Lunsumio 1 mg Koncentrát na infúzny roztok
Preskripčné informácie
Indikačná skupina
Spôsob úhrady
Režim výdaja
Indikačné obmedzenie úhrady
Ďalšie informácie
Meno LP
Zloženie
Lieková forma
Držiteľ registrácie
Posledná aktualizácia SmPC
Použiť aplikáciu Mediately
Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.
Viac ako 36k hodnotení
SPC - Lunsumio 1 ml/1 mg
Lunsumio v monoterapii je indikovaný na liečbu dospelých pacientov s relabujúcim alebo refraktérnym folikulovým lymfómom (FL), ktorí dostali aspoň dve predchádzajúce systémové liečby.
Lunsumio musí byť podávaný iba pod dohľadom zdravotníckeho pracovníka, ktorý je kvalifikovaný na používanie protinádorových liekov, a to v prostredí s vhodným medicínskym vybavením
na zvládnutie závažných reakcií, napríklad syndrómu uvoľnenia cytokínov (cytokine release syndrome, CRS) a syndrómu neurotoxicity súvisiacej s imunitnými efektorovými bunkami (Immune Effector Cell-Associated Neurotoxicity Syndrome, ICANS) (pozri nižšie a časť 4.4).
Je dôležité skontrolovať označenia lieku, aby sa zaistilo, že pacientovi sa podáva správna lieková forma (intravenózna alebo subkutánna fixná dávka) podľa predpisu. Intravenózna lieková forma Lunsumia nie je určená na subkutánne podanie a má sa podávať výhradne formou intravenóznej infúzie.
Dávkovanie
Profylaxia a premedikácia
Lunsumio má byť podávaný dostatočne hydratovaným pacientom.
V tabuľke 1 sú uvedené podrobné údaje o odporúčanej premedikácii na predchádzanie vzniku CRS a reakcií súvisiacich s infúziou.
Tabuľka 1 Premedikácia, ktorá sa má podať pacientom pred infúziou Lunsumia
| Pacienti vyžadujúci premedikáciu | Premedikácia | Podanie |
| 1. a 2. cyklus: všetci pacienti3. cyklus a ďalšie cykly: pacienti, u ktorých sapri predchádzajúcej dávke vyskytol CRS akéhokoľvek stupňa | Intravenózne kortikosteroidy: dexametazón 20 mg (preferovaná voľba) alebo metylprednizolón80 mg | Ukončené aspoň 1 hodinu pred infúziou Lunsumia |
| Antihistaminikum: 50 - 100 mg difenhydramínium-chlorid alebo ekvivalentné perorálne alebointravenózne antihistaminikum | Aspoň 30 minút pred infúziou Lunsumia | |
| Antipyretikum: 500 - 1 000 mg paracetamol |
Odporúčaná dávka Lunsumia pre každý 21-dňový cyklus je uvedená v tabuľke 2.
Tabuľka 2 Dávka Lunsumia pre pacientov s relabujúcim alebo refraktérnym folikulovým lymfómom
| Deň liečby | Dávka Lunsumia | Rýchlosť infúzie | |
| 1. cyklus | 1. deň | 1 mg | Infúzie Lunsumia v 1. cykle majú byťpodávané počas minimálne 4 hodín. |
| 8. deň | 2 mg | ||
| 15. deň | 60 mg | ||
| 2. cyklus | 1. deň | 60 mg | Ak sú infúzie v 1. cykle dobre tolerované, nasledujúce infúzie Lunsumia môžu byť podávané počas 2 hodín. |
| 3. cyklus a ďalšiecykly | 1. deň | 30 mg | |
Dĺžka trvania liečby
Lunsumio má byť podávaný počas 8 cyklov, pokiaľ sa u pacienta nevyskytne neprijateľná toxicita
alebo progresia ochorenia.
U pacientov, ktorí dosiahnu kompletnú remisiu, nie je po 8 cykloch potrebná ďalšia liečba. Pacienti, ktorí dosiahnu parciálnu remisiu alebo stabilizáciu ochorenia ako odpoveď na liečbu Lunsumiom po 8 cykloch, majú dostať ďalších 9 cyklov liečby (celkovo 17 cyklov), pokiaľ sa u pacienta nevyskytne neprijateľná toxicita alebo progresia ochorenia.
Oneskorená alebo vynechaná dávka
Tabuľka 3: Odporúčania pre opätovné začatie liečby intravenóznou infúziou Lunsumia po
odložení dávky
| Posledná podaná dávka | Čas od podania poslednejdávky | Postup pri nasledujúcej(-ich) dávke(-ach) |
| 1 mg1. deň 1. cyklu | 1 až 2 týždne | Podajte 2 mg (8. deň 1. cyklu) a potom pokračujtev plánovanej liečebnej schéme. |
| Viac ako 2 týždne | Opakujte 1 mg (1. deň 1. cyklu), potom podajte 2 mg (8. deň 1. cyklu) a pokračujte v plánovanej liečebnej schéme. | |
| 2 mg8. deň 1. cyklu | 1 až 2 týždne | Podajte 60 mg lieku (15. deň 1. cyklu), potompokračujte v plánovanej liečebnej schéme. |
| Viac ako 2 týždneale menej ako 6 týždňov | Opakujte 2 mg (8. deň 1. cyklu), potom podajte 60 mg (15. deň 1. cyklu) a pokračujte v plánovanej liečebnejschéme. | |
| 6 týždňov a viac | Opakujte 1 mg (1. deň 1. cyklu) a 2 mg (8. deň1. cyklu), potom podajte 60 mg (15. deň 1. cyklu) a pokračujte v plánovanej liečebnej schéme. | |
| 60 mg15. deň 1. cyklu | 1 týždeň ale menej ako 6 týždňov | Podajte 60 mg (1. deň 2. cyklu), potom pokračujtev plánovanej liečebnej schéme. |
| 6 týždňov a viac | Opakujte 1 mg (1. deň 2. cyklu) a 2 mg (8. deň2. cyklu), potom podajte 60 mg (15. deň 2. cyklu), následne 30 mg (1. deň 3. cyklu) a potom pokračujte v plánovanej liečebnej schéme. | |
| 60 mg1. deň 2. cyklu | 3 týždne ale menej ako 6 týždňov | Podajte 30 mg (1. deň 3. cyklu), potom pokračujtev plánovanej liečebnej schéme. |
| 6 týždňov a viac | Opakujte 1 mg (1. deň 3. cyklu) a 2 mg (8. deň3. cyklu), potom podajte 30 mg (15. deň 3. cyklu)*, následne 30 mg (1. deň 4. cyklu) a potom pokračujtev plánovanej liečebnej schéme. | |
| 30 mg3. cyklusa ďalšie cykly | 3 týždne ale menej ako 6 týždňov | Podajte 30 mg, potom pokračujte v plánovanejliečebnej schéme. |
| 6 týždňov a viac | Opakujte 1 mg v 1. deň a 2 mg v 8. deň počasďalšieho cyklu, potom podajte 30 mg v 15. deň*, následne 30 mg v 1. deň nasledujúcich cyklov. |
*Pre dávky na 1. deň, 8. deň a 15. deň ďalšieho cyklu podajte všetkým pacientom premedikáciu podľa tabuľky 1
Treba poznamenať, že všetky odkazy na cyklus a deň sú na nominálny cyklus a deň.
Úprava dávky
U pacientov, u ktorých sa vyskytnú reakcie 3. alebo 4. stupňa (napr. závažná infekcia, vzplanutie nádoru, syndróm z rozpadu nádoru), sa má liečba dočasne prerušiť, až kým príznaky neodznejú (pozri časť 4.4).
Syndróm uvoľnenia cytokínov
CRS má byť identifikovaný na základe klinického obrazu (pozri časť 4.4). Je potrebné zistiť, či
u pacientov neexistujú iné príčiny horúčky, hypoxie a hypotenzie, akými sú napríklad infekcie/sepsa, a majú sa náležite liečiť. Reakcie súvisiace s infúziou (infusion related reactions, IRR) môžu byť klinicky nerozlíšiteľné od prejavov CRS. V prípade podozrenia na CRS alebo IRR majú byť pacienti liečení v súlade s odporúčaniami v tabuľke 4.
Tabuľka 4 Stupne závažnosti1 CRS a liečba CRS
| Stupeň závažnosti CRS | Liečba2 CRS | Ďalšia plánovaná infúziaLunsumia |
| 1. stupeňHorúčka ≥ 38 ºC | Ak sa CRS vyskytne počas podávania infúzie:sa majú liečiťrýchlosťou, keď príznaky odznejúpo opätovnom začatí infúzie, jej podávanie samá ukončiťAk sa CRS vyskytne po podaní infúzie:Ak CRS trvá > 48 hodín po začatí liečby príznakov: | Príznaky musia odznieť aspoň 72 hodín pred ďalšou infúziouPacient má byť častejšiesledovaný |
| 2. stupeňHorúčka ≥ 38 ºC a/alebo hypotenzia nevyžadujúca vazopresory a/alebo hypoxia vyžadujúca podávanie kyslíkas nízkym prietokom6 pomocou nosovej kanyly (tzv. kyslíkových okuliarov) alebo voľným pridržaním aplikátora kyslíka pred nosom a ústami (blow-by) | Ak sa CRS vyskytne počas podávania infúzie:sa majú liečiťAk sa CRS vyskytne po podaní infúzie:Ak po liečbe príznakov nedôjde k žiadnemu zlepšeniu: | Príznaky musia odznieť aspoň 72 hodín pred ďalšou infúziouPodávanie premedikácie sa má maximalizovať, ak je to vhodné7Má sa zvážiť podávanie ďalšej infúzie rýchlosťou zníženou o 50 %,s častejším sledovanímpacienta |
-
Podávanie infúzie sa má prerušiť a príznaky
-
Infúzia sa má znovu začať podávať rovnakou
-
Ak sa príznaky znovu vyskytnú
-
Príznaky sa majú liečiť
-
Má sa zvážiť podávanie dexametazónu3 a/alebo tocilizumabu4,5
-
Podávanie infúzie sa má prerušiť a príznaky
-
Infúzia sa má znovu začať podávať rýchlosťou zníženou o 50 %, keď príznaky odznejú
-
Ak sa príznaky znovu vyskytnú po opätovnom začatí infúzie, jej podávanie sa má ukončiť
-
Príznaky sa majú liečiť
-
Má sa zvážiť podávanie dexametazónu3 a/alebo tocilizumabu4,5
| Stupeň závažnosti CRS | Liečba2 CRS | Ďalšia plánovaná infúziaLunsumia |
| 3. stupeňHorúčka ≥ 38 ºC a/alebo hypotenzia vyžadujúca vazopresor(s vazopresínom alebo bez neho) a/alebo hypoxia vyžadujúca podávanie kyslíkas vysokým prietokom8 pomocou nosovej kanyly (tzv. kyslíkových okuliarov), tvárovej masky, masky bez spätného vdychovania alebo Venturiho masky | Ak sa CRS vyskytne počas podávania infúzie:Ak sa CRS vyskytne po podaní infúzie:Ak CRS nereaguje na liečbu dexametazónom a tocilizumabom:1 000 mg/deň až do zlepšenia klinického stavu | Príznaky musia odznieť aspoň 72 hodín pred ďalšou infúziouPacienti majú byť hospitalizovaní pre podanie ďalšej infúziePodávanie premedikácie sa má maximalizovať, ak je to vhodné7Ďalšia infúzia sa má podávať rýchlosťou zníženou o 50 % |
| 4. stupeňHorúčka ≥ 38 ºC a/alebo hypotenzia vyžadujúca viaceré vazopresory (okrem vazopresínu) a/alebo hypoxia vyžadujúca podávanie kyslíka pomocou pozitívnej pretlakovej ventilácie (napr. ventilácias kontinuálnym pozitívnym pretlakom v dýchacích cestách [continuous positive airway pressure,CPAP], ventilácia s dvojúrovňovýmpozitívnym pretlakom v dýchacích cestách [biphasic positive airway pressure,BiPAP], intubácia a mechanická ventilácia) | Ak sa CRS vyskytne počas podávania infúzie alebo po jej podaní:Ak CRS nereaguje na liečbu dexametazónom a tocilizumabom:a metylprednizolón 1 000 mg/deň až do zlepšenia klinického stavu | |
-
Podávanie tejto infúzie sa má ukončiť
-
Príznaky sa majú liečiť
-
Má sa podávať dexametazón3 a tocilizumab4,5
-
Príznaky sa majú liečiť
-
Má sa podávať dexametazón3 a tocilizumab4,5
-
Majú sa intravenózne podávať alternatívne imusupresíva9 a metylprednizolón
-
Liečba Lunsumiom sa má natrvalo ukončiť
-
Príznaky sa majú liečiť
-
Má sa podávať dexametazón3 a tocilizumab4,5
-
Majú sa intravenózne podávať alternatívne imusupresíva9
1 ASTCT = American Society for Transplantation and Cellular Therapy (Americká spoločnosť pre transplantáciu a bunkovú liečbu). Premedikácia môže maskovať horúčku, preto ak klinický obraz zodpovedá CRS, riaďte sa, prosím, týmito odporúčaniami na liečbu CRS.
2 Ak CRS nereaguje na liečbu, zvážte iné príčiny vrátane hemofagocytovej lymfohistiocytózy
3 Dexametazón sa má podávať intravenózne v dávke 10 mg každých 6 hodín (alebo ekvivalentný liek) až do zlepšenia klinického stavu
4 V štúdii GO29781 bol tocilizumab podávaný intravenózne v dávke 8 mg/kg (nemá sa prekročiť
800 mg na infúziu), ako je to potrebné na liečbu CRS
5 Ak nenastane klinické zlepšenie v prejavoch a príznakoch CRS po prvej dávke, môže byť podaná druhá intravenózna dávka tocilizumabu 8 mg/kg aspoň s 8-hodinovým časovým odstupom (maximálne 2 dávky na jednu epizódu CRS). V každom 6-týždňovom časovom období v priebehu liečby Lunsumiom nemá celkový počet dávok tocilizumabu prekročiť 3 dávky.
6 Podávanie kyslíka s nízkym prietokom je definované ako prietok kyslíka < 6 l/minútu
7 Ďalšie informácie, pozri tabuľku 1
8 Podávanie kyslíka s vysokým prietokom je definované ako prietok kyslíka ≥ 6 l/minútu
9 Riegler L et al. (2019)
Stupne závažnosti a liečba syndrómu neurotoxicity súvisiacej s imunitnými efektorovými bunkami (ICANS)
ICANS má byť identifikovaný na základe klinického obrazu (pozri časť 4.4). Vylúčte iné príčiny neurologických príznakov. V prípade podozrenia na ICANS sa má postupovať podľa odporúčaní v tabuľke 5.
Tabuľka 5 Syndróm neurotoxicity súvisiacej s imunitnými efektorovými bunkami (ICANS)
| Stupeň závažnostia | Odporúčaný postup |
| 1. stupeňSkóre ICEb 7 - 9 alebo znížená úroveňvedomia, ale prebúdza sa spontánne | Prerušte liečbu Lunsumiom a sledujte príznaky neurologickej toxicity, až kým ICANS neodzneje.c,dPoskytnite podpornú liečbu a zvážte konzultáciu a vyhodnotenie neurológom.Zvážte podanie jednorazovej 10 mg dávky dexametazónu, ak nie sú užívané iné kortikosteroidy.Zvážte nesedatívne lieky proti záchvatom (napr. levetiracetam) na profylaxiu záchvatov. |
| 2. stupeňSkóre ICEb 3 - 6 alebo znížená úroveňvedomia, ale prebúdza sa na hlas | Prerušte liečbu Lunsumiom a sledujte príznaky neurologickej toxicity, až kým ICANS neodzneje.c,dPoskytnite podpornú liečbu a zvážte konzultáciu a vyhodnotenie neurológom.Liečte 10 mg dexametazónu podávanými intravenózne každých 6 hodín, ak nie sú užívané iné kortikosteroidy, až do úpravy stavu na 1. stupeň, potom postupne znižujte jeho dávku do vysadenia.Zvážte nesedatívne lieky proti záchvatom (napr. levetiracetam) na profylaxiu záchvatov. |
| Stupeň závažnostia | Odporúčaný postup |
| 3. stupeňSkóre ICEb 0 - 2 alebo znížená úroveň vedomia, ale prebúdza sa na dotykový podnet, alebo akýkoľvek klinický záchvat, ktorý rýchlo odzneje, alebo fokálny/lokálny edémpri neurozobrazovaní | Prerušte liečbu Lunsumiom a sledujte príznaky neurologickej toxicity, až kým ICANS neodzneje.d,ePoskytnite podpornú liečbu, ktorá môže zahŕňať intenzívnu starostlivosť a zvážte konzultáciua vyhodnotenie neurológom.Liečte 10 mg dexametazónu podávanými intravenózne každých 6 hodín, ak nie sú užívané iné kortikosteroidy, až do úpravy stavu na 1. stupeň, potom postupne znižujte jeho dávku do vysadenia.Zvážte nesedatívny liek proti záchvatomna profylaxiu záchvatov až do odznenia ICANS. Podľa potreby použite liek proti záchvatom na zvládnutie záchvatov.Pri opakovanom výskyte ICANS 3. stupňa zvážte trvalé ukončenie liečby Lunsumiom. |
| 4. stupeňSkóre ICEb je 0 alebo pacienta nie je možné prebrať alebo na prebratie sú potrebné silné alebo opakované dotykové podnety, alebo život ohrozujúci dlhotrvajúci záchvat (> 5 minút), alebo opakujúce sa záchvaty bez návratu do východiskového stavu medzi záchvatmi, alebo hlboká fokálna motorická slabosť, alebo difúzny edém mozgupri neurozobrazovaní | Liečbu Lunsumiom natrvalo ukončite.Poskytnite podpornú liečbu, ktorá môže zahŕňať intenzívnu starostlivosť a zvážte konzultáciua vyhodnotenie neurológom.Liečte 10 mg dexametazónu podávanými intravenózne každých 6 hodín, ak nie sú užívané iné kortikosteroidy, až do úpravy stavu na1. stupeň, potom postupne znižujte jeho dávku do vysadenia.Alebo zvážte intravenózne podávanie metylprednizolónu 1 000 mg denne počas 3 dní, ak sa príznaky zlepšia, potom postupujte tak, ako je uvedené vyššie.Zvážte nesedatívny liek proti záchvatom na profylaxiu záchvatov až do odznenia ICANS. Podľa potreby použite liek proti záchvatom na zvládnutie záchvatov. |
a Skórovací systém ASTCT (American Society for Transplantation and Cellular Therapy - Americká
spoločnosť pre transplantáciu a bunkovú liečbu).
b Ak sa dá pacient prebrať a je schopný podstúpiť hodnotenie encefalopatie súvisiacej s imunitnými efektorovými bunkami (Immune Effector Cell-Associated Encephalopathy, ICE), vyhodnoťte: orientáciu (orientovaný, pokiaľ ide o rok, mesiac, mesto, nemocnicu = 4 body); pomenovanie (dokáže pomenovať 3 objekty, napr. ukáže na hodiny, pero, gombík = 3 body); splnenie príkazov
(napr. „ukážte mi 2 prsty“ alebo „zavrite si oči a vyplazte jazyk“ = 1 bod); písanie (dokáže napísať štandardnú vetu = 1 bod); a pozornosť (počítanie od 100 nadol po desiatich = 1 bod). Ak sa pacient nedá prebrať a nie je schopný podstúpiť hodnotenie ICE (4. stupeň ICANS) = 0 bodov.
c Zvážte typ neurologickej toxicity predtým, ako sa rozhodnete prerušiť liečbu Lunsumiom.
d Odporúčania na opätovné začatie liečby Lunsumiom po odložení dávky, pozri Oneskorená alebo vynechaná dávka.
e Pred opätovným začatím liečby Lunsumiom vyhodnoťte pomer prínosu a rizika. Osobitné skupiny pacientov
Starší pacienti
U pacientov vo veku ≥ 65 rokov nie je potrebná žiadna úprava dávky Lunsumia (pozri časť 5.2).
Porucha funkcie obličiek
Lunsumio nebol skúmaný u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek. U pacientov s miernou až stredne závažnou poruchou funkcie obličiek sa úpravy dávky nepovažujú za potrebné na základe farmakokinetiky (pozri časť 5.2).
Porucha funkcie pečene
Lunsumio nebol skúmaný u pacientov s poruchou funkcie pečene. Úpravy dávky sa nepovažujú za potrebné na základe farmakokinetiky (pozri časť 5.2).
Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť Lunsumia u detí mladších ako 18 rokov neboli doteraz stanovené. Spôsob podávania
Lunsumio je len na intravenózne použitie.
Lunsumio sa musí zriediť za použitia aseptickej techniky pod dohľadom zdravotníckeho pracovníka. Má sa podávať intravenóznou infúziou cez osobitnú infúznu hadičku. Na podanie Lunsumia nepoužívajte zabudovaný (in-line) filter. Na podanie Lunsumia sa môžu použiť filtre v kvapkovej komôrke.
Lunsumio sa má v prvom cykle podávať intravenóznou infúziou počas minimálne 4 hodín. Ak sú infúzie v 1. cykle dobre tolerované, infúzie v nasledujúcich cykloch môžu byť podávané počas
2 hodín.
Lunsumio sa nesmie podávať formou pretlakovej infúzie (tzv. i.v. push) ani intravenóznej bolusovej injekcie.
Pokyny na riedenie lieku pred podaním, pozri časť 6.6.
Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
Sledovateľnosť
Aby sa zlepšila (do)sledovateľnosť biologického lieku, má sa zrozumiteľne zaznamenať obchodný
názov a číslo šarže podaného lieku.
Syndróm uvoľnenia cytokínov (cytokine release syndrome, CRS)
U pacientov, ktorým bol podávaný Lunsumio, sa vyskytol CRS vrátane život ohrozujúcich reakcií (pozri časť 4.8). Prejavy a príznaky zahŕňali pyrexiu, zimnicu, hypotenziu, tachykardiu, hypoxiu a bolesť hlavy. Reakcie súvisiace s infúziou môžu byť klinicky nerozlíšiteľné od prejavov CRS.
Prípady CRS sa vyskytli predovšetkým v 1. cykle a súviseli hlavne s podaním dávky na 1. deň
a 15. deň.
Pacientom má byť podávaná premedikácia kortikosteroidmi, antipyretikami a antihistaminikami aspoň do a vrátane druhého cyklu. U pacientov sa musí zaistiť dostatočná hydratácia pred podaním Lunsumia. U pacientov sa majú sledovať prejavy alebo príznaky CRS. Pacienti majú byť poučení, aby vyhľadali okamžitú lekársku pomoc, ak sa u nich kedykoľvek vyskytnú prejavy alebo príznaky CRS. Lekári majú začať podpornú liečbu a podávať tocilizumab a/alebo kortikosteroidy, ak je to indikované (pozri časť 4.2).
Závažné infekcie
U pacientov, ktorým bol podávaný Lunsumio, sa vyskytli závažné infekcie, napríklad pneumónia, bakterémia a sepsa alebo septický šok, z ktorých niektoré boli život ohrozujúcimi alebo smrteľnými udalosťami (pozri časť 4.8). Po podaní infúzie Lunsumia bola u pacientov pozorovaná febrilná neutropénia.
Lunsumio sa nemá podávať v prítomnosti aktívnych infekcií. Je potrebná obozretnosť, keď sa uvažuje
o použití Lunsumia u pacientov s opakujúcimi sa alebo chronickými infekciami v anamnéze
(napr. chronická aktívna infekcia vírusom Epsteina-Barrovej), so základnými stavmi, ktoré ich môžu predisponovať na infekcie alebo u pacientov, ktorí sú po predchádzajúcej intenzívnej imunosupresívnej liečbe. Pacientom majú byť profylakticky podávané antibakteriálne lieky, antivirotiká a/alebo antimykotiká, ak je to vhodné. U pacientov sa majú sledovať prejavy a príznaky infekcie, pred podaním Lunsumia a po jeho podaní, a majú sa náležite liečiť. V prípade febrilnej neutropénie sa má zistiť, či u pacientov nie je prítomná infekcia a majú sa liečiť podávaním antibiotík, tekutín a inej podpornej liečby v súlade s lokálnymi odporúčaniami.
Syndróm neurotoxicity súvisiacej s imunitnými efektorovými bunkami (ICANS)
U pacientov liečených Lunsumiom sa vyskytol ICANS vrátane závažných a život ohrozujúcich reakcií. ICANS sa môže objaviť súbežne s CRS, po odznení CRS alebo v neprítomnosti CRS. Prejavy ICANS hlásené v klinických skúšaniach zahŕňali stav zmätenosti, letargiu, encefalopatiu, zníženú úroveň vedomia a zhoršenie pamäti. Väčšina prípadov sa vyskytla počas 1. cyklu.
U pacientov sa majú sledovať prejavy a príznaky ICANS po podaní Lunsumia. Pacienti majú byť poučení, aby vyhľadali okamžitú lekársku pomoc, ak sa u nich kedykoľvek vyskytnú prejavy alebo príznaky ICANS (pozri nižšie Karta pacienta).
Pacientom sa má odporučiť, aby boli obozretní pri vedení vozidiel, bicyklovaní alebo obsluhovaní ťažkých a potenciálne nebezpečných strojov (alebo aby sa týmto činnostiam vyhli, ak majú príznaky) (pozri časť 4.7).
Pri prvých prejavoch alebo príznakoch ICANS postupujte podľa odporúčaní uvedených v tabuľke 5.
Na základe odporúčaní sa má liečba Lunsumiom prerušiť alebo natrvalo ukončiť. Hemofagocytová lymfohistiocytóza
U pacientov užívajúcich Lunsumio bola hlásená hemofagocytová lymfohistiocytóza (HLH), vrátane smrteľných prípadov. HLH je život ohrozujúci syndróm charakterizovaný horúčkou, hepatomegáliou a cytopéniou. HLH sa má brať do úvahy, keď je prítomnosť CRS atypická alebo dlhotrvajúca. U pacientov sa majú sledovať klinické prejavy a príznaky HLH (pozri časť 4.2). Pri podozrení na HLH sa musí liečba Lunsumiom prerušiť a má sa zahájiť liečba HLH.
Vzplanutie nádoru
U pacientov liečených Lunsumiom bolo hlásené vzplanutie nádoru (tumour flare) (pozri časť 4.8). Prejavy zahŕňali novovzniknuté alebo zhoršujúce sa pleurálne výpotky, lokalizovanú bolesť a opuch v miestach lymfómových lézií a zápal nádoru. V zhode s mechanizmom účinku Lunsumia je vzplanutie nádoru pravdepodobne spôsobené influxom (vstupom) T-lymfocytov do miest výskytu nádoru po podaní Lunsumia.
Neboli identifikované žiadne špecifické rizikové faktory pre vzplanutie nádoru, avšak existuje zvýšené riziko poškodenia a morbidity v dôsledku tzv. mass efektu (t. j. vplyvu nádorovej masy na okolité štruktúry), ktorý je sekundárne spôsobený vzplanutím nádoru u pacientov s veľkou nádorovou (bulky) masou lokalizovanou v tesnej blízkosti dýchacích ciest a/alebo vitálneho orgánu. Pacienti liečení Lunsumiom majú byť sledovaní a vyšetrovaní z dôvodu možného vzplanutia nádoru v kritických anatomických lokalitách.
Syndróm z rozpadu nádoru (tumour lysis syndrome, TLS)
U pacientov, ktorým bol podávaný Lunsumio, bol hlásený TLS (pozri časť 4.8). Pacienti musia byť dostatočne hydratovaní pred podaním Lunsumia. Pacientom má byť podaná profylaktická antihyperurikemická liečba (napr. alopurinol, rasburikáza), ak je to vhodné. U pacientov sa majú sledovať prejavy alebo príznaky TLS, najmä u pacientov s vysokou nádorovou záťažou alebo s rýchlo proliferujúcim nádorom a u pacientov so zníženou funkciou obličiek. U pacientov sa majú vyšetrovať biochemické parametre v krvi a abnormality sa majú promptne korigovať.
Imunizácia
Živé a/alebo živé atenuované (oslabené) očkovacie látky sa nemajú podávať súbežne s Lunsumiom.
Neuskutočnili sa štúdie u pacientov, ktorým boli v nedávnom období podané živé očkovacie látky. Karta pacienta
Predpisujúci lekár musí s pacientom prediskutovať riziká súvisiace s liečbou Lunsumiom. Pacientovi má byť poskytnutá karta pacienta a má byť poučený, aby túto kartu nosil vždy so sebou. Karta pacienta opisuje časté prejavy a príznaky CRS a ICANS vrátane pokynov, kedy má pacient vyhľadať lekársku pomoc.
Pomocná látka so známym účinkom
Tento liek obsahuje polysorbát 20. Každá injekčná liekovka Lunsumia 1 mg koncentrát na infúzny roztok obsahuje 0,6 mg polysorbátu 20 a každá injekčná liekovka Lunsumia 30 mg koncentrát na infúzny roztok 18 mg polysorbátu 20, čo zodpovedá 0,6 mg/ml.
Polysorbáty môžu vyvolať alergické reakcie.
Neuskutočnili sa žiadne interakčné štúdie.
Nedá sa vylúčiť prechodný klinicky významný vplyv na substráty CYP450 s úzkym terapeutickým indexom (napr. warfarín, vorikonazol, cyklosporín atď.), keďže začatie liečby Lunsumiom spôsobuje prechodné zvýšenie hladín cytokínov, ktoré môže spôsobiť inhibíciu enzýmov CYP450. Po začatí liečby Lunsumiom u pacientov liečených substrátmi CYP450 s úzkym terapeutickým indexom sa má zvážiť monitorovanie terapeutických hladín liečiv. Dávka súbežne podávaného lieku sa má v prípade potreby upraviť.
Ženy vo fertilnom veku/Antikoncepcia
Ženy vo fertilnom veku musia používať účinnú antikoncepciu počas liečby Lunsumiom a počas aspoň
3 mesiacov po poslednej infúzii Lunsumia. Gravidita
Nie sú k dispozícii údaje o použití Lunsumia u gravidných žien. Štúdie na zvieratách sú nedostatočné
z hľadiska reprodukčnej toxicity (pozri časť 5.3).
Lunsumio sa neodporúča používať počas gravidity a u žien vo fertilnom veku nepoužívajúcich antikoncepciu.
Dojčenie
Nie je známe, či sa mosunetuzumab/metabolity vylučujú do ľudského mlieka. Riziko
u novorodencov/dojčiat nemôže byť vylúčené. Dojčenie má byť počas liečby Lunsumiom ukončené. Fertilita
K dispozícii nie sú žiadne údaje týkajúce sa fertility u ľudí. V 26-týždňových štúdiách toxicity
na opiciach rodu Cynomolgus sa pri expozíciách (AUC) podobných expozícii (AUC) dosiahnutej
u pacientov, ktorým je podávaná odporúčaná dávka, nepozorovalo žiadne poškodenie samčích alebo samičích reprodukčných orgánov.
Lunsumio má veľký vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Vzhľadom na možnosť vzniku ICANS sú pacienti liečení Lunsumiom vystavení riziku zníženej úrovne vedomia (pozri časť 4.4). Vzhľadom na možnosť vzniku ICANS sa má pacientom odporučiť, aby boli obozretní
pri vedení vozidiel, bicyklovaní alebo obsluhovaní ťažkých a potenciálne nebezpečných strojov (alebo
aby sa týmto činnostiam vyhli, ak majú príznaky).
Súhrn bezpečnostného profilu
Nežiaduce reakcie opísané v tejto časti boli identifikované v pivotnom klinickom skúšaní GO29781 u pacientov liečených odporúčanou intravenóznou dávkou (n = 218) a odporúčanou subkutánnou dávkou (n = 139). Pacienti mali folikulový lymfóm (51,8 %), difúzny veľkobunkový lymfóm
z B‑buniek (26,9 %), transformovaný folikulový lymfóm (9,8 %) lymfóm z plášťových buniek
(7,3 %), Richterov syndróm (3,9 %) a nádory iných histologických typov (0,3 %). Medián počtu intravenózne podaných cyklov liečby Lunsumiom bol 8 (rozmedzie 1 ‑ 17), 37 % pacientov dostalo 8 cyklov a 15 % dostalo viac ako 8 cyklov a maximálne 17 cyklov.
Pacienti, ktorí dostali odporúčanú intravenóznu dávku (n = 218) a subkutánnu dávku (n = 139), sa zlúčili pre túto populáciu na určenie bezpečnosti (n = 357). V tejto súhrnnej populácii na určenie bezpečnosti boli najčastejšie pozorované nežiaduce reakcie (≥ 20 %) syndróm uvoľnenia cytokínov, neutropénia, vyrážka a infekcia horných dýchacích ciest. Najčastejšie pozorované závažné nežiaduce reakcie (≥ 2 %) zahŕňali syndróm uvoľnenia cytokínov (CRS) (17 % podľa skórovacieho systému ASTCT), pyrexiu (3 %), sepsu (3 %), infekciu horných dýchacích ciest (3 %) a pneumóniu (5 %).
Trvalé ukončenie liečby Lunsumiom z dôvodu nežiaducej reakcie sa vyskytlo u 5,8 % (21/357) pacientov. U pacientov, ktorí dostávali intravenóznu dávku (n = 218), bol CRS jedinou nežiaducou reakciou, ktorá viedla k ukončeniu liečby u viac ako jedného pacienta (u 2 pacientov [0,9 %]).
Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií
Nežiaduce reakcie sú nižšie uvedené podľa triedy orgánových systémov (system organ class, SOC) MedDRA a kategórií frekvencie. Kategórie frekvencie sú definované ako veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000) a neznáme (z dostupných údajov). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce reakcie uvedené v poradí podľa klesajúcej závažnosti.
Tabuľka 6 Nežiaduce reakcie vyskytujúce sa u pacientov liečených Lunsumiom
| Trieda orgánových systémov / uprednostňovaný výraz alebo nežiaduca reakcia | Všetky stupne závažnosti19 | 3. – 4. stupeňzávažnosti |
| Infekcie a nákazy | ||
| Infekcia horných dýchacích ciest1 | Veľmi časté | Časté |
| Infekcia močových ciest2 | Časté | Časté |
| Pneumónia3 | Časté | Časté |
| Infekcia dolných dýchacích ciest4 | Časté | Menej časté |
| Sepsa5 | Časté | Časté |
| Benígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikovaných novotvarov (cysty a polypy) | ||
| Vzplanutie nádoru6 | Časté | Menej časté |
| Poruchy krvi a lymfatického systému | ||
| Neutropénia7 | Veľmi časté | Veľmi časté |
| Anémia | Veľmi časté | Časté |
| Trombocytopénia8 | Veľmi časté | Časté |
| Febrilná neutropénia | Časté | Časté |
| Poruchy imunitného systému | ||
| Syndróm uvoľnenia cytokínov10 | Veľmi časté | Časté |
| Hemofagocytová lymfohistiocytóza9,17 | Menej časté | Menej časté |
| Poruchy metabolizmu a výživy | ||
| Hypofosfatémia11 | Veľmi časté | Veľmi časté |
| Hypokaliémia12 | Veľmi časté | Časté |
| Hypomagneziémia13 | Časté | Veľmi zriedkavé |
| Syndróm z rozpadu nádoru | Menej časté | Menej časté |
| Poruchy nervového systému | ||
| Bolesť hlavy14 | Veľmi časté | Menej časté |
| Trieda orgánových systémov / uprednostňovaný výraz alebo nežiaduca reakcia | Všetky stupne závažnosti19 | 3. – 4. stupeňzávažnosti |
| Závrat15 | Časté | Menej časté |
| Syndróm neurotoxicity súvisiacejs imunitnými efektorovými bunkami16,17 | Časté | Veľmi zriedkavé |
| Poruchy gastrointestinálneho traktu | ||
| Hnačka | Veľmi časté | Menej časté |
| Nevoľnosť | Veľmi časté | Menej časté |
| Poruchy kože a podkožného tkaniva | ||
| Vyrážka18 | Veľmi časté | Časté |
| Pruritus | Veľmi časté | Veľmi zriedkavé |
| Suchosť kože | Veľmi časté | Veľmi zriedkavé |
| Exfoliácia kože | Časté | Veľmi zriedkavé |
| Celkové poruchy a reakcie v mieste podania | ||
| Pyrexia | Veľmi časté | Časté |
| Zimnica | Veľmi časté | Menej časté |
| Laboratórne a funkčné vyšetrenia | ||
| Zvýšená hladina alanínaminotransferázy | Časté | Časté |
| Zvýšená hladina aspartátaminotransferázy | Časté | Časté |
1 Infekcia horných dýchacích ciest zahŕňa infekciu horných dýchacích ciest, vírusovú infekciu horných dýchacích ciest, nazofaryngitídu, sínusitídu, rinovírusovú infekciu, bakteriálnu sínusitídu, vírusovú sínusitídu, infekciu dýchacích ciest, COVID-19 a vírusovú infekciu dýchacích ciest
2 Infekcia močových ciest zahŕňa infekciu močových ciest, infekciu močových ciest spôsobenú
baktériou Escherichia, akútnu pyelonefritídu
3 Pneumónia zahŕňa pneumóniu a pneumóniu spôsobenú ochorením COVID-19
4 Infekcia dolných dýchacích ciest zahŕňa infekciu dolných dýchacích ciest a bronchitídu
5 Sepsa zahŕňa sepsu, septický šok, bakterémiu, sepsu spôsobenú kvasinkou Candida
6 Vzplanutie nádoru zahŕňa vzplanutie nádoru, pleurálny výpotok, zápal nádoru a bolesť v boku
7 Neutropénia zahŕňa neutropéniu a znížený počet neutrofilov
8 Trombocytopénia zahŕňa trombocytopéniu a znížený počet krvných doštičiek
9 Hemofagocytová lymfohistiocytóza (HLH) zahŕňa HLH
10 Podľa American Society for Transplantation and Cellular Therapy (Americkej spoločnosti pre
transplantáciu a bunkovú liečbu)
11 Hypofosfatémia zahŕňa hypofosfatémiu a zníženú hladinu fosforu v krvi
12 Hypokaliémia zahŕňa hypokaliémiu a zníženú hladinu draslíka v krvi
13 Hypomagneziémia zahŕňa hypomagneziémiu a zníženú hladinu horčíka v krvi
14 Bolesť hlavy zahŕňa bolesť hlavy, migrénu a diskomfort v hlave
15 Závrat zahŕňa závrat a vertigo
16 Zodpovedá medicínskemu pojmu ICANS podľa American Society for Transplantation and Cellular Therapy (Americkej spoločnosti pre transplantáciu a bunkovú liečbu) a zahŕňa stav zmätenosti, ICANS, letargiu, encefalopatiu, zníženú úroveň vedomia a zhoršenie pamäti
17 Výpočet frekvencie je založený na ďalších klinických štúdiách
18 Vyrážka zahŕňa vyrážku, erytematóznu vyrážku, exfoliatívnu vyrážku, makulárnu vyrážku, makulopapulárnu vyrážku, pruritickú vyrážku, pustulárnu vyrážku, erytém, palmárny erytém, dermatitídu, akneformnú dermatitídu, kontaktnú dermatitídu, palmárno-plantárnu erytrodyzestéziu a morbiliformnú vyrážku
19 Nežiaduce udalosti 5. stupňa sa vyskytli len v prípade nežiaducich liekových reakcií HLH, pneumónie, sepsy a infekcie horných dýchacích ciest (t.j. COVID- 19) pri subkutánnej injekcii mosuntezumabu (každá po 1) a v prípade nežiaducich liekových reakcií pneumónie a sepsy pri intravenóznej infúzii mosuntezumabu (každá po 1)
Opis vybraných nežiaducich reakcií
Syndróm uvoľnenia cytokínov (cytokine release syndrome, CRS)
U pacientov liečených intravenóznou infúziou Lunsumia sa CRS (skórovací systém ASTCT) akéhokoľvek stupňa závažnosti vyskytol u 39 % (86/218) pacientov, pričom ako udalosť 2. stupňa sa vyskytol u 14 %, ako udalosť 3. stupňa sa vyskytol u 2,3 % a ako udalosť 4. stupňa sa vyskytol
u 0,5 % pacientov liečených Lunsumiom. Jedným pacientom s udalosťou 4. stupňa bol pacient s FL v leukemickej fáze, u ktorého sa súbežne vyskytoval aj TLS.
CRS akéhokoľvek stupňa závažnosti sa vyskytol u 15 % pacientov po dávke podanej na 1. deň
-
cyklu; u 5 % po dávke podanej na 8. deň 1. cyklu; u 33 % po dávke podanej na 15. deň 1. cyklu,
u 5 % pacientov sa vyskytol po 2. cykle a u 1 % v 3. cykle a ďalších cykloch. Medián času do nástupu CRS od začiatku podávania lieku na 1. deň 1. cyklu bol 5 hodín (rozmedzie: 1 – 73 hodín), na 8. deň
-
cyklu to bolo 28 hodín (rozmedzie: 5 – 81 hodín), na 15. deň 1. cyklu to bolo 25 hodín (rozmedzie:
0,1 – 391 hodín) a na 1. deň 2. cyklu to bolo 46 hodín (rozmedzie: 12 – 82 hodín). CRS odznel u všetkých pacientov a medián trvania CRS bol 3 dni (rozmedzie 1 – 29 dní).
U 86 pacientov, u ktorých sa vyskytol CRS, najčastejšie prejavy a príznaky CRS zahŕňali
pyrexiu (98 %), zimnicu (36 %), hypotenziu (35 %), tachykardiu (24 %), hypoxiu (22 %) a bolesť
hlavy (16 %).
Tocilizumab a/alebo kortikosteroidy sa použili na zvládnutie CRS u 16 % pacientov: 6 % dostalo samotný tocilizumab, 6 % dostalo samotné kortikosteroidy a 4 % dostali tocilizumab aj kortikosteroidy. U 10 % pacientov, ktorí dostali tocilizumab (s kortikosteroidom alebo bez neho), bola 86 % pacientov podaná iba jedna dávka tocilizumabu a na jednu epizódu CRS boli podané najviac dve dávky tocilizumabu. U pacientov, u ktorých sa vyskytol CRS 2. stupňa, bolo 48 % pacientov liečených symptomaticky bez kortikosteroidov alebo tocilizumabu, 18 % dostalo samotný tocilizumab, 21 % dostalo samotné kortikosteroidy a 12 % dostalo kortikosteroidy aj tocilizumab. Pacienti s CRS
3. stupňa alebo 4. stupňa dostali tocilizumab, kortikosteroidy, vazopresory a/alebo doplnkovú liečbu kyslíkom. U 3 % pacientov sa vyskytla hypotenzia a/alebo hypoxia bez horúčky po podaní Lunsumia; 2 % pacientov dostali tocilizumab a/alebo kortikosteroidy pri neprítomnosti horúčky.
K hospitalizácii z dôvodu CRS došlo u 21 % pacientov a medián trvania hospitalizácie bol 5 dní (rozmedzie 0 – 30 dní).
Neutropénia
U pacientov liečených intravenóznou infúziou alebo subkutánnou injekciou Lunsumia sa neutropénia akéhokoľvek stupňa závažnosti vyskytla u 26,1 % (93/357) pacientov, pričom u 22,7 % z nich sa vyskytla ako udalosť 3. – 4. stupňa. Medián času do nástupu prvej neutropénie/prvého poklesu počtu neutrofilov bol 50 dní (rozmedzie: 1 – 280 dní), s mediánom trvania 8 dní (rozmedzie: 1 – 487 dní). Neutropénia/pokles počtu neutrofilov sa ako nežiaduce udalosti vyskytli u 93 pacientov, pričom 68 % (63/93) z nich dostalo na liečbu týchto udalostí G-CSF (faktor stimulujúci kolónie granulocytov).
Závažné infekcie
U pacientov liečených intravenóznou infúziou alebo subkutánnou injekciou Lunsumia sa závažné infekcie akéhokoľvek stupňa závažnosti vyskytli u 17 % (60/357) pacientov. U piatich (1,4 %) pacientov sa vyskytli závažné infekcie súbežne s neutropéniou 3. – 4. stupňa. Medián času do nástupu prvej závažnej infekcie bol 92 dní (rozmedzie: 1 – 408 dní), s mediánom trvania 15,5 dňa (rozmedzie: 2 – 174 dní). Udalosti 5. stupňa sa vyskytli u 2,5 % (9/357) pacientov a zahŕňali pneumóniu spôsobenú ochorením COVID-19, COVID-19, pneumóniu, septický šok a sepsu.
Syndróm neurotoxicity súvisiacej s imunitnými efektorovými bunkami
V širšej populácii klinického skúšania sa syndróm neurotoxicity súvisiacej s imunitnými efektorovými bunkami (ICANS) vyskytol u 2,1 % (20/949) pacientov, u 19 pacientov ako udalosť 1. - 2. stupňa
a u 1 pacienta ako udalosť 3. stupňa. Väčšina udalostí sa vyskytla počas prvého cyklu liečby. ICANS vo väčšine prípadov odznel. Medián času do jeho nástupu od podania prvej dávky bol 17 dní (rozmedzie: 1 až 48 dní). Medián trvania bol 3 dni (rozmedzie: 1 - 20 dní). Hodnotenie encefalopatie súvisiacej s imunitnými efektorovými bunkami (ICE) sa v referenčnej populácii skúšania systematicky nevykonávalo.
Vzplanutie nádoru
U pacientov liečených intravenóznou infúziou alebo subkutánnou injekciou Lunsumia sa vzplanutie nádoru (zahŕňajúce pleurálny výpotok a zápal nádoru) vyskytlo u 3,1 % (11/357) pacientov, čo zahŕňalo 1,4 % pacientov s udalosťou 2. stupňa a 1,4 % pacientov s udalosťou 3. stupňa. Medián času do nástupu bol 13 dní (rozmedzie 2 – 84 dní) a medián trvania bol 36 dní (rozmedzie 15 – 105 dní).
Syndróm z rozpadu nádoru (tumour lysis syndrome, TLS)
U pacientov liečených intravenóznou infúziou alebo subkutánnou injekciou Lunsumia sa TLS vyskytol u 0,6 % (2/357) pacientov, a to súbežne s CRS. Jeden pacient s folikulovým lymfómom bol v leukemickej fáze, keď sa u neho vyskytol TLS 4. stupňa. Nástup TLS bol u jedného pacienta
na 2. deň a u druhého pacienta na 24. deň a odznel do 3 dní a 6 dní, v uvedenom poradí. Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.
Farmakologické vlastnosti - Lunsumio 1 ml/1 mg
Farmakoterapeutická skupina: cytostatiká; iné monoklonálne protilátky a konjugáty protilátky s liečivom. ATC kód: L01FX25
Mechanizmus účinku
Mosunetuzumab je bišpecifická anti-CD20/CD3 protilátka typu BiTE (bispecific T-cell engager) zacielená na B-lymfocyty exprimujúce CD20. Je to podmienečne pôsobiaci agonista; cielené usmrcovanie B-lymfocytov je pozorované až po simultánnej väzbe na CD20 na B-lymfocytoch
a CD3 na T-lymfocytoch. Výsledkom zapojenia oboch ramien mosunetuzumabu je vytvorenie imunologickej synapsy medzi cieľovým B-lymfocytom a cytotoxickým T-lymfocytom, čo vedie
k aktivácii T-lymfocytu. Následné riadené uvoľňovanie perforínu a granzýmov v dôsledku aktivácie
T-lymfocytu sprostredkovanej imunologickou synapsou navodzuje lýzu B-lymfocytu, čo vedie k smrti bunky.
Lunsumio spôsobil u väčšiny pacientov depléciu B-lymfocytov (definovanú počtom
CD19 B-lymfocytov < 5 buniek/µl) po počiatočnom cykle podávania (1. deň 2. cyklu) intravenóznou aj subkutánnou cestou podávania (95,2 % a 94,1 %, v uvedenom poradí) a deplécia sa udržala počas trvania liečby.
Klinická účinnosť a bezpečnosť
Relabujúci alebo refraktérny non-Hodgkinov lymfóm z B-buniek
Uskutočnila sa otvorená, multicentrická, multikohortová štúdia (GO29781) hodnotiaca Lunsumio
u pacientov s relabujúcim alebo refraktérnym non-Hodgkinovým lymfómom z B-buniek, pre ktorých nebola dostupná liečba, ktorá by zlepšila ich prežívanie. V kohorte s folikulovým lymfómom (FL kohorta) (n = 90) sa vyžadovalo, aby pacienti s relabujúcim alebo refraktérnym FL (stupeň 1 – 3A) dostali aspoň dve predchádzajúce systémové liečby zahŕňajúce anti-CD20 monoklonálnu protilátku
a alkylačnú látku. Pacienti s FL stupňa 3B a pacienti s transformovaným FL pri vstupe do štúdie neboli vhodní na zaradenie do štúdie; pacienti s transformovaným FL, ale FL stupňa 1 – 3A
v anamnéze pri vstupe do štúdie boli zahrnutí do FL kohorty.
Zo štúdie boli vylúčení pacienti s výkonnostným stavom podľa ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) ≥ 2, so závažným kardiovaskulárnym ochorením (napríklad srdcové ochorenie triedy III alebo IV podľa klasifikácie NYHA [New York Heart Association], infarkt myokardu
v uplynulých 6 mesiacoch, nestabilné arytmie alebo nestabilná angina pectoris), so závažným aktívnym pľúcnym ochorením, s poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu [CrCl] < 60 ml/min so zvýšenou hladinou kreatinínu v sére), s aktívnym autoimunitným ochorením vyžadujúcim imunosupresívnu liečbu, s aktívnymi infekciami (t. j. chronická aktívna infekcia vírusom
Epsteina-Barrovej [EBV], akútna alebo chronická hepatitída C, hepatitída B, infekcia vírusom ľudskej imunitnej nedostatočnosti [HIV]), s progresívnou multifokálnou leukoencefalopatiou, s lymfómom centrálnej nervovej sústavy (CNS) alebo ochorením CNS v súčasnosti alebo v minulosti,
so syndrómom aktivácie makrofágov/hemofagocytovou lymfohistiocytózou v anamnéze, po predchádzajúcej alogénnej transplantácii kmeňových buniek alebo po predchádzajúcej transplantácii orgánov.
Pacientom bol Lunsumio podávaný intravenózne v 21-dňovom cykle takto:
-
1. deň 1. cyklu: 1 mg
-
8. deň 1. cyklu: 2 mg
-
15. deň 1. cyklu: 60 mg
-
1. deň 2. cyklu: 60 mg
-
1. deň 3. cyklu a ďalších cyklov: 30 mg
Medián počtu cyklov bol 8, 59 % pacientov dostalo 8 cyklov a 18 % pacientov dostalo viac ako 8 cyklov a maximálne 17 cyklov.
Medián veku bol 60 rokov (rozmedzie 29 až 90 rokov), pričom 31 % pacientov bolo
vo veku > 65 rokov a 7,8 % pacientov bolo vo veku ≥ 75 rokov. Šesťdesiatjeden percent bolo mužov, 82 % bolo belošského pôvodu, 9 % bolo ázijského pôvodu, 4 % boli černošského pôvodu, 100 % malo výkonnostný stav podľa ECOG rovný 0 alebo 1 a u 34 % pacientov bola prítomná veľká nádorová masa (bulky disease) (aspoň jedna lézia > 6 cm). Medián počtu predchádzajúcich liečob bol 3 (rozmedzie: 2 – 10), pričom 38 % pacientov dostalo 2 predchádzajúce liečby, 31 % pacientov dostalo 3 predchádzajúce liečby a 31 % pacientov dostalo viac ako 3 predchádzajúce liečby.
Všetci pacienti dostali predchádzajúce liečby anti-CD20 protilátkou a alkylačnou látkou,
21 % pacientov podstúpilo autológnu transplantáciu kmeňových buniek, 19 % dostalo liečbu
inhibítormi PI3K (fosfatidylinozitol-3-kinázy), 9 % dostalo predchádzajúcu liečbu rituximabom plus lenalidomidom a 3 % dostali liečbu CAR-T (geneticky upravenými T-lymfocytmi exprimujúcimi chimérický antigénny receptor). Sedemdesiatdeväť percent pacientov bolo refraktérnych
na predchádzajúcu liečbu anti-CD20 monoklonálnou protilátkou a 53 % bolo refraktérnych na liečbu anti-CD20 monoklonálnou protilátkou aj na liečbu alkylačnou látkou. Šesťdesiatdeväť percent pacientov bolo refraktérnych na poslednú predchádzajúcu liečbu a u 52 % pacientov došlo k progresii ochorenia do 24 mesiacov od prvej systémovej liečby.
Primárnym cieľovým ukazovateľom účinnosti bola kompletná remisia (complete response, CR) hodnotená nezávislým hodnotiacim pracoviskom (independent review facility, IRF) podľa štandardných kritérií pre non-Hodgkinov lymfóm (NHL) (Cheson 2007). Výsledky účinnosti sú zhrnuté v tabuľke 7.
Tabuľka 7 Súhrn účinnosti u pacientov s relabujúcim/refraktérnym FL
Parameter účinnosti Lunsumio N = 90 Medián obdobia sledovania 18,3 mesiaca (rozmedzie 2 – 27 mesiacov) Kompletná remisia (complete response, CR), n (%), 54 (60,0) (95 % IS) (49,1; 70,2) Miera objektívnej odpovede na liečbu (objective 72 (80,0) response rate, ORR) n (%) (95 % IS) (70,3; 87,7) Parciálna remisia (partial response, PR) n (%) 18 (20,0) (95 % IS) (12,3; 29,8) Trvanie odpovede na liečbu (duration of response, DOR)1 Pacienti s udalosťou, n (%) 29 (40,3) Medián, mesiace (95 % IS) 22,8 (9,7; NR) Podiel pacientov bez udalosti podľa K-M 12 mesiacov 61,8 (95 % IS) (50,0; 73,7) 18 mesiacov 56,9 (95 % IS) (44,1; 69,6) Trvanie kompletnej remisie (DORC)2 Pacienti s udalosťou, n (%) 16 (29,6) Medián, mesiace (95 % IS) NR (14,6; NR) Podiel pacientov bez udalosti podľa K-M 12 mesiacov 71,4 (95 % IS) (57,9; 84,9) 18 mesiacov 63,7 (95 % IS) (48,0; 79,4) IS = interval spoľahlivosti; K-M = Kaplan-Meier; NR = nebolo dosiahnuté. Uzávierka zberu klinických údajov: 27. augusta 2021
Testovanie hypotézy sa uskutočnilo na primárnom cieľovom ukazovateľovi, ktorým bola miera CR
hodnotená IRF.
1 DOR je definované ako čas od prvého výskytu potvrdenej PR alebo CR do objavenia sa udalosti u pacienta (potvrdená progresia ochorenia alebo smrť z akejkoľvek príčiny, podľa toho, čo nastane skôr).
2 DOCR je definované ako čas od prvého výskytu potvrdenej CR do objavenia sa udalosti u pacienta
(potvrdená progresia ochorenia alebo smrť z akejkoľvek príčiny, podľa toho, čo nastane skôr).
Medián obdobia sledovania („follow-up“) zameraného na DOR bol 14,9 mesiaca. Ďalšie exploračné cieľové ukazovatele účinnosti zahŕňali medián času do prvej odpovede na liečbu (1,4 mesiaca, rozmedzie: 1,1 – 8,9) a medián času do prvej kompletnej remisie (3,0 mesiace, rozmedzie: 1,1 – 18,9).
Imunogenicita
Imunogenicita mosunetuzumabu bola hodnotená pomocou enzýmovej imunosorbentovej analýzy (enzyme-linked immunosorbent assay, ELISA). Prítomnosť protilátok proti mosunetuzumabu sa nezistila u žiadneho zo 418 pacientov, u ktorých bolo možné hodnotiť protilátky proti liečivu
(anti-drug antibodies, ADA) a ktorým bol Lunsumio podávaný intravenózne v monoterapii v štúdii GO27981. Klinický význam protilátok proti mosunetuzumabu nebolo možné posúdiť na základe dostupných informácií.
Pediatrická populácia
Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s Lunsumiom v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie pri liečbe nádorov zo zrelých B-buniek (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).
Podmienečná registrácia
Tento liek bol registrovaný s tzv. podmienkou. To znamená, že sa očakávajú ďalšie údaje o tomto lieku. Európska agentúra pre lieky najmenej raz ročne posúdi nové informácie o tomto lieku a tento súhrn charakteristických vlastností lieku bude podľa potreby aktualizovať.
Farmakokinetická (pharmacokinetic, PK) expozícia mosunetuzumabu sa zvyšovala približne dávkovo úmerným spôsobom v skúmanom rozmedzí dávok od 0,05 do 60 mg. Populačná farmakokinetika
po intravenóznom podávaní Lunsumia bola opísaná pomocou 2-kompartmentového PK modelu
s časovo závislým klírensom, ktorý bol parametrizovaný ako klesajúci na úroveň rovnovážneho stavu (steady state) (CLss) z východiskovej hodnoty (CLbase) na začiatku liečby podľa tranzitného polčasu (transitional half-life) rovnému 16,3 dňa. Pozorovaná bola stredná až vysoká farmakokinetická variabilita Lunsumia, ktorá bola charakterizovaná pomocou interindividuálnej variability (IIV) pohybujúcej sa v rozmedzí od 18 % do 86 % variačného koeficientu (coefficient of variation, CV) pre PK parametre mosunetuzumabu: IIV bola odhadnutá pre CLbase (63 % CV), distribučný objem
v centrálnom kompartmente (31 % CV), distribučný objem v periférnom kompartmente (25 % CV), CLss (18 % CV) a tranzitný polčas (86 % CV).
Po prvých dvoch cykloch (t. j. po 42 dňoch) podávania Lunsumia dosiahne koncentrácia v sére maximálnu koncentráciu (Cmax) na konci intravenóznej infúzie dávky Lunsumia podanej na 1. deň
-
cyklu, pričom priemerná maximálna koncentrácia je 17,9 µg/ml a 49,6 % CV. Priemerná celková expozícia mosunetuzumabu (AUC) po dvoch cykloch (po 42 dňoch) bola 126 dní mg/ml, s 44,4 % CV.
Absorpcia
Lunsumio sa podáva intravenózne. Distribúcia
Populačný odhad distribučného objemu v centrálnom kompartmente pre mosunetuzumab bol 5,49 l pri intravenóznej infúzii Lunsumia. Keďže mosunetuzumab je protilátka, štúdie väzby na proteíny sa neuskutočnili.
Biotransformácia
Metabolická dráha mosunetuzumabu nebola priamo skúmaná. Tak ako iné terapeutické proteíny, predpokladá sa, že mosunetuzumab je degradovaný na malé peptidy a aminokyseliny katabolickými dráhami.
Eliminácia
Na základe populačnej farmakokinetickej analýzy bol odhadovaný priemerný CLss 1,08 l/deň
a východiskový klírens (CLbase) 0,584 l/deň. Odhadovaný terminálny polčas bol 16,1 dňa
v rovnovážnom stave na základe odhadov z populačného farmakokinetického modelu. Výsledky získané v štúdii GO29781 ukazujú, že koncentrácia mosunetuzumabu v sére dosahuje Cmax na konci intravenóznej infúzie a klesá biexponenciálne.
Osobitné skupiny pacientov
Starší pacienti
Vek nemal vplyv na farmakokinetiku mosunetuzumabu na základe populačnej farmakokinetickej analýzy u pacientov vo veku 19 – 96 rokov (n = 439). U pacientov v tejto vekovej skupine nebol pozorovaný žiadny klinicky významný rozdiel vo farmakokinetike mosunetuzumabu.
Telesná hmotnosť
Tak ako pri iných terapeutických proteínoch, telesná hmotnosť sa dávala do pozitívnej súvislosti s odhadovaným klírensom a distribučným objemom mosunetuzumabu. Avšak na základe analýzy vzťahu expozícia – odpoveď na liečbu a rozpätia klinickej expozície, zohľadňujúc expozície
u pacientov buď s „nízkou“ (< 50 kg), alebo „vysokou“ (≥ 112 kg) telesnou hmotnosťou, nie je potrebná žiadna úprava dávky z dôvodu telesnej hmotnosti pacienta.
Pohlavie
Na základe populačnej farmakokinetickej analýzy je klírens mosunetuzumabu v rovnovážnom stave nepatrne nižší u žien (~13 %) v porovnaní s mužmi. Na základe analýzy vzťahu expozícia – odpoveď na liečbu nie je potrebná žiadna úprava dávky z dôvodu pohlavia.
Rasa
Rasa (ázijská vs iná ako ázijská) nebola identifikovaná ako kovariant ovplyvňujúci farmakokinetiku
mosunetuzumabu.
Porucha funkcie obličiek
Neuskutočnili sa žiadne štúdie zamerané na stanovenie vplyvu poruchy funkcie obličiek
na farmakokinetiku mosunetuzumabu. Predpokladá sa, že eliminácia nezmeneného mosunetuzumabu (monoklonálnej IgG protilátky) obličkami je nízka a málo významná.
Populačná PK analýza mosunetuzumabu ukázala, že klírens kreatinínu (CrCl) neovplyvňuje farmakokinetiku mosunetuzumabu. Farmakokinetika mosunetuzumabu u pacientov s miernou (CrCl 60 až 89 ml/min, n = 178) alebo stredne závažnou (CrCl 30 až 59 ml/min, n = 53) poruchou funkcie obličiek bola podobná farmakokinetike u pacientov s normálnou funkciou obličiek (CrCl ≥ 90 ml/min, n = 200). Farmakokinetické údaje u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek (CrCl
15 až 29 ml/min) sú obmedzené (n = 1), preto nie je možné uviesť žiadne odporúčania na dávku. Lunsumio nebol skúmaný u pacientov s ochorením obličiek v konečnom štádiu a/alebo u pacientov liečených dialýzou.
Porucha funkcie pečene
Neuskutočnili sa žiadne špecifické štúdie stanovujúce vplyv poruchy funkcie pečene
na farmakokinetiku mosunetuzumabu. IgG sú eliminované hlavne intracelulárnym katabolizmom a nepredpokladá sa, že porucha funkcie pečene ovplyvňuje klírens mosunetuzumabu.
Populačná PK analýza mosunetuzumabu ukázala, že porucha funkcie pečene neovplyvňuje farmakokinetiku mosunetuzumabu. Farmakokinetika mosunetuzumabu u pacientov s miernou poruchou funkcie pečene (hodnota celkového bilirubínu > ULN (horná hranica referenčného rozpätia [upper limit of normal]) až 1,5-násobok ULN alebo hodnota AST > ULN, n = 53) bola podobná farmakokinetike u pacientov s normálnou funkciou pečene (n = 384). Počet pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie pečene je obmedzený (hodnota celkového bilirubínu > 1,5- až 3-násobok ULN, akákoľvek hodnota AST, n = 2) a pacienti so závažnou poruchou funkcie pečene neboli skúmaní.
Pediatrická populácia
Neuskutočnili sa žiadne štúdie skúmajúce farmakokinetiku mosunetuzumabu v pediatrickej populácii (vek < 18 rokov).
Farmaceutické informácie - Lunsumio 1 ml/1 mg
L-histidín L-metionín
kyselina octová (na úpravu pH) sacharóza
polysorbát 20 (E 432) voda na injekcie
-
Nemiešajte Lunsumio s inými liekmi ani ho s nimi nepodávajte rovnakou infúziou hadičkou.
-
Na riedenie Lunsumia používajte len injekčný roztok chloridu sodného s koncentráciou 9 mg/ml (0,9 %) alebo injekčný roztok chloridu sodného s koncentráciou 4,5 mg/ml (0,45 %), pretože iné látky neboli testované.
-
Nepozorovali sa žiadne inkompatibility medzi Lunsumiom a infúznymi vakmi s kontaktnými povrchmi z polyvinylchloridu (PVC) alebo polyolefínov (PO) ako polyetylén (PE) a polypropylén (PP). Okrem toho sa nepozorovali žiadne inkompatibility s infúznymi súpravami alebo infúznymi pomôckami s kontaktnými povrchmi z PVC, PE, polyuretánu (PUR), polybutadiénu (PBD), silikónu, akrylonitrilbutadiénstyrénu (ABS), polykarbonátu (PC), polyéteruretánu (PEU), fluórovaného etylénpropylénu (FEP) alebo z polytetrafluóretylénu (PTFE) alebo s membránou filtra v kvapkovej komôrke zloženej z polyamidu (PA).
-
Nepoužívajte zabudovaný (in-line) filter.
Neotvorená injekčná liekovka
3 roky Zriedený roztok
Chemická a fyzikálna stabilita pred použitím je preukázaná počas 24 hodín pri teplote 2 °C – 8 °C a počas 24 hodín pri teplote 9 °C – 30 °C.
Z mikrobiologického hľadiska sa má liek použiť ihneď. Ak sa nepoužije ihneď, za čas a podmienky jeho uchovávania pred použitím je zodpovedný používateľ a za normálnych okolností to nemá byť dlhšie ako 24 hodín pri teplote 2 °C až 8 °C, pokiaľ sa riedenie nevykonalo za kontrolovaných
a validovaných aseptických podmienok.
Uchovávajte v chladničke (2 °C – 8 °C).
Neuchovávajte v mrazničke.
Injekčnú liekovku uchovávajte vo vonkajšej škatuľke na ochranu pred svetlom. Podmienky na uchovávanie po riedení lieku, pozri časť 6.3.
1 mg koncentrát na infúzny roztok
Injekčná liekovka zo skla typu I s gumovou zátkou laminovanou fluoroživicou a hliníkovým tesnením s plastovým tmavosivým vyklápacím viečkom obsahujúca 1 mg koncentrátu na infúzny roztok.
Balenie s jednou injekčnou liekovkou. 30 mg koncentrát na infúzny roztok
Injekčná liekovka zo skla typu I s gumovou zátkou laminovanou fluoroživicou a hliníkovým tesnením s plastovým svetlomodrým vyklápacím viečkom obsahujúca 30 mg koncentrátu na infúzny roztok.
Balenie s jednou injekčnou liekovkou.
a iné zaobchádzanie s liekom
Všeobecné opatrenia
Aby sa predišlo chybám v medikácii, skontrolujte označenie na injekčnej liekovke, aby ste sa uistili, že liek, ktorý sa pripravuje a podáva je Lunsumio na intravenóznu infúziu a nie Lunsumio na subkutánnu injekciu.
Lunsumio neobsahuje žiadne konzervačné látky a je určený len na podanie jednej dávky. Počas celej doby zaobchádzania s týmto liekom sa má dodržiavať náležitá aseptická technika. Injekčnou liekovkou netraste.
Pokyny na riedenie
Zdravotnícky pracovník musí Lunsumio pred podaním zriediť v PVC alebo polyolefínovom (PO), napríklad polyetylénovom (PE) a polypropylénovom infúznom vaku s obsahom injekčného roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) alebo injekčného roztoku chloridu sodného 4,5 mg/ml (0,45 %), a to za použitia aseptickej techniky.
Na prípravu Lunsumia použite sterilnú ihlu a injekčnú striekačku. Zlikvidujte všetko nepoužité množstvo.
Počas intravenózneho podávania sa má používať osobitná infúzna hadička.
Na podanie Lunsumia nepoužite zabudovaný (in-line) filter.
Na podanie Lunsumia sa môžu použiť filtre v kvapkových komôrkach.
Príprava na infúziu
-
Z infúzneho vaku odoberte a zlikvidujte objem injekčného roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) alebo injekčného roztoku chloridu sodného 4,5 mg/ml (0,45 %) rovnajúci sa objemu Lunsumia potrebnému pre pacientovu dávku podľa nasledujúcej tabuľky 8.
-
Odoberte potrebný objem Lunsumia z injekčnej liekovky pomocou sterilnej injekčnej striekačky a zrieďte ho v infúznom vaku. Zlikvidujte všetko nepoužité množstvo, ktoré zostalo v injekčnej liekovke.
Tabuľka 8: Riedenie Lunsumia
Deň liečby Dávka Lunsumia Objem Lunsumiav 9 mg/ml (0,9 %) alebo4,5 mg/ml (0,45 %)injekčného roztoku chloridu sodného Veľkosť infúzneho vaku 1. cyklus 1. deň 1 mg 1 ml 50 ml alebo 100 ml 8. deň 2 mg 2 ml 50 ml alebo 100 ml 15. deň 60 mg 60 ml 100 ml alebo 250 ml 2. cyklus 1. deň 60 mg 60 ml 100 ml alebo 250 ml 3. cyklusa ďalšie cykly 1. deň 30 mg 30 ml 100 ml alebo 250 ml -
Obsah infúzneho vaku jemne premiešajte tak, že ho prevrátite. Netraste ním.
-
Skontrolujte obsah infúzneho vaku na prítomnosť tuhých častíc a zlikvidujte ho, ak sú prítomné.
-
Na infúzny vak nalepte odlepovací štítok z písomnej informácie pre používateľa.
Podmienky na uchovávanie infúznych vakov, pozri časť 6.3. Likvidácia
Uvoľnenie farmaceutík do životného prostredia sa má minimalizovať. Lieky sa nemajú likvidovať
odpadovou vodou a je potrebné vyhnúť sa ich likvidácii domovým odpadom.
Pri používaní a likvidácii injekčných striekačiek a iných ostrých zdravotníckych pomôcok sa musia
prísne dodržiavať nasledovné body:
-
Ihly a injekčné striekačky sa nikdy nesmú používať opakovane.
-
Všetky použité ihly a injekčné striekačky vložte do nádoby na ostré predmety (nádoby
-
na likvidáciu odolnej proti prepichnutiu).
Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.