pečene s vyšším rizikom pečeňovej udalosti 3. - 5. stupňa alebo na zvýšenie hodnôt testu pečeňovej funkcie. Zníženia dávky alebo vysadenie z dôvodu zvýšených sérových transamináz a celkového bilirubínu sú uvedené v časti 4.2.
U pacientov liečených trastuzumab emtanzinom boli z biopsií pečene identifikované prípady nodulárnej regeneratívnej hyperplázie (NRH) pečene. NRH je zriedkavé ochorenie pečene charakterizované rozšírenou benígnou transformáciou pečeňového parenchýmu na malé regeneratívne noduly; NRH môže viesť k ne-cirhotickej portálnej hypertenzii. Diagnózu NRH možno potvrdiť len histopatologicky. NRH sa má vziať do úvahy u všetkých pacientov s klinickými príznakmi portálnej hypertenzie a/alebo s ochorením podobným cirhóze pozorovanom na snímke počítačovej tomografie (computed tomography, CT) pečene, ale s normálnymi hodnotami transamináz a bez iných prejavov cirhózy. Po diagnostike NRH sa musí liečba trastuzumab emtanzinom natrvalo vysadiť.
Trastuzumab emtanzin sa neskúmal u pacientov s hladinami sérových transamináz > 2,5-násobok ULN alebo s hladinou celkového bilirubínu > 1,5-násobok ULN pred začatím liečby. Liečba pacientov s hladinami sérových transamináz > 3-násobok ULN a zároveň s hladinou celkového
bilirubínu > 2-násobok ULN sa má natrvalo vysadiť. Pri liečbe pacientov s poruchou funkcie pečene je nutná opatrnosť (pozri časti 4.2 a 5.2).
Neurotoxicita
V klinických štúdiách s trastuzumab emtanzinom sa zaznamenala periférna neuropatia, predovšetkým
1. stupňa a prevažne zmyslová. Z klinických štúdií boli vylúčení pacienti s MBC ≥ 3. stupňom a pacienti s EBC ≥ 2. stupňom periférnej neuropatie pri vstupe do štúdie. Liečba trastuzumab emtanzinom sa má dočasne prerušiť u pacientov s periférnou neuropatiou 3. alebo 4. stupňa až do ústupu symptómov alebo zlepšenia na ≤ 2. stupeň. Pacienti sa majú priebežne klinicky sledovať kvôli príznakom/prejavom neurotoxicity.
Dysfunkcia ľavej komory
U pacientov liečených trastuzumab emtanzinom je zvýšené riziko rozvoja dysfunkcie ľavej komory. U pacientov liečených trastuzumab emtanzinom sa pozorovala ejekčná frakcia ľavej komory (left ventricular ejection fraction, LVEF) < 40 %, a preto je potenciálnym rizikom symptomatické kongestívne zlyhávanie srdca (congestive heart failure, CHF) (pozri časť 4.8). Medzi všeobecné rizikové faktory pre srdcové udalosti a faktory identifikované v adjuvantných štúdiách s karcinómom
prsníka liečeným trastuzumabom patrí pokročilý vek (> 50 rokov), nízke východiskové hodnoty LVEF (< 55 %), nízke hladiny LVEF pred alebo po použití paklitaxelu ako adjuvantnej liečby, predchádzajúce alebo súbežné podávanie antihypertenzív, predchádzajúca liečba antracyklínom a vysoké BMI (> 25 kg/m2).
Štandardné vyšetrenie funkcie srdca (echokardiogram alebo rádionuklidová ventrikulografia MUGA (multigated acquisition)) sa má vykonať pred začatím liečby a tiež počas liečby v pravidelných intervaloch (napr. každé tri mesiace). Dávka sa má odložiť alebo liečba sa má podľa potreby vysadiť v prípadoch dysfunkcie ľavej komory (pozri časť 4.2). V klinických štúdiách mali pacienti východiskovú LVEF ≥ 50 %. Pacienti s anamnézou kongestívneho zlyhávania srdca (CHF), závažnej srdcovej arytmie vyžadujúcej liečbu, s anamnézou infarktu myokardu alebo nestabilnej angíny pektoris v priebehu 6 mesiacov od randomizácie alebo súčasnou pokojovou dýchavičnosťou z dôvodu pokročilej malignity, boli vylúčení z klinických štúdií. V observačnej štúdii (BO39807) u pacientov
s MBC s východiskovou LVEF 40 - 49 % z bežnej klinickej praxe boli pozorované prípady poklesu LVEF o > 10 % oproti východiskovým hodnotám a/alebo CHF. Rozhodnutie podať trastuzumab emtanzin pacientom s MBC s nízkou LVEF sa musí urobiť len po starostlivom vyhodnotení rizika a prínosu a u týchto pacientov sa musí starostlivo sledovať funkcia srdca (pozri časť 4.8).
Pľúcna toxicita
V klinických štúdiách s trastuzumab emtanzinom sa zaznamenali prípady intersticiálnej choroby pľúc (interstitial lung disease, ILD) vrátane pneumonitídy, ktoré niekedy vedli k syndrómu akútnej respiračnej tiesne alebo k fatálnemu následku (pozri časť 4.8). Medzi prejavy a príznaky patrí dýchavičnosť, kašeľ, vyčerpanosť a pľúcne infiltráty.
U pacientov, u ktorých bola diagnostikovaná ILD alebo pneumonitída, sa odporúča natrvalo vysadiť trastuzumab emtanzin. Výnimkou je radiačná pneumonitída objavujúca sa počas adjuvantnej liečby, kedy sa má trastuzumab emtanzin natrvalo vysadiť, ak ide o radiačnú pneumonitídu ≥ 3. stupňa alebo radiačnú pneumonitídu 2. stupňa, ktorá nereaguje na štandardnú liečbu (pozri časť 4.2).
Pacienti s dýchavičnosťou v pokoji v dôsledku komplikácií pokročilého nádorového ochorenia či pridružených ochorení a ktorí súbežne podstupujú ožarovanie pľúc, môžu mať zvýšené riziko pľúcnych udalostí.
Reakcie súvisiace s infúziou
Liečba trastuzumab emtanzinom sa neskúmala u pacientov, u ktorých bola liečba trastuzumabom natrvalo vysadená z dôvodu reakcií súvisiacich s infúziou (infusion-related reactions, IRR); u týchto pacientov sa liečba neodporúča. Pacienti sa majú starostlivo sledovať kvôli reakciám súvisiacim
s infúziou, a to najmä počas prvej infúzie.
Zaznamenali sa reakcie súvisiace s infúziou (z dôvodu uvoľnenia cytokínov), ktoré sú charakterizované jedným alebo viacerými z nasledujúcich príznakov: sčervenanie, zimnica, pyrexia, dýchavičnosť, hypotenzia, sipot, bronchospazmus a tachykardia. Vo všeobecnosti tieto príznaky nie sú závažné (pozri časť 4.8). U väčšiny pacientov tieto reakcie ustúpili v priebehu niekoľkých hodín až jedného dňa po ukončení infúzie. Liečba sa má prerušiť u pacientov so závažnými IRR až do ústupu prejavov a symptómov. Pri zvažovaní opakovanej liečby treba vychádzať z klinického posúdenia závažnosti reakcie. Liečba sa musí natrvalo vysadiť v prípade život ohrozujúcej reakcie súvisiacej
s infúziou (pozri časť 4.2).
Hypersenzitívne reakcie
Liečba trastuzumab emtanzinom sa neskúmala u pacientov, u ktorých bola liečba trastuzumabom natrvalo vysadená z dôvodu hypersenzitivity; liečba trastuzumab emtanzinom sa u týchto pacientov neodporúča.
Pacientov je potrebné starostlivo sledovať kvôli hypersenzitívnym/alergickým reakciám, ktoré môžu mať rovnaké klinické prejavy ako IRR. V klinických štúdiách s trastuzumab emtanzinom sa pozorovali závažné anafylaktické reakcie. Lieky na liečbu takýchto reakcií, rovnako ako záchranné vybavenie, musí byť k dispozícii na okamžité použitie. V prípade skutočnej hypersenzitívnej reakcie (pri ktorej závažnosť reakcie sa zvyšuje s nasledujúcimi infúziami) sa má liečba trastuzumab emtanzinom natrvalo vysadiť.
Reakcie v mieste podania injekcie
Extravazácia trastuzumab emtanzinu počas intravenóznej injekcie môže spôsobiť lokálnu bolesť. Výnimočne sa môžu vyskytnúť prípady závažných lézií tkaniva a epidermálna nekróza. Ak sa objaví extravazácia, má sa okamžite ukončiť infúzia a pacient sa má pravidelne vyšetrovať, pretože
v priebehu dní alebo týždňov po infúzii sa môže objaviť nekróza.
Pomocné látky so známym účinkom
Tento liek obsahuje 1,1 mg polysorbátu 20 v každej 100 mg injekčnej liekovke a 1,7 mg polysorbátu 20 v každej 160 mg injekčnej liekovke. Polysorbáty môžu vyvolať alergické reakcie.
Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v jednej dávke, t. j. v podstate zanedbateľné
množstvo sodíka.
Neuskutočnili sa žiadne oficiálne interakčné štúdie.
In vitro štúdie metabolizmu v mikrozómoch ľudskej pečene ukazujú, že DM1, zložka trastuzumab emtanzinu, sa metabolizuje predovšetkým prostredníctvom CYP3A4 a v menšej miere aj CYP3A5. Súčasnému používaniu silných inhibítorov CYP3A4 (napr. ketokonazolu, itrakonazolu, klaritromycínu, atazanaviru, indinaviru, nefazodónu, nelfinaviru, ritonaviru, sachinaviru, telitromycínu a vorikonazolu) s trastuzumab emtanzinom sa treba vyhýbať z dôvodu možnosti zvýšenia expozície a toxicity DM1. Zvážte alternatívny liek so žiadnym alebo minimálnym potenciálom inhibície CYP3A4. Ak je súčasné používanie silných inhibítorov CYP3A4 nevyhnutné a ak je to možné, zvážte odloženie liečby trastuzumab emtanzinom, kým sa silné inhibítory CYP3A4 nevylúčia z krvného obehu (približne 3 polčasy eliminácie inhibítorov). Ak sa silný inhibítor CYP3A4 podáva súbežne a liečbu trastuzumab emtanzinom nie je možné odložiť, pacienti majú byť starostlivo sledovaní z dôvodu nežiaducich reakcií.
Antikoncepcia u mužov a žien
Ženy vo fertilnom veku musia používať účinnú antikoncepciu počas liečby trastuzumab emtanzinom a najmenej 7 mesiacov po poslednej dávke trastuzumab emtanzinu. Mužskí pacienti s partnerkami vo fertilnom veku majú používať účinnú antikoncepciu počas liečby trastuzumab emtanzinom a najmenej 4 mesiace po poslednej dávke trastuzumab emtanzinu.
Gravidita
Nie sú k dispozícii údaje o použití trastuzumab emtanzinu u gravidných žien. Trastuzumab, zložka trastuzumab emtanzinu, môže spôsobiť poškodenie alebo úmrtie plodu, ak sa podáva gravidnej žene. V sledovaní po uvedení lieku na trh sa u gravidných žien užívajúcich trastuzumab zaznamenali prípady oligohydramniónu, v niektorých prípadoch spojené s fatálnou hypopláziou pľúc. Štúdie na zvieratách s maytansínom, príbuznou chemickou zlúčeninou rovnakej maytansinoidovej triedy ako DM1, naznačujú, že DM1, cytotoxická zložka trastuzumab emtanzinu inhibujúca mikrotubuly, je pravdepodobne teratogénny a potenciálne embryotoxický (pozri časť 5.3).
Podávanie trastuzumab emtanzinu gravidným ženám sa neodporúča a ženy majú byť informované o možnosti poškodenia plodu predtým, ako otehotnejú. Ženy, ktoré otehotnejú, musia okamžite kontaktovať svojho lekára. Ak je liečená trastuzumab emtanzinom tehotná žena, odporúča sa starostlivé sledovanie multidisciplinárnou skupinou lekárov.
Dojčenie
Nie je známe, či sa trastuzumab emtanzin vylučuje do ľudského mlieka. Vzhľadom na to, že mnoho
liekov sa vylučuje do ľudského mlieka a vzhľadom na možnosť závažných nežiaducich reakcií u dojčených dojčiat, pred začatím liečby trastuzumab emtanzinom majú dojčiace ženy prerušiť dojčenie. Ženy môžu začať dojčenie 7 mesiacov po skončení liečby.
Fertilita
Neuskutočnili sa žiadne reprodukčné a vývojové toxikologické štúdie s trastuzumab emtanzinom.
Trastuzumab emtanzin má malý vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Význam hlásených nežiaducich reakcií, ako sú únava, bolesti hlavy, závrat a rozmazané videnie na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje nie je známy. Pacientom, u ktorých sa vyskytli reakcie súvisiace
s infúziou (sčervenanie, zimnica, pyrexia, dýchavičnosť, hypotenzia, sipot, bronchospazmus
a tachykardia), sa má odporučiť, aby neviedli vozidlá ani obsluhovali stroje, kým príznaky neustúpia.
Súhrn bezpečnostného profilu
Bezpečnosť trastuzumab emtanzinu sa hodnotila u 2 611 pacientov s karcinómom prsníka v klinických štúdiách. U tejto populácie pacientov:
-
najčastejšie závažné nežiaduce liekové reakcie (adverse drug reaction, ADR) (u > 0,5 % pacientov) boli hemorágia, pyrexia, trombocytopénia, dyspnoe, bolesť brucha, muskuloskeletálna bolesť a vracanie.
-
najčastejšie ADR (≥ 25 %) pri trastuzumab emtanzine boli nauzea, únava, muskuloskeletálna bolesť, hemorágia, bolesť hlavy, zvýšené hladiny transamináz, trombocytopénia a periférna neuropatia. Väčšina ADR bola hlásená ako 1. alebo 2. stupňa závažnosti.
-
najčastejšie ADR viac ako 3. stupňa podľa Všeobecných terminologických kritérií pre nežiaduce účinky Národného onkologického ústavu (National Cancer Institute - Common Terminology Criteria for adverse events - NCI-CTCAE) (> 2 %) boli trombocytopénia, zvýšené hladiny transamináz, anémia, neutropénia, únava a hypokaliémia.
Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií
ADR pozorované u 2 611 pacientov liečených trastuzumab emtanzinom sú uvedené v tabuľke 3. ADR sú uvedené nižšie podľa tried orgánových systémov MedDRA (TOS) a kategórií frekvencie. Kategórie frekvencie sú definované ako veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000
až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000) a neznáme (nemožno odhadnúť z dostupných údajov). V rámci jednotlivých skupín frekvencií a TOS sú nežiaduce reakcie usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti. ADR boli hlásené použitím NCI-CTCAE pre hodnotenie toxicity.
Tabuľka 3 Tabuľkový zoznam ADR u pacientov liečených trastuzumab emtanzinom v klinických štúdiách
Trieda orgánových systémov Frekvencia Nežiaduce reakcie Infekcie a nákazy Veľmi časté Infekcia močových ciest Poruchy krvi a lymfatickéhosystému Veľmi časté Trombocytopénia, anémia Časté Neutropénia, leukopénia Poruchy imunitného systému Časté Precitlivenosť na liek Poruchy metabolizmu a výživy Časté Hypokaliémia Psychické poruchy Veľmi časté Insomnia Poruchy nervového systému Veľmi časté Periférna neuropatia, bolesťhlavy Časté Závrat, dysgeúzia, poruchapamäti Poruchy oka Časté Suché oko, konjunktivitída, rozmazané videnie, zvýšenálakrimácia Poruchy srdca a srdcovejčinnosti Časté Dysfunkcia ľavej komory Poruchy ciev Veľmi časté Hemorágia Časté Hypertenzia Poruchy dýchacej sústavy,hrudníka a mediastína Veľmi časté Epistaxa, kašeľ, dýchavičnosť Menej časté Pneumonitída (ILD) Poruchy gastrointestinálneho traktu Veľmi časté Stomatitída, hnačka, vracanie,nauzea, zápcha, sucho v ústach,bolesť brucha Časté Dyspepsia, krvácanie z ďasien Poruchy pečene a žlčovýchciest Veľmi časté Zvýšené hladiny transamináz Časté Zvýšená hladina alkalickejfosfatázy v krvi, zvýšená hladina bilirubínu v krvi Menej časté Hepatotoxicita, nodulárna regeneratívna hyperplázia, portálna hypertenzia Zriedkavé Zlyhanie pečene Poruchy kože a podkožného tkaniva Časté Vyrážka, pruritus, alopécia, porucha nechtov, syndróm palmárno-plantárnejerytrodyzestézie, urtikária Poruchy kostrovej a svalovejsústavy a spojivového tkaniva Veľmi časté Muskuloskeletálna bolesť,artralgia, myalgia Celkové poruchy a reakcie v mieste podania Veľmi časté Únava, pyrexia, asténia Časté Periférny edém, zimnica Menej časté Extravazácia v mieste injekcie Úrazy, otravy a komplikácieliečebného postupu Časté Reakcie súvisiace s infúziou Menej časté Radiačná pneumonitída V tabuľke 3 sú zobrazené súhrnné údaje z celkového obdobia liečby v štúdiách zameraných na MBC (N = 1 871; medián počtu cyklov liečby trastuzumab emtanzinom bol 10) a v štúdii KATHERINE (N = 740; medián počtu cyklov bol 14).
Popis vybraných nežiaducich reakcií
Trombocytopénia
Trombocytopénia alebo znížený počet krvných doštičiek bol hlásený u 24,9 % pacientov v klinických štúdiách s trastuzumab emtanzinom zameraných na MBC a bola to najčastejšia nežiaduca reakcia vedúca k ukončeniu liečby (2,6 %). Trombocytopénia bola hlásená u 28,6 % pacientov v klinických štúdiách s trastuzumab emtanzinom zameraných na EBC a bola to najčastejšia nežiaduca reakcia
z hľadiska všetkých stupňov a ≥ 3. stupňa, rovnako ako aj najčastejšia nežiaduca reakcia vedúca
k ukončeniu liečby (4,2 %), k prerušeniam podávania dávky a k zníženiam dávky. Väčšina pacientov mala udalosti 1. alebo 2. stupňa (≥ 50 000/mm3), pričom najnižšia hodnota sa vyskytovala do 8. dňa a zvyčajne sa do nasledujúcej plánovanej dávky upravili na 0. alebo 1. stupeň (≥ 75 000/mm3).
V klinických štúdiách bola incidencia a závažnosť trombocytopénie vyššia u ázijských pacientov.
Nezávisle od rasy bola incidencia udalostí 3. alebo 4. stupňa (< 50 000/mm3) 8,7 % u pacientov
s MBC liečených trastuzumab emtanzinom a 5,7 % u pacientov s EBC. Pre úpravy dávok v prípade trombocytopénie, pozri časti 4.2 a 4.4.
Krvácanie
Hemoragické udalosti boli hlásené u 34,8 % pacientov v klinických štúdiách s trastuzumab emtanzinom zameraných na MBC a výskyt závažných hemoragických udalostí (≥ 3. stupeň) bol 2,2 %. Hemoragické udalosti boli hlásené u 29,2 % pacientov s EBC a výskyt závažných hemoragických udalostí (≥ 3. stupeň) bol 0,4 % vrátane jednej udalosti 5. stupňa. V niektorých pozorovaných prípadoch mali pacienti trombocytopéniu, alebo užívali aj antikoagulačnú alebo
antiagregačnú liečbu; v iných prípadoch neboli známe ďalšie rizikové faktory. Pozorovali sa prípady
hemoragických udalostí s fatálnym následkom u pacientov s MBC aj u pacientov s EBC.
Zvýšené transaminázy (AST/ALT)
Zvýšenie sérových transamináz (1. - 4. stupňa) sa pozorovalo počas liečby trastuzumab emtanzinom v klinických štúdiách (pozri časť 4.4). Zvýšenie aminotransferáz bolo zvyčajne prechodné. Pozoroval sa kumulatívny účinok trastuzumab emtanzinu na transaminázy, ktorý zvyčajne ustúpil po skončení liečby. Zvýšenie transamináz sa v klinických štúdiách zameraných na MBC zaznamenalo u 24,2 % pacientov. U 4,2 % a 2,7 % pacientov s MBC sa zaznamenali zvýšené hladiny AST a ALT
3. alebo 4. stupňa a zvyčajne sa vyskytovali počas úvodných liečebných cyklov (1. - 6.). Zvýšené hladiny transamináz boli hlásené u 32,6 % pacientov s EBC. Zvýšené hladiny transamináz
3. a 4. stupňa boli hlásené u 1,6 % pacientov s EBC. Vo všeobecnosti hepatálne udalosti ≥ 3. stupňa nesúviseli so zlým klinickým výsledkom; následne sledované hodnoty mali tendenciu zlepšenia do rozsahu, ktoré umožňovalo pacientovi zostať v štúdii a naďalej dostávať skúmanú liečbu v rovnakej alebo nižšej dávke. Medzi expozíciou trastuzumab emtanzinu (AUC), maximálnou sérovou koncentráciou trastuzumab emtanzinu (Cmax), celkovou expozíciou trastuzumabu (AUC) alebo Cmax DM1 a zvýšením transamináz sa nepozoroval žiadny vzťah. Úpravy dávok v prípade zvýšenia transamináz, pozri časti 4.2 a 4.4.
Dysfunkcia ľavej komory
Dysfunkcia ľavej komory sa zaznamenala u 2,2 % pacientov v klinických štúdiách s trastuzumab emtanzinom zameraných na MBC. Väčšinu udalostí tvorilo asymptomatické zníženie LVEF
1. alebo 2. stupňa. Udalosti 3. alebo 4. stupňa sa zaznamenali u 0,4 % pacientov s MBC. V observačnej štúdii (BO39807) približne 22 % (7 z 32) pacientov s MBC, ktorí začali liečbu trastuzumab emtanzinom s východiskovými hodnotami LVEF 40 - 49 %, zaznamenalo pokles LVEF o > 10 % oproti východiskovým hodnotám a/alebo CHF; väčšina z týchto pacientov mala ďalšie kardiovaskulárne rizikové faktory. Dysfunkcia ľavej komory sa zaznamenala u 3,0 % pacientov
s EBC, 3. stupňa sa zaznamenala u 0,5 % pacientov a nezaznamenali sa žiadne udalosti vyššieho
stupňa. Informácie o úprave dávky v prípade poklesu LVEF, pozri tabuľku 2 v časti 4.2 a časť 4.4.
Periférna neuropatia
V klinických štúdiách s trastuzumab emtanzinom bola hlásená periférna neuropatia, predovšetkým
1. stupňa a prevažne senzorická. U pacientov s MBC bol celkový výskyt periférnej neuropatie 29,0 % a výskyt periférnej neuropatie ≥ 2. stupňa bol 8,6 %. U pacientov s EBC bol celkový výskyt periférnej neuropatie 32,0 % a výskyt periférnej neuropatie ≥ 2. stupňa bol 10,1 %.
Reakcie súvisiace s infúziou
Reakcie súvisiace s infúziou sú charakterizované jedným alebo viacerými z nasledujúcich symptómov:
sčervenanie, zimnica, pyrexia, dýchavičnosť, hypotenzia, sipot, bronchospazmus a tachykardia. Reakcie súvisiace s infúziou boli hlásené u 4,0 % pacientov v klinických štúdiách s trastuzumab emtanzinom zameraných na MBC, pričom šesť udalostí bolo 3. stupňa a neboli hlásené žiadne udalosti
4. stupňa. Reakcie súvisiace s infúziou boli hlásené u 1,6 % pacientov s EBC a neboli hlásené žiadne udalosti 3. alebo 4. stupňa. Reakcie súvisiace s infúziou ustúpili v priebehu niekoľkých hodín až jedného dňa po ukončení infúzie. V klinických štúdiách sa nepozoroval žiadny vzťah s dávkou. Úpravy dávok v prípade reakcií súvisiacich s infúziou, pozri časti 4.2 a 4.4.
Hypersenzitívne reakcie
Hypersenzitivita sa zaznamenala u 2,6 % pacientov v klinických štúdiách s trastuzumab emtanzinom zameraných na MBC, pričom bola hlásená jedna udalosť 3. stupňa a jedna 4. stupňa. Hypersenzitivita sa zaznamenala u 2,7 % pacientov s EBC, 3. stupňa bola hlásená u 0,4 % pacientov a neboli hlásené žiadne udalosti vyššieho stupňa. Celkovo bola väčšina hypersenzitívnych reakcií miernej alebo strednej závažnosti a po liečbe ustúpila. Úpravy dávok v prípade hypersenzitívnych reakcií, pozri časti 4.2 a 4.4.
Imunogenicita
Tak ako pri všetkých terapeutických proteínoch, existuje možnosť vzniku imunitnej reakcie
na trastuzumab emtanzin. Celkovo 1 243 pacientov zo siedmich klinických štúdií bolo v rôznych časových bodoch testovaných na prítomnosť protilátok proti trastuzumab emtanzinu (t. j. protilátok proti liečivu (anti-drug antibody, ADA)). Po podaní trastuzumab emtanzinu sa u 5,1 % (64/1 243) pacientov zistila pozitivita protilátok proti trastuzumab emtanzinu v jednom alebo vo viacerých časových bodoch po podaní dávky. V štúdiách fázy I a fázy II sa u 6,4 % (24/376) pacientov zistila pozitivita protilátok proti trastuzumab emtanzinu. V štúdii EMILIA (TDM4370g/BO21977) sa
u 5,2 % (24/466) pacientov zistila pozitivita protilátok proti trastuzumab emtanzinu, pričom
u 13 z nich sa tiež zistila prítomnosť neutralizujúcich protilátok. V štúdii KATHERINE (BO27938) sa u 4,0 % (16/401) pacientov zistila pozitivita protilátok proti trastuzumab emtanzinu, pričom u 5 z nich nich sa tiež zistila prítomnosť neutralizujúcich protilátok. Vzhľadom na nízky výskyt protilátok proti liečivu nie je známy vplyv týchto protilátok na farmakokinetiku, farmakodynamiku, bezpečnosť a/alebo účinnosť trastuzumab emtanzinu.
Extravazácia
V klinických štúdiách s trastuzumab emtanzinom sa pozorovali sekundárne reakcie po extravazácii. Tieto reakcie boli mierne alebo stredne závažné a pozostávali z erytému, citlivosti, podráždenia kože, bolesti alebo opuchu v mieste infúzie. Tieto reakcie sa pozorovali častejšie v priebehu 24 hodín
po infúzii. V sledovaní po uvedení lieku na trh sa po extravazácii v priebehu niekoľkých dní až týždňov po infúzii vyskytli prípady epidermálneho poškodenia alebo nekrózy. Špecifická liečba extravazácie trastuzumab emtanzinu nie je v súčasnosti známa (pozri časť 4.4).
Laboratórne abnormality
V tabuľkách 4 a 5 sú uvedené laboratórne abnormality pozorované u pacientov liečených trastuzumab emtanzinom v klinickej štúdii TDM4370g/BO21977/EMILIA a v štúdii BO27938/KATHERINE.
Tabuľka 4 Laboratórne abnormality pozorované u pacientov liečených trastuzumab
emtanzinom v štúdii TDM4370g/BO21977/EMILIA
Parameter Trastuzumab emtanzin (N = 490) Všetky stupne (%) 3. stupeň (%) 4. stupeň (%) Hepatálne Zvýšená hladina bilirubínu 21 < 1 0 Zvýšená hladina AST 98 8 < 1 Zvýšená hladina ALT 82 5 < 1 Hematologické Znížený počet trombocytov 85 14 3 Znížená hladina hemoglobínu 63 5 1 Znížený počet neutrofilov 41 4 < 1 Draslík Znížená hladina draslíka 35 3 < 1 Tabuľka 5 Laboratórne abnormality pozorované u pacientov liečených trastuzumab
emtanzinom v štúdii BO27938/KATHERINE
Parameter Trastuzumab emtanzin (N = 740) Všetky stupne (%) 3. stupeň (%) 4. stupeň (%) Hepatálne Zvýšená hladina bilirubínu 11 0 0 Zvýšená hladina AST 79 < 1 0 Zvýšená hladina ALT 55 < 1 0 Hematologické Znížený počet trombocytov 51 4 2 Znížená hladina hemoglobínu 31 1 0 Znížený počet neutrofilov 24 1 0 Draslík Znížená hladina draslíka 26 2 < 1 Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.
Neexistuje žiadne známe antidotum pri predávkovaní trastuzumab emtanzinom. V prípade predávkovania sa má pacient starostlivo sledovať kvôli prejavom alebo príznakom nežiaducich reakcií a zahájeniu vhodnej symptomatickej liečby. V súvislosti s liečbou trastuzumab emtanzinom sa zaznamenali prípady predávkovania, pričom väčšina súvisela s trombocytopéniou a zaznamenalo sa jedno úmrtie. Vo fatálnom prípade bol pacientovi podaný trastuzumab emtanzin 6 mg/kg nesprávne
a pacient zomrel približne tri týždne po predávkovaní; kauzálny vzťah s trastuzumab emtanzinom sa nestanovil.
Farmakologické vlastnosti - Kadcyla 160 mg
Farmakoterapeutická skupina: Cytostatiká a imunomodulátory; cytostatiká; monoklonálne protilátky a konjugáty protilátky s liečivom, inhibítory HER2, ATC kód: L01FD03
Mechanizmus účinku
Kadcyla, trastuzumab emtanzin, je konjugát HER2-cielenej protilátky a liečiva, ktorý obsahuje humanizovaný anti-HER2 IgG1, trastuzumab, kovalentne naviazaný na inhibítora mikrotubulov DM1 (derivát maytansínu) prostredníctvom stabilného tioéterového linkera MCC (4-[N-maleimidometyl] cyklohexán-1-karboxylát). Emtanzin sa vzťahuje na MCC-DM1 komplex. Na každú molekulu trastuzumabu je konjugovaných priemerne 3,5 molekúl DM1.
Konjugácia DM1 na trastuzumab spôsobuje selektivitu cytostatika pre nádorové bunky s nadmernou expresiou HER2, a tým zvyšuje intracelulárne dodanie DM1 priamo do malígnych buniek. Po naviazaní na HER2 trastuzumab emtanzin podstupuje receptorom sprostredkovanú internalizáciu a a následnú lyzozomálnu degradáciu, čo má za následok uvoľňovanie cytotoxických katabolitov obsahujúcich DM1 (predovšetkým lyzín-MCC-DM1).
Trastuzumab emtanzin má mechanizmus účinku oboch trastuzumabu aj DM1:
-
Trastuzumab emtanzin, tak ako aj trastuzumab, sa viaže na doménu IV HER2 extracelulárnej domény (extracellular domain - ECD), ako aj na Fcγ receptory a komplement C1q. Okrem toho trastuzumab emtanzin, tak ako trastuzumab, inhibuje odštiepenie HER2 ECD, inhibuje signalizáciu prostredníctvom fosfatidylinozitol 3-kinázovej (PI3-K) dráhy a sprostredkováva od protilátky závislú bunkami sprostredkovanú cytotoxicitu (antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity - ADCC) v ľudských bunkách karcinómu prsníka s nadmernou expresiou HER2.
-
DM1, cytotoxická zložka trastuzumab emtanzinu, sa viaže na tubulín. Inhibíciou polymerizácie tubulínu, DM1 aj trastuzumab emtanzin spôsobuje zastavenie buniek v G2/M fáze bunkového cyklu, čo nakoniec vedie k apoptotickej bunkovej smrti. Výsledky cytotoxických testov in vitro ukazujú, že DM1 je 20- až 200-krát silnejší ako taxány a vinka alkaloidy.
-
MCC linker je určený na obmedzenie systémového uvoľňovania a zvýšenie cielenej dodávky
DM1, o čom svedčí detekcia veľmi nízkych hladín voľného DM1 v plazme.
Klinická účinnosť
Včasný karcinóm prsníka
BO27938 (KATHERINE)
BO27938 (KATHERINE) bolo randomizované, multicentrické, otvorené klinické skúšanie uskutočnené u 1 486 pacientov s HER2-pozitívnym včasným karcinómom prsníka s reziduálnym invazívnym nádorom (pacienti, ktorí nedosiahli kompletnú patologickú odpoveď (pathological complete response, pCR)) v prsníku a/alebo v axilárnych lymfatických uzlinách po absolvovaní predoperačnej systémovej liečby, ktorá zahŕňala chemoterapiu a HER2-cielenú liečbu. Pacienti mohli dostať viac ako jednu HER2-cielenú liečbu. Pacienti dostávali rádioterapiu a/alebo hormonálnu liečbu súbežne so skúšanou liečbou v súlade s lokálnymi odporúčaniami. Požadované boli vzorky nádoru prsníka, aby sa preukázala nadmerná expresia HER2 definovaná ako skóre 3+ pomocou IHC alebo pomer amplifikácie ≥ 2,0 pomocou ISH, čo sa stanovilo v centrálnom laboratóriu. Pacienti boli randomizovaní (1:1) na podávanie trastuzumabu, alebo trastuzumab emtanzinu. Randomizácia bola stratifikovaná podľa klinického štádia pri prvom vyšetrení (operabilný vs inoperabilný), stavu hormonálnych receptorov, predoperačnej HER2-cielenej liečby (trastuzumab, trastuzumab plus ďalšia(-ie) HER2-cielená(-é) látka(-y)) a patologického nodálneho statusu zhodnoteného
po predoperačnej liečbe.
Trastuzumab emtanzin bol podaný intravenózne v dávke 3,6 mg/kg v 1. deň 21-dňového cyklu. Trastuzumab bol podaný intravenózne v dávke 6 mg/kg v 1. deň 21-dňového cyklu. Pacienti boli liečení trastuzumab emtanzinom alebo trastuzumabom počas celkovo 14 cyklov, pokiaľ nedošlo k recidíve ochorenia, odvolaniu súhlasu s účasťou na štúdii, alebo k vzniku neprijateľnej toxicity, podľa toho, čo sa vyskytlo ako prvé. Pacienti, u ktorých bolo podávanie trastuzumab emtanzinu predčasne ukončené, mohli dokončiť celú plánovanú skúšanú liečbu, t. j. HER2-cielenú liečbu
podávanú počas až 14 cyklov, tak, že prešli na trastuzumab, ak skúšajúci lekár usúdil, že je to vhodné,
berúc do úvahy toxicitu liečby.
Primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti štúdie bolo prežívanie bez invazívneho ochorenia (invasive disease-free survival, IDFS). IDFS bolo definované ako čas od dátumu randomizácie do prvého výskytu ipsilaterálnej (na rovnakej strane) recidívy invazívneho karcinómu prsníka,
ipsilaterálnej lokálnej alebo regionálnej recidívy invazívneho karcinómu prsníka, vzdialenej recidívy, kontralaterálneho invazívneho karcinómu prsníka alebo do smrti z akejkoľvek príčiny. Ďalšie koncové ukazovatele zahŕňali IDFS vrátane druhého primárneho karcinómu iného ako karcinóm prsníka, prežívanie bez príznakov ochorenia (disease-free survival, DFS), celkové prežívanie (overall survival, OS) a interval bez vzdialenej recidívy (distant recurrence-free interval, DRFI).
Demografické charakteristiky pacientov a charakteristiky nádoru na začiatku štúdie boli medzi liečebnými skupinami vyvážené. Medián veku bol približne 49 rokov (rozmedzie 23 - 80 rokov), 72,8 % bolo belochov, 8,7 % bolo Ázijcov a 2,7 % bolo černochov alebo Afroameričanov. Všetci pacienti okrem 5 boli ženského pohlavia. 3 muži boli v skupine s trastuzumabom a 2 v skupine
s trastuzumab emtanzinom. Do štúdie bolo zaradených 22,5 % pacientov v Severnej Amerike, 54,2 % v Európe a 23,3 % v regiónoch zvyšku sveta. Prognostické charakteristiky nádoru, ktoré zahŕňali stav hormonálnych receptorov (pozitívny: 72,3 %, negatívny: 27,7 %), klinické štádium pri prvom vyšetrení (inoperabilný: 25,3 %, operabilný: 74,8 %) a patologický nodálny status po predoperačnej liečbe (pozitívne uzliny: 46,4 %, negatívne alebo nehodnotené uzliny: 53,6 %), boli medzi liečebnými skupinami podobné.
Väčšina pacientov (76,9 %) dostala neoadjuvantný chemoterapeutický režim obsahujúci antracyklíny. 19,5 % pacientov dostalo ďalšiu HER2-cielenú látku navyše k trastuzumabu ako súčasť neoadjuvantnej liečby. 93,8 % z týchto pacientov dostalo pertuzumab. Všetci pacienti dostali taxány ako súčasť neoadjuvantnej liečby.
V čase primárnej analýzy bolo pozorované štatisticky signifikantné zlepšenie IDFS bolo pozorované u pacientov, ktorí dostávali trastuzumab emtanzin, v porovnaní s pacientmi, ktorí dostávali trastuzumab, pozri tabuľku 6.
Konečná deskriptívna analýza IDFS sa uskutočnila, keď bolo pozorovaných 385 IDFS udalostí
a ukázala výsledky, ktoré sú konzistentné s primárnou analýzou (HR = 0,54, 95 % IS: 0,44 - 0,66), pozri graf 1. Druhá priebežná analýza OS sa uskutočnila po mediáne sledovania 101 mesiacov
a preukázala štatisticky signifikantné zlepšenie OS u pacientov, ktorí dostávali trastuzumab emtanzin, v porovnaní s pacientmi, ktorí dostávali trastuzumab (nestratifikovaný HR = 0,66,
95 % IS: 0,51 - 0,87, p = 0,0027). Pozri tabuľku 6 a graf 2.
Tabuľka 6 Súhrn účinnosti zo štúdie BO27938 (KATHERINE)
Vysvetlivky k skratkám (tabuľka 6): HR: pomer rizík (hazard ratio); IS: interval spoľahlivosti,Trastuzumab N = 743 Trastuzumab emtanzin N = 743 Primárny koncový ukazovateľ Prežívanie bez invazívneho ochorenia (IDFS)1,3 Počet (%) pacientov s udalosťou 165 (22,2 %) 91 (12,2 %) HR [95 % IS] 0,50 [0,39; 0,64] p-hodnota (Log-Rank test, nestratifikovaný) < 0,0001 3-ročné obdobie bez udalosti2, % [95 % IS] 77,02 [73,78; 80,26] 88,27 [85,81; 90,72] Sekundárne koncové ukazovatele3 Celkové prežívanie (OS)4 Počet (%) pacientov s udalosťou 126 (17,0 %) 89 (12,0 %) HR [95 % IS] 0,66 [0,51; 0,87] p-hodnota (Log-Rank test, nestratifikovaný) 0,0027 7-ročné prežívanie2, % [95 % IS] 84,4 [81,58; 87,16] 89,1 [86,71; 91,42] IDFS vrátane druhého primárneho karcinómu iného ako karcinóm prsníka1,5 Počet (%) pacientov s udalosťou 167 (22,5 %) 95 (12,8 %) HR [95 % IS] 0,51 [0,40; 0,66] p-hodnota (Log-Rank test, nestratifikovaný) < 0,0001 3-ročné obdobie bez udalosti2, % [95 % IS] 76,9 [73,65; 80,14] 87,7 [85,18; 90,18] Prežívanie bez príznakov ochorenia (DFS)1,5 Počet (%) pacientov s udalosťou 167 (22,5 %) 98 (13,2 %) HR [95 % IS] 0,53 [0,41; 0,68] p-hodnota (Log-Rank test, nestratifikovaný) < 0,0001 3-ročné obdobie bez udalosti2, % [95 % IS] 76,9 [73,65; 80,14] 87,41 [84,88; 89,93] Interval bez vzdialenej recidívy (DRFI)1,5 Počet (%) pacientov s udalosťou 121 (16,3 %) 78 (10,5 %) HR [95 % IS] 0,60 [0,45; 0,79] p-hodnota (Log-Rank test, nestratifikovaný) 0,0003 3-ročné obdobie bez udalosti2, % [95 % IS] 83,0 [80,10; 85,92] 89,7 [87,37; 92,01] -
Údaje z primárnej analýzy
-
3-ročné obdobie bez udalosti a 7-ročné prežívanie sú odvodené z odhadov podľa Kaplana-Meiera
-
Pri IDFS a OS sa uplatnilo hierarchické testovanie
-
Údaje z druhej priebežnej analýzy OS
-
Tieto sekundárne koncové ukazovatele neboli upravené na multiplicitu
Graf 1 Kaplanova-Meierova krivka prežívania bez invazívneho ochorenia v KATHERINE (aktualizovaná analýza)
Graf 2 Kaplanova-Meierova krivka celkového prežívania v KATHERINE (aktualizovaná analýza)
V štúdii KATHERINE bol konzistentný prínos liečby trastuzumab emtanzinom z hľadiska IDFS pozorovaný vo všetkých hodnotených vopred špecifikovaných podskupinách, čo podporuje spoľahlivosť celkového výsledku.
Metastatický karcinóm prsníka
TDM4370g/BO21977 (EMILIA)
Randomizovaná, multicentrická, medzinárodná, nezaslepená klinická štúdia fázy III sa uskutočnila u pacientov s HER2-pozitívnym neoperovateľným lokálne pokročilým karcinómom prsníka (locally advanced breast cancer - LABC) alebo MBC, ktorí boli predtým liečení taxánmi a trastuzumabom, vrátane pacientov, ktorí boli predtým liečení trastuzumabom a taxánom v adjuvantnej liečbe
a u ktorých sa vyskytol relaps v priebehu adjuvantnej liečby alebo do šiestich mesiacov po ukončení adjuvantnej liečby. Vhodní boli iba pacienti s výkonnostným stavom Východnej spolupracujúcej onkologickej skupiny (Eastern Cooperative Oncology Group - ECOG) 0 alebo 1. Pred zaradením do štúdie museli mať vzorky nádoru centrálne potvrdený pozitívny HER2 stav definovaný ako skóre 3 + pomocou IHC alebo amplifikácie génu pomocou ISH. Východiskové charakteristiky pacientov a nádoru boli dobre vyvážené medzi liečebnými skupinami. Pacienti s liečenými mozgovými metastázami boli spôsobilí na zaradenie do štúdie, pokiaľ nepotrebovali liečbu na kontrolu príznakov. U pacientov randomizovaných na trastuzumab emtanzin bol medián veku 53 rokov, pričom väčšina pacientov boli ženy (99,8 %), väčšina boli belosi (72 %) a 57 % pacientov malo ochorenie
s pozitivitou estrogénových receptorov a/alebo progesterónových receptorov. Štúdia porovnávala bezpečnosť a účinnosť trastuzumabu emtanzinu s bezpečnosťou a účinnosťou lapatinibu v kombinácii s kapecitabínom. Celkovo bolo randomizovaných 991 pacientov na trastuzumab emtanzin alebo lapatinib v kombinácii s kapecitabínom a to nasledovne:
-
Skupina s trastuzumab emtanzinom: trastuzumab emtanzin 3,6 mg/kg intravenózne po dobu 30 – 90 minút v 1. deň 21-dňového cyklu
-
Kontrolná skupina (lapatinib v kombinácii s kapecitabínom): lapatinib 1 250 mg/denne perorálne jedenkrát denne v priebehu 21-dňového cyklu v kombinácii s kapecitabínom 1 000 mg/m2 perorálne dvakrát denne 1. - 14. deň 21-dňového cyklu
-
Ko-primárne ciele účinnosti štúdie boli prežívanie bez progresie (progression-free survival - PFS) podľa posúdenia nezávislou hodnotiacou komisiou (IRC) a celkové prežívanie (overall survival - OS) (pozri tabuľku 7 a grafy 3 až 4).
Počas klinickej štúdie bol tiež hodnotený čas do progresie symptómov, definovaný poklesom skóre
o 5 bodov odvodeným z podškály indexu výsledkov klinických štúdií s karcinómom prsníka (Trials Outcome Index-Breast - TOI-B) funkčného hodnotenia dotazníka kvality života pri liečbe karcinómu prsníka (Functional Assessment of Cancer Therapy-Breast Quality of Life - FACT-B QoL) . Zmena TOI-B o 5 bodov sa považuje za klinicky významnú. Kadcyla predĺžila čas do progresie symptómov hlásených pacientom na 7,1 mesiaca v porovnaní s 4,6 mesiaca u kontrolnej skupiny (pomer rizika 0,796 (0,667; 0,951); p-hodnota 0,0121). Údaje pochádzajú z nezaslepenej štúdie a nie je možné vyvodiť žiadne jednoznačné závery.
Tabuľka 7 Súhrn účinnosti zo štúdie TDM4370g/BO21977 (EMILIA)
Lapatinib + Kapecitabín n = 496 Trastuzumab emtanzinn = 495 Primárne ciele Prežívanie bez progresie (PFS) hodnotené IRC Počet (%) pacientov s udalosťou 304 (61,3 %) 265 (53,5 %) Medián trvania PFS (mesiace) 6,4 9,6 Pomer rizika (stratifikovaný*) 0,650 95 % IS pre pomer rizika (0,549; 0,771) p-hodnota (Log-rank test, stratifikovaný*) < 0,0001 Celkové prežívanie (OS)** Počet (%) pacientov, ktorí zomreli 182 (36,7 %) 149 (30,1 %) Medián trvania prežívania (mesiace) 25,1 30,9 Pomer rizika (stratifikovaný*) 0,682 95 % IS pre pomer rizika (0,548; 0,849) p-hodnota (Log-rank test*) 0,0006 Kľúčové sekundárne ciele PFS hodnotené skúšajúcim Počet (%) pacientov s udalosťou 335 (67,5 %) 287 (58,0 %) Medián trvania PFS (mesiace) 5,8 9,4 Pomer rizika (95 % IS) 0,658 (0,560; 0,774) p-hodnota (Log-rank test*) < 0,0001 Miera objektívnej odpovede (ORR) Pacienti s merateľným ochorením 389 397 Počet pacientov s OR (%) 120 (30,8 %) 173 (43,6 %) Rozdiel (95 % IS) 12,7 % (6,0; 19,4) p-hodnota (Mantel-Haenszelov chí-kvadrát test*) 0,0002 Trvanie objektívnej odpovede (mesiace) Počet pacientov s OR 120 173 Medián 95 % IS 6,5 (5,5; 7,2) 12,6 (8,4; 20,8) OS (overall survival): celkové prežívanie; PFS (progression-free survival): prežívanie bez progresie; ORR (objective response rate): miera objektívnej odpovede; OR (objective response): objektívna odpoveď; IRC (independent review committee): nezávislá hodnotiaca komisia;
HR (hazard ratio): pomer rizika; IS: interval spoľahlivosti
* Stratifikované: celosvetovo (USA, západná Európa, iné), počet predchádzajúcich chemoterapeutických režimov pre lokálne pokročilé alebo metastatické ochorenie (0 - 1 oproti > 1) a viscerálne oproti neviscerálnemu ochoreniu.
** Predbežná analýza OS sa uskutočnila, keď sa pozorovalo 331 udalostí. Vzhľadom na to, že hranica
účinnosti bola prekročená v tejto analýze, táto analýza sa považuje za konečnú.
Liečebný prínos sa pozoroval v podskupine pacientov, u ktorých došlo k relapsu v priebehu 6 mesiacov od ukončenia adjuvantnej liečby, a ktorí neboli predtým liečení systémovou
protinádorovou liečbou metastatického ochorenia (n = 118); pomer rizika pre PFS a OS bol 0,51 (95 % IS: 0,30; 0,85) a 0,61 (95 % IS: 0,32; 1,16) v uvedenom poradí. Medián PFS pre skupinu
s trastuzumab emtanzinom bol 10,8 mesiaca a medián OS sa nedosiahol, v porovnaní s 5,7 mesiaca a 27,9 mesiaca, v uvedenom poradí, pre skupinu s lapatinibom v kombinácii s kapecitabínom.
Podiel bez udalosti
-
Graf 3 Kaplanova-Meierova krivka prežívania bez progresie hodnoteného IRC
Podiel bez udalosti
Graf 4 Kaplanova-Meierova krivka celkového prežívania
V štúdii TDM4370g/BO21977 sa pozoroval pretrvávajúci prínos liečby trastuzumab emtanzinom vo väčšine vopred špecifikovaných hodnotených podskupín, čo podporuje robustnosť celkového výsledku. V podskupine pacientov s ochorením s negatívnymi hormonálnymi receptormi (n = 426) bol pomer rizika pre PFS 0,56 (95 % IS: 0,44; 0,72) a pre OS 0,75 (95 % IS: 0,54; 1,03). V podskupine pacientov s ochorením s pozitívnymi hormonálnymi receptormi (n = 545) bol pomer rizika pre PFS 0,72 (95 % IS: 0,58; 0,91) a pre OS 0,62 (95 % IS: 0,46; 0,85).
V podskupine pacientov s nemerateľným ochorením (n = 205) bol pomer rizika, na základe hodnotenia IRC, pre PFS 0,91 (95 % IS: 0,59; 1,42) a pre OS 0,96 (95 % IS: 0,54; 1,68). U pacientov vo veku ≥ 65 rokov (n = 138 v oboch liečebných skupinách) bol pomer rizika pre prežívanie bez progresie (PFS) 1,06 (95 % IS: 0,68; 1,66) a pre celkové prežívanie (OS) 1,05 (95% IS: 0,58; 1,91). U pacientov vo veku 65 až 74 rokov (n = 113) bol pomer rizika, na základe hodnotenia IRC,
pre PFS 0,88 (95 % IS: 0,53; 1,45) a pre OS 0,74 (95 % IS: 0,37; 1,47). U pacientov vo veku 75 rokov alebo starších bol pomer rizika, na základe hodnotenia IRC, pre PFS 3,51 (95 % IS: 1,22; 10,13)
a pre OS 3,45 (95 % IS: 0,94; 12,65). Podskupina pacientov vo veku 75 rokov alebo starších nepreukázala prínos pre PFS ani OS, bola však príliš malá (n = 25) na vyvodenie definitívnych záverov.
V deskriptívnych následných analýzach (follow-up) celkového prežívania bol pomer rizika
0,75 (95 % IS: 0,64; 0,88). Medián celkového prežívania bol v ramene s trastuzumab emtanzinom 29,9 mesiaca, v porovnaní s 25,9 mesiaca v ramene lapatinib plus kapecitabín. V čase vykonania deskriptívnej následnej (follow-up) analýzy celkového prežívania prešlo celkovo 27,4 % pacientov z ramena s lapatinibom plus kapecitabínom do ramena s trastuzumab emtanzinom. V analýzach citlivosti vylučujúcich pacientov v čase prechodu bol pomer rizika 0,69 (95 % IS: 0,59; 0,82).
Výsledky tejto deskriptívnej následnej (follow-up) analýzy sú konzistentné s potvrdzujúcou analýzou OS.
TDM4450g
Randomizovaná, multicentrická, nezaslepená štúdia fázy II hodnotila účinok trastuzumab emtanzinu oproti trastuzumabu v kombinácii s docetaxelom u pacientov s HER2-pozitívnym MBC, ktorí neboli predtým liečení chemoterapiou pre metastatické ochorenie. Pacienti boli randomizovaní na liečbu 3,6 mg/kg trastuzumab emtanzinu intravenózne každé 3 týždne (n = 67) alebo trastuzumabom
v nárazovej dávke 8 mg/kg, po ktorej nasleduje dávka 6 mg/kg intravenózne každé 3 týždne v kombinácii s docetaxelom v dávke 75 - 100 mg/m2 intravenózne každé 3 týždne (n = 70).
Primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti bolo prežívanie bez progresie ochorenia (PFS) hodnotené skúšajúcim. Medián PFS bol 9,2 mesiaca v skupine s trastuzumabom v kombinácii
s docetaxelom a 14,2 mesiaca v skupine s trastuzumab emtanzinom (pomer rizika 0,59; p = 0,035)
s mediánom sledovania približne 14 mesiacov v oboch skupinách. Miera objektívnej odpovede (ORR) bola 58,0 % pre trastuzumab v kombinácii s docetaxelom a 64,2 % pre trastuzumab emtanzin. Medián trvania odpovede sa nedosiahol pre trastuzumab emtanzin oproti 9,5 mesiaca v kontrolnej skupine.
TDM4374g
Nezaslepená štúdia fázy II s jedným ramenom hodnotila účinok trastuzumab emtanzinu u pacientov s HER2-pozitívnym, nevyliečiteľným LABC alebo MBC. Všetci pacienti boli predtým liečení HER2-cielenými liečbami (trastuzumab a lapatinib) a chemoterapiou (antracyklín, taxán a
kapecitabín) v neoadjuvantnej, adjuvantnej liečbe lokálne pokročilého alebo metastatického ochorenia. Medián počtu protinádorových liekov, ktoré pacienti dostávali v ktoromkoľvek štádiu bol 8,5 (rozmedzie 5 - 19) a pre metastatické ochorenie bol 7,0 (rozmedzie 3 - 17), vrátane všetkých liekov určených na liečbu karcinómu prsníka.
Pacienti (n = 110) dostávali 3,6 mg/kg trastuzumab emtanzinu intravenózne každé 3 týždne až do
progresie ochorenia alebo do neakceptovateľnej toxicity.
Kľúčové analýzy účinnosti boli ORR založená na nezávislej rádiologickej kontrole a trvanie objektívnej odpovede. ORR bola 32,7 % (95 % IS: 24,1; 42,1), n = 36 pacientov odpovedalo na liečbu pri posudzovaní IRC aj skúšajúcim. Medián trvania odpovede hodnotený IRC sa nedosiahol (95 % IS, 4,6 mesiaca až neodhadnuteľný).
Pediatrická populácia
Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s trastuzumab emtanzinom vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie s karcinómom prsníka (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).
Populačná farmakokinetická analýza naznačila, že nie je žiadny rozdiel v expozícii trastuzumab emtanzinu na základe stavu ochorenia (adjuvantná liečba vs liečba metastatického ochorenia).
Absorpcia
Trastuzumab emtanzin sa podáva intravenózne. Neuskutočnili sa žiadne štúdie s inými spôsobmi
podávania.
Distribúcia
Pacienti v štúdii TDM4370g/BO21977 a v štúdii BO29738, ktorí dostávali 3,6 mg/kg trastuzumab emtanzinu intravenózne každé 3 týždne, mali v 1. cykle priemernú maximálnu sérovú koncentráciu (Cmax) trastuzumab emtanzinu 83,4 (± 16,5) µg/ml a 72,6 (± 24,3) µg/ml v uvedenom poradí. Na základe populačnej FK analýzy po intravenóznom podaní bol centrálny distribučný objem trastuzumab emtanzinu (3,13 l) a približoval sa plazmatickému objemu.
Biotransformácia (trastuzumab emtanzin a DM1)
Predpokladá sa, že trastuzumab emtanzin podstupuje dekonjugáciu a katabolizmus prostredníctvom proteolýzy v bunkových lyzozómoch.
In vitro štúdie metabolizmu s ľudskými pečeňovými mikrozómami naznačujú, že DM1, zložka trastuzumab emtanzinu s malou molekulou, je metabolizovaný predovšetkým prostredníctvom CYP3A4 a v menšej miere CYP3A5. DM1 neinhibuje hlavné enzýmy CYP450 in vitro. V ľudskej plazme boli katabolity trastuzumab emtanzinu MCC-DM1, Lys-MCC-DM1 a DM1 zistené v nízkych koncentráciách. In vitro bol DM1 substrátom P-glykoproteínu (P-gp).
Eliminácia
Na základe populačnej farmakokinetickej (FK) analýzy po intravenóznom podaní trastuzumab emtanzinu u pacientov s HER2-pozitívnym metastatickým karcinómom prsníka bol klírens trastuzumab emtanzinu 0,68 l/deň a eliminačný polčas (t1/2) približne 4 dni. Po opakovanom podávaní intravenóznej infúzie každé 3 týždne sa nepozorovala kumulácia trastuzumab emtanzinu.
Na základe populačnej FK analýzy boli telesná hmotnosť, albumín, súčet najdlhšieho priemeru cieľových lézií podľa kritérií pre hodnotenie odpovede u solídnych nádorov (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors - RECIST), HER2 extracelulárna doména (ECD), východiskové koncentrácie trastuzumabu a aspartátaminotransferáza (AST) boli identifikované ako štatisticky významné kovariáty pre FK parametre trastuzumab emtanzinu. Rozsah účinku týchto kovariátov na expozíciu trastuzumab emtanzinu však naznačuje, že je nepravdepodobné, že tieto kovariáty majú klinicky významný vplyv na expozície trastuzumab emtanzinu. Okrem toho exploračná analýza ukázala, že vplyv kovariátov (t. j. renálna funkcia, rasa a vek) na farmakokinetiku celkového trastuzumabu a DM1 bol obmedzený a nebol klinicky významný. V predklinických štúdiách sa katabolity trastuzumab emtanzinu vrátane DM1, Lys-MCC-DM1 a MCC-DM1 vylučujú hlavne žlčou s minimálnym vylučovaním do moču.
Linearita/nelinearita
Trastuzumab emtanzin, ak je podávaný intravenózne každé 3 týždne, vykazuje lineárnu FK
v rozmedzí dávok 2,4 až 4,8 mg/kg; pacienti, ktorí dostávali dávky menšie alebo rovnajúce sa 1,2 mg/kg, mali rýchlejší klírens.
Starší pacienti
Populačná FK analýza ukázala, že vek neovplyvňuje FK trastuzumab emtanzinu. Žiadny významný rozdiel sa nepozoroval v FK trastuzumab emtanzinu u pacientov vo veku < 65 rokov (n = 577), u pacientov vo veku 65 - 75 rokov (n = 78) a u pacientov vo veku > 75 rokov (n = 16).
Porucha funkcie obličiek
Žiadne oficiálne FK štúdie u pacientov s poruchou funkcie obličiek sa neuskutočnili. Populačná FK analýza preukázala, že klírens kreatinínu neovplyvňuje FK trastuzumab emtanzinu. Farmakokinetika trastuzumab emtanzinu u pacientov s miernou (klírens kreatinínu CLcr 60 až 89 ml/min, n = 254) alebo stredne závažnou (CLcr 30 až 59 ml/min, n = 53) poruchou funkcie obličiek bola podobná ako u pacientov s normálnou funkciou obličiek (CLcr ≥ 90 ml/min, n = 361). Farmakokinetické údaje u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek (CLcr 15 až 29 ml/min) sú obmedzené (n = 1), preto nie je možné stanoviť odporúčania pre dávkovanie.
Porucha funkcie pečene
Pečeň je primárny orgán, ktorý eliminuje DM1 a katabolity obsahujúce DM1. Farmakokinetika trastuzumab emtanzinu a katabolitov obsahujúcich DM1 bola hodnotená po podaní 3,6 mg/kg trastuzumab emtanzinu pacientom s HER2-pozitívnym karcinómom prsníka s normálnou funkciou pečene (n = 10); miernou (Child-Pugh A; n = 10) až stredne závažnou (Child-Pugh B; n = 8) poruchou funkcie pečene.
-
Plazmatické koncentrácie DM1 a katabolitov obsahujúcich DM1 (Lys-MCC-DM1 a MCC-DM1) boli nízke a boli porovnateľné u pacientov s poruchou funkcie pečene, a bez nej.
-
Systémová expozícia (AUC) trastuzumab emtanzinu v Cykle 1 bola u pacientov s miernou poruchou funkcie pečene nižšia približne o 38 % a u pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie pečene nižšia približne o 67 % ako u pacientov s normálnou funkciou pečene. Expozícia trastuzumab emtanzinu (AUC) v Cykle 3 po opakovaných dávkach u pacientov s miernou až stredne závažnou dysfunkciou pečene bola v rozsahu, ktorý sa pozoroval u pacientov s normálnou hepatálnou funkciou.
U pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene (trieda C podľa Childovej-Pughovej klasifikácie)
sa neuskutočnila žiadna formálna farmakokinetická štúdia a neboli zaznamenané žiadne údaje z populačnej farmakokinetickej (FK) analýzy.
Ďalšie osobitné populácie
Populačná FK analýza preukázala, že rasa pravdepodobne neovplyvňuje FK trastuzumab emtanzinu. Pretože väčšina pacientov v klinických štúdiách s trastuzumab emtanzinom boli ženy, vplyv pohlavia na FK trastuzumab emtanzinu nebol oficiálne hodnotený.
Farmaceutické informácie - Kadcyla 160 mg
Tento liek sa nesmie miešať ani riediť s inými liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6. Roztok glukózy (5 %) sa nemá používať na rekonštitúciu ani riedenie, pretože to môže spôsobiť
agregáciu proteínu.
Neotvorená liekovka
4 roky.
Rekonštituovaný roztok
Chemická a fyzikálna stabilita pri používaní rekonštituovaného roztoku sa stanovila na 120 hodín (5 dní) pri 2 °C až 8 °C pri rekonštitúcii so sterilnou vodou na injekcie alebo chloridom
sodným 4,5 mg/ml (0,45 %). Z mikrobiologického hľadiska sa liek má použiť ihneď. Ak sa nepoužije ihneď, za čas a podmienky pred použitím zodpovedá používateľ a zvyčajne to nemá byť dlhšie ako 24 hodín pri 2 °C až 8 °C, pokiaľ sa rekonštitúcia neuskutočnila za kontrolovaných a validovaných aseptických podmienok.
Zriedený roztok
Rekonštituovaný roztok Kadcyly rozriedený v infúznych vakoch, obsahujúci infúzny roztok chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) alebo infúzny roztok chloridu sodného 4,5 mg/ml (0,45 %), je stabilný
24 hodín pri 2 °C až 8 °C za podmienky, že bol pripravený za kontrolovaných a validovaných aseptických podmienok. Počas uchovávania sa môžu pozorovať častice pri nariedení v roztoku chloridu sodného 0,9 % (pozri časť 6.6).
Uchovávajte v chladničke (2°C – 8°C).
Podmienky na uchovávanie po rekonštitúcii a riedení lieku, pozri časť 6.3.
Kadcyla 100 mg prášok na koncentrát na infúzny roztok
Kadcyla je dostupná v 15 ml (100 mg) injekčných liekovkách zo skla typu 1 uzatvorených sivou butylovou gumovou zátkou potiahnutou fluoro-živicovým laminátom a zapečatených hliníkovým tesnením s bielym odklápacím viečkom z plastickej hmoty.
Balenie s 1 injekčnou liekovkou.
Kadcyla 160 mg prášok na koncentrát na infúzny roztok
Kadcyla je dostupná v 20 ml (160 mg) injekčných liekovkách zo skla typu 1 uzatvorených sivou butylovou gumovou zátkou potiahnutou fluoro-živicovým laminátom a zapečatených hliníkovým tesnením s červenofialovým odklápacím viečkom z plastickej hmoty.
Balenie s 1 injekčnou liekovkou.
a iné zaobchádzanie s liekom
Je potrebné používať vhodný aseptický postup. Je potrebné používať vhodné postupy pre prípravu
cytostatík.
Rekonštituovaný roztok Kadcyly sa má riediť v polyvinylchloridových (PVC) alebo polyolefínových
infúznych vakoch bez latexu a bez PVC.
Ak je infúzny koncentrát zriedený infúznym roztokom chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %), na infúziu
sa má použiť in-line polyétersulfónový (PES) filter 0,20 alebo 0,22 mikrometra.
Aby sa predišlo zámene liekov, je dôležité skontrolovať etikety na injekčných liekovkách, aby sa zabezpečilo, že liek, ktorý sa pripravuje a podáva, je Kadcyla (trastuzumab emtanzin) a nie iný liek obsahujúci trastuzumab (napr. trastuzumab alebo trastuzumab deruxtekan).
Pokyny na rekonštitúciu
-
injekčná liekovka so 100 mg trastuzumab emtanzinu: Pomocou sterilnej injekčnej striekačky pomaly vstreknite 5 ml sterilnej vody na injekcie alebo chloridu sodného 4,5 mg/ml (0,45 %) do injekčnej liekovky.
-
injekčná liekovka so 160 mg trastuzumab emtanzinu: Pomocou sterilnej injekčnej striekačky pomaly vstreknite 8 ml sterilnej vody na injekcie alebo chloridu sodného 4,5 mg/ml (0,45 %) do injekčnej liekovky.
-
Jemne premiešajte, kým sa prášok úplne nerozpustí. Netrepte.
Rekonštituovaný roztok sa má pred podaním vizuálne skontrolovať, či neobsahuje častice alebo či nezmenil farbu. Rekonštituovaný roztok nemá obsahovať viditeľné častice, má byť číry až slabo opalizujúci. Farba rekonštituovaného roztoku má byť bezfarebná až svetlo hnedá. Nepoužívajte ho, ak rekonštituovaný roztok obsahuje viditeľné častice alebo ak je zakalený alebo inak sfarbený.
Pokyny na riedenie
Určite objem potrebného rekonštituovaného roztoku na základe dávky 3,6 mg trastuzumab emtanzinu/kg telesnej hmotnosti (pozri časť 4.2):
Objem (ml) = Celková dávka, ktorá sa má podať = (telesná hmotnosť (kg) × dávka (mg/kg))
20 (mg/ml, koncentrácia rekonštituovaného roztoku)
Príslušné množstvo roztoku sa má odobrať z injekčnej liekovky a pridať do infúzneho vaku obsahujúceho 250 ml infúzneho roztoku chloridu sodného 4,5 mg/ml (0,45 %) alebo infúzneho roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %). Roztok glukózy (5 %) sa nemá používať (pozri časť 6.2). Infúzny roztok chloridu sodného 4,5 mg/ml (0,45 %) sa môže použiť bez polyétersulfónového (PES) 0,20 alebo 0,22 µm in-line filtra. Ak sa na infúziu používa infúzny roztok chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %), je potrebný polyétersulfónový (PES) 0,20 alebo 0,22 µm in-line filter. Po príprave infúzie sa má roztok podať okamžite. Počas uchovávania infúziu neuchovávajte v mrazničke ani netrepte.
Likvidácia
Rekonštituovaný liek neobsahuje žiadne konzervačné látky a je určený len na jednorazové použitie.
Nespotrebovaný roztok zlikvidujte.
Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.